2026-06-14T03:35:58Zhttps://repisalud.isciii.es/rest/oai/requestoai:repisalud.isciii.es:20.500.12105/106752024-05-27T19:32:35Zcom_20.500.12105_19604com_20.500.12105_2051col_20.500.12105_19605
Repisalud
advisor
García Arroyo, Alicia
author
Clemente Toribio, Cristina
2020-07-07T09:05:18Z
2020-07-07T09:05:18Z
2020-02-28
10.4321/repisalud.10675
http://hdl.handle.net/20.500.12105/10675
Los monocitos patrulleros son una población de leucocitos circulantes en la sangre encargados de rastrear el endotelio de los vasos, detectando daño celular y captando partículas nocivas tanto en condiciones de homeostasis como durante procesos inflamatorios. En nuestro trabajo hemos caracterizado el papel de la proteasa de matriz MT4-MMP (MMP17) en los monocitos patrulleros y los macrófagos en el contexto de inflamación. Tras confirmar la expresión de MT4-MMP en macrófagos durante peritonitis estéril y aterosclerosis, observamos que la ausencia de MT4-MMP conllevaba una acumulación de macrófagos tanto en la membrana peritoneal inflamada como en la placa de ateroma y que estos macrófagos expresan el factor de transcripción MafB y su gen diana AIM/CD5L. Asimismo, demostramos que los macrófagos carentes de MT4-MMP expresan mayores niveles del receptor CD36 y son más activos captando lípidos modificados lo que resulta en una aceleración de la aterosclerosis. En cuanto al mecanismo celular, la ausencia de MT4-MMP incrementa el número de monocitos patrulleros adheridos a la placa de ateroma incipiente y el bloqueo de dicho reclutamiento previene el acúmulo de macrófagos MafB+AIM/CD5L+, el depósito de lípidos y la aceleración de la aterosclerosis. Por tanto MT4-MMP parece regular primariamente la adhesión y reclutamiento temprano de los monocitos patrulleros durante el proceso inflamatorio. En este sentido, observamos que en ausencia de MT4-MMP hay una acumulación de la integrina αMβ2 en la membrana de los monocitos patrulleros y de los macrófagos peritoneales. Mediante ensayos in silico y de digestión in vitro determinamos que MT4-MMP es capaz de procesar la cadena αM de la integrina αMβ2, modulando así sus niveles en la membrana de los monocitos y macrófagos. Finalmente, mediante microscopía intravital demostramos in vivo que la ausencia de MT4-MMP aumenta el número de monocitos patrulleros capaces de rastrear el endotelio inflamado de manera dependiente de la integrina αMβ2. En resumen, este trabajo identifica a MT4-MMP como un nuevo regulador de la función de los monocitos patrulleros en el contexto inflamatorio mediante el procesamiento de la integrina αM. Como consecuencia, la ausencia de MT4-MMP aumenta el número de monocitos patrulleros que rastrean el endotelio inflamado que podría ser beneficioso en patologías como la enfermedad de Alzheimer, las metástasis pulmonares o las infecciones.
spa
Monocitos patrulleros
MT4-MMP
Integrina alfaM
Aterosclerosis
Peritonitis
Papel de la proteasa MT4-MMP como modulador de los monocitos patrulleros en el contexto inflamatorio
doctoral thesis
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