EFECTIVIDAD TERAPÉUTICA Y SEGURIDAD DE LA RADIOEMBOLIZACIÓN CON MICROESFERAS MARCADAS CON ITRIO-90 EN TUMORES HEPÁTICOS: REVISIÓN SISTEMÁTICA Y META-ANÁLISIS Ministerio de Economía y Competitividad Instituto Carlos III de Salud Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Ministerio de Economía y Competitividad Instituto Carlos III de Salud Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Informe de Evaluación de Tecnologías Sanitarias IPE 2016/74 Madrid, octubre 2016 MINISTERIO DE ECONOMÍA Y COMPETITIVIDAD Instituto de Salud Carlos III Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias AETS – Octubre 2016 2 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Instituto de Salud Carlos III Ministerio de Economía y Competitividad Monforte de Lemos, 5 – Pabellón 4 28029 Madrid (España) Tel.: 91 822 20 09 Fax: 91 387 78 41 Catálogo general de publicaciones oficiales: http://publicaciones.administracion.es Para obtener este informe de forma gratuita en Internet (formato pdf): http://publicaciones.isciii.es EDITA: INSTITUTO DE SALUD CARLOS III Ministerio de Economía y Competitividad N.I.P.O. en línea: 725-16-026-9 I.S.B.N.: No (Free online version) Imprime: Agencia Estatal Boletín Oficial del Estado. Avda. de Manoteras, 54. 28050 – MADRID AETS – Octubre 2016 3 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Autores Cristina Asensio del Barrio Científica Titular de OPIs. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. Rocío Carmona Alférez Titulada Superior de Investigación. Departamento de Epidemiología y Bioestadística. Escuela Nacional de Sanidad. Antonio Sarría Santamera Jefe de Área. Departamento de Desarrollo Directivo y Gestión de Servicios Sanitarios. Escuela Nacional de Sanidad. Andrés Fernández Ramos Profesor Ayudante Doctor. Departamento de Biblioteconomía y Documentación, Universidad Complutense de Madrid. Para citar este informe Asensio del Barrio, C., Carmona Alférez, R., Sarría Santamera, A., Fernández Ramos, A. Efectividad tera- péutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis. IPE 2016/74. Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETS) - Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Economía y Competitividad. Madrid, 2016. Este texto puede ser reproducido siempre que se cite su procedencia. Este documento es un Informe Técnico de la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETS). Instituto de Salud Carlos III AETS – Octubre 2016 4 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis ÍNDICE ÍNDICE DE TABLAS ...................................................................................................... 6 ÍNDICE DE FIGURAS ................................................................................................... 8 RESUMEN ..................................................................................................................... 9 EXECUTIVE SUMMARY ................................................................................................ 13 ACRÓNIMOS Y ABREVIATURAS (EN ORDEN ALFABÉTICO) .................................... 16 ALGUNOS CONCEPTOS QUE SE MANEJAN EN ESTE INFORME ....................... 18 I. INTRODUCCIÓN ................................................................................................. 23 Descripción de la patología ................................................................................ 23 Carcinoma hepatocelular ........................................................................... 23 Colangiocarcinona intrahepático ............................................................... 26 Metástasis hepática .................................................................................... 27 Descripción de la Radioembolización con Y-90 ................................................ 28 Mecanismo de acción ................................................................................ 28 Tipos de microesferas .................................................................................. 29 Planificación del tratamiento ....................................................................... 29 Cálculo de dosis ......................................................................................... 31 Inyección de microesferas .......................................................................... 32 Situación de autorización y uso de la RE-Y90 ........................................... 34 II. OBJETIVO ............................................................................................................. 35 III. METODOLOGÍA .................................................................................................. 36 III.1. Búsqueda de información ........................................................................... 36 III.1.1. Fuentes de información ................................................................. 36 III.1.2. Proceso de selección de estudios ................................................ 37 III.1.3. Gestión de referencias .................................................................. 37 III.2. Identificación y selección de estudios ........................................................ 37 III.2.1 Proceso de selección de los estudios ............................................ 37 III.2.2 Criterios de inclusión y exclusión ................................................... 38 III.3. Evaluación de la calidad de la metodología. Riesgo de sesgo .............. 39 III.4. Extracción de datos de los artículos ........................................................... 39 III.5. Análisis de datos y síntesis de resultados: análisis cualitativo y meta- análisis .......................................................................................................... 41 IV. RESULTADOS ........................................................................................................ 44 IV.1. Resultados de la búsqueda, identificación y selección de estudios ......... 44 IV.2. Artículos incluidos. Extracción de datos ..................................................... 45 IV.3. Calidad metodológica de los estudios incluidos ....................................... 46 IV.4. Estudios comparativos. Resultados del análisis cualitativo y cuantitativo. Tablas de evidencia .................................................................................... 50 Análisis cualitativo .................................................................................... 50 Meta-análisis. Análisis cuantitativo ........................................................... 56 IV.5. Estudios no comparativos. Resultados del análisis cualitativo. Tablas de evidencia ..................................................................................................... 64 IV.6. Ensayos clínicos en marcha ........................................................................ 71 AETS – Octubre 2016 5 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis V. DISCUSIÓN .......................................................................................................... 72 1. Resumen de los principales resultados de esta revisión ............................ 72 Efectividad terapéutica. Medidas de resultados ..................................... 72 Respuesta tumoral. Criterios ..................................................................... 73 Toxicidad. Eventos adversos .................................................................... 79 Calidad de vida ....................................................................................... 82 2. Valoración de la calidad de los estudios incluidos ................................... 82 3. Otros estudios similares. Acuerdos y desacuerdos .................................... 82 IETS y RS ................................................................................................... 82 Encuesta sobre la utilización de RE-Y90 .................................................. 85 Estudios de costes .................................................................................... 86 4. Limitaciones. Potenciales sesgos de esta revisión ...................................... 88 VI. CONCLUSIONES ................................................................................................. 91 Conclusiones para la práctica clínica ................................................................. 91 Recomendaciones para futuras investigaciones ................................................. 92 VII. BIBLIOGRAFÍA ...................................................................................................... 94 Anexo I. Estrategias de búsqueda .................................................................... 107 Anexo II. Formulario de extracción de datos .................................................... 111 Anexo III. Criterios de respuesta tumoral ............................................................ 112 Anexo IV. Artículos excluidos en esta revisión .................................................... 114 Anexo V. Tablas y extracción de datos ............................................................. 116 Anexo VI. Ensayos clínicos en marcha: principales características ................... 286 AETS – Octubre 2016 6 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis ÍNDICE DE TABLAS Tabla 1. Criterios de inclusión. .................................................................... 38 Tabla 2. Criterios de exclusión y de no inclusión. ............................................ 39 Tabla 3. Calidad de los estudios comparativos randomizados incluidos en esta revisión. Riesgo de sesgo (Herramienta Cochrane) ..................................... 47 Tabla 4. Características generales de los estudios comparativos. ....................... 51 Tabla 5. Algunas características y resultados globales de los estudios com- parativos. .......................................................................................... 52 Tabla 6. Efectividad terapéutica de la RE-Y90 frente a otros tratamientos: tiempo de seguimiento, supervivencia global, TTP, TTLP y mortalidad. .......................... 53 Tabla 7. Supervivencia de los pacientes a los 6, 12, 24, 36 y 60 meses de la RE frente a otros tratamientos...................................................................... 54 Tabla 8. Características generales de los estudios no comparativos sobre RE-Y90 en diversos tumores hepáticos. ............................................................... 66 Tabla 9. Principales resultados de estudios no comparativos sobre RE en diversos tumores hepáticos. .............................................................................. 67 Tabla 10. Supervivencia a los 6, 12, 18, 24, 30, 36 y 60 meses de la RE-Y90 en estudios no comparativos. ..................................................................... 68 Tabla 11. EA en pacientes tratados con RE. Cohortes no comparativas. .............. 70 Tabla 12.a. Extracción de datos de la RE-Y90 en CHC. Estudios comparativos. ... 116 Tabla 12.b. Extracción de datos de la RE-Y90 en CHC. Estudios comparativos. ... 123 Tabla 12.a. (cont.1). Extracción de datos de la RE-Y90 en CHC. Estudios comparativos. ..................................................................................... 129 Tabla 12.b. (cont.1). Extracción de datos de la RE-Y90 en CHC. Estudios comparativos. ..................................................................................... 135 Tabla 12.a. (cont.2). Extracción de datos de la RE-Y90 en CHC. Estudios comparativos. ..................................................................................... 141 Tabla 12.b. (cont.2). Extracción de resultados de la RE-Y90 en CHC. Estudios comparativos. ..................................................................................... 146 Tabla 13.a. Extracción de datos de la RE-Y90 para tratamiento de mts hepáticas de CCR. ECAs. ....................................................................................... 153 Tabla 13.b. Extracción de datos de la RE-Y90 para tratamiento de mts hepáticas de CCR. ECAs. ....................................................................................... 159 Tabla 14.a. Extracción de datos de la RE-Y90 para tratamiento de metátasis hepáticas de tumores neuroendocrinos. Estudios comparativos. .................... 165 Tabla 14.b. Extracción de datos de la RE-Y90 para tratamiento de metátasis hepáticas de tumores neuroendocrinos. Estudios comparativos. .................... 168 Tabla 15.a. Extracción de datos de la RE-Y90 en CHC. Estudios no-comparativos. 170 Tabla 15.b. Extracción de datos de la RE-Y90 en CHC. Estudios no comparativos. 175 Tabla 15.a. (cont. 1). Extracción de datos de la RE-Y90 en CHC. Estudios no comparativos. ..................................................................................... 182 Tabla 15.b. (cont. 1). Extracción de datos de la RE-Y90 en CHC. Estudios no comparativos. ..................................................................................... 186 Tabla 15.a. (cont. 2). Extracción de datos de la RE-Y90 en CHC. Estudios no comparativos. ..................................................................................... 191 AETS – Octubre 2016 7 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Tabla 15.b. (cont. 2). Extracción de datos de la RE-Y90 en CHC. Estudios no comparativos. ..................................................................................... 196 Tabla 15.a. (cont. 3). Extracción de datos de la RE-Y90 en CHC. Estudios no comparativos. ..................................................................................... 202 Tabla 15.b. (cont. 3). Extracción de datos de la RE-Y90 en CHC. Estudios no comparativos. ..................................................................................... 208 Tabla 16.a. Extracción de datos de la RE-Y90 en metástasis hepáticas de CCR. Estudios no comparativos. ..................................................................... 212 Tabla 16.b. Extracción de datos de la RE-Y90 en metástasis hepáticas de CCR. Estudios no comparativos. ..................................................................... 216 Tabla 16.a. (cont. 1). Extracción de datos de la RE-Y90 en metástasis hepáticas de CCR. Estudios no comparativos. ............................................................. 221 Tabla 16.b. (cont. 1). Extracción de datos de la RE-Y90 en metástasis hepáticas de CCR. Estudios no comparativos. ............................................................. 226 Tabla 16.a. (cont. 2). Extracción de datos de la RE-Y90 en metástasis hepáticas de CCR. Estudios no comparativos. ............................................................. 232 Tabla 16.b. (cont. 2). Extracción de datos de la RE-Y90 en metástasis hepáticas de CCR. Estudios no comparativos. ............................................................. 238 Tabla 17.a. Extracción de datos de la RE-Y90 en metástasis hepáticas de cáncer de mama. Estudios no comparativos. ........................................................... 244 Tabla 17.b. Extracción de datos de la RE-Y90 en metástasis hepáticas de cáncer de mama. Estudios no comparativos. ........................................................... 248 Tabla 17.a. (cont.). Extracción de datos de la RE-Y90 en metástasis hepáticas de cáncer de mama. Estudios no comparativos. ............................................ 252 Tabla 17.b. (cont.). Extracción de datos de la RE-Y90 en metástasis hepáticas de cáncer de mama. Estudios no comparativos. ............................................ 256 Tabla 18.a. Extracción de datos de la RE-Y90 en Colangiocarcinoma Intrahepático. Estudios no comparativos. ..................................................................... 260 Tabla 18.b. Extracción de datos de la RE-Y90 en Colangiocarcinoma Intrahepático. Estudios no comparativos. ..................................................................... 263 Tabla 19.a. Extracción de datos de la RE-Y90 en metástasis hepáticas de Tumores Neuroendocrinos. Estudios no comparativos. ............................................ 267 Tabla 19.b. Extracción de datos de la RE-Y90 en metástasis hepáticas de Tumores Neuroendocrinos. Estudios no comparativos. ............................................ 272 Tabla 19.a. (cont.). Extracción de datos de la RE-Y90 en metástasis hepáticas de Tumores Neuroendocrinos. Estudios no comparativos. ................................. 275 Tabla 19.b. (cont.). Extracción de datos de la RE-Y90 en metástasis hepáticas de Tumores Neuroendocrinos. Estudios no comparativos. ................................. 279 Tabla 20. Ensayos clínicos controlados y randomizados sobre RE en pacientes con CHC, en marcha (a fecha de 31/07/2016). ............................................ 283 Tabla 21. Ensayos clínicos controlados y randomizados sobre RE en pacientes con CCIH, en marcha (a fecha de 31/07/2016). ........................................... 285 Tabla 22. Ensayos clínicos controlados y randomizados sobre RE en pacientes con metástasis hepáticas de CCR, en marcha (a fecha de 31/07/2016). ............. 286 AETS – Octubre 2016 8 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis ÍNDICE DE FIGURAS Figura 1. Algoritmo de la BCLC para el carcinoma hepatocelular. ..................... 24 Figura 2. Proceso de selección de los estudios. .............................................. 45 Figura 3. Gráfico de calidad metodológica................................................... 49 Figura 4. Resumen del riesgo de sesgo. ........................................................ 49 Figura 5. Forest plot de los estudios comparativos, incluyendo todos los tumores. RR agregado de la tasa de control de enfermedad. ....................................... 57 Figura 6. Gráfico de L’Abbé del meta-análisis de los estudios comparativos, incluyendo todos los tumores. ................................................................ 57 Figura 7. Funnel plot del meta-análisis de los estudios comparativos, incluyendo todos los tumores. ............................................................................... 58 Figura 8. Forest plot de los estudios comparativos, según el tipo de tumor primario. RR agregado de la tasa de control de enfermedad. ................................... 58 Figura 9. Gráfico de L’Abbé del meta-análisis de los estudios comparativos, según el tipo de tumor primario....................................................................... 59 Figura 10. Forest plot de los estudios comparativos, según el tipo de tratamiento convencional aplicado. RR agregado de la tasa de control de enfermedad. ... 60 Figura 11. Gráfico de L’Abbé del meta-análisis de los estudios comparativos, según el tipo de tratamiento convencional aplicado. ........................................... 60 Figura 12. Forest plot de los estudios comparativos, según el tipo de microesferas empleadas. RR agregado de la tasa de control de enfermedad. .................. 61 Figura 13. Forest plot de los estudios comparativos, según los criterios de respuesta tumoral. RR agregado de la tasa de control de enfermedad. ....................... 62 Figura 14. Gráfico de L’Abbé del meta-análisis de los estudios comparativos, según los criterios de respuesta tumoral. ........................................................... 62 Figura 15. Forest plot de los estudios comparativos, según la intención del tratamiento. RR agregado de la tasa de control de enfermedad. ................... 63 Figura 16. Funnel plot del meta-análisis de los estudios comparativos, según la intención del tratamiento. ...................................................................... 