Identificación de ARN largos no codificantes aberrantemente expresados en células del músculo liso vascular en el síndrome de progeria de Hutchinson– Gilford

Abstract

El síndrome de progeria de Hutchinson-Gilford (HGPS) es una enfermedad ultra rara causada por la expresión de progerina, una forma mutada de Lamin A, caracterizada por envejecimiento prematuro. Una de las principales características de la enfermedad es la disfunción de las células de muscula liso vascular (CMLV), las cuales sufren cambios fenotípicos que comprometen la estabilidad vascular. Evidencias recientes sugieren que los ARN largos no codificantes (lncRNAs) desempeñan funciones regulatorias en estos procesos; sin embargo, su papel en HGPS aún es desconocido. En este trabajo, reanalizamos dos bases de datos de secuenciación de RNA: 1) el análisis de ratones Apoe−/−LmnaG609G/G609G reveló 355 lncRNA con expresión aberrante, incluidos 49 no caracterizados anteriormente; y 2) el análisis de células de músculo liso de aorta humana (hAoSMCs) con expresión ectópica de progerina, donde se identificaron 633 lncRNA con expresión aberrante, incluidos 119 nuevos. Priorizamos el lncRNA Gm9991 (murino) y el lncGREM (humano), eleccionados por no haber sido descritos previamente y por su posible asociación con la disfunción de CMLVs en HGPS. Ambos lncRNAs fueron caracterizados parcialmente mediante chromosome walking, una estrategia de PCR que permite mapear regiones específicas de un transcrito. Estos análisis se realizaron en CMLVs con expresión inducible de progerina, las cuales mostraron cambios fenotípicos característicos de HGPS. Además, utilizamos VSMCs derivadas de iPSC de pacientes para cuantificar la expresión endógena de progerina. Este trabajo aporta bases sólidas para futuros estudios funcionales y establece modelos celulares para investigar el papel de los lncRNA en la disfunción de las CMLVs asociada al HGPS.