Caracterización de la función de SRSF4 en la homeostasis del corazón

Abstract

Las enfermedades cardiovasculares constituyen la mayor causa de muerte a nivel mundial, sin embargo la regulación de los mecanismos post-transcripcionales y el papel de las proteínas de unión a RNA (RBPs) en estas enfermedades continúa siendo un campo por descubrir. Estudios recientes muestran que la expresión aberrante de RBPs puede afectar a varios puntos del procesamiento del RNA, alterando la función de sus genes diana. La RBP serine-arginine rich factor 4 (SRSF4) está implicada en el desarrollo de patologías neurológicas y en cáncer. Sin embargo, su papel en el corazón es completamente desconocido. Nuestros análisis ecocardiográficos mostraron que los ratones con pérdida cardio-específica de SRSF4 (SRSF4 KO) desarrollan hipertrofia ventricular izquierda por un incremento del área de los cardiomiocitos, y disfunción diastólica en edades más avanzadas. Además, los ratones SRSF4 KO presentaron una actividad electrofisiológica alterada bajo condiciones de estrés cardiaco inducido por isoproterenol, incluyendo una depresión después del QRS y un QT largo, indicando un elevado riesgo de muerte súbita. El análisis por RNA-seq mostró cambios de expresión en un gran número de RNAs largos no codificantes (lncRNAs), entre los que se encontraba el lncRNA-GAS5 (Growth Arrest Specific 5), el cual hemos identificado como diana directa de SRSF4 en cardiomiocitos mediante individual nucleotide-resolution Cross-Linking and ImmunoPrecipitation (iCLIP). GAS5 es un inhibidor del receptor de glucocorticoides (GR), y su expresión se encontraba disminuida en los corazones SRSF4 KO. Consecuentemente, encontramos una elevación de la actividad transcripcional del GR que conducía a un incremento de marcadores de hipertrofia y del área celular. Además la sobreexpresión de GAS5 reducía la hipertrofia de los cardiomiocitos.