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Title
Evaluación de distintas estrategias de vacunación frente a rotavirus en España. Seguridad, eficacia, efectividad y eficiencia
Author(s)
Date issued
2022
Citation
Carmona-Rodríguez M, García-Carpintero EE., Alcalde-Cabero E., Martínez-Portillo A., García-Pérez, L. Linertová, R. Imaz-Iglesia, I. Evaluación de distintas estrategias de vacunación frente a rotavirus en España. Seguridad, eficacia, efectividad y eficiencia. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETS) - Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación. Ministerio de Sanidad. Madrid. 2022. Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias.
Serie
Informes de Evaluación de Tecnologías Sanitarias
Language
Español
Document type
book
Abstract
[ES] Introducción: En España, desde 2006, están comercializadas 2 vacunas contra rotavirus, Rotarix® (vacuna monovalente, comercializada por GlaxoSmithKline (GSK)) y RotaTeq® (vacuna pentavalente, comercializada por Merck Sharp and Dome (MSD)). La vacunación frente a rotavirus no está incluida como vacuna universal en el calendario de vacunación a lo largo de toda la vida en España, pero sí en el de vacunación en menores y adolescentes (< 18 años) con condiciones de riesgo. En concreto está indicada a partir de las 6 semanas de vida en nacidos entre las semanas 25-27 (según vacuna utilizada) y 32 de gestación, clínicamente estables y sin contraindicaciones. Objetivos: Este informe se realiza a solicitud del Ministerio de Sanidad para evaluar la conveniencia de implantar distintas estrategias vacunales frente a rotavirus en España. Los objetivos del informe son: · Evaluar la seguridad, eficacia y efectividad de las vacunas frente a rotavirus en menores de un año. · Evaluar la eficiencia de la vacunación universal y de la vacunación a población de riesgo en comparación con la no vacunación. · Estimar el posible impacto presupuestario que podría tener la implantación de la vacunación universal frente a rotavirus en España. Metodología: Revisiones sistemáticas: Se han llevado a cabo revisiones sistemáticas (RS) sobre seguridad, eficacia, efectividad y eficiencia. Se han seleccionado aquellos estudios realizados en algún país de la Organización para la Cooperación y el Desarrollo Económicos (OCDE). Se ha evaluado la calidad de las RS incluidas mediante la herramienta AMSTAR-2. El riesgo de sesgo de los ensayos clínicos aleatorizados incluidos fue evaluado con la herramienta de Cochrane denominada Risk of Bias 2 (RoB-2). Para la evaluación global de la calidad de la evidencia se ha utilizado la metodología GRADE. En la RS de evaluaciones económicas se utilizó la herramienta de ISPOR que permite seleccionar estudios por su relevancia y aplicabilidad al contexto. Los resultados se han sintetizado a través de meta-análisis cuando se disponía de varios estudios homogéneos para el mismo indicador. La selección y evaluación de calidad de los estudios fue realizada de forma independiente por dos revisores. Cuando hubo desacuerdo entre ambos se resolvió tras discusión y cuando no hubo consenso se consultó con un tercer revisor. Evaluación económica y análisis de impacto presupuestario: Se ha realizado un análisis de coste-utilidad para España, mediante la elaboración de novo de un modelo de Markov en base al contexto español e incluyendo mayoritariamente información de nuestro país. El modelo compara tres estrategias: 1) no vacunación; 2) vacunación a población de riesgo y 3) vacunación universal. Se analizan los resultados que se obtienen tanto con la vacuna RotaTeq® como Rotarix® desde dos perspectivas, la del Sistema Nacional de Salud (SNS) y la de la sociedad. El modelo es de ciclos anuales y sigue a una cohorte de recién nacidos hasta el final de la vida. Todos comienzan en el estado no infectado y pueden infectarse, permanecer sin infección o morir. El modelo se ha validado con la consulta a expertos y mediante la comparación de sus resultados en términos de incidencias con los datos obtenidos en la literatura. Se ha asumido un umbral de disponibilidad a pagar de entre 22.000 y 25.000 €/AVAC. Se ha realizado un análisis de sensibilidad determinístico univariante sobre todas las variables que sustentan el modelo. Se ha evaluado el impacto presupuestario que supondría al SNS la aplicación de las estrategias de vacunación evaluadas. Resultados: Seguridad: Se seleccionaron 22 ECA para la evaluación de seguridad, 13 que evaluaban Rotarix® con 73.608 participantes y 9 evaluaban RotaTeq® con 76.752 participantes. La calidad de los estudios fue moderada-alta. La confianza en la certeza de