Papel de Caveolina-1 en la biogénesis de exosomas: implicación en la organización de la matriz extracelular y la progresión tumoral

Abstract

La composición y las propiedades físicas de la matriz extracelular (ECM, ExtraCellular Matrix) condicionan significativamente el comportamiento de las células presentes en los tejidos. En los últimos años, el papel de la deposición y remodelado de la ECM ha cobrado una gran importancia como elemento esencial en la progresión tumoral. Sin embargo, los mecanismos por los que las células estromales regulan la formación de la ECM son aún poco conocidos. La interacción estroma-tumor depende de manera fundamental de la comunicación celular a través de exosomas, pequeñas vesículas secretadas por la mayoría de los tipos celulares y generadas en el lumen de los cuerpos multivesiculares (MVBs, MultiVesicular Body). En este trabajo hemos mostrado que Caveolina-1 (Cav1), un organizador esencial de las membranas lipídicas, juega un papel crucial en la regulación tanto de la biogénesis de exosomas como en la selección de su cargo proteico a través de la modulación del colesterol. Mediante ensayos proteómicos, hemos podido identificar que las proteínas de matriz constituyen una de las principales familias cuya incorporación a los exosomas depende específicamente de la presencia de Cav1. En concreto, y dentro de esta familia, Tenascina-C (TnC) es uno de los representantes más relevantes. Utilizando diferentes ensayos funcionales hemos demostrado que Cav1 modula la deposición de ECM a través de exosomas, lo que promueve la invasión y migración celular. Además, hemos confirmado que los exosomas derivados de células Cav1WT, pero no los procedentes de células Cav1KO, eran capaces de nuclear ECM en nichos distantes en diferentes órganos in vivo. Estas observaciones sugieren, por tanto, el papel clave de Cav1 como regulador de los niveles de colesterol en los MVBs, lo cual condiciona la deposición de ciertos componentes de la ECM a través de su selección para la entrada en los exosomas. Todos estos datos apoyan el modelo en el que Cav1 es un regulador central de las interacciones estroma-tumor a través de la deposición de ECM mediada por exosomas.