Uso del verde de indocianina en cirugía colorrectal y hepato-biliopancreática

Abstract

[ES] Introducción: El verde de indocianina (VIC) es un colorante fluorescente con diferentes aplicaciones clínicas debido a sus propiedades fisicoquímicas y a su seguridad. Se utiliza en diferentes especialidades médicas desde hace más de 50 años, estando su uso especialmente consolidado en angiografía oftálmica, diagnóstico cardíaco, circulatorio y microcirculatorio (medición del gasto cardíaco, volumen de sangre circulante y perfusión cerebral) y medición de la función excretora hepática. En los últimos años ha ganado notoriedad por las aplicaciones quirúrgicas propuestas con sistemas de imagen de fluorescencia (SIF), especialmente en el área oncológica, siendo la cirugía colorrectal y hepatobiliopancreática dos campos en los que se está explorando intensamente su utilidad. El VIC se emplea en angiografías para valorar el riesgo de hipoperfusión en las anastomosis colorrectales y prevenir la dehiscencia anastomótica. Aprovechando su aclaramiento hepático, se utiliza también en la obtención de imágenes del árbol biliar, así como para la localización intraoperatoria de hepatocarcinomas y en la definición de mejores márgenes de resección en hepatectomías que disminuyan la recidiva de la enfermedad metastásica. Asimismo, también se emplea en linfografías y detección del ganglio centinela y en la localización de estructuras anatómicas vitales susceptibles de sufrir lesiones durante la cirugía digestiva (uréteres). El uso del VIC en cirugía colorrectal y hepatobiliopancreática po dría ayudar a conseguir unas intervenciones más seguras y eficientes, mejorando los resultados postoperatorios y consiguiendo altos estándares de calidad. Objetivos: Estudiar la eficacia y seguridad de la utilización del VIC mediante SIF, que pueden estar incorporados a equipos de cirugía laparoscópica o robótica, en comparación con los procedimientos habituales, en cirugía colorrectal y hepatobiliopancreática que precisen resección, tanto en pacientes oncológicos como no oncológicos, desde la perspectiva del Sistema Nacional de Salud (SNS) español. Metodología: Se realizó una revisión sistemática (RS) de revisiones sistemáticas. Se revisó la evidencia científica disponible recogida en revisiones sistemáticas y meta-análisis. Se diseñó una estrategia de búsqueda específica para localizar los estudios de interés en el periodo comprendido entre el 1 de enero de 2007 hasta el 31 de mayo de 2021. Dos revisores seleccionaron de forma independiente los estudios a partir de la lectura de los títulos y resúmenes localizados a través de la búsqueda de la literatura, realizaron la extracción de datos de los estudios incluidos y valoraron la calidad de los mismos mediante la aplicación de la herramienta AMSTAR-2. Se elaboraron tablas de evidencia a partir de los formularios de extracción de datos. Resultados: La búsqueda bibliográfica preliminar permitió identificar 90 revisiones sistemáticas y meta-análisis (26 en Medline y 64 en EMBASE) sobre el uso de VIC en patología colorrectal y hepatobiliopancreatica durante el período 2007-2021. Una vez excluidos los duplicados (n=37), por título y resumen (n=32), y por otras causas (n=17), finalmente se incluyeron 4 revisiones sistemáticas (RS) con meta análisis (MA). Los criterios de inclusión fueron: revisiones sistemáticas/y/o meta-análisis que analizasen la seguridad y efectividad del uso (como único elemento de ampliación o refuerzo al tratamiento o técnica diagnóstica estándar) del VIC mediante SIF durante una intervención quirúrgica o procedimiento diagnóstico en pacientes mayores de 18 años de ambos sexos susceptibles de recibir cirugía colorrectal y/o hepatobiliopancreática. En esta revisión de revisiones se analizan los efectos del uso del VIC mediante SIF en las siguientes condiciones clínicas: • La prevención de fuga anastomótica (FA) mediante angiografía de fluorescencia en cirugía colorrectal (2 RS), • Las hepatectomías por tumor hepático guiadas por imagen de fluorescencia (1 RS) y • Las colangiografías de fluorescencia en colecistectomías (1 RS). Se valoró la calidad de las RS con la herramienta AMSTAR2. De las 4 RS incluidas, 3 presentan una calidad baja y 1 críticamente baja. Como herramienta de valoración del riesgo de sesgo de los ECAs, las 2 RS que los incluyeron utilizaron la herramienta de Risk of Bias de la colaboración Cochrane. Una de las RS empleó adicionalmente la escala Jadad para valorar la calidad metodológica de los ECAs. Para los estudios no experimentales observacionales, 1 de las RS empleó la herramienta MINORS (methodological index for non-randomized studies), 2 emplearon la escala Newcastle-Ottawa Scale (NOS) y otra la herramienta Cochrane ROBINS-I (Risk of Bias in Non-Randomized Studies of Interventions). Los 2 ECAs incluidos no recibieron la misma valoración global en las 2 RS que los analizaron, que sí coincidieron en considerar un alto riesgo de sesgo de detección