la evidencia fue valorada como alta para la mayoría de las medidas de resultado. No se identificaron diferencias significativas entre los grupos de estudio (vacuna frente a placebo) en ninguno de los indicadores de seguridad (mortalidad, eventos adversos graves, invaginación intestinal y eventos adversos que requieren interrupción de la vacunación). Se han seleccionado 4 RS que aportaban datos sobre la seguridad de las vacunas contra rotavirus mediante estudios observacionales. Todas ellas muestran que no hay diferencias entre vacunados y no vacunados en cuanto a mortalidad y eventos adversos graves. Eficacia: Se han seleccionado 22 ECA para la evaluación de eficacia. A continuación, se describen los principales resultados según vacuna. ROTARIX®: Para la gastroenteritis aguda por rotavirus (GEA-RV) grave la eficacia de Rotarix® tras dos años de seguimiento es del 87%, pero disminuye al 66% para la GEA-RV de cualquier gravedad. Para las GEA-RV que requieren de atención médica Rotarix® ha mostrado una eficacia del 77% con dos años de seguimiento. En el caso de las hospitalizaciones por GEA-RV, la eficacia de Rotarix® es del 83% a los dos años. ROTATEQ®: Para la GEA-RV grave la eficacia de RotaTeq® es del 94% tras dos años de seguimiento, pero disminuye al 64% para la GEA-RV de cualquier gravedad a los 2 años de seguimiento. Para las GEA-RV que requieren de atención médica, RotaTeq® ha mostrado una eficacia del 93%. En el caso de las hospitalizaciones por GEA-RV, la eficacia de RotaTeq® es del 96% tras 1 año de seguimiento. Efectividad: Se seleccionaron 3 RS de estudios observacionales de efectividad en países con baja mortalidad por GEA-RV o con un nivel económico alto. Los resultados de efectividad de las vacunas para GEA-RV grave y hospitalización por GEA-RV se encuentran entre el 65 y el 87% para Rotarix® y entre el 73 y el 96% para RotaTeq®. En nuestro país, se observa que, con una cobertura de vacunación en torno al 60%, se obtiene una reducción en las tasas de hospitalización por GEA-RV cercana al 30% en los últimos años. Revisión sistemática de eficiencia: Se han seleccionado 16 evaluaciones económicas por cumplir los criterios de selección. La calidad metodológica fue moderada/alta. En relación con la comparación entre vacunación universal y no vacunación, se observa que una amplia mayoría de los estudios concluyen que la vacunación universal sería eficiente. Solo en dos de los 16 estudios, la Razón CosteUtilidad Incremental (RCUI) obtenida es claramente desfavorable a la estrategia de vacunación universal. En cinco estudios se ofrecen resultados separados para Rotarix® y RotaTeq®, siendo la RCUI en todos ellos más favorable a Rotarix®. Un único estudio, llevado a cabo en Holanda, evalúa la estrategia de vacunación a población de riesgo, si bien se aplica a un conjunto de población de riesgo más amplio que el incluido en la estrategia actualmente vigente en España. Los resultados de este estudio mostraron que la vacunación a población de riesgo es más eficiente que la no vacunación. Sin embargo, la estrategia de vacunación universal en comparación con la vacunación a población de riesgo o la no vacunación, resultó ineficiente. Análisis coste-utilidad para España: La vacunación universal consigue mayor utilidad media que las otras dos estrategias evaluadas aunque a un coste mayor. Los incrementos de utilidad son iguales con las dos vacunas aunque el coste medio es claramente mayor con RotaTeq® que con Rotarix®. La vacunación a población de riesgo con la vacuna Rotarix® es la única estrategia que con los precios actuales resulta eficiente. Con esta vacuna se obtiene un RCUI bajo la perspectiva social cuando se compara esta estrategia con la no vacunación de 23.638 €/AVAC. Con la vacuna RotaTeq® para la misma comparación y perspectiva se obtiene un RCUI de 32.008 €/AVAC. La vacunación universal resulta ineficiente con las dos vacunas en comparación con cualquiera de las otras dos estrategias, y tanto bajo la perspectiva social como bajo la perspectiva del SNS. Pasar de la vacunación a población de riesgo a la vacunación universal bajo la perspectiva social conseguiría cada AVAC adicional a un coste medio de 57.631 € con Rotarix® y 69.068 € con RotaTeq®, valores que se encuentran por encima del umbral de coste-efectividad propuesto para España. Los análisis desde la perspectiva del SNS proporcionan ratios por encima del umbral en todos los casos contemplados en el caso base. Sin embargo, la estrategia de vacunación a población de riesgo tendría una repercusión mucho menor en eventos clínicos que la vacunación universal. Pasar de la no vacunación a la