63 Figura 17. Forest plot de la supervivencia de pacientes con CHC tratados con RE-Y90 frente al tratamiento convencional. Diferencia ponderada de medias. .......... 64 AETS – Octubre 2016 9 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis RESUMEN INTRODUCCIÓN Los tumores hepáticos, tanto primarios como metastásicos, constituyen un importante problema de salud a nivel mundial, con una incidencia que va en aumento junto a un incremento de la prevalencia de estadios intermedios y avanzados de mal pronóstico. La radioembolización con Itrio-90 (RE-Y90) se presenta como una alternativa terapéutica prometedora en estos tumores frente a los tratamientos loco- regionales aceptados en la práctica clínica pero aún sin determinar. La RE-Y90 es una forma de braquiterapia que consiste en la administración de microesferas radiactivas marcadas con Y-90 a través de la arteria hepática. Se comercializan dos tipos de microesferas, las de resina (SIR-Sphere®) y las de vidrio (TheraSphere®), con diferentes características. El tratamiento implica una fase de planificación previa, con el fin de reducir las complicaciones al tiempo que administrar la dosis efectiva adecuada, y la posterior administración de las microesferas. La RE se basa en la doble vascularización hepática: el parénquima sano se irriga casi de forma exclusiva de la porta mientras que la irrigación de los procesos tumorales, tanto primarios como secundarios, depende de la arteria hepática. Esta dualidad permite administrar de forma altamente selectiva el tratamiento sobre el tejido tumoral, evitando el tejido sano. OBJETIVO El objetivo de este informe es estudiar la efectividad terapéutica y la seguridad de la RE-Y90, sola o combinada con otros tratamientos, frente al tratamiento estándar en pacientes con tumores hepáticos primarios o metastásicos. METODOLOGÍA Se realizó una revisión sistemática y meta-análisis de la literatura científica recuperada mediante una exhaustiva búsqueda de publicaciones en inglés, español, francés e italiano, hasta noviembre de 2015. Se escrutaron las bases de datos electrónicas MEDLINE y EMBASE, Cochrane Database of Systematic Reviews (DARE, NHS-EED, HTA), ClinicalTrials.gov, NCI-Database, sitios web relacionados con la evaluación de tecnologías sanitarias, a través de INAHTA. Además, se realizó una búsqueda manual a partir de los listados de referencias de las revisiones y los estudios primarios identificados. La selección de estudios a incluir en esta revisión se realizó de forma independiente por dos de los revisores, aplicando criterios de inclusión y exclusión establecidos a priori. Tipos de estudios incluidos: Ensayos clínicos controlados y randomizados, estudios de cohortes que compararan la RE-Y90 con otros tratamientos, o estudios de cohortes observacionales, no comparativos, prospectivos o retrospectivos, con un número mínimo de 20 pacientes. Pacientes: AETS – Octubre 2016 10 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Adultos de ambos sexos con tumor hepático primario o metastásico confirmado histológicamente o por pruebas de diagnóstico por imagen, que no sean resecables ni candidatos a otros tratamientos, y con un seguimiento mínimo de 3 meses después de recibir la RE-Y90. Intervención: Radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90, utilizando microesferas de resina o de vidrio, bien como terapia de rescate o como tratamiento de primera línea, y administrada sola o en combinación con otros tratamientos. Comparador: Cualquier otro procedimiento terapéutico loco- regional (RFA, cTACE, DEB-TACE, TAE o HAC) o tratamientos sistémicos como QT sistémica o sorafenib. Se excluyeron artículos duplicados o aquellos cuyos pacientes y resultados estuvieran incluidos en artículos posteriores; los que no aportaran resultados sobre efectividad terapéutica o seguridad de la RE-Y90 o si no era posible separar resultados de la RE para cada tipo de tumor; Estudios en animales, sobre aspectos técnicos o de investigación básica. Los desacuerdos se resolvieron por consenso con otro investigador del equipo. Las medidas de resultado de efectividad terapéutica estudiadas fueron la respuesta tumoral, el tiempo hasta la progresión tumoral, el tiempo hasta la progresión hepática, la supervivencia global, la mortalidad global y mortalidad la asociada a la RE-Y90. También, el caso a un estadio tumoral inferior que convirtiera al paciente en candidato a tratamiento curativo. Además se recogieron los eventos adversos (EA) leves y severos asociados a la RE-Y90 y en los estudios comparativos, los EA de los otros procedimientos terapéuticos. La calidad de la evidencia de los estudios controlados y aleatorizados se analizó de forma independiente por dos revisores, utilizando la herramienta de evaluación del riesgo de sesgo de la Cochrane. Se realizó un análisis cualitativo de todos los estudios, incluyendo un descriptivo de las variables cuali y cuantitativas, y un meta-análisis de la tasa de control de enfermedad y supervivencia a partir de los datos de los estudios comparativos, utilizando el programa estadístico STATA. Se estudió la heterogeneidad entre estudios de forma estadística y mediante los forest plot y gráficos de L´Abbé, y se analizó el sesgo de publicación mediante el funnel plot. RESULTADOS Se seleccionaron 13 estudios comparativos y 42 no comparativos. Entre los comparativos, 9 se referían a pacientes con carcinoma hepatocelular (CHC) en los que se comparaba la RE-Y90 frente a cTACE o a HAC; 3 eran ensayos clínicos controlados y randomizados de pacientes con metástasis de carcinoma colorrectal (CCR) donde se comparó la RE-Y90 con la QT sistémica; y un artículo que estudiaba la RE-Y90 frente a DEB-TACE, con partículas liberadoras de doxorubicina, en pacientes con metástasis de tumores neuroendocrinos (NETs). Entre las cohortes no comparativas, 15 artículos trataban sobre la RE-Y90 en pacientes con metástasis de CCR; 6 incluían pacientes con metástasis de cáncer de mama; otros 6, pacientes tratados con RE-Y90 por metástasis hepáticas de NETs y 3 estudios de pacientes con CCIH. La supervivencia de los pacientes con CHC tratados con RE-Y90 fue significativamente superior a la de los tratados con TACE o sorafenib, con una diferencia de medias de 2,76 meses (IC 95 %: 0,57-4,95). En cuanto a control de enfermedad, la RE-Y90 presentó unos resultados similares a la TACE, con un estimador agregado de 1,12, pero no significativo (IC 95%: 0,95-1,32; p=0,185). AETS – Octubre 2016 11 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis La RE-Y90 permitió un mayor control de la enfermedad en pacientes con metástasis de CCR (RR agregado de 1,67; IC 95 %: 1,25-2,24). En comparación a la QT sistémica, la RE-Y90 fue significativamente más efectiva en cuanto a control de enfermedad (RR agregado de 1,95; IC 95 %: 1,23-2,99). La tasa de control de enfermedad en las cohortes no comparativas que estudiaban la RE-Y90 en pacientes con CHC osciló entre 65 %-83 %, dependiendo de los criterios de valoración de la respuesta tumoral utilizados. La supervivencia global fue de casi 15 meses (DE: 2,4), el TTP de 13,3 meses (DE: 8,7) y el TTLP de 17 meses. La mortalidad fue del 44 %. Los estudios no comparativos en pacientes con metástasis de CCR permitieron observar tasas de control de la enfermedad que oscilaban entre un 66 %-89 % dependiendo de los criterios utilizados para valorar la respuesta tumoral. Y se alcanzó una supervivencia global de 14 meses (DE: 5,3), un TTP medio de 6,4 meses (DE: 5,3) y un TTLP medio de 8,2 meses (DE: 5,5). La mortalidad global fue del 68 %. Para pacientes con metástasis hepáticas de cáncer de mama, la respuesta tumoral a la RE-Y90 fue del 77% y en las pacientes en las que se disponía de PET-FDG, aplicando los criterios PERCIST, esta cifra llegó al 85,5 %. La supervivencia global fue de 10,6 meses (DE: 4,3), los tiempos TTP y TTLP medios fueron de 5,8 meses, y la mortalidad total del 41 %. Como tratamiento para metástasis hepáticas de NETs no resecables o refractarias a otros fármacos, se observó una respuesta tumoral a la RE-Y90 entre 60 %-90 %, una supervivencia global media del 37 % (DE: 3,3) y mortalidad del 32 %. El cambio a un estadio tumoral inferior tras el tratamiento con RE-Y90 fue recogido en cuatro estudios. Esto permitió que los pacientes se convirtieran en candidatos a tratamiento curativo, con resección, RFA o trasplante. La mortalidad asociada al propio procedimiento de la RE-Y90 fue muy baja (entre 0 %-0,3 %). En cuanto a los EA, comparando con QT sistémica, los pacientes sometidos a RE desarrollaron síndrome postembolización en un 50 % frente a 18% de los tratados con QT (que probablemente habían sido tratados también con RE). La fatiga leve se presentó en el 25 % del grupo de RE vs 18 % de los tratados con QT, mientras que la fatiga severa sólo se recogió en el grupo de QT (15 % de pacientes). Otro EA leve fue la anorexia (16 % vs 18 %, respectivamente). En comparación al sorafenib, un mayor porcentaje los pacientes tratados con este fármaco se vieron afectados por el síndrome mano-pie (30 % vs 3 %), además de otros EA propios del medicamento como el rash cutáneo (15 % vs 2 %), o la hipertensión arterial (24 % vs 11 %) pero también mayor anorexia (12 % vs 1 %), diarrea (31 % vs 0), y disfunción hepática (15 % vs 0). Comparando la RE-Y90 con TACE, el síndrome postembolización se presentó en un porcentaje similar de pacientes en ambos grupos de tratamiento (del 19,3 %), mientras que los tratados con RE-Y90 sufrieron con una frecuencia mayor fatiga leve (32,7 % vs 8,5 %); también algunas alteraciones bioquímicas leves como la hiperbilirrubinemia (11,8 % vs 6,2 %) e hipoalbuminemia (4,0 % vs 2,5 %) así como linfopenia leve (6,4 % vs 0 %). Los EA severos afectaron a un porcentaje muy bajo de pacientes, que osciló entre 0-1,1 % e incluyeron algunos casos de ulceración gastrointestinal, neumonitis y enfermedad hepática inducida por la radiación, ascitis, hiperbilirrubinemia o linfopenia. AETS – Octubre 2016 12 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Hay que reconocer algunas limitaciones en esta revisión. Por un lado, la heterogeneidad entre estudios debida a la población estudiada, diferencias en los tratamientos quimioterápicos administrados porque a lo largo del tiempo se han ido modificando el tipo de fármacos empleados, y diferencias en los criterios utilizados para valorar la respuesta tumoral. Por otro lado, el diseño de los estudios incluidos (considerando no comparativos y entre ellos, algunos retrospectivos que pueden asociar el sesgo de selección). Además, en la mayoría de los artículos se había incluido un número pequeño de pacientes. Por último, aunque se realizó una búsqueda exhaustiva de información, no se puede descartar que exista cierto sesgo de publicación. CONCLUSIONES La RE-Y90 es un procedimiento terapéutico seguro y bien tolerado por los pacientes, mediante el cual se administra una alta dosis de radiación sobre las lesiones tumorales hepáticas evitando, en gran medida, la irradiación del resto del tejido hepático sano. La RE-Y90 sería un procedimiento comparable a la TACE en cuanto a efectividad y seguridad en pacientes con CHC, en los que conseguiría supervivencias mayores que con otros tratamientos. Además, la RE-Y90 podría utilizarse con el fin de reducir el tamaño y el estadio tumoral (downstaging) convirtiendo al paciente en candidato a tratamiento curativo, o al prolongar el tiempo hasta la progresión, se permitiría mantener al paciente en las listas de espera de trasplante. La RE-Y90 estaría indicada en pacientes con metástasis de cáncer colorrectal, mama y NETs y en pacientes con CCIH no candidatos a otros tratamientos, por su relativa efectividad junto a un buen perfil de seguridad. La utilización de la RE-Y90 requiere de un equipo multidisciplinar de profesionales con suficiente experiencia, y es imprescindible que se ajuste a los protocolos de planificación y administración de la RE para maximizar el riesgo/beneficio. AETS – Octubre 2016 13 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis EXECUTIVE SUMMARY Title: THE THERAPEUTIC EFFECTIVENESS AND SAFETY OF RADIOEMBOLIZATION WITH YTTRIUM-90 IN LIVER TUMORS. A SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS. Authors Asensio del Barrio C, Carmona Alférez R, Sarría Santamera A, Fernández Ramos A. Agency: AETS (Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias) (Spanish Agency for Health Technology Assessment). Contact: Asensio del Barrio C. Date: October 2016. Pages: 235. References: 278. Language: Spanish. English abstract: Yes. Background Hepatic tumors, primary or metastatic, represent a significant health problem. Both the incidence of these conditions and the prevalence of tumors in intermediate and advanced stages are also increasing. Radioembolization with Yttrium-90 (RE- Y90) could be a good therapeutic option in comparison to other treatments but it is not already included in the clinical practice. RE-Y90 is a type of brachytherapy with microspheres injected through the hepatic artery. There are two kinds of microspheres: resine microspheres (SIR-Spheres®) and glass microspheres (TheraSpheres®), both with different characteristics. The RE-Y90 treatment includes a planification phase prior to the administration of the microspheres. As in other intraarterial therapies, RE-Y90 is based in the dual vascularity in the liver: the normal tissue is irrigated by the porta and the malignant tumors from the hepatic artery. For this reason, RE-Y90 can deliver the most radiation to the malignant tissue avoiding the normal parenchyma. Objective The aim of this report was to study the effectiveness and safety of radioembolization using microspheres with Yttrium-90, alone or combined with other therapies, in patients with primary or secondary liver tumors. Methodology Systematic review and meta-analysis of scientific literature. The information search was conducted to retrieve all published studies from 1999 to novembre-2015, in Spanish, English, French or Italian. The systematic search included electronic databases (MEDLINE, EMBASE), databases of secondary sources (Cochrane Database of Systematic Reviews, DARE, NHS-EED, HTA), ClinicalTrials.gov from the National Institute of Health, NCI-Database. Web sites from Health Technology Assessment Agencies were also consulted through INAHTA. Additional studies were manually searched using the reference lists of the retrieved articles. Combinations of free and controlled terms were used. AETS – Octubre 2016 14 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Study selection was conducted independently by the researchers, according to predetermined following criteria. Inclusion criteria: original articles including randomized controlled trials or non-randomized comparative studies or cohorts with at least 20 patients; adults with non curative hepatic tumors (primary or metastatic), treated with radioembolization using resine or glass microspheres with Yttrium-90, alone or combined with other therapies or comparing with these therapies, providing results on therapeutic effectiveness or safety. Exclusion criteria: duplicated or outdated studies with the same patients, the same purpose or from the same centre, articles not evaluating effectiveness or safety of RE, or using other radioisotopes different from Yttrium-90, basic investigation or including animals. Outcomes were response tumour (rate of disease control), time to progression (TTP), time to liver progression (TTLP), overall survival (OS) and adverse events (AE). The reviewers independently extracted data from each study. All the selected articles were qualitatively analysed and meta-analysis was undertaken if data from more than three studies could be included, using STATA software. Heterogeneity among studies was assessed with the Chi-squared test for RR. The inconsistency index I2 was also used. The forest plots of RR for the disease control rate of radioembolization and other therapeutic procedures were drawn. Pooled values and their 95% CI were estimated using a random effect model. Meta-analyses were perfomed for all the tumors, for each type of tumor, and according to the type of microspheres and comparative treatment. L´Abbé plots were also drawn for each meta-analysis. Funnel plot was used to assess the publication bias. Results Finally, 55 articles were selected for this review. There were 13 comparative studies: 9 including patients with hepatocarcinoma (HCC) comparing RE-Y90 with TACE (transarterial chemoembolization) or HAC (Hepatic arterial chemoembolization); 3 articles with patients with hepatic metastasis from colorectal carcinoma (CRC) comparing RE-Y90 with systemic chemotherapy; and 1 article including patients with hepatic metastasis from neuroendocrine tumours (NETs) comparing RE-Y90 with DEB-TACE (drug eluting beads-TACE with doxorubicina). There were 42 non-comparative studies: 15 including patients with hepatic metastasis from CRC; 6, with metastasis from breast cancer; 6, with metastasis from NETs, and 3 with intrahepatic cholangiocarcinoma (IHCC). RE-Y90 was more effective for the treatment of patients with CRC metastasis (Pooled RR: 1.67; 95 % CI: 1,25-2.24). Comparing to systemic chemotherapy, RE-Y90 achieved a better disease control (Pooled RR: 1.95; 95 % CI: 1,2-2.99). OS in patients with HCC was better in those treated with RE-Y90 compared to TACE or sorafenib (Weighted Mean Difference: 2.76 months (95% CI: 0.57-4.95). Disease control was similar between RE-Y90 and TACE, pooled RR of RE-Y90 was 1.12 but not significant (95 % CI: 0.95-1.32). In non comparative studies in patients with CRC metastasis, rates of disease control were 66-89 % depending on the criteria used to assess tumoral response. OS was 14 months (SD: 5.3), mean TTP was 6.4 months (SD: 5.3), mean TTLP was 8.2 months (SD: 5.5) and mortality of 68 %. Those with HCC had a disease control of 65-83 %, OS of 15 months (SD: 2.4), TTP of 13.3 months (SD: 8.7), TTLP of 17 months and mortality of 44 %. In patients with breast metastasis, tumor response was 77 % AETS – Octubre 2016 15 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis and according to FDG-PET, 85.5 %. OS was 10.6 months (SD: 4.3), mean TTP and TTLP of 5.8 months and mortality of 41 %. For hepatic metastasis from NETs, response tumor to RE-Y90 was 60-90 %, OS was 37 % (SD: 3.3) and mortality of 32 %. Mortality associated to the RE-Y90 was very low (0-0.3%). Postembolization syndrome appeared in 50 % of patients treated with RE-Y90 vs 18 % treated with systemic chemotherapy; mild fatigue (25 % vs 18 %) and severe fatigue (0 vs 15 %), anorexia (16 % vs 18 %). Comparing to sorafenib, patients treated with RE-Y90 suffered from less AE: hand-foot skin reaction (3 % vs 30 %), rash (2 % vs 15 %), arterial hypertension (11 % vs 24 %), anorexia (1 % vs 12 %), diarrhea (0 % vs 31 %) and hepatic disfunction (0 % vs 15 %). Comparing to TACE, post-embolization syndrome affected to a similar proportion of patients (19 %), while fatigue was more frequent in RE-Y90 patients (32.7 % vs 8,5 %), hyperbilirubinaemia (11.8 % vs 6.2 %) and hypoalbuminaemia (4.0 % vs 2.5 %) and mild lymphopenia (6.4 vs 0 %). Severe AE appeared in very few patients, including gastrointestinal ulceration, neumonitis and radioembolization induced liver disease (REILD). There were some limitations in this review. It should be noted the heterogeneity among the selected studies, which makes it difficult to generalize the results. The