por el cegamiento del resultado. Los estudios no experimentales observacionales presentaron una calidad muy heterogénea, caracterizándose por un pequeño tamaño muestral, diseños retrospectivos y un seguimiento a corto plazo. Se aprecia una gran variabilidad en la selección y recogida de las variables resultado de efectividad y seguridad descritas por los autores, que en el caso de las 2 RS que evaluaron las fugas de anastomosis (FA) en cirugía colorrectal se ilustra en la coincidencia entre ambos análisis en una única variable resultado de efectividad (la tasa de FA, que asimismo no se definió de la misma forma en ambos trabajos), de un total de 14 variables resultado descritas entre las 2 RS. En las 4 RS evaluadas se aprecia la ausencia de una recogida sistemática y homogénea de datos sólidos sobre seguridad del procedimiento de aplicación del VIC. Sólo una de las RS evaluadas en este informe recogió información específica de posibles efectos adversos (EA) de la administración del VIC. La evaluación de complicaciones relacionadas con los procedimientos de aplicación del VIC fue muy heterogénea en las 4 revisiones examinadas en este informe. Los comparadores utilizados en cada ámbito quirúrgico fueron las técnicas estándar habituales sin emplearse otro colorante distinto al VIC. En los MA se aplicó un modelo de efectos aleatorios si la heterogeneidad entre estudios se consideró elevada (con diferentes umbrales de heterogeneidad según los autores), empleándose en caso contrario un modelo de efectos fijos. 3 de las RS realizaron algún tipo de análisis de sensibilidad (según la calidad o el tipo de estudio primario) y análisis por subgrupos (según ciertas características clínicas de los pacientes o el origen geográfico del estudio). Angiografía de fluorescencia con verde de indocianina (AF-VIC) en la prevención de la fuga anastomótica (FA) en cirugía colorrectal: Se seleccionaron dos revisiones sistemáticas (RS) de baja calidad con 21 estudios primarios comunes analizados en ambos trabajos (2 de ellos ECAs; el resto estudios observacionales en su mayoría retrospectivos) y 12 analiza dos únicamente en una u otra de las revisiones (7 de ellos sin grupo control, analizados en una de las RS), evaluaban la seguridad y efectividad de la angiografía de fluorescencia con verde de indocianina (AF-VIC) comparado con la no utilización de esta técnica en la prevención de la FA en cirugía colorrectal. Una de las revisiones recogió información específica sobre posibles EA del colorante, pero no de las posibles complicaciones del procedimiento de administración del colorante o de otras variables de seguridad, mientras que la otra revisión no recogió información de los EA relacionados con el colorante, pero sí proporcionó información poco específica de las complicaciones sufridas por los pacientes (globales y severas) sin concretar su definición en detalle. Aunque en ambas revisiones los autores consideran que el uso de la AF-VIC parece apuntar a un descenso en la tasa de FA, pero no de forma homogénea en todos los pacientes, sino que según una de las RS disminuiría especialmente en los pacientes con resección rectal baja/ultra-baja. Por otro lado, la otra RS concluye adicionalmente que la tasa de FA se incrementaría en aquellos pacientes a quienes se modificase la línea de anastomosis tras evaluarlos con AF-VIC. Esta otra RS considera asimismo que la AF-VIC podría reducir la tasa de complicaciones globales, la tasa de complicaciones severa y la tasa de reintervención mientras que podría aumentar la tasa de íleo postoperatorio. La baja calidad de las 2 revisiones y las limitaciones y heterogeneidad de los estudios incluidos no permiten establecer conclusiones sólidas sobre la seguridad y eficacia de la AF-VIC para la prevención de la fuga anastomótica (FA) en cirugía colorrectal. Hepatectomía guiada por imagen de fluorescencia con VIC: Una única RS de baja calidad analizó la efectividad y seguridad de las hepatectomías de tumores hepáticos guiadas por imagen de fluorescencia con VIC (HIF-VIC) frente a la hepatectomía tradicional. Esta revisión incluyó 6 estudios de cohortes retrospectivos. No se recogió información específica sobre posibles EA del colorante. Los autores concluyeron que la pérdida de sangre, la estancia hospitalaria (en este caso con una heterogeneidad importante) y la tasa global de complicaciones postoperatorias resultaron inferiores en el grupo de pacientes con HIF-VIC frente a los pacientes sometidos a una HT. No encontraron diferencias en cuanto a duración de la cirugía, transfusión sanguínea, resección R0 (con bordes libres de enfermedad) y tasa de recurrencia a un año. La baja calidad de la RS, el limitado número de estudios primarios incluidos y su baja calidad no permiten establecer conclusiones sobre la efectividad y seguridad de las hepatectomías de tumores hepáticos guiadas por imagen de fluorescencia con VIC (HIF-VIC) frente a la hepatectomía tradicional. Colangiografía intraoperatoria