vacunación a población de riesgo evitaría entre un 2,9% y un 3,4% de las hospitalizaciones según si la vacunación fuera con Rotarix® o con RotaTeq®. Pasar de la vacunación a población de riesgo a la vacunación universal permitiría reducir entre un 63,5 y un 65,6% las hospitalizaciones por GEA-RV para la vacunación con Rotarix® o con RotaTeq®, respectivamente. El análisis de sensibilidad realizado sobre todos los parámetros del modelo nos indica que la evaluación es robusta al no haber ninguna variable, salvo el precio, que dentro de los rangos identificados en la revisión de la literatura modifique los resultados de forma sustancial. La vacunación a población de riesgo con RotaTeq® sería eficiente a un precio entre 184,9 y 192 € la vacunación completa. La vacunación universal sería eficiente en España con precios para la vacunación completa entre 111,85 y 118,20 € con Rotarix® y entre 108,70 y 115,50 € y con RotaTeq®. Análisis del impacto presupuestario: La implantación de la vacunación universal supondría, con los actuales precios de las vacunas, un impacto presupuestario anual para el SNS de entre 49,3 y 56,7 millones de euros según la vacunación se realice con Rotarix® o con Rotateq®. Con el precio resultante de nuestro análisis de sensibilidad, el impacto presupuestario se reduciría hasta cifras que podrían oscilar entre los 26,8 y los 28,7 millones de euros si la vacunación fuera con Rotarix® y entre los 27 y los 29,1 millones de euros si la vacunación fuera con RotaTeq®. Perspectiva de los pacientes y cuidadores: Se ha identificado información relevante en relación a la aceptabilidad de nuevas vacunas y en concreto de la vacuna contra rotavirus. El 52% de los padres de niños ingresados por gastroenteritis aguda (GEA) hubiera administrado la vacuna contra rotavirus aunque no fuera financiada. El 93% de los padres de niños ingresados pensaba que era necesario incluir la vacuna anti-rotavirus en el calendario de vacunación infantil, y el 80% estaría dispuesto a recomendarla a otros padres. Además, España se encuentra entre los países europeos con altas coberturas y aceptabilidad a los programas de vacunación. Aspectos organizativos, éticos y sociales: La introducción de la vacunación frente a rotavirus no llevaría grandes cambios organizativos asociados, dado que ambas vacunas pueden administrarse concomitantemente con otras vacunas o en visitas habitualmente previstas en los calendarios de revisión pediátrica, además ambas vacunas, Rotarix® y RotaTeq®, se conservan a temperaturas de refrigeración (2-8ºC) y se administran por vía oral. Las recomendaciones realizadas por sociedades científicas españolas han llevado a la adquisición privada de las vacunas por aproximadamente el 68% de las familias. La valoración de la inclusión de esta vacuna en el calendario de vacunación a lo largo de toda la vida en España debe considerar las actuales desigualdades en el acceso que se producen por este hecho. Conclusiones: · Las dos vacunas disponibles en España frente al rotavirus, Rotarix® y RotaTeq®, presentan un buen perfil de seguridad. La evidencia disponible no demuestra mayor presencia de eventos adversos, ni mayor mortalidad entre los vacunados frente a los que formaron parte del grupo placebo. · Estas mismas vacunas han demostrado, con alta/moderada confianza en la certeza de la evidencia, una eficacia elevada en la prevención de GEA-RV. · La revisión sistemática de la efectividad de las vacunas basada en estudios observacionales de gran tamaño estima resultados similares a los obtenidos en la revisión de la eficacia. · En nuestro país se observa una reducción relevante en las tasas de hospitalización por GEA-RV en los últimos años, lo cual coincide a su vez con un incremento progresivo de la cobertura de vacunación hasta niveles elevados en 2020, aunque esta vacunación se lleva a cabo, mayoritariamente, por vía privada. · Los resultados de la evaluación ecónomica indican que en España con los actuales precios de las vacunas solo la vacunación a población de riesgo con Rotarix® sería eficiente. La vacunación a población de riesgo con RotaTeq® sería eficiente a un precio entre 184,9 y 192 € para la pauta completa. · En comparación con el escenario de ausencia de vacunación, la vacunación universal consiguiría un impacto mucho mayor que la estrategia de vacunación a población de riesgo en cuanto a reducción de eventos clínicos. · El análisis de sensibilidad, realizado sobre todos los parámetros del modelo, nos indica que la modelización económica es robusta al no haber ninguna variable, salvo el precio, que, dentro de los rangos identificados en la revisión