reasons for this heterogeneity are related to the population, different drugs in different chemotherapy protocols received previous the RE and different criteria for assessing the tumor response to treatment. Other limitation are related to the study design (non comparative studies have been included, some of them were retrospective studies that could associate a selection bias) and most of the articles included a small sample size. Although an exhaustive search of evidence was conducted, some studies could have not been found. Conclusions RE-Y90 is a safe and well tolerated treatment for patients with hepatic tumors, primary or metastatic. RE-Y90 delivers high dose of radiation in malignant lesions avoiding hepatic normal tissue. RE-Y90 had a similar effectiveness than TACE in patients with HCC, providing a better survival. RE-Y90 could be used to downstaging hepatic tumors, making patient a potential candidate to curative treatments. In patients with liver metastasis from CRC, breast cancer or NETs, and patients with IHCC, RE-Y90 could be an option due to its moderate effectiveness and security. RE-Y90 needs to be used by a multidisciplinar team, with enough experience, and according to the protocols of planification and administration of microspheres to maximize the risk/benefit rate. AETS – Octubre 2016 16 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis ACRÓNIMOS Y ABREVIATURAS (en orden alfabético) 5-FU 5-Fluorouracilo 99mTc-MMA Macroagregados de albúmina marcados con 99mTc AASLD American Association for the Study of Liver Disease AFP Alfa-fetoproteína ALP Fosfatasa alcalina ALT Alanina aminotransferasa = GPT AST Aspártico aminotransferasa = GOT BCLC Barcelona Clinic Liver Cancer Bq Bequerelio CEA Antígeno carcinoembrionario CHC Carcinoma Hepatocelular CT Tomografía Axial Computerizada cTACE TACE convencional CTCAE Common Terminology Criteria for Adverse Events DEB-TACE Drug Eluting Beads-TACE EASL European Association for the Study of Liver ECA Ensayo Controlado Aleatorizado ECOG Eastern Cooperative Oncology Group EE Enfermedad Estable EORTC European Organization for Research and Treatment of Cancer GGT Gammaglutamil transferasa Gy Gray HAC Quimioterapia intra-arterial hepática IC 95 % Intervalo de Confianza al 95% IETS Informe de Evaluación de Tecnologías Sanitarias LV Leucovorín mCCR Metástasis de Carcinoma Colorrectal mCi mili Curios MMTT Marcadores Tumorales mNETs Metástasis de Tumores Neuroendocrinos AETS – Octubre 2016 17 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Mts Metástasis NCI National Cancer Institute PE Progresión de la Enfermedad PERCIST PET Response Criteria in Solid Tumours PET Tomografía por Emisión de Positrones QT Quimioterapia RC Respuesta Completa RE-Y90 Radioembolización con Itrio-90 RECIST Response Evaluation Criteria in Solid Tumours RECICL Response Evaluation Criteria in Cancer of the Liver REILD Radioembolization-Induced Liver Disease RFA Ablación por Radiofrecuencia RM Resonancia Magnética RP Respuesta Parcial RS Revisión Sistemática RT Radioterapia SHP Shunt hepato-pulmonar SIRT Selective Internal Radiotherapy SLE Supervivencia Libre de Enfermedad TACE Quimioembolización Transarterial TAE Embolización transarterial TTP Tiempo hasta la progresión TTLP Tiempo hasta la progresión de enfermedad hepática TVP Trombosis Venosa Portal UNOS United Network for Organ Sharing WHO World Health Organization Y-90 Itrio-90 AETS – Octubre 2016 18 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis ALGUNOS CONCEPTOS QUE SE MANEJAN EN ESTE INFORME Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) Performance Status Scale: Se trata de una escala de rendimiento funcional, con criterios utilizados para evaluar la progresión del cáncer en un paciente, valorar cómo afecta a su calidad de vida y determinar el tratamiento y pronóstico adecuados. ECOG 0: totalmente activo y capaz de llevar una vida y actividad similar a la que tenía antes de la enfermedad. ECOG 1: restricción de actividad física extenuante pero ambulatoria y capaz de llevar a cabo trabajos ligeros o sedentarios. ECOG 2: ambulatorio y capaz de mantener el autocuidado pero incapacitado para trabajar. En cama menos del 50 % del día. ECOG 3: sólo capaz de un autocuidado limitado, confinado a la cama o silla durante más del 50 % del día. ECOG 4: incapacidad total, no puede encargarse de su autocuidado y confinado el 100% del tiempo a una silla o a la cama. ECOG 5: muerto. Equivalencia ECOG–Karnofsky ECOG Karnofsky (%) 0 100 1 80-90 2 60-70 3 40-50 4 20-30 Child-Pugh Índice utilizado para evaluar el grado de disfunción de la enfermedad hepática crónica, especialmente de la cirrosis, y su pronóstico. Clasifica al paciente en tres clases (A, B y C) según una puntuación obtenida a partir de cinco variables. Parámetros 1 punto 2 puntos 3 puntos Bilirrubina (mg/dl). < 2 2-3 > 3 Albúmina sérica (g/dl). > 3,5 2,8-3,5 < 2,8 Tiempo de protrombina INR. 1-4 < 1,7 4-6 1,7-2,3 > 6 > 2,3 Ascitis. Ausente Moderada Severa Encefalopatía hepática. Ausente Grado I-II (puede con- trolarse con medicación) Grado III-IV (o refractaria) INR=International Normalized Ratio. AETS – Octubre 2016 19 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Puntos Clase Supervivencia al año Supervivencia a los 2 años 5-6 A 100% 85% 7-9 B 80% 60% 10-15 C 45% 35% Clase A: enfermedad hepática leve, bien compensada; Clase B: enfermedad hepática moderada, compromiso funcional significativo; Clase C: enfermedad hepática severa, descompensada. Los pacientes de clase A tienen un bajo riesgo quirúrgico mientras que los de clase C no deberían someterse a ninguna intervención quirúrgica, a excepción del trasplante hepático, por el alto riesgo que tienen. MELD (Model for End-Stage Liver Disease) Score: Sistema de puntuación para evaluar la severidad de la enfermedad hepática crónica. Es utilizado por la UNOS y por Eurotransplat para priorizar la asignación de trasplante hepático en lugar del Child-Pugh. MELD incluye los valores de la bilirrubina, creatinina sérica y el INR para predecir la supervivencia1,2. Se calcula de acuerdo a esta fórmula: MELD = 3.78 × ln[bilirrubina (mg/dL)] + 11.2 × ln[INR] + 9.57 × ln[creatinina (mg/dL)] + 6.43 × etiología (0: alcohólica o colestásica, 1: otras) UNOS ha realizado las siguientes modificaciones en su cálculo: si el paciente ha sido dializado en los últimos 7 días, el valor que se utilizaría de la creatitina es 4,0; y que si algún valor es inferior a 1 se da como 1. Interpretación de la puntuación MELD en pacientes hospitalizados: la probabilidad de mortalidad en los siguientes tres meses es la siguiente: si ≥ 40: 71,3 %; si 30-39: 52,6 %; si 20-29: 19,6 %; si 10-19: 6,0 %; y si < 9: 1,9 %. — Criterios de Milán: Criterios aplicados para seleccionar pacientes con cirrosis o carcinoma hepatocelular para trasplante hepático: 1 nódulo ≤5 cm o hasta 3 nódulos < 3 cm. — Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) system: sistema de clasificación de pacientes con carcinoma hepatocelular que asocia cada estadio tumoral a un tratamiento y ofrece una estratificación pronóstica3,4. — CLIP (Cancer of the Liver Italian Program) con puntuación de 0 a 6, tiene en cuenta la clasificación Child-Pugh de cirrosis, la morfología tumoral, la presencia o ausencia de trombosis portal y el nivel de AFP5,6. AETS – Octubre 2016 20 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis   Puntos  Clase  Supervivencia al año  Supervivencia a los 2 años  5‐6  A  100% 85% 7‐9  B  80% 60% 10‐15  C  45% 35% Clase A: enfermedad hepática leve, bien compensada; Clase B: enfermedad hepática moderada, compromiso funcional significativo; Clase C: enfermedad hepática severa, descompensada. Los pacientes de clase A tienen un bajo riesgo quirúrgico mien tras que los de clase C no deberían someterse a ninguna int ervención quirúrgica, a excepción del trasplante hepático, por el alto riesgo que tienen.   ‐ MELD (Model for End‐Stage Liver Disease) Score: sistema de puntuación para evaluar la severidad de  la enfermedad hepática crónica. Es utilizado por la UNOS y por Eurotransplat para priorizar la asignación de  trasplante hepático en lugar del Child‐Pugh. MELD incluye los valores de la bilirrubina, creatinina sérica y el INR para  predecir la supervivencia1,2. Se calcula de acuerdo a esta fórmula:  MELD = 3.78×ln[bilirrubina (mg/dL)] + 11.2×ln[INR] + 9.57×ln[creatinina (mg/dL)] + 6.43×etiología(0: alcohólica o colestásica, 1: otras) UNOS ha realizado las siguientes modificaciones en su cálculo: si el paciente ha sido dializado en los últimos 7 días,  el valor que se utilizaría de la creatitina es 4,0; y que si algún valor es inferior a 1 se da como 1.  Interpretación de la puntuación MELD en pacientes hospitalizados: la probabilidad de mortalidad en los siguientes  tres meses es la siguiente: si ≥40: 71,3%; si 30‐39: 52,6%; si 20‐29: 19,6%; si 10‐19: 6,0%; y si <9: 1,9%.  ‐ Criterios de Milán: Criterios aplicados para seleccionar pacientes con cirrosis o carcinoma hepatocelular para  trasplante hepático: 1 nódulo ≤5 cm o hasta 3 nódulos <3 cm.  ‐ Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC) system: sistema de clasificación de pacientes con carcinoma  hepatocelular que asocia cada estadio tumoral a un tratamiento y ofrece una estratificación pronóstica3,4.  ‐ CLIP (C ncer of the Liver It lian Progr m) c  puntuación de 0 a 6, tiene   cuenta la  clasificación Child‐Pugh de cirrosis, la morfología tumoral, la presencia o ausencia de trombosis  portal y el nivel de AFP5,6.    ‐ el Japan Integrated Staging Score (JIS)7,8.  ‐ Chinese University Prognostic Index (CUPI)9.  Japan Integrated Staging Score (JIS)7,8 Chinese University Prognostic Index (CUPI)9   ‐ Cuestionarios para medir la Calidad de vida:  EQ‐5D: EuroQol 5‐dimensiones, self‐report.  EORTC QLQ‐C30, específico de cáncer.  EORTC QLQ‐HCC18, suplemento específico para CHC.  SF‐HLQ: Short Form ‐ Health and Labor Questionnaire.    ‐ Eventos adversos y toxicidad  Existen diversos sistemas para clasificar la severidad de los EA. Entre ellos el de la Society of Interventional  Radiology (SIR), los International Union Against Cancer Criteria (IUACC) y, los más frecuentemente utilizados, los  Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Inicialmente se denominaron Common Toxicity Criteria  (CTC NCI‐CTC, de National Cancer Institute). En el momento actual está vigente la versión 4.0.  CTCAE V4.0:  Grado 1: Leve; asintomático o con síntomas leves; no está indicado ningún tratamiento.   Grado 2: Moderado; sólo está indicada una intervención mínima, local o no‐invasiva; ocasiona limitaciones en  las actividades de la vida diaria acordes a la edad.  Grado 3: Severo o médicamente significativo aunque no amenazante para la vida; está indicada la  hospitalización o prolongación de la hospitalización; ocasiona limitaciones en las actividades de la vida diaria,  en el autocuidado.  Grado 4: con consecuencias amenazantes para la vida o invalidante/incapacitante; está indicada una  intervención urgente.   Grado 5: muerte relacionada con los efectos adversos.    ‐ Clasificación de la respuesta tumoral al tratamiento:  RC: respuesta completa, RP: respuesta parcial, EE: enfermedad estable, PE: progresión de la enfermedad.  Respuesta Objetiva: RC+RP.   Control de Enfermedad: RC+RP+EE.  ‐ Supervivencia global (overall survival, OS): tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta  que se produce la muerte por cualquier causa.  ‐ Supervivencia libre de eventos (Event Free Survival, EFS): tiempo desde el inicio del tratamiento  hasta la progresión tumoral objetiva, neoplasia secundaria o mortalidad relacionada con cáncer.   ‐ Supervivencia libre de enfermedad (Disease Free Survival, DFS): tiempo desde el inicio del  tratamiento hasta la recurrencia o mortalidad por cualquier causa.   ‐ Supervivencia libre de progresión (Progression free survival, PFS): tiempo transcurrido desde el  inicio del tratamiento hasta que se produce la progresión objetiva del tumor.  ‐ Tiempo hasta la progresión (Time to Progression, TTP): se define como el tiempo transcurrido  desde el inicio del tratamiento hasta que se produce la progresión de la enfermedad.   Cuestionarios para medir la Calidad de vida EQ-5D: EuroQol 5-dimensiones, self-report. EORTC QLQ-C30, específico de cáncer. EORTC QLQ-HCC18, suplemento específico para CHC. SF-HLQ: Sh rt Form - Health and Labo Questionnaire. Eventos adversos y toxicidad Existen diversos sistemas para clasificar la severidad de los EA. Entre ellos el de la Society of Interventional Radiology (SIR), los International Union Against Cancer Criteria (IUACC) y, los más frecuentemente utilizados, los Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE). Inicialmente se denominaron Co mon Toxicity riteria (CTC NCI-CTC, de National Cancer Institute). En el momento actual está vigente la versión 4.0. CTCAE V4.0 Grado 1: Leve; asintomático o con síntomas leves; no está indicado ningún tratamiento. AETS – Octubre 2016 21 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Grado 2: Moderado; sólo está indicada una intervención mínima, local o no-invasiva; ocasiona limitaciones en las actividades de la vida diaria acordes a la edad. Grado 3: Severo o médicamente significativo aunque no amenazante para la vida; está indicada la hospitalización o prolongación de la hospitalización; ocasiona limitaciones en las actividades de la vida diaria, en el autocuidado. Grado 4: con consecuencias amenazantes para la vida o invalidante/incapacitante; está indicada una intervención urgente. Grado 5: muerte relacionada con los efectos adversos. Clasificación de la respuesta tumoral al tratamiento RC: respuesta completa, RP: respuesta parcial, EE: enfermedad estable, PE: progresión de la enfermedad. Respuesta Objetiva: RC+RP. Control de Enfermedad: RC+RP+EE. Supervivencia global (overall survival, OS) Tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta que se produce la muerte por cualquier causa. Supervivencia libre de eventos (Event Free Survival, EFS) Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la progresión tumoral objetiva, neoplasia secundaria o mortalidad relacionada con cáncer. Supervivencia libre de enfermedad (Disease Free Survival, DFS) Tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la recurrencia o mortalidad por cualquier causa. Supervivencia libre de progresión (Progression free survival, PFS) Tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta que se produce la progresión objetiva del tumor. Tiempo hasta la progresión (Time to Progression, TTP) Se define como el tiempo transcurrido desde el inicio del tratamiento hasta que se produce la progresión de la enfermedad. Tiempo hasta la progresión de la enfermedad hepática (Time to Local/Liver Progression, TTLP) Se define como el lapso de tiempo desde el inicio del tratamiento hasta la progresión tumoral local, refiriéndose este término de «local» a que la progresión ocurre dentro de o se limita al volumen hepático blanco que se había definido mediante CT o RM. AETS – Octubre 2016 22 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis FOLFOX Régimen quimioterápico que incluye oxaliplatino + leucovorín (ácido folínico) + 5-fluorouracilo. (Según la dosis de oxaliplatino se añaden números para identificar el régimen utilizado: FOLFOX4 o FOLFOX6). FOLFIRI Régimen quimioterápico que incluye irinotecan + leucovorín + 5-fluorouracilo. En este informe se realiza una revisión sobre la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 como procedimiento terapéutico para lesiones intrahepáticas malignas, tanto primarias como metastásicas, con objeto de analizar la evidencia científica disponible sobre su efectividad terapéutica y su seguridad, además de resumir los principales aspectos de la tecnología y su modo de administración en el ámbito de los tumores hepáticos. AETS – Octubre 2016 23 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis I. INTRODUCCIÓN La radioembolización con Itrio-90 (RE-Y90) se presenta como una alternativa terapéutica prometedora frente a los tratamientos loco-regionales aceptados en la práctica clínica. Numerosos resultados apoyan el uso de la RE-Y90 en pacientes con tumores hepáticos no candidatos a tratamiento curativo pero la ausencia de datos de ensayos prospectivos, randomizados y comparativos con otras formas terapéuticas, mantiene la incertidumbre sobre su efectividad y seguridad. Por ello la RE no se encuentra incluida aún en las guías de práctica clínica y se aconseja su uso y evaluación en el contexto de ensayos clínicos. DESCRIPCIÓN DE LA PATOLOGÍA Los tumores hepáticos, tanto primarios como metastásicos, constituyen un importante problema de salud a nivel mundial, con una incidencia que va en aumento junto a un incremento de la prevalencia de estadios intermedios y avanzados de mal pronóstico. Esto ha llevado al desarrollo y uso de nuevos procedimientos terapéuticos, incluyendo diversos tratamientos locales intra-arteriales mínimamente invasivos, como la RE-Y90. Carcinoma hepatocelular El carcinoma hepatocelular (CHC) representa el  80-90 % de las neoplasias primarias hepáticas en adultos. Es el sexto tumor más frecuente en el mundo, siendo casi el  5% del total de tumores malignos. Según datos de la IARC (International Agency for Research on Cancer)10, a nivel mundial sería el quinto tumor más frecuente en hombres y el séptimo más frecuente en mujeres. Se encuentra entre los tumores cuya incidencia se ha visto incrementada en los últimos años, un 3,6 % por año en hombres y un 3 % por año en mujeres, según datos de la American Cancer Society11. Según cifras del  2008, la incidencia anual del CHC en España fue de  9,6 casos por  100.000 habitantes para hombres y  2,5 casos por  100.000 habitantes para mujeres10. En el mundo occidental supone la quinta causa de muerte por cáncer en hombres y la séptima en mujeres11, aunque a nivel mundial podría ser, incluso, la segunda12 y es principal causa de muerte en pacientes con cirrosis13. En España sería la sexta causa de muerte por cáncer en hombres y mujeres. Se trata de una enfermedad heterogénea tanto en su etiología como en su desarrollo clínico y generalmente se presenta en el curso de una patología hepática crónica. En Europa, la cirrosis de diferentes etiologías está presente en más de un 80% de pacientes con CHC. Por el contrario, en Asia el principal factor de riesgo de desarrollo del CHC es la presencia de VHB, independientemente de la presencia o no cirrosis. Con vistas a establecer su pronóstico y valorar las opciones terapéuticas, hay que considerar que coexisten dos patologías simultáneas: por un lado, el proceso tumoral y, por otro, la cirrosis, que constituye un elemento fundamental en la morbilidad y mortalidad. AETS – Octubre 2016 24 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis El tratamiento del CHC se ha modificado sustancialmente en los últimos años debido a los grandes avances diagnósticos y a las mejoras tanto en los procesos de estadificación tumoral como en los tratamientos. En general, la resección quirúrgica, el trasplante hepático y la ablación por radiofrecuencia (RFA), se consideran tratamientos curativos. Sin embargo, se estima que más del 80 % de casos no son candidatos a tratamiento curativo14,15 y que requieren un tratamiento paliativo con otros procedimientos terapéuticos y/o cuidados de mantenimiento. A lo largo del tiempo se han utilizado diferentes sistemas de clasificación del CHC, con implicaciones terapéuticas y pronósticas y durante mucho tiempo no existó consenso sobre cuál de estos sistemas era el que mejor predecía el