con VIC: Se ha seleccionado una RS de calidad críticamente baja que comparaba la efectividad y seguridad de la colangiografía por fluorescencia con VIC (CF-VIC) y la colangiografía intraoperatoria estándar tradicional (CIO) en la definición de la anatomía biliar extrahepática en pacientes sometidos a colecistectomía mediante cirugía de acceso mínimo. Esta RS incluyó 7 estudios primarios: 6 de casos y controles y 1 de casos y controles aleatorizado. La variable resultado primaria era el porcentaje de visualización del conducto cístico, del conducto biliar común, de la bifurcación cístico-biliar común y del conducto hepático común. Los autores informaron de una manera inespecífica sobre posibles complicaciones sufridas por los pacientes y no recogieron datos específicos sobre posibles EA del colorante. Los autores no apreciaron diferencias significativas en la tasa de visualización del conducto cístico, del conducto biliar común y de la bifurcación cístico-biliar común entre la CF-VIC comparada con la CIO. Según los autores, la CFVIC proporcionaba una mejor visualización estadísticamente significativa del conducto hepático común comparada con la CIO. Debido al escaso número y la baja calidad de los estudios disponibles no se pueden emitir conclusiones sólidas sobre la seguridad y efectividad de la colangiografía por fluorescencia con VIC (CF-VIC) y la colangiografía intraoperatoria estándar tradicional (CIO) en la definición de la anatomía biliar extrahepática en pacientes sometidos a colecistectomía mediante cirugía de acceso mínimo. Conclusiones: La escasa evidencia disponible y su limitada calidad, no permiten emitir conclusiones sólidas sobre el empleo de la AF-VIC comparado con la no utilización de esta técnica, para la prevención de la fuga anastomótica en cirugía colorrectal. La escasa evidencia disponible y su limitada calidad, no permiten emitir conclusiones sólidas sobre el empleo de la HIF-VIC comparada con la HT en cirugía de resección de tumores hepáticos. La escasa evidencia disponible y su limitada calidad, no permiten emitir conclusiones sólidas sobre el empleo de la CF-VIC comparada con la CIO en la definición de la anatomía biliar extrahepática en pacientes no oncológicos sometidos a colecistectomía mediante cirugía de acceso mínimo. No se ha encontrado evidencia de la seguridad y efectividad del VIC en otros escenarios clínicos como la identificación de tumores, la linfadenectomía, el ganglio centinela y el mapeo linfático en cirugía colorrectal y hepatobiliopancreática. No se ha encontrado evidencia sobre el coste-efectividad del uso del VIC mediante SIF ni de las repercusiones de su implantación generalizada en la organización y funcionamiento de los servicios quirúrgicos que atiendan a pacientes para cirugía colorrectal o hepatobiliopancreática. La enorme dificultad que supone estandarizar el procedimiento de aplicación del VIC mediante SIF en las diferentes situaciones clínicas en las que se está estudiando su seguridad y efectividad, así como los problemas en el diseño y realización de estudios de calidad, aconsejan establecer mecanismos que faciliten la obtención de un protocolo homogéneo, riguroso y aceptado por los todos los actores implicados en este campo. [EN] Introduction: Indocyanine green (ICG) is a fluorescent dye with a variety of clinical applications due to its physicochemical properties and safety. It has been utilized in different medical specialties for more than 50 years, being its use especially consolidated in ophthalmic angiography, cardiac, circulatory and microcirculatory diagnostics (measurement of cardiac output, circulating blood volume and cerebral perfusion) and measurement of hepatic excretory function. In recent years it has gained notoriety for the surgical uses proposed with fluorescence imaging systems (FIS), especially in the oncological area, with colorectal and hepatobiliopancreatic surgery being two fields in which its application is being intensively explored. ICG is used in angiography to assess the risk of hypoperfusion in colorectal anastomoses and prevent anastomotic dehiscence. Taking advantage of its hepatic clearance, it is also used in imaging the biliary tree, as well as for intraoperative localization of hepatocarcinomas and in the definition of better resection margins in hepatectomies that reduce the recurrence of metastatic disease. It is also used in lymphography and sentinel lymph node detection and in the localization of vital anatomical structures susceptible to injury during digestive surgery (for example, the ureters). The use of ICG in colorectal and hepatobiliopancreatic surgery could help to achieve safer and more efficient interventions, improving postoperative outcomes and reaching high quality standards. Objectives: To study the efficacy and safety of the use of CIV by means of FIS, which can be integrated into laparoscopic or robotic surgical equipment, in comparison with the usual procedures, in