Papel de la lamina A/C en la enfermedad cardiovascular asociada al envejecimiento

Abstract

Las enfermedades cardiovasculares (ECVs) son la primera causa de mortalidad en el mundo. El envejecimiento y la hipercolesterolemia son dos factores de riesgo cardiovascular muy importantes. La lamina A/C es una proteína nuclear codificada por el gen LMNA que juega un papel estructural y regulador de diversas funciones celulares. El objetivo de este trabajo de Tesis Doctoral ha sido estudiar el papel del envejecimiento y la hipercolesterolemia sobre la expresión de lamina A/C y su posible efecto sobre la ECV asociada. Por un lado, observamos un descenso en los niveles de lamina A/C en el sistema inmune humano y de ratón durante el envejecimiento. Además, demostramos que la hipercolesterolemia está asociada a una disminución de la expresión de lamina A/C en leucocitos de ratón. Experimentos funcionales de trasplante de ratones deficientes en Ldlr (Ldlr-/-, del inglés Low-density lipoprotein receptor) utilizando médula ósea (MO) Lmna-/- y silvestre (WT: Wild-type) (MO Lmna-/- 􀃆 Ldlr-/- y MO WT 􀃆 Ldlr-/-, respectivamente) demostraron un aumento en el desarrollo de arteriosclerosis en la arteria aorta y en arterias carótidas de los ratones MO Lmna-/- 􀃆 Ldlr-/- alimentados con dieta grasa (DG) en comparación con los controles MO WT 􀃆 Ldlr-/-, sin que los parámetros fisiológicos básicos estuvieran alterados. El aumento de arteriosclerosis en ratones hipercolesterolémicos carentes de lamina A/C en las células del sistema inmune estaba asociado a un aumento de la extravasación de leucocitos y a una menor velocidad de movimiento de los leucocitos extravasados. De acuerdo con los resultados anteriores, demostramos mediante experimentos in vitro que los monocitos proinflamatorios Lmna-/- migraban con mayor facilidad a través de constricciones de pequeño tamaño, pero eran más lentos al desplazarse en ausencia de constricciones. Por otra parte, observamos un descenso en los niveles de lamina A/C durante el envejecimiento en tejido arterial humano y de ratón debido a una disminución de la expresión en células de músculo liso vascular (CMLVs) y células endoteliales. Para profundizar en el papel de lamina A/C en el desarrollo de ECV, desarrollamos el modelo de ratón Lmnaflox/flox SM22αCre, deficiente en lamina A/C en CMLVs, cardiomiocitos, y fibroblastos cardíacos. En comparación con los controles, los ratones Lmnaflox/flox SM22αCre morían prematuramente (vida media ≈ 5 semanas) y mostraban una pérdida grave de función cardíaca en ambos ventrículos, así como problemas de conducción eléctrica en el corazón. Además, los ratones Lmnaflox/flox SM22αCre mostraron fibrosis cardíaca asociada a la expresión exacerbada de marcadores de miofibroblastos (FSP- 1 y SMA). En resumen, nuestros resultados sugieren que el descenso de la lamina A/C contribuye al desarrollo de ECVs asociadas al envejecimiento e hipercolesterolemia. Serán necesarios más estudios para determinar los mecanismos moleculares que subyacen a esta nueva función reguladora de la lamina A/C en el envejecimiento y la ECV