pronóstico7,16-19. Sin embargo, hoy día se acepta como sistema de clasificación estándar el Barcelona Clinic Liver Cancer (BCLC)3,4 tras el respaldo dado por la European Association for the Study of Liver (EASL) y la American Association for the Study of Liver Diseases (AASLD)20, aunque algunos autores destacan la falta de validez interna y externa de estos sistemas para establecer con seguridad el pronóstico a nivel individual21. El sistema BCLC permite de forma conjunta predecir el pronóstico y asignar el tratamiento en función del estadio tumoral, la función hepática, el estado físico y la presencia de síntomas relacionadas con el tumor. Sin embargo, en la región asiática, especialmente en Japón, la práctica clínica difiere en algunos aspectos y se siguen otras recomendaciones propuestas por un panel de expertos y respaldadas por la Asian Pacific Association for the Study of Liver22. De acuerdo a la clasificación BCLC, se establecen cinco estadios tumorales para pacientes con CHC. Para cada uno de ellos, se recomienda un tratamiento diferente. Figura 1. Figura 1. Algoritmo de la BCLC para el carcinoma hepatocelular Tomada de EEASL–EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. Eur J Cancer 2012; 48:599- 641. PEI=inyección percutánea de etanol, TACE=quimioembolización transarterial, RFA=ablación por radiofrecuencia. AETS – Octubre 2016 25 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A pesar de esta clasificación, los dos grupos de pacientes con CHC en estadios intermedio y avanzado son ciertamente heterogéneos, con diferentes cargas de enfermedad, de función hepática y comorbilidades, de modo que no siempre la respuesta a los tratamientos con quimioemebolización transarterial (TACE) y al sorafenib es la misma. La TACE convencional (cTACE) conseguiría un doble efecto, por un lado, el efecto citotóxico tras administrar una elevada cantidad de quimioterápicos de manera local a través de un catéter colocado en la arteria hepática (que irriga de forma casi selectiva al tumor hepático) y, por otro, el efecto isquémico ocasionado por la embolización de la arteria. Además, esta embolización impediría o disminuiría considerablemente la salida de los quimioterápicos, aumentando así el tiempo de actuación de los mismos sobre el tejido tumoral23,24. Diferentes ensayos con TACE han confirmado que esta técnica consigue gran efectividad local junto a una baja toxicidad sistémica y cierto incremento de la supervivencia aunque en algunos casos se ha asociado a riesgo de disfunción hepática25-27. Aunque aún no existe suficiente evidencia sobre cuál es el mejor quimioterápico ni cuáles son las dosis más apropiadas, se acepta como opción más recomendable una TACE superselectiva que administre doxorubicina/mitomicina-C/cisplatino con lipiodol además del agente oclusivo. En EEUU lo más habitual es una combinación de los tres fármacos, mientras que en otros países suele administrarse doxorubicina (dosis de hasta 150 mg) emulsionada en lipiodol (en dilución 1:1), seguida de la administración de partículas de alcohol polivinilo hasta conseguir la oclusión de la arteria. La cTACE se administra en entorno hospitalario, bajo sedación y analgesia, y con o sin profilaxis antibiótica y antieméticos. Se aconseja una administración selectiva o superselectiva que ocluya sólo los vasos arteriales que nutren al tumor, preservando al tejido hepático sano. Si no fuera posible, se realizaría una inyección lobar y en los casos de afectación hepática bilobar, se recomienda separar el tratamiento de cada lóbulo en dos sesiones consecutivas, con un intervalo de  4 semanas. La TACE se realiza en varias sesiones cada 4-8 semanas, dependiendo del porcentaje de afectación hepática y suelen ser necesarios 3 o 4 tratamientos al año. Este procedimiento requiere que el paciente permanezca ingresado al menos un día. Generalmente, los efectos adversos que ocasiona la TACE son transitorios y autolimitados o controlables con anti-inflamatorios y/o analgésicos. En un 60-80 % de pacientes es habitual que se produzca el denominado síndrome post-embolización (fiebre, dolor abdominal, íleo, náuseas y vómitos). En función de la intensidad de dichos efectos adversos es posible que se requiera un tiempo de hospitalización mayor. Otros efectos adversos menos frecuentes, pero más graves, incluirían la aparición de un absceso hepático, descompensación hepática, ascitis, sangrado gastro-intestinal o incluso la muerte26,28. Aproximadamente a partir del 2006, se empezó a utilizar la llamada TACE de precisión o DEB-TACE, que administra partículas precargadas (Drug Eluting Beads, microesferas DC-Bead®, Biocompatibles, Farnham, UK) con adriamicina (DEBDOX) o con irinotecan (DEBIRI)29,30. Hay partículas de diferente tamaño, y su elección dependerá del tamaño de la lesión y de su vascularización. Una vez cargadas (proceso que requiere unos 30 minutos), se mezclan con la misma cantidad de contraste no AETS – Octubre 2016 26 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis iónico y se administran lentamente bajo control fluoroscópico. Esta modalidad ocasiona los dos efectos, citotóxico e isquémico, igual que la cTACE pero con una liberación más lenta y controlada de una cantidad fija del quimioterápico, que se prolonga durante unos 15 días, de forma local. La DEB-TACE se ha asociado a una menor toxicidad sistémica porque se reduce la cantidad del quimioterápico que pasa a la circulación general28,31,32 y se describen mínimos efectos secundarios a pesar de las altas dosis de quimioterápicos administradas25,26,33-37. Además, a diferencia de la cTACE, no requiere ingreso hospitalario del paciente. Algunos autores han encontrado que la DEB-TACE genera una mayor respuesta objetiva y control de la enfermedad, y mayor supervivencia que la cTACE28,38, mientras que para otros31,39,40 estas diferencias no han sido significativas y se cree que la efectividad dependería del efecto isquémico, no tanto del efecto farmacológico de la quimioterapia. El sorafenib es un inhibidor multiquinasa que reduce la angiogénesis y la proliferación celular ocasionando necrosis tumoral. Fue aprobado en 2007 para el tratamiento del CHC avanzado y para pacientes en los que hubieran fracasado otros tratamientos loco-regionales si se encuentran asintomáticos y conservan una adecuada función hepática. Sería la única opción terapéutica que ha demostrado un incremento estadísticamente significativo en la supervivencia global (aunque de escasos meses) y un incremento del tiempo hasta la progresión41,42. Un grupo especial es el de pacientes con trombosis venosa portal (TVP), que se estima afectaría a un 25-35 %, y según las guías de la AASLD y la EASL-EORTC se clasificarían como estadio avanzado, candidatos a sorafenib pero no a TACE. Otro grupo especial sería el de pacientes con 3 o más nódulos hepáticos y con tamaño > 120 mm de diámetro mayor, pues se ha constatado que la carga de enfermedad afecta a la efectividad de la TACE. Para estos dos grupos de pacientes podría estar indicada la RE-Y90. También, y a pesar del consenso general para utilizar sorafenib en CHC avanzado, cuando la invasión vascular es mínima se podrían considerar la TACE y la RE-Y90 como opciones válidas43. En la actualidad aún están en marcha varios ensayos clínicos en los que se compara TACE con RE-Y90, y RE-Y90 sola o con sorafenib frente a sorafenib solo44. Colangiocarcinoma intrahepático El colangiocarcinoma intrahepático (CCIH) es el segundo tumor primario hepático en frecuencia (alrededor de un  10-20 % de todos los primarios), originado en el epitelio de los conductos biliares y de muy mal pronóstico a no ser que se realice extirpación quirúrgica o trasplante hepático45. También podrían ser curativos los tratamientos ablativos locales con RFA o microondas en tumores de menos de 3 cm y siempre que quede un margen libre de enfermedad. Sin embargo, las etapas iniciales del tumor suelen cursar de forma silente, de manera que cuando se diagnostica, la cirugía ya no suele ser una opción y son necesarios otros tratamientos. La RT externa tiene un papel limitado dada la relativa radiosensibilidad del tejido hepático. La mayoría se tratan con QT sistémica, que se convierte en la única opción cuando existen metástasis extrahepáticas. Los regímenes basados en 5-fluorouracilo (5FU) o en gemcitabina tienen una baja tasa de respuesta, una toxicidad no despreciable y una supervivencia escasa. Parece que la combinación de gemcitabina con cisplatino (u oxaliplatino) y fluoropirimidinas por vía oral (como la capecitabina) prolongaría la supervivencia de los CCIH avanzados, aunque sin llegar a ser curativa46. Nuevas terapias ensayadas en estos pacientes combinan estos quimioterápicos con agentes AETS – Octubre 2016 27 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis biológicos como el cetuximab o bevacizumab. Ante este mal pronóstico, en los casos de tumores confinados al hígado, se han propuesto otras alternativas terapéuticas de menor toxicidad y que parece presentar mejores resultados como la cTACE, la DEB- TACE y la RE-Y9047-49. Metástasis hepáticas Las metástasis son las lesiones malignas intrahepáticas más frecuentes. Debido a la circulación portal, el hígado es el órgano al que con más frecuencia se diseminan los tumores por vía hematógena. De hecho, las metástasis hepáticas llegan a producirse en hasta el  25% de pacientes con cáncer, y están presentes en la mayoría de las personas que fallecen por cáncer. Procedentes de tumores primarios colorrectales, de mama, pulmón, páncreas, esofágicos, neuroendocrinos, entre otros, son, con gran frecuencia, la causa de muerte de estos pacientes. La mayor parte de los casos de pacientes con metástasis hepáticas no son candidatos a cirugía, bien por el número de lesiones, o por la alta probabilidad de presencia de micrometástasis difusas, por la existencia de contraindicaciones a la cirugía o porque la resección dejaría una reserva hepática funcional insuficiente, de ahí que sean necesarios otros procedimientos terapéuticos. En metástasis de carcinoma colorrectal (CCR) la QT utilizada es la combinación de 5FU y Leucovorín (ácido folínico) (5FU/LV) con oxaliplatino (FOLFOX) o irinotecan (FOLFIRI), combinados con agentes biológicos como el bevacizumab, el cetuximab o panitumumab con los que se han logrado mejoras significativas en los resultados, tanto de respuesta tumoral como de supervivencia50-58. Para aquellos pacientes refractarios a estos medicamentos son necesarias otras opciones alternativas puesto que, sin tratamiento, la supervivencia media estaría en torno a los  10 meses. Sin embargo, este tratamiento aún no está completamente definido. Entre estas otras opciones destacarían las terapias loco-regionales como la RFA, la quimoterapia arterial hepática (HAC, hepatic arterial chemotherapy) con floxuridina o con 5FU, la TACE o la RE-Y90. Cuando existe un número limitado de metástasis, la opción más utilizada es la RFA, mientras que para una mayor carga tumoral podría ser más aconsejable combinar la ablación con terapias intra-arteriales. Los tumores neuroendocrinos (NETs) representan un grupo heterogéneo y poco frecuente (incidencia de 2-5 casos por 100.000 habitantes y año) de procesos malignos, que tienen su origen en las células neuroendocrinas del tracto intestinal y árbol broncopulmonar. De ellos, el más frecuente es el carcinoide gastrointestinal, seguido de los NETs pancreáticos59,60. El objetivo del tratamiento de los pacientes con NETs no es sólo incrementar la supervivencia sino también aliviar los síntomas asociados a la secreción hormonal, en el caso de los tumores funcionales. Con mucha frecuencia estos NETs desarrollan metástasis hepáticas, e incluso se calcula que están presentes en un 46-90 % de estos tumores en el momento del diagnóstico. La extensión al hígado constituye un factor de mal pronóstico pues, sin tratamiento, tan sólo alcanzan supervivencias de un  20-40 % a los  5 años61. La única opción curativa para las metástasis hepáticas es la resección tumoral, que incrementa la supervivencia a 5 años al 60-80 %, pero sólo en torno al 15 % de estas metástasis son resecables. La terapia intra-arterial local, tanto la embolización transarterial (TAE, o bland embolization) como la TACE se utilizan en estos tumores debido a que son particularmente susceptibles a la isquemia62,63. AETS – Octubre 2016 28 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis El cáncer de mama es tumor más frecuente en mujeres en todo el mundo y la segunda causa de muerte por cáncer. Alrededor de la mitad de pacientes con enfermedad diseminada tiene lesiones hepáticas64. El tratamiento de estas metástasis debería combinar la resección quirúrgica junto a otros tratamientos como QT sistémica y terapias loco-regionales, pues la cirugía sola parece que no incrementa la supervivencia y las recurrencias hepáticas serían frecuentes. Hay un grupo específico de pacientes con metástasis extrahepáticas que se mantienen estables con QT mientras que las metástasis hepáticas continúan su progresión. Este grupo podría beneficiarse de las terapias locales sobre el hígado, incluyendo la RE, TACE o RFA. DESCRIPCIÓN DE LA RADIOEMBOLIZACIÓN CON Y-90 La radioembolización (RE) se recoge en la literatura científica, también, con los términos de Selective Internal Radiotherapy (SIRT) o radioembolización transarterial (TARE). Se basa en la administración de microesferas radiactivas marcadas con Itrio- 90 (Y-90) a través de la arteria hepática. Su uso para el tratamiento de tumores hepáticos se remonta al año  196165. Durante las siguientes décadas, un número reducido de países fue desarrollando y mejorando los protocolos de esta tecnología pero, a pesar de encontrar resultados prometedores, la irradiación que sufría el tejido sano no tumoral, hepático y extrahepático, redujo considerablemente su utilización hasta finales de los años 80 cuando comienzan a comercializarse las SIR-Spheres® y TheraSphere® coincidiendo también con una mejora sustancial en su tecnología y en la tomografía computerizada que se expandió a nivel mundial. Es a partir de 1990 cuando se vuelve a retomar el uso clínico de la RE con Y-90. La RE, como otras terapias intra-arteriales, se fundamenta en la singularidad vascular que ofrece el hígado con un aporte para el parénquima sano procedente casi de forma exclusiva de la porta mientras que la irrigación de los procesos tumorales, tanto primarios como secundarios, depende de la arteria hepática. Esta dualidad permite administrar de forma altamente selectiva el tratamiento sobre el tejido tumoral, evitando el tejido sano. En el caso del CHC, este tipo de tratamiento es posible gracias a su hipervascularización que depende en más del 80% de la arteria hepática mientras que la vascularización del tejido hepático normal procede de la vena porta. Por ello, se puede presuponer que el radiofármaco ejercerá su efecto de manera altamente selectiva sobre el tumor. En el caso de las metástasis hepáticas su vascularización es muy variable, de modo que algunas están poco vascularizadas como las procedentes de tumores de colon o páncreas, y otras muy vascularizadas como las de tumores neuroendocrinos, mama, renales o de tiroides. Sin embargo, el pequeño tamaño de las partículas empleadas en la RE permitiría superar la limitación de la hipovascularización y garantizar que la radiación alcanza prácticamente sólo al tejido tumoral. Mecanismo de acción La RE-Y90 es una forma de braquiterapia que consiste en la administración de microesferas radiactivas marcadas con Y-90 a través de la arteria hepática de modo que quedan alojadas, principalmente, en los abundantes vasos neoformados, permitiendo un tratamiento altamente selectivo de los tumores intrahepáticos66. AETS – Octubre 2016 29 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis El efecto terapéutico sobre el tejido tumoral se basa, esencialmente, en la radiación emitida por el Y-90, no tanto en el posible efecto embolizante67. Este radioisótopo es un emisor puro de partículas beta de alta energía (energía media de 0,9367 MeV y máxima de 2,27 MeV), con un periodo de semidesintegración de 64,1 horas (2,67 días) y un rango medio de penetración o alcance de 2,5 mm (máximo de 11 mm), por lo que las células tumorales que rodean a los vasos donde hayan quedado alojadas las microesferas recibirán una elevada radiación mientras que se minimiza la dosis recibida por el tejido parenquimatoso sano66. Las microesferas permanecen radiactivas sólo un tiempo limitado, liberándose el 94% de la radiación en los siguientes 11 días después de la infusión de las microesferas. El Itrio-90 decae a Zirconio-90, elemento estable que a esas pequeñas cantidades es inocuo para el organismo. Tipos de microesferas En el mercado existen dos tipos de microesferas, ninguna de las cuales son metabolizadas ni excretadas sino que permanecerán como implantes permanentes en el hígado. Las microesferas de vidrio miden unos 20-30 µm de diámetro, contienen el Y-90 en la matriz de la esfera, tienen una actividad específica de unos 2.500 Bq por esfera en el momento de la calibración y una dosis media de 5 GBq. Su nombre comercial es TheraSphere® (MDS Nordion, Canadá o BTG Farnham, UK o Biocompatibles UK Ltd., Surrey, England). Desde marzo de 2012, ThereSphere® está disponible en viales de  3,  5,  7,  10,  15 o  20 GBq, para proporcionar una mayor flexibilidad de tratamiento, pues contienen una cantidad diferente de microesferas que oscila entre 1,2 a 8 millones de microesferas. Las microesferas de resina tienen un diámetro de 20-60 µm; en ellas el Y-90 está adherido a la periferia, tienen una actividad de unos 50 Bq por partícula y una dosis media de  1,5 GBq. Su nombre comercial es SIR-Sphere® (Sirtex Medical Limited, North Sydney, Australia, o Sirtex Medical Europe, Bonn, Alemania). Se presenta en frascos con una actividad de  3 GBq, en el momento de la calibración. Suele administrarse una media de entre 40 a 80 millones de microesferas de SIR-Sphere®. Debido a sus diferencias, la cantidad de microesferas administradas para una misma dosis deseada de radiación será diferente. En este sentido, las microesferas de resina tendrían un mayor efecto embólico que las de vidrio, por ello, en pacientes con TVP se prefiere utilizar las microesferas de vidrio. Planificación del tratamiento Antes de administrar las microesferas, se hace imprescindible una sesión para la planificación del tratamiento. Ésta comienza con la realización de una arteriografía generalmente por inyección percutánea vía femoral, para obtener el mapa angiográfico de la anatomía vascular del paciente y con él estudiar la irrigación tumoral y las posibles variantes de la circulación arterial hepática. Se estudiarán, especialmente, la arteria gastroduodenal, la gástrica derecha, la arteria cística y las ramas pancreático- duodenales. En caso necesario, se recomienda la embolización selectiva profiláctica de alguna de estas arterias, con el fin de evitar que las microesferas radiactivas se depositen de manera involuntaria en el área gastroduodenal68-70. Esta arteriografía se practica entre 7-10 días antes de aplicar la RE-Y90. Durante esta misma arteriografía, se inyecta una dosis de macroagregados de albúmina marcados con 75-150 MBq (2-4 mCi) de Tecnecio-99m (99mTc-MAA) con el AETS – Octubre 2016 30 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis fin de simular el patrón de distribución que tendrán las microesferas durante el tratamiento puesto que las partículas de 99mTc-MAA tienen un tamaño de 29-35 µm, similar al de las microesferas. Después de esta inyección de los MMA, se realiza un SPECT (Tomografía por Emisión de Fotón Único) o SPECT-CT toraco-abdominal, o en su defecto, una gammagrafía planar. Este estudio tiene un triple objetivo: 1) Detectar y cuantificar posibles shunts hepato-pulmonares (SHP). Es frecuente que algunos tumores, especialmente en el CHC, formen shunts. Si el SHP es grande, llegarán las microesferas al tejido pulmonar y se podrá ocasionar la denominada neumonitis post-radiación. El cálculo del SHP se determina mediante la fórmula: SHP = (contaje en pulmones*100)/(contaje en pulmones + contaje en hígado + contaje en estómago). Se acepta, por consenso, que el ratio normal es  <  10 %. Si está entre 10-15 %, la dosis de Y-90 que se prescriba al paciente se deberá reducir en un 20%, y si está entre 15-20 %, se reducirá un 40 %. Para las microesferas de resina, un valor de SHP  >  20 % contraindicaría este tratamiento. Para ambos tipos de microesferas, la dosis absorbida por el pulmón no puede ser mayor de 30 Gy en una sesión o de  50 Gy en varias sesiones. La dosis absorbida en pulmón se calcula mediante la fórmula: Dosis absorbida (Gy) = 50 x (A x SHP/100)/Mp Donde A = actividad administrada (GBq); SHP = % de shunt hepatopulmonar; Mp = masa del pulmón (se asume que es de 1 kg). El SHP se mide sobre la imagen planar a partir del contaje total obtenido en los ROIs dibujados en pulmones e hígado. En caso de dudas, se podrá determinar a partir del SPECT aunque resulta técnicamente más complicado y requiere más tiempo. En general, se acepta que el tiempo transcurrido entre la inyección de los 99mTc- MAA y la adquisición de la imagen debe ser de unos 30 min, aunque algunos autores71 aconsejan reducirlo tanto como sea posible pues se ha observado que a mayor retraso en la realización de la gammagrafía o del SPECT, mayor es la posibilidad de sobreestimar la fracción del SHP. 2) Detectar otras posibles comunicaciones arteriales extrahepáticas que no se hubieran detectado con la arteriografía, que ocasionarían fugas al tracto gastrointestinal. En este caso, se detectarían depósitos de los MAA en órganos abdominales. 