Immunogenicity and reactogenicity of BNT162b2 booster in ChAdOx1-S-primed participants (CombiVacS): a multicentre, open-label, randomised, controlled, phase 2 trial

Abstract

[EN] Background: To date, no immunological data on COVID-19 heterologous vaccination schedules in humans have been reported. We assessed the immunogenicity and reactogenicity of BNT162b2 (Comirnaty, BioNTech, Mainz, Germany) administered as second dose in participants primed with ChAdOx1-S (Vaxzevria, AstraZeneca, Oxford, UK). Methods: We did a phase 2, open-label, randomised, controlled trial on adults aged 18-60 years, vaccinated with a single dose of ChAdOx1-S 8-12 weeks before screening, and no history of SARS-CoV-2 infection. Participants were randomly assigned (2:1) to receive either BNT162b2 (0·3 mL) via a single intramuscular injection (intervention group) or continue observation (control group). The primary outcome was 14-day immunogenicity, measured by immunoassays for SARS-CoV-2 trimeric spike protein and receptor binding domain (RBD). Antibody functionality was assessed using a pseudovirus neutralisation assay, and cellular immune response using an interferon-γ immunoassay. The safety outcome was 7-day reactogenicity, measured as solicited local and systemic adverse events. The primary analysis included all participants who received at least one dose of BNT162b2 and who had at least one efficacy evaluation after baseline. The safety analysis included all participants who received BNT162b2. This study is registered with EudraCT (2021-001978-37) and ClinicalTrials.gov (NCT04860739), and is ongoing. Findings: Between April 24 and 30, 2021, 676 individuals were enrolled and randomly assigned to either the intervention group (n=450) or control group (n=226) at five university hospitals in Spain (mean age 44 years [SD 9]; 382 [57%] women and 294 [43%] men). 663 (98%) participants (n=441 intervention, n=222 control) completed the study up to day 14. In the intervention group, geometric mean titres of RBD antibodies increased from 71·46 BAU/mL (95% CI 59·84-85·33) at baseline to 7756·68 BAU/mL (7371·53-8161·96) at day 14 (p<0·0001). IgG against trimeric spike protein increased from 98·40 BAU/mL (95% CI 85·69-112·99) to 3684·87 BAU/mL (3429·87-3958·83). The interventional:control ratio was 77·69 (95% CI 59·57-101·32) for RBD protein and 36·41 (29·31-45·23) for trimeric spike protein IgG. Reactions were mild (n=1210 [68%]) or moderate (n=530 [30%]), with injection site pain (n=395 [88%]), induration (n=159 [35%]), headache (n=199 [44%]), and myalgia (n=194 [43%]) the most commonly reported adverse events. No serious adverse events were reported. Interpretation: BNT162b2 given as a second dose in individuals prime vaccinated with ChAdOx1-S induced a robust immune response, with an acceptable and manageable reactogenicity profile. [ES] Antecedentes: No hay datos de eficacia inmunológica procedentes de esquemas de vacunación heteróloga frente a SARS--CoV-2 en humanos. Este estudio evaluó la inmunogenicidad y la reactogenicidad de BNT162b2 (Comirnaty, BioNTech) administrado como segunda dosis en personas que habían recibido previamente una dosis de ChAdOx1-S (Vaxzevria, Astra Zeneca). Método: Realizamos un ensayo clínico de fase 2, abierto, aleatorizado y controlado en adultos de 18 a 59 años, vacunados con una dosis única de ChAdOx1-S entre 8 y 12 semanas antes del cribado, y sin antecedentes de infección por SARS-CoV-2 (EudraCT #2021-001978-37 y NCT04860739). Los participantes fueron asignados al azar (2:1) a un grupo que recibió BNT162b2 (0,3 mL, inyección intramuscular única) y a un grupo de control. Los objetivos principales fueron la reactogenicidad a los 7 días y la respuesta IgG anti-proteína spike a los 14 días, medida ésta a través de inmunoensayos que identificaban la proteína S trimérica del SARS-CoV-2 y el dominio de unión al receptor (RBD) de ésta. La funcionalidad de los anticuerpos y la respuesta inmunitaria celular se evaluaron mediante un ensayo de neutralización de pseudovirus y un inmunoensayo de IFN-gamma, respectivamente. Resultados: Entre el 24 y el 30 de abril de 2021, 676 individuos fueron asignados al azar (n=450 del grupo de intervención, n=226 del grupo de control) en 5 centros de España, y 663 (441 y 222, respectivamente) completaron el estudio al día 14 (edad media de 44 [SD 9], 56% [382] mujeres). En el grupo de intervención, la media geométrica de los títulos de anticuerpos antiRBD (GMT) aumentó de 71.46 BAU/mL (IC del 95%: 59.84-85.33) en el momento inicial a 7756.68 (7371.53; 8161.96) en el día 14 (p < 0-0001). La IgG contra la proteína S trimérica aumentó de 98.4 [85.69-112.99] a 3684.87 [3429.87-3958.83]). La relación respuesta/control fue de 77.69 (IC 95%: 59.57; 101.32) y 36.41 (29.31; 45.23) para la IgG contra la proteína de S trimérica y la RBD, respectivamente. Las reacciones fueron predominantemente leves (1.210; 68%) o moderadas (530; 30%), y la más frecuente consistió en dolor en el lugar de la inyección (395; 88%), induración (159; 35%), dolor de cabeza (199; 44%) y mialgia (194; 43%). No se notificaron acontecimientos adversos graves. Interpretación: El BNT162b2 administrado como segunda dosis en individuos vacunados con una primera dosis de ChAdOx1-S indujo una respuesta inmune robusta con un perfil de reactogenicidad aceptable y manejable.