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dc.contributor.advisorRedondo, Juan Miguel 
dc.contributor.advisorCampanero, Miguel R.
dc.contributor.authorVillahoz Lázaro, Silvia
dc.date.accessioned2018-11-28T13:07:37Z
dc.date.available2018-11-28T13:07:37Z
dc.date.issued2018-10-19
dc.identifier.urihttp://hdl.handle.net/20.500.12105/6733
dc.description.abstractEl remodelado de la pared vascular es un común denominador en las enfermedades vasculares, incluyendo manifestaciones agudas como el hematoma intramural (HIM) y la disección aórtica (DA), o crónicas como los aneurismas o la formación de neoíntima. La Angiotensina II (Ang-II) es un conocido estímulo remodelador de la pared vascular que afecta ampliamente a la homeostasis del vaso actuando sobre diversos tipos celulares. En estudios anteriores se identificó a Rcan1, gen regulado por la ruta calcineurina-NFAT, como mediador del daño vascular inducido por Ang-II. Rcan1 presenta dos isoformas, Rcan1-1 y Rcan1-4, cuyas funciones en el contexto vascular no habían sido estudiadas por separado hasta el momento. En este trabajo hemos generado por primera vez ratones modificados genéticamente para estudiar el papel de cada isoforma de Rcan1 en el contexto del remodelado vascular patológico en células de músculo liso vascular (CMLVs), en células endoteliales (CEs) o de forma ubicua. La eliminación de Rcan1 en ratones adultos predispuso a la inducción de HIM aórticos por Ang-II, que en aproximadamente el 30% de los casos evolucionaron a DA letal en los primeros 7 días de tratamiento. A tiempos más largos, estos HIM o desaparecieron o evolucionaron hacia aneurismas de la aorta abdominal (AAA). Diversos abordajes experimentales mostraron que la formación de HIM y DA estaba mediada por el aumento de presión arterial (PA). Estudios a tiempos tempranos de la inducción de la patología revelaron un aumento de la permeabilidad vascular en ausencia de Rcan1, y sugirieron un posible origen perivascular de la hemorragia. Las aortas con deleción de Rcan1 de forma inducible presentaban cambios ultraestructurales con aumento de espacios intercelulares. A nivel molecular, la deleción inducida de Rcan1 causó una activación de la ruta de Gsk-3 β, quien a su vez activó la fosforilación de la cadena ligera de la miosina (p-MLC) tanto in vivo como en CMLVs cultivadas. Por último, se identificó la activación de MLC como mediador del daño vascular en este modelo. Paradójicamente, los animales deficientes en Rcan1 de forma constitutiva se comportaron de forma similar a los de genotipo silvestre en este modelo. Asimismo, estudiamos el papel de Rcan1 en un modelo de formación de neoíntima. La ausencia de Rcan1 tanto inducida como constitutiva protegió del desarrollo de esta patología. En los dos modelos patológicos estudiados, las isoformas Rcan1-1 y Rcan1-4 presentaron funciones análogas y su deleción dio lugar a fenotipos similares. En resumen, todos estos resultados aportan una nueva visión sobre la función de Rcan1 y sus isoformas en el remodelado de la pared vascular.es_ES
dc.language.isospaes_ES
dc.rights.urihttp://creativecommons.org/licenses/by-nc-sa/4.0/*
dc.subjectRcan1es_ES
dc.subjectremodelado vasculares_ES
dc.subjectaneurismaes_ES
dc.subjecthipertensiónes_ES
dc.titleEfectos de la deleción condicional del Rcan1 en el remodelado patológico de la pared vasculares_ES
dc.typeTesis doctorales_ES
dc.rights.licenseAtribución-NoComercial-CompartirIgual 4.0 Internacional*
dc.identifier.doi10.4321/repisalud.6733
dc.contributor.funderMinisterio de Economía y Competitividad (España)es_ES
dc.description.peerreviewedes_ES
dc.repisalud.orgCNICCNIC::Grupos de investigación::Regulación Génica en Remodelado Vascular e Inflamaciónes_ES
dc.repisalud.institucionCNICes_ES
dc.relation.projectIDinfo:eu-repo/grantAgreement/ES/SVP2013-067777es_ES
dc.rights.accessRightsinfo:eu-repo/semantics/openAccesses_ES


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