3) Evaluar la perfusión del volumen hepático a tratar (target) y calcular el índice tumor/no-tumor (T/N, ratio de captación de 99mTc-MMA en el tumor frente al tejido hepático sano)72, con el fin de asegurar que la vía elegida para la administración de las microesferas es la adecuada. Este ratio T/N es predictivo de la respuesta al tratamiento73,74. Índice T/N = (At/Mt)/(Ah/Mh) At = actividad en el tumor; Mt = masa tumoral; Ah = actividad en hígado sano; Mh = masa hígado sano. Se determinará a partir de dibujar varios ROIs en la imagen SPECT o planar. También en los 30 días anteriores a la inyección de las microesferas, se realizará un CT de triple fase con contraste o una RM (Resonancia Magnética) con gadolinio de doble fase para calcular el volumen hepático, el volumen tumoral (con un factor de conversión de  1,03 g/cm3), ver el área afectada del parénquima hepático, la integridad de la porta y si existe afectación extrahepática. En algunos centros también AETS – Octubre 2016 31 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis se realiza PET-FDG (Tomografía por Emisión de Positrones con Flúor-desoxiglucosa) previo al tratamiento; en estos casos, el seguimiento de estos pacientes debería incluir, también, posteriores PET de control para valorar la respuesta metabólica tumoral. Junto a las pruebas radiológicas de imagen que informen sobre la afectación hepática y extrahepática, se realizarán los correspondientes análisis hematológicos y bioquímicos para valorar las funciones hepática, renal y hematológica, y se determinarán los marcadores tumorales (MMTT). Cálculo de dosis Una vez confirmada la posibilidad de utilizar las microesferas Y-90, habrá que realizar el cálculo dosimétrico para determinar la dosis óptima a administrar. Se recomienda que la dosis media absorbida por el tumor sea de, al menos, 120 Gy en caso de CHC y de 150 Gy si se trata de metástasis hepáticas, mientras que la exposición del parénquima hepático sano no debiera exceder los  70 Gy. Si inicialmente el paciente presentara una elevación de la bilirrubina, la dosis absorbida debería reducirse a 80-100 Gy, y en hígados cirróticos o que hubieran recibido QT previa, no se deberían superar los 50 Gy. Este cálculo es diferente dependiendo del tipo de microesferas que se vayan a utilizar. Para microesferas de resina el cálculo puede realizarse siguiendo tres modelos diferentes: el modelo empírico, el modelo de partición y el basado en el área de superficie corporal. El empírico recomienda una actividad de 3,0 GBq para tumores que afectan a más del  50% del parénquima hepático;  2,5 GBq si el tumor afecta al 25-50 % y de 2,0 GBq para tumores < 25 %. En cualquier caso, la dosis deberá ajustarse en cada paciente dependiendo de si existe shunt hepato-pulmonar y de su grado, de si el tumor es único o múltiple y de la proporción entre el tamaño tumoral y el hígado sano. Este método ha quedado superado por los otros dos. El modelo de partición asume que la distribución de las microesferas no es uniforme y que para cada paciente existe una relación individual en la distribución intra y extratumoral. Se calcula la dosis absorbida a partir de la medición del volúmen del tumor e hígado realizada con CT o RM. Con este método se buscan las dosis de radiación seguras para el hígado sano y el pulmón. Cuando el factor limitante es la dosis absorbida por el hígado sano, se calculará la actividad a administrar de la siguiente manera: Donde Dh = dosis absorbida límite para el hígado (Gy); TN = índice T/N; Mt = masa tumoral medida en el CT o RM; Mh = masa de hígado sano medida en CT o RM; SHP = porcentaje de shunt hepato-pulmonar. Cuando el factor limitante es la dosis absorbida por el pulmón, se empleará la siguiente fórmula: AETS – Octubre 2016 32 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Donde Dp = dosis absorbida límite para el pulmón (Gy); Mp = masa del pulmón, que se asume que es de 1 kg; SHP = shunt hepato-pulmonar. SHP = (contaje en pulmones100)/(contaje en pulmones + contaje en hígado + contaje en estómago). Se trata de un modelo dosimétrico directo y se considera el más apropiado, el que con mayor precisión estima la dosis absorbida en el hígado, pero también es el más complejo y sólo puede utilizarse cuando el tumor ocupa una parte concreta del hígado; por eso es más frecuente en casos de CHC, que suele ser una única masa tumoral, mientras que no es posible utilizarlo si hay múltiples metástasis hepáticas, si se afectan ambos lóbulos ni en los casos en que no sea posible determinar el volumen tumoral. Tampoco para metástasis es recomendable utilizar el método empírico pues parece que sobreestimaría las dosis en aquellos pacientes con carga de enfermedad inferior a 20 % del volumen total hepático75, con lo que el riesgo de hepatitis post-radiación se incrementaría. Para estos casos se utilizará el siguiente modelo. El modelo basado en el área de superficie corporal (BSA) ha sido el más utilizado cuando se administran microesferas de resina. Es el recomendado por el fabricante y por REBOC (Radioembolization Brachytherapy Oncology Consortium)75. La dosis varía dependiendo de la superficie corporal y de la extensión del tumor dentro del hígado (calculado mediante CT), siguiendo esta fórmula: Actividad inyectada (GBq) = (BSA–0,2) + [V tumor /(V tumor + V lóbulo hepático )] BSA(m2) = 0,20247 x [altura (m)]0,725 x [peso (kg)]0,425 Para las microesferas de vidrio, el cálculo de dosis se realiza asumiendo que la distribución de estas partículas es uniforme en todo el hígado y que para alcanzar una dosis absorbida por el hígado a tratar de 80-150 Gy, la cantidad de acitividad requerida sería76,77: Actividad requerida (GBq) = (D x M)/50 D (Gy) = [Actividad inyectada (GBq) x 50 x (1–LSF) (1–R)]/M (kg) D = dosis absorbida deseada (en Gy); M = masa del tejido hepático a tratar (target) (en kg). La masa del tejido hepático a tratar se estima a partir del volumen calculado mediante la imagen del CT o de RM. Después, este volumen se multiplica por un factor de conversión de 1,03 g/cm3 para calcular la masa del target. R = actividad residual en el vial. LSF (lung shunt fraction) es la fracción de actividad inyectada depositada en los pulmones se calcula dividiendo la media de contaje en pulmón por la suma de la media geométrica del contaje neto en pulmones e hígado. En adelante, en este informe este método aparecerá denominado como Fórmula (1). Inyección de las microesferas El procedimiento de la infusión de las microesferas implica realizar una nueva angiografía mediante la cual se inserta un catéter percutáneo, vía arteria femoral, hasta la arteria hepática, asegurando que se coloca en el mismo lugar donde se había realizado la inyección anterior de los 99mTc-MAA. Una vez asegurada su colocación, se procederá a la inyección de las microesferas. Se realizará una infusión intra-arterial AETS – Octubre 2016 33 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis lenta a baja presión, a una velocidad de no más de 5 ml por minuto para evitar el reflujo hacia la arteria hepática y otros órganos, bajo condiciones estrictas de asepsia y bajo control fluoroscópico. En total, suele tener una duración de 20-60 minutos. Al finalizar, se extrae el catéter y se cierra la arteria. Es preciso que el paciente, como tras cualquier otra arteriografía, permanezca tumbado entre 2-4 horas. En caso de que el paciente tenga insertado un catéter en la arteria hepática (por ejemplo, porque esté recibiendo QT intra-arterial), se utilizará un conector a este catéter. Sin embargo, esta segunda opción conlleva más riesgos que la vía femoral, que permite un control completo del lugar exacto en que se implanta el catéter. La estrategia terapéutica de inyección de las microesferas dependerá del número de lesiones tumorales existentes, de su localización y tamaño, de modo que la administración de las microesferas se realizará a todo el hígado (whole-liver approach), bilobar, a un solo lóbulo (administración lobar), incluso una segmentaria o suprasegmentaria, si esto fuera suficiente para tratar el tumor y así respetar el tejido sano el máximo posible66. Si es necesario tratar ambos lóbulos hepáticos, se realizará una RE selectiva distanciando las dos intervenciones secuenciales de 30 a 45 días (para otros autores, de  30-60 días). Por otro lado, dependiendo de la respuesta obtenida es posible repetir el tratamiento con RE-Y90; en estos casos se separarán unos 90 días una intervención de otra75. Muchos centros administran una dosis de angiotensina-II durante unos minutos, inmediatamente antes inyectar las microesferas porque se ha comprobado que la angiotensina produce un efecto vasoconstrictor sobre las arterias que irrigan al tejido normal pero no sobre los vasos que irrigan al tumor de modo que se incrementaría el flujo y la llegada de las microesferas a la microvascularización tumoral78. Recientemente se ha publicado una RS79 sobre el efecto de la angiotensina-II en pacientes con lesiones hepáticas primarias o metastásicas, que confirmó el incremento sustancial en el ratio T/N después de la infusión de angiotensina-II en la arteria hepática. Por este mismo motivo, se recomienda suspender el tratamiento con ciertos quimioterápicos y antiangiogénicos, como el bevacizumab, al menos 8 semanas antes de la RE-Y90. Se recomienda que no transcurran más de 2-3 semanas desde la planificación del tratamiento y la inyección de las microesferas, sobre todo si se ha realizado embolización profiláctica arterial para evitar que se revascularicen. Después de administrar el tratamiento se realizará otra gammagrafía planar o tomográfica a partir de la radiación de frenado, o imagen de Bremsstrahlung, para comprobar la distribución de las radioesferas de Y-90. Si en las primeras horas se detectara la presencia de estas microesferas en el área gastrointestinal, se aconsejaría iniciar tratamiento profiláctico con inhibidores de la bomba de protones así como realizar un seguimiento más estrecho del paciente. En algunos centros, se utiliza la PET-FDG pues se ha comprobado que el Y-90 emite un par electrón-positrón que permite la detección por PET con imágenes de mejor calidad que la gammagrafía de Bremsstrahlung. El paciente podrá abandonar el hospital cuando la dosis equivalente efectiva de la radiación de Bremsstrahlung sea inferior a 5 mSv. Dada la escasa penetrancia del Y-90 no es necesario tomar medidas especiales de seguridad ni aislamiento, sólo evitar el contacto con niños y mujeres embarazadas en los siguientes 3 a 7 días. AETS – Octubre 2016 34 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis En la gran mayoría de los casos, el paciente no requiere ingreso hospitalario. Sólo algunos centros, por protocolo, se pautan ingresos de 24 o 48 horas. En los últimos años, algunos autores80 han llevado a cabo todo el proceso (desde la angiografía, la evaluación del shunt pulmonar y el tratamiento con las microesferas) en el mismo día y de manera ambulatoria, con buenos resultados y minimizando costes. Situación de autorización y uso de la RE-Y90 La Food and Drug Administration (FDA) de EEUU aprobó el uso de las microesferas de vidrio (TheraSphere®) en diciembre de 1999 para el tratamiento del CHC irresecable o como tratamiento neoadyuvante a la cirugía o al trasplante, y en 2007 ampliaron su uso a pacientes con CHC con trombosis de la porta en los que está contraindicada la realización de la mayoría de los procedimientos terapéuticos embólicos mientras que TheraSphere® se ofrece como una alternativa segura81,82. La FDA lo aprobó bajo una HDE (Humanitarian Device Exemption: está demostrada su seguridad y probable beneficio clínico pero la efectividad en distintas indicaciones no está establecida). En EEUU existen más de 200 centros donde se utiliza la RE. En la Unión Europea y en Canadá, TheraSphere® se utiliza para el tratamiento de tumores hepáticos en pacientes en los que, entre otras circunstancias, se haya podido colocar de forma adecuada el catéter en la arteria hepática. También están disponibles en otros países como Turquía, Egipto, Arabia Saudí, India, Kuwait y Sudáfrica. Las microesferas de resina (SIR-Spheres®) fueron autorizadas por la FDA en marzo de 2002 únicamente para el tratamiento de metástasis hepáticas irresecables de CCR junto con QT adyuvante intrahepática con floxuridina. Otra indicación autorizada de las SIR-Spheres®, en casos excepcionales, es la terapia neoadyuvante a cirugía o a trasplante en pacientes con CHC no operable. Fuera de EE.UU. se emplean casi exclusivamente las microesferas de resina, y su uso está aprobado para el tratamiento de tumores hepáticos no operables en la Unión Europea (Marca CE), Australia, Argentina (ANMAT), Brasil y varios países de Asia, así como Turquía, India y Singapur. El producto también se suministra para este mismo uso a otros países como Hong Kong, Israel, y Nueva Zelanda. En España, esta tecnología terapéutica comenzó a utilizarse en el año 2003, en la Clínica Universidad de Navarra. Actualmente, otros centros también aplican este procedimiento; entre ellos, el hospital universitario Lozano Blesa de Zaragoza; La Paz, Gregorio Marañón y Puerta de Hierro, en Madrid; La Fé, en Valencia; y El Clínico, en Barcelona. Hasta la fecha, la RE-Y90 no aparece como tal procedimiento en la Cartera de Servicios comunes del Sistema Nacional de Salud. AETS – Octubre 2016 35 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis II. OBJETIVO El objetivo de este informe es estudiar la efectividad terapéutica y la seguridad de la radioembolización con Itrio-90 de tumores hepáticos, tanto de tumores primarios (carcinoma hepatocelular y colangiocarcinoma intrahepático) como de metástasis de diferentes neoplasias, bien administrada como monoterapia o combinada con otros tratamientos locales o sistémicos. Se analizará la evidencia científica existente con el fin de evaluar las estrategias terapéuticas y las potenciales aplicaciones de esta tecnología en la práctica clínica. Se comparará la efectividad terapéutica y seguridad de la RE-Y90 (sola o combinada con otros tratamientos) frente a los procedimientos o medicamentos aceptados hoy día como tratamiento estándar de estos tumores, según el tipo y el estadio tumoral. Como objetivos secundarios, localizar y resumir la investigación en forma de ensayos clínicos que se están desarrollando en el momento actual y detectar posibles preguntas de investigación, aún sin resolver, para su inclusión en futuros estudios. AETS – Octubre 2016 36 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis III. METODOLOGÍA Se realizó una revisión sistemática y meta-análisis de la literatura científica con el fin de analizar y sintetizar la evidencia actual disponible sobre la efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización de tumores hepáticos, primarios o secundarios, utilizando microesferas marcadas con Itrio-90. III.1. BÚSQUEDA DE INFORMACIÓN La búsqueda incluyó artículos originales publicados hasta noviembre de 2015. Se limitó la búsqueda de estudios publicados a partir de enero de  1999 y a las publicaciones en los siguientes idiomas: inglés, francés, italiano y español. También se buscaron ensayos clínicos que estuvieran en marcha con el fin de disponer de información sobre la investigación que se está realizando en este campo. III.1.1. Fuentes de información Se realizó una búsqueda sistemática en MEDLINE (a través de PubMed y EMBASE), en EMBASE y en PubHealth. También se escrutaron las bases de datos electrónicas de fuentes secundarias como la Cochrane Database of Systematic Reviews y las bases de datos del Center for Review and Dissemination (CRD), que incluyen DARE (Database of Abstracts of Reviews of Effects), NHS-EED (National Health Service- Economic Evaluation Database) y HTA (Health Technology Assessment Database). Se buscó literatura gris siguiendo las recomendaciones de la CADTH (Canadian Agency for Technologies in Health)83 que incluye los sitios web de las Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (ETS) de diferentes países, INAHTA (http://www.inahta. net/), el portal de la Red de Agencias y Unidades de ETS en España (http://www. redets.msssi.gob.es/) y la base de datos de EuroScan (www.euroscan.org). Además, se exploraron los sitios web de la FDA de EE.UU. y de la European Medicines Agency (EMA). La búsqueda también incluyó las webs de los principales proveedores de las microesferas, tanto SIRTeX Medical LTD (http://www.sirtex.com/) como MDS Nordion Inc (http://www.nordion.com/therasphere), y las de algunas Sociedades Científicas o Asociaciones Médicas relacionadas con el tema en estudio: EASL (http://www.easl. eu/), AASLD (http://www.aasld.org/Pages/Default.aspx), European Organisation for Research and Treatment of Cancer (EORTC), Asociación Española para el Estudio del Hígado (AEEH), Sociedad Española de Trasplante Hepático (SETH), Sociedad Española de Radiología (SERAM), Sociedad Española de Radiología Médica Vascular e Intervencionista (SERVEI), Sociedad Española de Oncología Médica (SEOM), American College of Radiation Oncolgy, American Brachytherapy, Society of Nuclear Medicine, European Nuclear of Nuclear Medicine, Society of Interventional Radiologists, European Society for Medical Oncology (http://www.esmo.org/Guidelines). Por último, se realizó una búsqueda manual a partir de las listas de referencia de las revisiones y los estudios primarios identificados, y de las tablas de contenido de las principales revistas relacionadas