de la literatura, modifique los resultados de forma sustancial. · La vacunación universal sería eficiente con Rotarix® con precios entre 111,85 y 118,20 € la vacunación completa y con RotaTeq® entre 108,70 y 115,50 € la vacunación completa. · La implantación de la vacunación universal supondría, con los actuales precios, un impacto presupuestario anual para el SNS de entre 49,3 y 56,7 millones de euros, en función de que la vacunación se realice con Rotarix® o con Rotateq®. Con la reducción de precio resultado del modelo económico, el análisis de impacto presupuestario oscilaría entre 26,8 y 28,7 millones de euros al año con Rotarix® y entre 27 y 29,1 millones de euros al año con RotaTeq®. · Desde el punto de vista ético y social, la incorporación de la vacunación universal permitiría disminuir las actuales desigualdades en el acceso. [EN] Introduction: Two rotavirus vaccines, Rotarix® (monovalent vaccine, marketed by GlaxoSmithKline (GSK)) and RotaTeq® (pentavalent vaccine, marketed by Merck Sharp and Dome (MSD)), have been marketed in Spain since 2006. Rotavirus vaccination is not included as a universal vaccine in the lifelong vaccination schedule in Spain, but it is included in the vaccination schedule for children and adolescents (< 18 years) at risk. Specifically, it is indicated from 6 weeks of life in children born between 25-27 weeks (depending on the vaccine used) and 32 weeks of gestation, clinically stable and without contraindications. Objectives: This report is carried out at the request of the Ministry of Health to evaluate the appropriateness of implementing different rotavirus vaccination strategies in Spain. The objectives of the report are: · To evaluate the safety, efficacy and effectiveness of rotavirus vaccines in children under one year of age. · To assess the efficiency of universal vaccination and vaccination of at-risk populations compared to non-vaccination. · To estimate the possible budgetary impact of the implementation of universal vaccination against rotavirus in Spain. Methodology: Systematic reviews: Systematic reviews (SR) on safety, efficacy, effectiveness and efficiency were carried out. Studies conducted in an Organisation for Economic Cooperation and Development (OECD) country were selected. The quality of the included SRs was assessed using the AMSTAR-2 tool. The risk of bias of the included randomised clinical trials was assessed with the Cochrane Risk of Bias 2 (RoB-2) tool. The GRADE methodology was used for the overall assessment of the quality of evidence. In the SR of economic evaluations, the ISPOR tool was used to select studies for their relevance and applicability to the context. The results were synthesised through meta-analysis when several homogeneous studies were available for the same indicator. The selection and quality assessment of studies was carried out independently by two reviewers. When there was disagreement between the two, this was resolved after discussion, and when there was no consensus, a third reviewer was consulted. Economic evaluation and budget impact analysis: A cost-utility analysis has been carried out for Spain, through the de novo elaboration of a Markov model based on the Spanish context and including mostly
information from our country. The model compares three strategies: 1) no vaccination; 2) vaccination of the population at risk; and 3) universal vaccination. The results obtained with both the RotaTeq® and Rotarix® vaccines are analysed from two perspectives, that of the National Health System (NHS) and that of society. The model is an annual cycle model and follows a cohort of newborns until the end of life. They all start in the uninfected state and can become infected, remain uninfected or die. The model has been validated by consultation with experts and by comparing its results in terms of incidences with data obtained from the literature. A willingness-to-pay threshold of €22,000 to €25,000/AVAC was assumed. A univariate deterministic sensitivity analysis was performed for all the variables underlying the model. The budgetary impact of implementing the vaccination strategies evaluated for the NHS was assessed. Results: Safety: Twenty-two RCTs were selected for safety assessment, 13 evaluating Rotarix® with 73,608 participants and 9 evaluating RotaTeq® with 76,752 participants. The quality of the studies was moderate-high. Certainty of the evidence was assessed as high for most outcomes. No significant differences were identified between the study groups (vaccine versus placebo) in any of the safety indicators (mortality, serious adverse events, intussusception