colorectal and hepatobiliopancreatic surgery requiring resection, both in oncologic and non-oncologic patients, from the perspective of the Spanish National Health System (SNHS). Methodology: A systematic review (SR) of systematic reviews was performed. The available scientific evidence collected from systematic reviews and meta-analyses was reviewed. A specific search strategy was designed to locate the studies of interest in the period from January 1, 2007 to May 31, 2021. Two reviewers independently selected the studies by reading the titles and abstracts retrieved from the literature search, extracted data from the included studies, and assessed the quality of the studies using the AMSTAR-2 tool. Evidence tables were developed from the data extraction forms. Results: The preliminary literature search identified 90 systematic reviews and meta-analyses (26 in Medline and 64 in EMBASE) on the use of ICG in colorectal and hepatobiliopancreatic pathology during the period 2007-2021. After excluding duplicates (n=37), by title and abstract (n=32), and for other causes (n=17), 4 systematic reviews with meta-analysis (MA) were finally included in the analysis. Inclusion criteria were: systematic reviews and/or meta-analyses analysing the safety and effectiveness of the use (as a unique augmentation or reinforcement to standard treatment or diagnostic technique) of ICG via FIS during a surgical intervention or diagnostic procedure in patients over 18 years of age of both sexes undergoin colorectal and/or hepatobiliopancreatic surgery. In this review of reviews, the effects of the use of ICG via FIS in the following clinical conditions are analysed: prevention of anastomotic leakage by fluorescence angiography in colorectal surgery (2 SR), fluorescence imaging-guided hepatectomies for liver tumors (1 SR) and fluorescence cholangiography in cholecystectomies (1 SR). The quality of the SRs was assessed with the AMSTAR2 tool. Out of the 4 SRs included, 3 were of low quality and 1 critically low. As a tool to assess the risk of bias of the RCTs, the 2 SRs that included them used the Risk of Bias tool of the Cochrane Collaboration. One of the SRs additionally used the Jadad scale to assess the methodological quality of the RCTs. For the non-experimental observational studies, 1 SR used the MINORS tool (methodological index for non-randomized studies), 2 used the Newcastle-Ottawa Scale (NOS) and one used the Cochrane ROBINS-I tool (Risk of Bias in Non-Randomized Studies of Interventions). The 2 included RCTs did not receive the same overall assessment in the 2 SRs that analysed them, which did agree in considering a high risk of detection bias due to blinding of the outcome. The non-experimental observational studies were of very heterogeneous quality, characterised by small sample size, retrospective designs and short-term follow-up. There was great variability in the selection and collection of the effectiveness and safety outcome variables described by the authors, which in the case of the 2 SR that evaluated anastomotic leaks (AL) in colorectal surgery is illustrated by the coincidence between both analyses in only one effectiveness outcome variable (the rate of AL, which was also not defined in the same way in both studies), out of a total of 14 outcome variables described in the 2 SR. In the 4 SRs evaluated, there is a lack of systematic and homogeneous collection of robust data on the safety of the ICG application procedure. Only one of the SRs evaluated in this report collected specific information on possible adverse effects (AE) of ICG administration. The assessment of complications related to administration procedures was very heterogeneous in the 4 reviews examined in this report. The comparators used in each surgical setting were the usual standard techniques with no other dye than ICG used. A random-effects model was applied in the MAs if the heterogeneity between studies was considered high (with different heterogeneity thresholds depending on the authors), otherwise a fixed-effect model was used. 3 of the SRs performed some form of sensitivity analysis (according to quality or type of primary study) and subgroup analysis (according to certain clinical characteristics of patients or geographical origin of the study). Indocyanine green fluorescence angiography for prevention of anastomotic leak in colorectal surgery: Two low-quality systematic reviews (SR) were selected with 21 common primary studies analysed in both papers (2 of them RCTs; the rest observational studies mostly retrospective) and 12 analysed only in one or the other of the reviews (7 of them without control group, analysed in one of the SR), evaluating the safety and effectiveness of indocyanine green fluorescein angiography (ICG-FA) compared to the non-use of this technique in the prevention of AL in colorectal surgery. One of the reviews collected specific information on possible AEs of the dye, but not on possible complications