con la materia, con el fin de localizar otros AETS – Octubre 2016 37 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis artículos que también cumplieran los criterios de inclusión y que no hubieran sido recuperados en las búsquedas mencionadas. Para identificar los ensayos clínicos en marcha, se realizaron búsquedas en las siguientes bases de datos de ensayos clínicos: ClinicalTrials.gov, del National Institute of Health, Current Controlled Trials (http://www.controlled-trials.com), ClinicalStudyResults.org (www.clinicalstudyresults.org), EU Clinical Trials Register (https://www.clinicaltrialsregister.eu/), IFPMA Clinical Trials Portal (http:// clinicaltrials.ifpma.org), ICTRP Search Portal (http://apps.who.int/trialsearch/default. aspx), UMIN-CTR Clinical Trials (http://www.umin.ac.jp/ctr/) y Cochrane Central Register of Controlled Trials. No se contactó con los autores de los artículos encontrados ni con la industria relacionada con esta tecnología. III.1.2. Estrategias de búsqueda Las diferentes estrategias de búsqueda fueron diseñadas, adaptadas a cada fuente de información y ejecutadas por el equipo investigador en colaboración con un documentalista experto en esta metodología (AFR). Estas estrategias de búsqueda incluyeron palabras clave, palabras del lenguaje libre y vocabulario controlado (tesauro MeSH en MEDLINE y emtree en EMBASE), y se combinaron los términos elegidos mediante distintos operadores booleanos y de truncamiento. Se presentan de forma detallada en el Anexo I. III.1.3. Gestión de referencias Los resultados de las búsquedas se volcaron al programa de gestión de referencias bibliográficas Reference Manager v.12. III.2. IDENTIFICACIÓN Y SELECCIÓN DE ESTUDIOS III.2.1. Proceso de selección de los estudios Los resultados de las búsquedas electrónica y manual fueron sometidos a un proceso de selección en dos etapas. Un primer cribado de los estudios fue realizado por las dos investigadoras (CAB y RCA), de forma independiente, a través de la lectura del título y resumen. Aquellas referencias que no se referían claramente al tema en estudio, fueron excluidas. Los demás registros fueron revisados para determinar si se ajustaban o no a los criterios de inclusión y exclusión determinados a priori respecto al diseño del estudio, población e intervención. Se recuperaron a texto completo todos aquellos estudios seleccionados en esta primera etapa y aquellos otros inicialmente dudosos de ser o no seleccionados, de modo que la lectura del artículo completo y no sólo del abstract, facilitara la decisión sobre ser o no incluido en esta revisión. Las discrepancias respecto a la inclusión o exclusión de un estudio se resolvieron por acuerdo tras su discusión. Para este proceso de selección no se ocultó la identidad de los autores, ni la institución o instituciones donde se realizaron los estudios, ni las revistas en que habían sido publicados. AETS – Octubre 2016 38 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis III.2.2. Criterios de inclusión y exclusión Previo al proceso de selección se establecieron los criterios de inclusión y exclusión siguiendo la estructura de la pregunta PICOTS: Población, Intervención, Control, resultados (Outcomes), Tiempo de seguimiento, entorno (Settings). Estos criterios de inclusión y de exclusión se muestran en las Tablas  1 y  2, respectivamente. Tabla 1. Criterios de inclusión Criterios de inclusión de los estudios Tipo de publicación. Artículos originales (no resúmenes) en español, inglés, francés o ita- liano, publicados en revistas con revisión por pares y después del año 1999. Tipo de diseño. Ensayos clínicos controlados y randomizados. Estudios de cohortes que compararan la RE-Y90 con otros tratamientos. Estudios de cohortes observacionales, no comparativos, prospectivos o retrospectivos, con un número mínimo de 20 pacientes. Participantes. Adultos de ambos sexos con tumor hepático primario o metastásico confirmado histológicamente o por pruebas de diagnóstico por ima- gen, que no sean resecables ni candidatos a otros tratamientos, y con un seguimiento mínimo de 3 meses después de recibir la RE-Y90. Intervención. Radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90, utilizando microesferas de resina o de vidrio, bien como terapia de rescate o como tratamiento de primera línea, y administrada sola o en combina- ción con otros tratamientos. Comparador. Cualquier otro procedimiento terapéutico loco-regional (RFA, cTACE, DEB-TACE, TAE o HAC) o tratamientos sistémicos como QT sistémica o sorafenib. Resultados. Respuesta tumoral. Supervivencia global, supervivencia libre de progresión, tiempo hasta la progresión, tiempo hasta la progresión de la enfermedad hepática. Recurrencia tumoral. Conversión a tumor candidato a resección, RFA o trasplante. Efectos adversos, toxicidad, complicaciones. Mortalidad. Mortalidad relacionada con la RE-Y90. Calidad de vida. AETS – Octubre 2016 39 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Tabla 2. Criterios de exclusión y de no inclusión Criterios de exclusión/no inclusión Abstracts de congresos, preliminary reports, editoriales, cartas al editor, comentarios, case reports, re- visiones narrativas o sistemáticas, meta-análisis, informes de evaluación de tecnologías sanitarias, guías de práctica clínica. Artículos duplicados o aquellos cuyos pacientes y resultados estuvieran incluidos en artículos poste- riores. RE con otros isótopos. Trabajos que incluyeran otras indicaciones clínicas que no sean el tratamiento del CHC, el CCIH o me- tástasis hepáticas de otros tumores primarios. Artículos que no contengan resultados sobre efectividad terapéutica o seguridad de la RE-Y90. O si no es posible separar resultados de la RE para cada tipo de tumor. Artículos con un porcentaje de pérdida de pacientes en el seguimiento de más del 20 %. Estudios que contemplaran únicamente aspectos técnicos de la radioembolización con Itrio-90, como los relacionados con la producción de las microesferas, con la dosimetría, o sólo relativos a los proce- dimientos de imagen previos o posteriores a la RE. Estudios en animales. Investigación básica. III.3. EVALUACIÓN DE LA CALIDAD METODOLÓGICA. RIESGO DE SESGO El análisis de la calidad metodológica y posible riesgo de sesgo de los estudios controlados y randomizados que finalmente fueron incluidos en esta revisión se evaluó de manera independiente por las dos investigadoras (CAB y RCA). Los desacuerdos se resolvieron por consenso y en caso de desacuerdo, con la participación de un tercer investigador (ASS). Se evaluó la calidad de este tipo de estudios utilizando la herramienta propuesta por la Colaboración Cochrane, en su Manual de revisiones sistemáticas de intervenciones (versión 5.1.0)84. El riesgo de sesgo (risk of bias, RoB) de cada estudio se recogió en una tabla y cada ítem se valoró como de riesgo bajo, riesgo alto o incierto, según el juicio de los revisores. Además, se representó de manera gráfica en el denominado gráfico del riesgo de sesgo (Gráfico de calidad metodológica) donde se recogió el juicio de los revisores sobre cada ítem de calidad metodológica presentados como porcentaje de riesgo del total de los estudios incluidos. En otro gráfico se representó un Resumen del riesgo de sesgo (Resumen de la calidad metodológica) donde se muestra el juicio de los revisores sobre cada uno de los ítems de calidad metodológica para cada estudio incluido, representado por los signos más, menos o interrogación, según si el riesgo era alto, bajo o incierto. III.4. EXTRACCIÓN DE DATOS DE LOS ARTÍCULOS Para el análisis de los artículos definitivamente incluidos en esta revisión se diseñó un formulario de recogida de datos que aparece en el Anexo II. La extracción de datos se realizó, para cada estudio, de forma independiente por las dos investigadoras (CAB y RCA) y se extrajeron los siguientes datos y medidas de resultado: a. Características del estudio: primer autor, año de publicación, país donde se realizó el estudio, periodo de estudio, si se realizó en un único centro o si fue AETS – Octubre 2016 40 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis multicéntrico, diseño del estudio, fuente de financiación, tipo de análisis (análisis por intención de tratar o no), si se recogieron posibles pérdidas de pacientes (abandonos o exclusión) y su motivo. b. Características de los pacientes: número de pacientes de cada estudio y en el caso de estudios comparativos, el número incluido en cada grupo de tratamiento, edad, sexo, fechas de reclutamiento de los pacientes, si se hizo o no una selección de pacientes consecutivos, estado funcional (ECOG, WHO o Karnofsky). c. Características de la enfermedad: tipo de tumor (primario o secundario), tipo histológico, estadio tumoral, localización en el hígado (segmentario, unibobar, bilobar), número de tumores, porcentaje de afectación hepático, presencia o ausencia de invasión macroscópica vascular, presencia o ausencia de enfermedad extrahepática, presencia o ausencia de TVP, cirrosis (Child-Pugh, puntuación MELD-model for end-stage-liver disease), estadio según la clasificación UNOS (United Network Organ Sharing para lista pacientes con CHC candidatos a trasplante hepático), TNM (Tumor-Node-Metastasis), si es CHC, su clasificación según la BCLC. d. En relación al tratamiento de RE-Y90: tipo de microesferas (resina o vidrio), número de sesiones, tipo de infusión (lobar, segmentaria), actividad administrada (GBq), dosis (Gy), intención del tratamiento (primera línea o de rescate), si se ingresó al paciente para la administración de la RE o si el tratamiento fue ambulatorio. — Otros tratamientos (anteriores, concomitantes o posteriores a la RE-Y90): tipo de tratamientos, dosis, número de sesiones. — En los estudios comparativos, se recogió el tipo de tratamiento administrado: terapias intra-arteriales loco-regionales (RFA, cTACE, DEB-TACE, HAC) o tratamientos sistémicos (quimioterápicos administrados, sorafenib, agentes biológicos); también las dosis, número de sesiones requeridas, días de ingreso hospitalario. — Pruebas de diagnóstico por imagen realizadas antes de la RE (gammagrafía planar o SPECT con  99mTc-MMA, CT, RM y/o PET) para diagnosticar el tumor y/o planificar la RE-Y90, y las utilizadas posteriormente para el seguimiento de los pacientes y la valoración de la respuesta tumoral. — Cifras de los MMTT antes y después de la RE-Y90 utilizados para el diagnóstico y para valorar la respuesta tumoral, como AFP (alfafetoproteína) para el CHC, CEA (antígeno carcinoembrionario) para metástasis de CCR, y cromogranina y serotonina para metástasis de tumores neuroendocrinos. e. Medidas de resultados: se analizaron las siguientes variables: — Respuesta tumoral: clasificada como respuesta completa (RC), respuesta parcial (RP), enfermedad estable (EE) y progresión de la enfermedad (PE). Además se cuantifica la «respuesta objetiva» (suma de RC y RP), y el «control de la enfermedad» (suma de RC, RP y EE). Existen diversos criterios para valorar la respuesta (ver Anexo III): • Criterios de la Organización Mundial de la Salud (WHO) basados en el cambio de tamaño de las lesiones85. • Criterios de la EASL, que tiene en cuenta la necrosis ocasionada por el tratamiento86. AETS – Octubre 2016 41 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis • Criterios RECIST (Response Evaluation Criteria In Solid Tumors)87,88. • Criterios mRECIST (modified Response Evaluation Criteria In Solid Tumors) que incorporan el concepto de tumor viable y de captación tumoral durante la fase arterial en pruebas de imagen con contraste89. • Criterios PERCIST (PET Response Criteria in Solid Tumours), que incluyen la respuesta funcional o metabólica que ofrece la PET90. — Tiempo de seguimiento de los pacientes. — Tasa de recurrencia local y/o a distancia. — Supervivencia: supervivencia global (intervalo de tiempo entre el tratamiento y la muerte del paciente por cualquier causa o hasta la fecha del último seguimiento), supervivencia a diferentes momentos temporales. Supervivencia libre de enfermedad (DFS, disease-free survival). Supervivencia libre de eventos (EFS). — Tiempo hasta la progresión (TTP) definido como el tiempo transcurrido entre el tratamiento hasta que se confirma la progresión por imagen. Supervivencia libre de progresión (PFS, progression-free survival). — Tiempo hasta la progresión de la enfermedad hepática (TTLP). — Mortalidad. Mortalidad global: tiempo transcurrido desde la RE, causas. Mortalidad relacionada directamente con la RE. Disminución del riesgo (hazard ratio) de muerte. — Medidas de calidad de vida: se recogieron el tipo de cuestionario utilizado en los artículos incluidos y los resultados. — Eventos adversos (EA), toxicidad y complicaciones relacionadas con la RE-Y90. Se elaboró una tabla de recogida de las principales complicaciones asociadas a la RE-Y90, número de eventos y gravedad, y los criterios utilizados para su clasificación. En función del tipo de EA, se consideraron tres grandes grupos: los clínicos, los de laboratorio relacionados con toxicidad hepática y los de laboratorio relacionados con toxicidad hematológica. Los EA clínicos relacionados con el tratamiento de RE y/o de otros tratamientos se agruparon en gastrointestinales, pulmonares, síndrome constitucional, síndrome post-embolización (náuseas, vómitos, fiebre, fatiga y dolor abdominal), síndrome mano-pie, los ocasionados directamente por la radiación del Itrio-90 (úlcera gastro-intestinal, gastritis post-radiación, neumonitis post-radiación, la enfermedad hepática inducida por radiación (REILD), colecistitis post-radiación) y otros (renales, infecciosos, cardíacos). — Datos económicos: para esta revisión no se extrajeron datos económicos de los estudios primarios. III.5. ANÁLISIS DE DATOS Y SÍNTESIS DE RESULTADOS: ANÁLISIS CUALI- TATIVO Y META-ANÁLISIS Los principales datos y resultados de los estudios se presentan en las correspondientes tablas de evidencia. Para todos los artículos se realizó un análisis cualitativo y síntesis narrativa de los resultados. AETS – Octubre 2016 42 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Se llevó a cabo un análisis descriptivo el cual consistió, para las variables cuantitativas, en el cálculo de la media y su desviación estándar y, para las cualitativas, en porcentajes. Se evaluó la supervivencia de los pacientes en distintos momentos temporales (6, 12, 18, 24, 30, 36 y 60 meses) a través del cálculo de porcentajes. Además, se determinó el tiempo mediano de supervivencia global, de TTP y de TTLP. Para aquellos estudios comparativos con suficientes datos se procedió a realizar un análisis cuantitativo o meta-análisis con el fin de obtener un estimador global único de respuesta tumoral y de supervivencia de los pacientes tras tratamiento y comparar la efectividad de la RE-Y90 frente al tratamiento estándar. El meta-análisis se realizó utilizando el comando meta del programa estadístico STATA (versión 12, Stata Corp LP, College Station, TX, USA). Las medidas de efecto del tratamiento para variables dicotómicas se expresaron como Riesgo Relativo (RR) con sus IC 95 %. Para cada MA se analizó la presencia de heterogeneidad entre estudios, utilizando el test Chi2 y el estadístico I2 de inconsistencia, además de valorar de forma visual (o cualitativa) los forest plots de los RR. El estadístico I2 describe el porcentaje de variabilidad en el estimador de efecto que es debido a la heterogeneidad y no al error aleatorio. Se considera que existe heterogeneidad si I2 > 40 %. En estos casos, se utilizará el modelo de efectos aleatorios para obtener el estimador agregado, que asume que los efectos observados estiman efectos diferentes de intervención. En caso de que se descartara heterogeneidad, se utilizaría el modelo de efectos fijos, que estima un mismo y «verdadero» efecto de intervención. Los pesos que se utilizan en los dos modelos son diferentes: en el MEA todos los estudios tienen el mismo peso, mientras que en el MEF cada estudio es ponderado de acuerdo al número de pacientes que se incluyen. Si I2 es ≥ 75 % indicaría que existe una gran heterogeneidad y en estos casos sería posible no realizar la agregación de los resultados en un estimador único. Para todos los análisis se consideró una p < 0,05 como estadísticamente significativa. Se realizó el meta-análisis para la respuesta tumoral, considerando la variable control de enfermedad (RC+RP+EE). Se realizaron varios meta-análisis agrupando los artículos por tipo de tumor, por tipo de microesferas (resina vs vidrio), tipo de quimioterapia (intra-arterial o QT sistémica), según la intención del tratamiento (primera línea o rescate) y según si el criterio para medir la respuesta tumoral al tratamiento se basaba en el tamaño tumoral (WHO y RECIST) o en la necrosis ocasionada en el tumor (mRECIST y EASL). Este análisis de subgrupos permitió explorar diferencias entre dichos grupos que pudieran justificar la heterogeneidad encontrada. La supervivencia agregada se estimó combinando los resultados de los diferentes estudios individuales mediante la diferencia ponderada de medias, ponderando por el inverso de la varianza, y aplicando el modelo de efectos aleatorios. Esta supervivencia agregada se refiere sólo a los estudios en pacientes con CHC porque fueron los únicos que proporcionaron los datos necesarios para llevar a cabo este meta-análisis. La heterogeneidad se pudo estudiar, también, a través del gráfico de L´Abbé, que muestra cada estudio como círculos, situándolos a un lado u otro de la diagonal en función de si el resultado es a favor de un tratamiento u otro. A mayor heterogeneidad, los estudios aparecerán en este gráfico más dispersos y alejados de dicha diagonal. AETS – Octubre 2016 43 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis El sesgo de publicación se exploró de forma gráfica utilizando los funnel plots o gráficos en embudo donde se representa el log de los RR frente al error estándar del log RR (como medida de precisión de los RR). No se realizó análisis de sensibilidad según algunas características metodológicas como el diseño del estudio o la presencia o no de sesgos. AETS – Octubre 2016 44 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis IV. RESULTADOS IV.1. RESULTADOS DE LA BÚSQUEDA, IDENTIFICACIÓN Y SELECCIÓN DE LOS ESTUDIOS La búsqueda electrónica en las bases de datos permitió localizar referencias de  1.746 publicaciones, de las cuales se descartaron  764 mediante el gestor bibliográfico y de forma manual por estar duplicadas o porque tras la lectura del título se comprobó la falta de relación con el tema de estudio y 88 por ser anteriores a la fecha límite establecida para su inclusión, quedando un total de 894 referencias. Una posterior actualización de la búsqueda permitió localizar otras 224 referencias pero, después de eliminar 91 por estar duplicadas o no relacionadas con la temática de esta revisión, este número de registros quedó reducido a 133, que sumados a las anteriores 894 daba una cifra de 1.027 referencias potencialmente elegibles. La lectura del título y/o del abstract de estas referencias, aplicando los criterios de inclusión y exclusión, permitió descartar  916 y seleccionar  111, que se recuperaron a texto completo. La lectura del artículo completo llevó a excluir 56 artículos y, finalmente, otros 55 artículos quedaron incluidos. El proceso global de selección de estudios llevado a cabo en esta revisión se muestra en la figura 2. Las referencias bibliográficas de los artículos excluidos y el motivo de su exclusión se recogen en la tabla del Anexo IV. El número de referencias recuperadas en las bases de datos de ensayos clínicos ascendió a 54. AETS – Octubre 2016 45 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Figura 2. Proceso de selección de los estudios                 Descartados inicialmente: 943 581 duplicados eliminados de forma automatizada o manual. 