and adverse events requiring discontinuation of vaccination). Four SRs providing data on the safety of rotavirus vaccines have been selected from observational studies. All of them show that there is no difference between vaccinated and unvaccinated in terms of mortality and serious adverse events. Efficacy: Twenty-two RCTs have been selected for efficacy evaluation. The main results by vaccine are described below. ROTARIX®: For severe acute rotavirus gastroenteritis (RV-AGE) the efficacy of Rotarix® after two years of follow-up is 87%, but decreases to 66% for all severities of RV-AGE. For RV-AGE requiring medical attention, Rotarix® has shown an efficacy of 77% with two years of followup. For hospital admissions for RV-AGE, the efficacy of Rotarix® is 83% at two years. ROTATEQ®: For severe RV-AGE, the efficacy of RotaTeq® is 94% after two years of follow-up, but decreases to 64% for RV-AGE of any severity at 2 years of follow-up. For those with severe RV-AGE requiring medical attention, RotaTeq® has shown an efficacy of 93%. For hospital admissions for RV-AGE, the efficacy of RotaTeq® is 96% after 1 year of follow-up. Effectiveness: Three SR were selected from observational effectiveness studies in countries with low RV-AGE mortality or high economic status. The effectiveness results of the vaccines for severe RV-AGE and hospital admission due to RV-AGE are between 65% and 87% for Rotarix® and between 73% and 96% for RotaTeq®. In our country, it is observed that, with a vaccination coverage of around 60%, a decreasing in the rates of hospital admission due to RVAGE of around 30% has been obtained in recent years. Systematic review of efficiency: Sixteen economic evaluations were selected because they met the selection criteria. The methodological quality was moderate/high. Regarding the comparison between universal vaccination and non-vaccination, a large majority of studies concluded that universal vaccination would be efficient. In only two of the 16 studies is the Incremental Cost-Utility Ratio (ICUR) obtained clearly unfavourable to the universal vaccination strategy. In five studies, separate results are given for Rotarix® and RotaTeq®, with the ICUR in all of them being more favourable to Rotarix®. A single study, carried out in the Netherlands, evaluates the vaccination strategy in at-risk populations, although it applies to a broader set of at-risk populations than those included in the strategy currently in force in Spain. The results of this study showed that vaccination of the atrisk population is more efficient than non-vaccination. However, the universal vaccination strategy compared to vaccination of at-risk population or non-vaccination was inefficient. Cost-utility analysis for Spain: Universal vaccination achieves higher average utility than the other two strategies evaluated, although at a higher cost. The increases in utility are the same with both vaccines, although the average cost is clearly higher with RotaTeq® than with Rotarix®. Vaccination of at-risk populations with Rotarix® is the only strategy that is efficient at current prices. With this vaccine, when comparing this strategy with non-vaccination under the social perspective an ICUR of €23,638/QALY is obtained. With the RotaTeq® vaccine for the same comparison and perspective, an ICUR of €32,008/QALY is obtained. Universal vaccination is inefficient with both vaccines compared to either of the other two strategies, both from a societal perspective and from an NHS perspective. Moving from at-risk population vaccination to universal vaccination under the societal perspective would achieve each additional QALY at an average cost of €57,631 with Rotarix® and €69,068 with RotaTeq®, values that are above the proposed costeffectiveness threshold for Spain. Analyses from the NHS perspective provide ratios above the threshold in all cases considered in the base case. However, the strategy of vaccinating at-risk populations would have a much lower impact on clinical events than universal vaccination. Switching from non-vaccination to vaccination of at-risk population would avoid between 2.9% and 3.4% of hospital admissions, depending on whether vaccination was with Rotarix® or RotaTeq®. Switching from vaccination of at-risk population to universal vaccination would reduce hospital admissions due to RV-AGE by 63.5% and 65.6% for Rotarix® or RotaTeq® vaccination, respectively. The sensitivity analysis performed on all the parameters of the model indicates that the evaluation is robust as there is no variable, except for price that within the ranges identified in the literature review