of the dye administration procedure or other safety variables, while the other review did not collect information on AEs related to the dye, but provided non-specific information on the complications suffered by patients (global and severe) without specifying their definition in detail. Although in both reviews the authors consider that the use of ICG-FA seems to suggest a decrease in the rate of AF, this is not homogeneous in all patients, but according to one of the SRs it would decrease especially in patients with low/ultra-low rectal resection. On the other hand, the other SR additiona lly concludes that the rate of AL would increase in those patients whose anastomosis line is modified after evaluation with ICG-FA. This other SR also considers that ICG-FA could reduce the overall complication rate, the severe complication rate and the reoperation rate while it could increase the postoperative ileus rate. The low quality of the 2 reviews and the limitations and heterogeneity of the studies do not allow us to draw solid conclusions on the safety and efficacy of ICG-FA for the prevention of anastomotic leakage (AL) in colorectal surgery. Indocyanine green fluorescence imaging-guided hepatectomy for liver tumors: A single low-quality SR analysed the effectiveness and safety of hepatectomy of liver tumors guided by fluorescence imaging with VIC (ICG-FIGH) versus traditional hepatectomy (TH). This review included 6 retrospective cohort studies. No specific information on possible AEs of the dye was collected. The authors concluded that blood loss, hospital stay length (in this case with significant heterogeneity) and overall postoperative complication rate were lower in the ICG-FIGH group of patients compared to TH group. They found no differences in surgery duration, blood transfusion, R0 resection (with disease-free margins) and 1-year recurrence rate. The low quality of the SR, the limited number of primary studies included and their low quality do not allow conclusions to be drawn on the effectiveness and safety of ICG-FIGH versus TH. Indocyanine green dye fluorescent cholangiography: A critically low-quality SR comparing the effectiveness and safety of ICG fluorescence cholangiography (ICG-FC) and traditional standard intraoperative cholangiography (IOC) in the definition of extrahepatic biliary anatomy in patients undergoing cholecystectomy by minimal access surgery was selected. This SR included 7 primary studies: 6 case-control and 1 randomised case-control. The primary outcome variable was the percentage of visualisation of the cystic duct, common bile duct, cystic duct -common bile duct junction and common hepatic duct. The authors reported non-specific information on possible complications suffered by the patients and did not collect specific data on possible AEs of the dye. The authors found no significant difference in the visualisation rate of the cystic duct, common bile duct cystic duct -common bile duct junction between ICG-FC compared to IOC. According to the authors, ICG-FC provided a statistically significant better visualisation of the common hepatic duct compared to IOC. Due to the small number and low quality of available studies, no solid conclusions can be drawn on the safety and effectiveness of ICG-FC and traditional standard IOC in defining extrahepatic biliary anatomy in patients undergoing cholecystectomy by minimal access surgery. Conclusions: The scarce evidence available and its limited quality do not allow us to draw solid conclusions on the use of ICG-FA compared to the non-use of this technique for the prevention of anastomotic leakage in colorectal surgery. The scarce evidence available and its limited quality do not allow us to draw solid conclusions on the use of ICG-FIGH compared to TH in liver tumor resection surgery. The limited evidence available and its limited quality do not allow to draw strong conclusions on the use of ICG-FC compared to IOC in the definition of extrahepatic biliary anatomy in non-oncological patients undergoing cholecystectomy by minimal access surgery. No evidence has been found on the safety and effectiveness of ICG in other clinical scenarios such as tumor identification, lymphadenectomy, sentinel node and lymphatic mapping in colorectal and hepatobiliopancreatic surgery. No evidence has been found on the cost-effectiveness of the use of ICG using FIS nor on the impact of its widespread implementation on the or ganisation and operation of surgical services that provide care for patients undergoing colorectal or hepatobiliopancreatic surgery. The enormous difficulty in standardising the protocol for the application of ICG using FIS in the different clinical situations in which its safety and effectiveness is being studied, as well as the problems in designing and conducting high-quality studies, suggest that mechanisms should be established to facilitate a rigorous protocol accepted by all the actors involved in this field.