274 sin relación con el tema en estudio. 88 por ser anteriores al año 1.999. Artículos que se analizan a texto completo 111 artículos originales 1.027 referencias potencialmente elegibles (Se aplican los criterios de inclusión y exclusión al título y abstract) 1.970 referencias inicialmente identificadas Estudios de caso (case reports) abstracts de congresos abstracts estructurados de bases de datos revisiones narrativas revisiones sistemáticas y meta-análisis informes de ETS GPC, guías clínicas, documentos de consenso cartas, editoriales, comentarios idiomas no incluidos estudios de costes informes de Tecnologías Emergentes estudios de investigación básica o técnicos estudios en animales publicación retirada Referencias excluidas/no incluidas (n=916) Artículos excluidos (n=56) Cohortes con N<20 pacientes (n=7) No aportan datos de efectividad ni seguridad (n=8) Pacientes incluidos en trabajos posteriores (n=12) Protocolo de ensayos en marcha (n=5) No aportaban datos por separado para cada tumor (n=21) No se pudieron conseguir a texto completo (n=2) Un solo estudio de melanoma (n=1) Documentos finalmente incluidos para análisis cualitativo/cuantitativo 55 artículos originales IV.2. ARTÍCULOS INCLUIDOS. EXTRACCIÓN DE DATOS Se incluyó un total de  55 publicaciones originales, de las cuales  24 incluían pacientes con CHC; 3 artículos se referían a pacientes con CCIH; en 15 se investigó la utilidad de la RE para tratamiento de metástasis hepáticas de CCR;  7 artículos referidos a metástasis de NETs y 6, a metástasis de cáncer de mama. Estos artículos se clasificaron en dos grandes grupos para su análisis en función de su diseño y según el tipo de tumor primario. Trece eran comparativos con datos de efectividad y seguridad de la RE frente al tratamiento estándar:  991-99 se referían a CHC, 378,100,101 a metástasis de CCR y 1 artículo102 a metástasis de NETs. Los restantes 42 estudios eran cohortes no comparativas: 15103-117 estudiaron la RE en pacientes con CHC, en 3118-120 el tumor era el CCIH, 12121-132 tenían metástasis hepáticas de CCR, 664,133-137 metástasis de mama y otros 6138-143 de NETs. Se elaboraron varias tablas para la extracción de los principales datos de cada estudio incluido en esta revisión, separando los artículos por tipo de diseño del AETS – Octubre 2016 46 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis estudio y por tipo de tumor primario, hepático o metastásico. Para cada artículo se extrajeron los datos recogidos en el formulario del Anexo II y se tabularon los resultados en dos tipos de tablas: una tabla (a) con los principales datos del artículo, las características de los pacientes y de los tratamientos recibidos, tanto de la RE como de otros posibles tratamientos. En una segunda tabla (b) se recogieron las medidas de resultados referentes a la efectividad terapéutica (respuesta tumoral, cambio a otro estadio tumoral, supervivencia, TTP, TTLP, mortalidad), además de los resultados de calidad de vida y de seguridad. Estas tablas (tablas 12 a 19) se recogen en el Anexo V. IV.3. CALIDAD METODOLÓGICA DE LOS ESTUDIOS INCLUIDOS En la tabla 3 se detalla el análisis del riesgo de sesgo de los estudios comparativos, controlados y randomizados incluidos en esta revisión. En la figura 3 se representa el riesgo de sesgo de cada ítem de calidad metodológica presentados como porcentaje de riesgo del total en estos estudios clínicos randomizados, a juicio de los revisores. En la figura 4 se representa el riesgo de sesgo de cada ítem para cada estudio clínico randomizado, a juicio de los revisores. El signo + indica que se cumple adecuadamente ese ítem y, por tanto, que hay bajo riesgo de sesgo; el – indica que no se cumple ese ítem y, por tanto, alto riesgo de sesgo; y el signo ? que el cumplimiento del ítem resulta incierto. AETS – Octubre 2016 47 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  3. Ca lid ad d e lo s es tu di os c om pa ra tiv os r an do m iz ad os in cl ui do s en e st a re vi si ón . R ie sg o de s es go (H er ra m ie nt a Co ch ra ne ) A ut or , A ño . G en er ac ió n de la s ec ue nc ia de a si gn ac ió n O cu lta ci ón de la a si gn ac ió n Ce ga m ie nt o de lo s pa ci en te s y de l p er so na l qu e ad m in is tr a el tr at am ie nt o Ce ga m ie nt o de lo s ev al ua do re s en la v al or ac ió n de r es ul ta do s D at os d e re su lta do s in co m pl et os A ná lis is po r in te nc ió n de tr at ar N ot ifi ca ci ón se le ct iv a de lo s re su lta do s Fu en te de fi na nc ia ci ón O tr os s es go s K ol lig s y co ls 92 , 20 15 . In ci er to . N o se e sp ec ifi ca la g en er ac ió n de la s ec ue nc ia . B aj o. Se u til iz ar on so br es c er ra ld os co ns ec ut iv os qu e co nt en ía n el re su lta do d e la ra nd om iz ac ió n. A lto . N o ha y ce ga m ie nt o. In ci er to . N o se d es cr ib e. In ci er to . N o ha y su fic ie nt e in - fo rm ac ió n pa ra s ab er si s e pe rd ie ro n da to s. B aj o. Sí . A lto . Va ri os r es ul ta do s no s e re po rt ar on . B aj o. Sí s e es pe ci fic a. In ci er to . R ic ke y c ol s9 3 , 20 15 . In ci er to . N o se e sp ec ifi ca la g en er ac ió n de la s ec ue nc ia . In ci er to . N o se d es cr ib e el m ét od o ut ili za do pa ra o cu lta r la as ig na ci ón . A lto . N o ha y ce ga m ie nt o, es u n es tu di o op en - la be l. In ci er to . N o se d es cr ib e. In ci er to . In ci er to . N o se m en - ci on a. A lto . N o se d an d at os de v ar ia s m ed i- da s de r es ul ta - do s. B aj o. Sí s e m en ci on a. In ci er to . H en dl is z y co ls 10 0 , 20 10 . B aj o. Ra nd om iz a- ci ón u til iz an do la té cn ic a de m in im iz ac ió n y ut ili za nd o la in st itu ci ón y ti po de p ro gr es ió n co m o fa ct or es d e es tr at ifi ca ci ón . In ci er to . N o se m en ci on a. A lto . N o ha y ce ga m ie nt o, es u n es tu di o op en - la be l. In ci er to . N o se m en ci on a. B aj o. Sí s e m en ci on an y ex pl ic an la s pé rd id as . B aj o. Sí . B aj o. A de cu ad a. B aj o. Sí s e m en ci on a. B aj o. Lo s do s gr up os de c ar ac te rí s- tic as s im ila re s, co m pa ra bl es . AETS – Octubre 2016 48 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , A ño . G en er ac ió n de la s ec ue nc ia de a si gn ac ió n O cu lta ci ón de la a si gn ac ió n Ce ga m ie nt o de lo s pa ci en te s y de l p er so na l qu e ad m in is tr a el tr at am ie nt o Ce ga m ie nt o de lo s ev al ua do re s en la v al or ac ió n de r es ul ta do s D at os d e re su lta do s in co m pl et os A ná lis is po r in te nc ió n de tr at ar N ot ifi ca ci ón se le ct iv a de lo s re su lta do s Fu en te de fi na nc ia ci ón O tr os s es go s Va n H az el y c ol s7 8 , 20 04 B aj o. Ra nd om iz ac ió n in de pe nd ie nt e, re al iz ad a po r ot ro c en tr o, u til i- za nd o un p ro gr a- m a in fo rm át ic o. B aj o. Sí , a de cu ad a. In ci er to . N o se m en ci on a. B aj o. Va lo ra ci ón d e la r es pu es ta m ed ia nt e C T de fo rm a in de pe n- di en te p or u na pe rs on a no r e- la ci on ad a co n el en sa yo y c ie ga al g ru po d e tr a- ta m ie nt o al q ue se a si gn ar on lo s pa ci en te s. B aj o. Lo s pa ci en te s pe rd i- do s en e l s eg ui m ie nt o o qu e fa lle ci er on an te s de l m is m o se tr at ar on c om o si hu bi er an s uf ri do u na pr og re si ón h ep át ic a de la e nf er m ed ad . B aj o. Sí . B aj o. D os p ac ie nt es de l g ru po d e Q T no p ud ie ro n se r tr at ad os s eg ún pr ot oc ol o. T od os lo s de l g ru po d e RE + Q T re ci - bi er on e l t ra ta - m ie nt o. In ci er to . N o se m en - ci on a. B aj o. Lo s do s gr up os de c ar ac te rí s- tic as s im ila re s, co m pa ra bl es . G ra y y co ls 10 1 , 20 01 B aj o. Ra nd om iz ac ió n po r un in ve st i- ga do r in de pe n- di en te . B aj o. Se m en ci on a el us o de s ob re os cu ro . B aj o. Sí , l a ra nd om iz ac ió n se h iz o de sp ué s de co lo ca r el c at ét er e n la p or ta . M on ito ri za ci ón in de pe nd ie nt e an te s de l a ná lis is e in te r- pr et ac ió n. B aj o. Se r ea liz a va - lo ra ci ón d e la re sp ue st a m e- di an te C T de fo rm a in de pe n- di en te y c ie ga po r do s m éd ic os no r el ac io na do s co n el e ns ay o. B aj o. D es pu és d e la r an do - m iz ac ió n,  4 p ac ie nt es se e xc lu ye ro n po r te ne r el tu m or p ri m a- ri o di se m in ad o. Se r ea liz ó an ál is is in cl uy en do y e xc lu - ye nd o a es to s pa ci en - te s y se v io q ue lo s re su lta do s no s e m o- di fic ab an a l e xc lu ir lo s. D e  36 p ac ie nt es e n gr up o RE + H A C , u no fa lle ci ó an te s de r ec i- bi r la R E. B aj o. Sí A lto . N o. In ci er to . N o se m en - ci on a. In ci er to . Lo s do s gr up os de c ar ac te rí s- tic as s im ila re s, co m pa ra bl es sa lv o qu e en e l gr up o co nt ro l ha bí a un m a- yo r nú m er o de pa ci en te s co n en fe rm ed ad ex tr a- he pá tic a. AETS – Octubre 2016 49 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Figura 3. Gráfico de calidad metodológica “Efectividad y seguridad de la radioembolización hepática” AETS – octubre 2016 pág.34 0% 25% 50% 75% 100% Adecuada generación de la secuencia de asignación Ocultación de la asignación Cegamiento de los participantes y personal Cegamiento de los evaluadores Datos de resultados incompletos Análisis por intención de tratar Notificación selectiva de los resultados Fuente de financiación Otros sesgos Sí (bajo riesgo de sesgo) Incierto No (alto riesgo de sesgo) Figura 4. Resumen del riesgo de sesgo A de cu ad a ge ne ra ci ón d e la s ec ue nc ia d e as ig na ci ón ( se sg o de s el ec ci ón ) O cu lt ac ió n de la a si gn ac ió n ( se sg o de s el ec ci ón ) C eg am ie nt o de lo s pa rt ic ip an te s y pe rs on al ( se sg o de r ea liz ac ió n) C eg am ie nt o de lo s ev al ua do re s (s es go d e de te cc ió n) D at os d e re su lt ad os in co m pl et os ( se sg o de d es ga st e) A ná lis is p or in te nc ió n de t ra ta r ( se sg o de d es ga st e) N ot ifi ca ci ón s el ec ti va d e lo s re su lt ad os ( se sg o de n ot ifi ca ci ón ) F ue nt e de f in an ci ac ió n O tr os s es go s Kolligs y cols92 2015 ? + - ? ? + - + ? Ricke y cols93 2015 ? ? - ? ? ? - + ? Hendlisz y cols100 2010 + ? - ? + + + + + Van Hazel y cols78 2004 + + ? + + + + ? + Gray y cols101 2001 + + + + + + - ? ? AETS – Octubre 2016 50 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis IV.4. ESTUDIOS COMPARATIVOS. RESULTADOS DEL ANÁLISIS CUALITATI- VO Y CUANTITATIVO. TABLAS DE EVIDENCIA. Análisis cualitativo En esta revisión se incluyeron 13 estudios comparativos en los que analizaba la efectividad y seguridad de la RE-Y90, sola o en combinación con otros tratamientos locales o sistémicos, frente al tratamiento estándar según el tipo de tumor y el estadio tumoral. Estos trabajos se publicaron entre  2001 y  2015. La tabla  4 recoge las características principales de estos trabajos. Nueve91-99 artículos comparaban estos tratamientos en pacientes con CHC; 378,100,101 en pacientes con metástasis hepáticas de CCR y 1102 en metástasis de NETs. En el Anexo V se presentan las tablas 12-14 de extracción de datos y de los principales resultados de cada uno de estos artículos. Los tres78,100,101 estudios de pacientes con metástasis de CCR y dos92,93 de los que trataban de la RE-Y90 en CHC eran estudios controlados y aleatorizados, mientras que el resto (7 artículos sobre CHC y el artículo que incluía pacientes con NETs) eran cohortes comparativas no-randomizadas. En 8 artículos se comparaba la efectividad y seguridad de la RE-Y90 frente a TACE, en 1 frente a HAC, en 2 frente a QT sistémica y en otros 2 artículos frente a sorafenib. En total, se incluyeron 1.777 pacientes, de los cuales el 32,5% fueron tratados con RE-Y90 y el  67,5 % recibieron los tratamientos habituales, locales o sistémicos. La respuesta tumoral a los diferentes tratamientos se estudió aplicando los criterios RECIST en 5 artículos, los mRECIST en 3, los criterios WHO en 2 artículos y otros dos estudios valoraron la respuesta tumoral aplicando sendos criterios WHO y EASL. Uno de los estudios93 no evaluó la respuesta del tumor sino que sólo estudió seguridad de la RE-Y90. En la tabla 5 se resumen algunas características y resultados globales de estos estudios comparativos y en la tabla 6, estos datos desglosados para cada estudio. Los datos de los pacientes incluidos en estos estudios comparativos sobre el tiempo de seguimiento se recogieron en 11 artículos; la supervivencia global en 12, el TTP en 7 artículos, el TTLP sólo en 4 y la mortalidad global en 9 estudios. No se mencionó en ningún artículo si se había producido o no algún fallecimiento relacionado directamente con el procedimiento de la RE. La mediana de supervivencia global de los pacientes tratados con RE-Y90 osciló entre 3,6 y 41,6 meses, la mediana para los tratados con TACE osciló entre 3,7 y 25 meses. Entre los pacientes en los que la RE se comparó con sorafenib, sólo se dispone de resultados de supervivencia de un estudio, que alcanzó resultados similares para ambos tratamientos, con una mediana de 13,2 meses (IC 95 %: 6,1-20,2 meses) para los tratados con RE y de 14,4 meses (IC 95 %: 4,3-24,5 meses) para los tratados con sorafenib. En los dos ensayos clínicos controlados y aleatorizados (ECAs) en pacientes con metástasis de CCR, los pacientes tratados con RE-Y90 asociada a la QT sistémica alcanzaron una mediana de supervivencia de 10 y 29,4 meses mientras que en los tratados sólo con QT, de 7,3 y 12,8 meses. En el estudio de Gray y cols101 la supervivencia mediana de los pacientes, que habían sido tratados con HAC (floxuridina), fue de 15,9 meses. En la tabla 7 se muestra la supervivencia a los diferentes meses de seguimiento de los pacientes en ambos grupos. La supervivencia global media de la RE-Y90 a los 12, 24 y 36 meses fue de 55 %, 38 % y 28 %, respectivamente, y para los demás tratamientos esta supervivencia fue de 52 %, 27 % y 12 %, respectivamente. AETS – Octubre 2016 51 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  4. Ca ra ct er ís tic as g en er al es d e lo s es tu di os c om pa ra tiv os A ut or A ño Tu m or Pa ís U ni /m ul ti- cé nt ri co N N R E N CO M P R E Tt o CO M P Fá rm ac os C O M P M ic ro - es fe ra s In te nc ió n tt o Cr ite ri o rt a El F ou ly y c ol s9 1 20 15 C H C A le m an ia 2 ce nt ro s 86 44 42 RE cT A C E D ox or ub ic in a vi dr io am bo s m RE C IS T K ol lig s y co ls 92 20 15 C H C Eu ro pa 2 ce nt ro s 28 13 15 RE cT A C E Ep ir ub ic in a re si na pr im er a lín ea RE C IS T Ri ck e y co ls 93 20 15 C H C Eu ro pa M ul ti- cé nt ri co 40 20 20 RE +S or af en ib So ra fe ni b So ra fe ni b re si na am bo s N o es tu di a rt a G ra m en zi y c ol s9 4 20 15 C H C It al ia U ni cé nt ri co 13 7 63 74 RE So ra fe ni b So ra fe ni b re si na am bo s m RE C IS T M or en o- Lu na y c ol s9 5 20 13 C H C EE .U U . U ni cé nt ri co 11 6 61 55 RE cT A C E D ox o+ m ito m ic in a vi dr io pr im er a lín ea m RE C IS T Sa le m y c ol s9 6 20 11 C H C EE .U U . U ni cé nt ri co 24 5 12 3 12 2 RE cT A C E D ox o+ ci sp la tin o+ m ito m ic in a vi dr io am bo s W H O /E A SL C ar r y co ls 97 20 10 C H C EE .U U . U ni cé nt ri co 79 0 99 69 1 RE cT A C E C is pl at in o vi dr io pr im er a lín ea W H O K oo by y c ol s9 8 20 10 C H C EE .U U . U ni cé nt ri co 71 27 44 RE cT A C E D ox o+ ci sp la tin o+ m ito m ic in a re si na pr im er a lín ea RE C IS T Le w an do w sk i y c ol s9 9 20 09 C H C EE .U U . U ni cé nt ri co 86 43 43 RE cT A C E D ox o+ ci sp la tin o+ m ito m ic in a vi dr io pr im er a lín ea W H O /E A SL H en dl is z y co ls 10 0 20 10 m C C R B él gi ca 3 ce nt ro s 44 21 23 RE +5 FU Q T si st ém ic a 5F U re si na re sc at e RE C IS T Va n H az el y c ol s7 8 20 04 m C C R A us tr al ia 3 ce nt ro s 21 11 10 RE +5 FU /L V Q T si st ém ic a 5F U /L V re si na pr im er a lín ea RE C IS T G ra y y co ls 10 1 20 01 m C C R EE .U U . 2 ce nt ro s 70 36 34 RE +F lo xu ri di na H A C Fl ox ur id in a re si na am bo s W H O W hi tn ey y c ol s1 02 20 11 m N ET s EE .U U . U ni cé nt ri co 43 15 28 RE D EB -T A C E D ox or ub ic in a vi dr io y re si na pr im er a lín ea RE C IS T R E = ra di oe m bo liz ac ió n, T to C O M P = tr at am ie nt o es tá nd ar c om pa ra tiv o, c TA C E = qu im io em bo liz ac ió n tr an sa rt er ia l c on ve nc io na l, D EB -T A C E = qu im io em bo liz ac ió n tr an sa rt er ia l c on p ar tíc ul as lib er ad or as d e fá rm ac os , Q T = ui m io te ra pi a, F U = f uo ro ur ac ilo , L V = le uc ov or ín , C C H = c ar ci no m a he pa to ce lu la r, m C C R = m et ás ta si s de c ar ci no m a co lo rr ec ta l, m N ET S = m et ás ta si s de t um or es ne ur oe nd oc ri no s. AETS – Octubre 2016 52 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Tabla 5. Algunas características y resultados globales de los estudios comparativos RE Tto COMP Artículos N 13 13 Pacientes N (%) 576 (32,4) 1201 (67,6) Edad Media (DE) 64 (4) 64 (3,8) Sexo - N (%) Hombres 440 (76,4) 925 (77,0) Mujeres 136 (23,6) 276 (23,0) Microesferas - N (%) Resina 7 (53,8) Vidrio 5 (38,5) Resina y vidrio 1 (7,7) Intención tratamiento (%) 1.ª línea 53,8 rescate 38,5 ambos 7,7 Tratamiento N (%) 1.