modifies the results substantially. Vaccination of at-risk population with RotaTeq® would be efficient at a price between €184.9 and €192 for full vaccination. Universal vaccination would be efficient in Spain with prices for full vaccination between 111.85 and 118.20 € with Rotarix® and between 108.70 and 115.50 € with RotaTeq®. Budgetary impact analysis: The implementation of universal vaccination would, at current vaccine prices, have an annual budgetary impact for the NHS of between 49.3 and 56.7 million euros depending on whether vaccination is carried out with Rotarix® or Rotateq®. At the price resulting from our sensitivity analysis, the budget impact would be reduced to data that could range between 26.8 and 28.7 million euros if vaccination is with Rotarix® and between 27 and 29.1 million euros if vaccination is with Rotateq®. Patient and caregiver perspective: Relevant information has been identified in relation to the acceptability of new vaccines and in particular rotavirus vaccine. 52% of parents of children admitted for acute gastroenteritis (AGE) would have administered the rotavirus vaccine even if it was not funded. 93% of parents of children admitted to hospital thought it was necessary to include rotavirus vaccine in the childhood immunisation schedule, and 80% would be willing to recommend it to other parents. Moreover, Spain is among the European countries with high coverage and acceptability of vaccination programmes. Organisational, ethical and social aspects: Introduction of rotavirus vaccination would not entail major associated organisational changes, given that both vaccines can be administered concomitantly with other vaccines or at visits usually scheduled in paediatric follow-up schedules, and that both vaccines, Rotarix® and RotaTeq®, are kept at refrigerated temperatures (2-8ºC) and they are administered orally. The recommendations made by Spanish scientific societies have led to the private purchase of the vaccines by approximately 68% of families. The assessment of the inclusion of this vaccine in the lifelong vaccination schedule in Spain should take into account the current inequalities in access that occur as a result. Conclusions: · The two rotavirus vaccines available in Spain, Rotarix® and RotaTeq®, have a good safety profile. The available evidence does not show a higher incidence of adverse events or higher mortality among those vaccinated compared to those in the placebo group. · These vaccines have demonstrated, with high/moderate certainty of the evidence, high efficacy in the prevention of RV-AGE. · The systematic review of vaccine effectiveness based on large observational studies estimates similar results to those obtained in the review of efficacy. · In Spain, there has been a significant decreasing in hospital admission rates for RV-AEV in recent years, which in turn coincides with a progressive increase in vaccination coverage to high levels in 2020, although this vaccination is mostly carried out privately. · The results of the economic evaluation indicate that in Spain, at current vaccine prices, only vaccination of at-risk population with Rotarix® would be cost-effective. Vaccination of at-risk population with RotaTeq® would be efficient at a price between €184.9 and €192 for the full schedule. · Compared to the no-vaccination scenario, universal vaccination would achieve a much greater impact than at-risk population vaccination strategy in terms of decreasing clinical events. · The sensitivity analysis, performed with all model parameters, indicates that the economic modelling is robust as there is no variable, except price, which, within the ranges identified in the literature review, modifies the results substantially. · Universal vaccination would be efficient with Rotarix® with prices between 111.85 and 118.20 € for full vaccination and with RotaTeq® between 108.70 and 115.50 € for full vaccination. · Implementation of universal vaccination would, at current prices, have an annual budgetary impact for the NHS of between 49.3 and 56.7 million euros, depending on whether vaccination is carried out with Rotarix® or with Rotateq®.With the decreasing price resulting from the economic model, the budgetary impact would be between 26.8 and 28.7 million euros per year with Rotarix® and between 27 and 29.1 million euros per year with Rotateq®. · From an ethical and social point of view, the introduction of universal vaccination would reduce the current inequalities in access.
Subject
Vacuna | Rotavirus | Gastroenteritis aguda | Eficacia | Seguridad | Coste-utilidad | Revisión sistemática
DOI
Collections