ª línea 492 (85,4) 1108 (92,3) rescate 84 (14,6) 93 (7,7) Tiempo de seguimiento Media (DE) 20,4 (16,2) 23,2 (18,4) TTP Media (DE) 15,8 (8,8) 8,4 (5,5) TTLP Media (DE) 20,5 (19,2) 14,9 (11,3) SO Media (DE) 18,04 (11,4) 13,9 (5,4) Mortalidad global N (%) 295 (51,2) 907 (75,5) Mortalidad RE N (%) – – RE = radioembolización con Y-90, Tto COMP = tratamiento comparativo, TTP = tiempo hasta la progresión, TTLP = tiempo hasta la progresión hepática, SO = supervivencia global. AETS – Octubre 2016 53 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  6. Ef ec tiv id ad te ra pé ut ic a de la R E- Y9 0 fr en te a o tr os tr at am ie nt os : t ie m po d e se gu im ie nt o, s up er vi ve nc ia g lo ba l, TT P, T TL P y m or ta lid ad A ut or Tu m or Ti em po de s eg ui m ie nt o Su pe rv iv en ci a G lo ba l TT P ( m es es ) TT LP ( m es es ) M or ta lid ad gl ob al (m es es ) R E Tt o CO M P R E Tt o CO M P R E Tt o CO M P R E Tt o CO M P R E Tt o CO M P M ed ia na IC  9 5% M ed ia na IC  9 5% M ed ia na IC  9 5% M ed ia na IC  9 5% M ed ia na N N El F ou ly y c ol s9 1 C H C 8, 5 10 16 ,4 7, 9- 25 ,3 18 12 ,1 - 25 ,5 13 ,3 3, 4- 23 ,1 6, 8 3, 9- 8, 8 44 42 K ol lig s y co ls 92 C H C 10 ,7 10 ,7 3, 6 2, 3- 6, 2 3, 7 1, 6- 11 ,0 10 9 Ri ck e y co ls 93 C H C 8, 3 8, 3 1 1 G ra m en zi y c ol s9 4 C H C 3 5 13 ,2 6, 1- 20 ,2 14 ,4 4, 3- 24 ,5 13 ,3 3, 4- 23 ,1 6, 8 3, 9- 8, 8 43 58 M or en o- Lu na y co ls 95 C H C 52 52 15 14 ,4 Sa le m y c ol s9 6 C H C 22 ,7 32 ,6 20 ,5 15 ,7 -2 9, 1 17 ,4 13 ,9 -1 8, 7 13 ,3 9, 3- 25 ,0 8, 4 7, 3- 10 ,6 54 59 C ar r y co ls 97 C H C 11 ,5 8- 16 8, 5 8- 10 99 69 1 K oo by y c ol s9 8 C H C 6 6 6 0- 42 6 0- 53 2 4 Le w an do w sk i y co ls 99 C H C 34 ,1 51 ,9 41 ,6 29 ,6 -5 3, 6 19 ,2 14 ,7 -2 6, 5 33 ,3 17 ,8 -3 3, 8 12 ,8 7, 9- 19 ,6 48 ,6 19 ,6 H en dl is z y co ls 10 0 m C C R 24 ,8 24 ,8 10 7, 3 4, 5 2, 1 5, 5 2, 1 0 Va n H az el y c ol s7 8 m C C R 29 ,4 12 ,8 18 ,6 3, 6 10 10 G ra y y co ls 10 1 m C C R 42 42 17 15 ,9 7, 3 5, 9 15 ,9 9, 7 32 33 W hi tn ey y c ol s1 02 m N ET s 12 12 17 ,7 25 14 18 12 28 R E= ra di oe m bo liz ac ió n co n Y -9 0, T to C O M P = tr at am ie nt o co m pa ra tiv o, T TP = t ie m po h as ta l a pr og re si ón , TT LP = t ie m po h as ta l a pr og re si ón h ep át ic a, C H C = c ar ci no m a he pa to ce lu la r, m C C R = m et ás ta si s de c ar ci no m a co lo rr ec ta l, m N ET S = m et ás ta si s de t um or es n eu ro en do cr in os . AETS – Octubre 2016 54 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  7. Su pe rv iv en ci a de lo s pa ci en te s a lo s  6,  1 2,  2 4,  3 6 y  60 m es es d e la R E fr en te a o tr os tr at am ie nt os A ut or Tu m or Su pe rv iv en ci a (% ) 6 m es es 12 m es es 24 m es es 36 m es es 60 m es es R E Tt o CO M P R E Tt o CO M P R E Tt o CO M P R E Tt o CO M P R E Tt o CO M P El F ou ly y c ol s9 1 C H C 59 ,0 64 ,0 40 ,0 36 ,0 31 ,0 11 ,0 K ol lig s y co ls 92 C H C 69 ,2 86 ,7 46 ,2 66 ,7 G ra m en zi y c ol s9 4 C H C 51 ,8 52 ,1 27 ,8 29 ,3 21 ,6 14 ,7 M or en o- Lu na y c ol s9 5 C H C 30 ,0 24 ,0 21 ,0 16 ,0 9, 0 5, 0 Sa le m y c ol s9 6 C H C 68 ,3 64 ,8 30 ,1 25 ,4 15 ,4 9, 2 8, 1 4, 1 K oo by y c ol s9 8 C H C 16 ,0 20 ,0 Le w an do w sk i y c ol s9 9 C H C 81 ,0 75 ,0 69 ,0 42 ,0 59 ,0 19 ,0 Va n H az el y c ol s7 8 m C C R 90 ,9 80 ,0 81 ,8 50 ,0 45 ,5 20 ,0 36 ,4 10 ,0 0, 0 0, 0 G ra y y co ls 10 1 m C C R 72 ,0 68 ,0 39 ,0 29 ,0 17 ,0 6, 0 3, 5 0, 0 M ed ia 76 ,1 77 ,2 54 ,7 52 ,7 38 ,1 27 ,1 27 ,7 11 ,5 4, 2 1, 7 R E= ra di oe m bo liz ac ió n co n Y -9 0, T to C O M P = tr at am ie nt o co m pa ra tiv o, C H C = c ar ci no m a he pa to ce lu la r, m C C R = m et ás ta si s de c ar ci no m a co lo rr ec ta l. AETS – Octubre 2016 55 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Los EA relacionados con el tratamiento se clasificaron utilizando los Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versión  3.0 en  8 artículos y la versión 4.0 en 2 artículos, y la clasificación de la International Union Against Cancer Criteria (IUACC) en otros 2 trabajos. Un artículo97 no mencionaba qué sistema de clasificación de los EA había utilizado. Comparando la RE-Y90 con TACE, el síndrome postembolización se presentó en un porcentaje similar de pacientes en ambos grupos de tratamiento (del 19,3 %), mientras que los tratados con RE-Y90 sufrieron con una frecuencia mayor fatiga leve (32,7 % vs  8,5 %); también algunas alteraciones bioquímicas leves como la hiperbilirrubinemia (11,8 % vs 6,2 %) e hipoalbuminemia (4,0 % vs 2,5 %) así como linfopenia leve (6,4 % vs 0 %). Entre los EA severos se mencionaron algunos casos de ulceración gastrointestinal (en 4 pacientes de cada grupo), hiperbilirrubinemia (en 3 pacientes tratados con RE-Y90 y  11 tratados con cTACE), o un cuadro severo de ascitis que sólo se presentó en 4 pacientes de los que recibieron cTACE mientras que no se detectó ningún caso en los tratados con RE. En cualquier caso, estos EA severos afectaron a un porcentaje muy bajo de pacientes, que osciló entre 0-1,1%. En el grupo de pacientes donde se comparó la RE-Y90 con HAC (floxuridina) el único EA a destacar fue la elevación severa de transaminasas, similar para ambos grupos de pacientes (58 % de los tratados con RE-Y90 vs 56 % de los tratados con HAC). Comparando con QT sistémica, los pacientes sometidos a RE desarrollaron síndrome postembolización en un 50 % frente a 18 % de los tratados con QT (que probablemente habían sido tratados también con RE). La fatiga leve se presentó en el 25 % del grupo de RE vs 18 % de los tratados con QT, mientras que la fatiga severa sólo se recogió en el grupo de QT (15% de pacientes). Otro EA leve fue la anorexia (16 % vs 18 %, respectivamente). Por último, los pacientes tratados con sorafenib presentaron más EA clínicos leves que la RE-Y90 como fatiga (26 % vs 12 % de los tratados con RE), síndrome mano-pie (30 % vs 3 %), diarrea (31 % vs 0), rash cutáneo (15 % vs 2 %), hipertensión arterial (24 % vs  11 %), disfunción hepática (15 % vs  0), náuseas (14 % vs  7 %), anorexia (12 % vs 1 %) o ascitis (12 % vs 3 %). Entre los EA severos, un 6 % de pacientes tratados con RE-Y90 desarrollaron neumonitis post-radiación, otro  6 % REILD y un 3 % colecistitis. Respecto a los EA bioquímicos, en los pacientes sometidos a RE-Y90 se detectó un mayor incremento leve de transaminasas (52 % vs 39 %), mientras que el incremento severo se detectó en algo más del doble de pacientes tratados con sorafenib (15 % vs 7 %). Cuatro estudios comparativos mencionaron el cambio a un estadio tumoral inferior tras el tratamiento. Gray y cols101 observaron este cambio en 1 paciente de cada grupo y pudieron ser sometidos a resección curativa. Kolligs y cols92 reportaron este descenso en 2 pacientes de cada grupo. En el trabajo de Lewandowski y cols99 comprobaron que la RE resultó significativamente más efectiva para disminuir el estadio tumoral de UNOS T3 a T2. Así, 25 (58 %) pacientes tratados con RE-Y90 frente a 11 (31 %) de los tratados con TACE (p = 0,023) pasaron de un estadio a otro. De los  25 tratados con RE-Y90 que pasaron a T2,  15 (60 %) tenían lesiones únicas (p = 0,005). Fueron trasplantados 11 (26 %) de los tratados con TACE y 9 (21 %) de los tratados con RE-Y90. Se hizo resección tumoral en 1 paciente tratado con TACE y en otro tratado con RE-Y90. Se realizó RFA en 8 (23 %) de los tratados con TACE y en 18 (42 %) de los tratados con RE. Por último, Gramenzi y cols94 observaron que 2 pacientes del grupo de RE mejoraron a un estadio candidato a trasplante. AETS – Octubre 2016 56 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis En la mayoría de los estudios seleccionados se realizó la embolización profiláctica de las arterias gastroduodenal, de la gástrica derecha y de la arteria cística durante el proceso de preparación previo a la RE. En 695-97,99,101,102 de los estudios, se resaltó que para ser sometidos a RE-Y90 los pacientes no necesitaron ingreso hospitalario; en dos estudios78,100 se dice que sólo durante la primera noche y en otros dos estudios91,98 la mediana de ingreso fue de 1 y 1,7 días, respectivamente. El tiempo de ingreso de los pacientes tratados con TACE osciló entre 1 y 12 días91,95,96,98,99. En 3 artículos92-94 no mencionó este dato ni para la RE-Y90 ni para el tratamiento convencional. La calidad de vida de los pacientes sólo se recogió en tres estudios comparativos. Kolligs y cols92 utilizaron el cuestionario HRQoL, de 45-ítems, y el FACT-Hep basal y a las 6 semanas del tratamiento en un total de 18 pacientes, de los cuales 8 habían sido tratados con RE-Y90 y 10 con TACE. A las 12 semanas del tratamiento no se encontraron diferencias significativas entre ambos grupos. Van Hazel y cols78 emplearon el cuestionario FLIC (Functional Living Index-Cancer), de 23 ítems, en el momento inicial del estudio y cada 3 meses, y el Índice de Spitzer para ver estado general del paciente. No se encontraron diferencias en la calidad de vida a los 3 meses entre ambos grupos, ni en la referida por los pacientes (p = 0,96) ni en la evaluada por los médicos (p = 0,98). Gray y cols101 estudiaron la calidad de vida con una escala lineal analógica de autoevaluación de 11 ítems, cada 3 meses. No refirieron deterioro en la calidad de vida ni diferencias entre los dos grupos de tratamiento. En los primeros 18 meses se habían producido mejoras en todos los ítems, excepto el relacionado con la sexualidad, en ambos grupos. Meta-análisis. Análisis cuantitativo Utilizando algunos datos obtenidos de los estudios comparativos, se han realizado varios meta-análisis para determinar la respuesta tumoral a la RE en función del tipo de tumor, tipo de tratamiento (loco-regional o sistémico) y según los criterios utilizados para valorar la respuesta tumoral. Los forest plots de cada meta-análisis, además de los gráficos de L´Abbé y los funnel plot se presentan en las figuras 5-17. En todos los meta-análisis se aplicó el modelo de efectos aleatorios dada la heterogeneidad entre estudios encontrada. Para el total de pacientes, en el meta-análisis se incluyeron 11 estudios: 9 con pacientes con CHC, 3 con metástasis de CCR y 1 con metástasis de NETs. Se observó una mayor efectividad terapéutica de la RE frente al tratamiento control. El RR agregado fue de 1,23 (IC 95 % = 1,04-1,46; p = 0,015) a favor de la RE. Figura 5. Tanto el análisis estadístico como los forest plots y el gráfico de L´Abbé (figura 6) demostraron gran heterogeneidad (Chi2 = 44,39; p = 0,000 y un I2 = 77,5 %). El análisis visual del funnel plot parece indicar cierto sesgo de publicación (figura 7). AETS – Octubre 2016 57 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Figura 5. Forest plot de los estudios comparativos, incluyendo todos los tumores. RR agregado de la tasa de control de enfermedad Figura 6. Gráfico de L’Abbé del meta-análisis de los estudios comparativos, incluyendo todos los tumores AETS – Octubre 2016 58 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Figura 7. Funnel plot del meta-análisis de los estudios comparativos, incluyendo todos los tumores Por tipo de tumor, se hizo meta-análisis para los pacientes con CHC y mCCR. Para mNETs no fue posible hacer meta-análisis porque sólo se disponía de  1 estudio comparativo. Para ambos tumores, la RE alcanzaba un mayor control de enfermedad que el tratamiento control, pero especialmente para los pacientes con metástasis de CCR donde era significativamente mayor, con un RR agregado de 1,67 (IC 95 % = 1,25-2,24; p = 0,001). Además, para estos estudios se comprobó que la heterogeneidad era baja (Chi2 = 2,50; p = 0,286 y una I2 = 20,1). Para CHC el RR agregado fue de 1,17 aunque sin significación estadística (IC  95 % = 0,97-1,40; p = 0,093) y se detectó gran heterogeneidad entre estudios (Chi2 = 29,92; p = 0,000 y una I2 = 79,9 %). Figuras 8 y 9. Figura 8. Forest plot de los estudios comparativos, según el tipo de tumor primario. RR agregado de la tasa de control de enfermedad AETS – Octubre 2016 59 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Figura 9. Gráfico de L’Abbé del meta-análisis de los estudios comparativos, según el tipo de tumor primario Comparando la RE con las terapias loco-regionales TACE y HAC, se consideraron 8 estudios en el meta-análisis. Figuras 10 y 11. Se constató una alta heterogeneidad entre estos estudios (Chi2 = 27,44; p = 0,000; I2 = 74,5 %) y no se encontraron diferencias entre estas técnicas en cuanto a control de la enfermedad, porque aunque la RE consiguió un RR agregado de 1,12, este valor no fue significativo (IC 95 %: 0,95-1,32; p = 0,185). Comparando la RE con la QT sistémica, se descartó heterogeneidad entre estudios (Chi2 = 1,23; p = 0,267; I2 = 18,8 %) y la RE sí resultó más efectiva, con un RR agregado de 1,95 (IC 95 %: 1,23-2,99; p = 0,002). AETS – Octubre 2016 60 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Figura 10. Forest plot de los estudios comparativos, según el tipo de tratamiento convencional aplicado. RR agregado de la tasa de control de enfermedad Figura 11. Gráfico de L’Abbé del meta-análisis de los estudios comparativos, según el tipo de tratamiento convencional aplicado Si tenemos en cuenta el tipo de microesferas utilizadas en la RE, utilizando las microesferas de vidrio el RR agregado fue de  1,12 pero no era significativo AETS – Octubre 2016 61 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis (IC 95 %: 0,90-1,40; p = 0,321). Además, se encontró una gran heterogeneidad entre estudios (Chi2 = 22,85; p = 0,000 y una I2 = 86,9 %). En cambio, cuando la RE se realizaba utilizando microesferas de resina, conseguía una tasa de control de enfermedad significativamente superior a la alcanzada con el tratamiento convencional (RR = 1,45; IC 95 %: 1,21-1,74; p = 0,000). Estas microesferas de resina se utilizaron en seis estudios, entre los cuales se descartó heterogeneidad estadística (Chi2 = 6,27; p = 0,281 y una I2 = 20,3%). Figura 12. Figura 12. Forest plot de los estudios comparativos, según el tipo de microesferas empleadas. RR agregado de la tasa de control de enfermedad Comparando la efectividad de la RE frente a los demás tratamientos teniendo en cuenta el criterio de respuesta tumoral, se realizó un meta-análisis de 8 estudios que aplicaban los criterios basados en el cambio de tamaño de la lesión o lesiones diana (WHO y RECIST) y se encontró que la RE alcanzaba un control de enfermedad similar al del resto de tratamientos. El RR agregado fue de 1,23 (IC 95 %: 0,96-1,59) pero no significativo (p = 0,0936). Además, existía gran heterogeneidad estadística entre estudios (Chi2 = 36,07; p = 0,000 y una I2 de 80,6 %). En cambio, la RE sí consiguió un mayor control de enfermedad en comparación a otros tratamientos (RR agregado de 1,28; IC 95 %: 1,16-1,41; p = 0,000) cuando se utilizaron los criterios basados en la valoración de la necrosis tumoral (EASL y mRECIST), que aparecen recogidos en 4 estudios, para los que se descartó heterogeneidad estadística (Chi2 = 2,98; p = 0,395 y una I2 = 0 %). Figuras 13 y 14. AETS – Octubre 2016 62 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Figura 13. Forest plot de los estudios comparativos, según los criterios de respuesta tumoral. RR agregado de la tasa de control de enfermedad Figura 14. Gráfico de L’Abbé del meta-análisis de los estudios comparativos, según los criterios de respuesta tumoral Dependiendo de la intención del tratamiento, cuando se consideraba la RE-Y90 como primera línea terapéutica, el meta-análisis detectó una heterogeneidad considerable (Chi2 = 22,18; p = 0,001; y una I2 del 73 %), mientras que se descartó para el grupo de estudios en los que se administraba la RE-Y90 como primera línea y rescate (I2 = 0 %). Para rescate y ambas, el estimador agregado resultó más beneficioso para la RE en comparación a las otras intervenciones pero como primera línea de AETS – Octubre 2016 63 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis tratamiento, su efectividad sería similar a la de los demás tratamientos (el RR sumario fue 1,09 y su IC 95 %: 0,90-1,31; p = 0,384). Figuras 15 y 16. Figura 15. Forest plot de los estudios comparativos, según la intención del tratamiento. RR agregado de la tasa de control de enfermedad Figura 16. Funnel plot del meta-análisis de los estudios comparativos, según la intención del tratamiento Por último, se realizó un meta-análisis con los datos de supervivencia que se aportaban en 7 estudios de pacientes con CHC. Se constató una gran heterogeneidad entre dichos artículos (Chi2 = 93,14; p = 0,000; y una I2 del 93,6 %), que también se puede observar en el correspondiente forest plot. Figura 17. Según los datos de este meta-análisis la RE consiguió incrementar la supervivencia de los pacientes, en comparación a la de los pacientes tratados con las terapias estándar. La supervivencia agregada, estimada a través de la diferencia ponderada de medias, fue de  2,761 AETS – Octubre 2016 64 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis (IC 95%: 0,568-4,954; p = 0,014) a favor de la RE. También se utilizó el modelo de efctos aleatorios. Figura 17. Forest plot de la supervivencia de pacientes con CHC tratados con RE-Y90 frente al tratamiento convencional. Diferencia ponderada de medias IV.5. ESTUDIOS NO COMPARATIVOS. RESULTADOS DEL ANÁLISIS CUALI- TATIVO. TABLAS DE EVIDENCIA En la tabla 8 se muestran las principales características de los estudios de cohortes no comparativas que analizaban sólo la utilidad de la RE-Y90 para el tratamiento de diversos tumores hepáticos. Se trata de un total de 42 artículos, de los que 15103-117 estudiaron la utilidad clínica de la RE en el tratamiento del CHC; 3118-120, en CCIH; 12121-132 en el tratamiento de metástasis hepáticas de CCR; en  664,133-137 artículos se trataban pacientes con diseminación hepática secundaria a cáncer de mama y otros en 6138-143, pacientes con metástasis hepáticas de NETs. En el Anexo V se presentan las tablas 15-19 de extracción de datos y de los principales resultados de cada uno de estos artículos. Se trata de 35 cohortes prospectivas aunque en el estudio de Sangro y cols110 sólo 109 de los 325 pacientes fueron seguidos prospectivamente, y 4 retrospectivas. Tres estudios no dejaron claro su carácter prospectivo o retrospectivo. En 15 estudios se mencionó, explícitamente, que la selección de los pacientes se realizó de manera consecutiva. La mayoría de las publicaciones corresponde a estudios realizados en EE.UU. (un total de 16 artículos), 8 se desarrollaron en Australia, 5 en Alemania, 4 en Italia, uno coordinado desde España (multicéntrico, de ocho centros europeos) y otro en un solo centro español, y un artículo de cada uno de estos países: Hong Kong, Singapur, Turquía, Nueva Zelanda, Arabia Saudí y Corea, y otro artículo realizado en varios países. La mayor parte de los trabajos se desarrollaron en un solo centro (32 AETS – Octubre 2016 65 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis de los artículos); los restantes 10 fueron multicéntricos. Un trabajo era un estudio de escalada de dosis y dos trabajos, son ensayos en fase 2. En la tabla  9 se resumen los resultados de efectividad la RE para el total de pacientes y agrupados según el tipo de tumor. Se incluye en esta tabla la tasa de control de enfermedad, tanto global como la obtenida aplicando los diferentes criterios de valoración de la respuesta tumoral. Los criterios más utilizados fueron los RECIST, que se aplicaron en 18 artículos (50% del total). Les sigue en frecuencia los criterios WHO (en 3 (8,3 %) artículos sólo se emplearon criterios WHO; en un 13,9 % (5 artículos) los WHO y EASL; en 1 artículo los WHO y RECIST y en otro (2,4 %) los WHO y mRECIST). En 2 trabajos (5,6 %) se emplearon sólo criterios EASL y en otros 2 sólo los mRECIST. Por último, 4 estudios analizaron la respuesta tumoral aplicando los criterios RECIST junto a los criterios PERCIST que permiten ver los cambios en la imagen funcional ofrecida por la PET basal y post tratamiento. Para el conjunto de cohortes no comparativas, el control de la enfermedad se alcanzó en un 73,2 % de los pacientes si la respuesta tumoral se valora con criterios basados en aspectos morfológicos de reducción del tamaño tumoral (criterios WHO y RECIST) y en un 83,5 % si los criterios se basan en los cambios necróticos (EASL y mRECIST). En el caso del CHC, la respuesta tumoral fue del  65,4 % y  81,9 %, respectivamente; para el CCIH, estos valores fueron de 85,7 % y 100 %, respectivamente; y para metástasis hepáticas de NETs, del  89,9 % y  76,9%, respectivamente. Para metástasis de CCR, sólo se incluyeron artículos que analizaban la respuesta tumoral con criterios WHO y RECIST y la tasa de control de enfermedad alcanzaba el 69 %. Estos mismos criterios son los que se utilizaron en los artículos referidos a metástasis hepáticas de cáncer de mama y la respuesta alcanzó el 77,2 %. También se recogen en esta misma tabla 9 las medidas de resultado tiempo de seguimiento, supervivencia global, TTP, TTLP, mortalidad global y mortalidad asociada a la propia RE. En la tabla 10 se recogen los datos de supervivencia a los 6, 12, 18, 24, 36 y 60 meses, aunque estos datos sólo aparecían recogidos en 12 artículos (29 % del total de artículos). AETS – Octubre 2016 66 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  8. Ca ra ct er ís tic as g en er al es d e lo s es tu di os n o co m pa ra tiv os s ob re R E- Y9 0 en d iv er so s tu m or es h ep át ic os . G lo ba l Ti po d e tu m or CH C m CC R m M am a CC IH m N ET s A rt íc ul os N 42 15 12 6 3 6 P ac ie nt es N ( Ra ng o) 37 54 ( 15 -6 06 ) 13 60 ( 25 -3 25 ) 16 38 ( 20 -6 06 ) 29 9 (3 0- 75 ) 10 4 (2 5- 46 ) 33 3 (2 5- 16 8) Ed ad M ed ia ( D E) 61 ,4 ( 4, 0) 63 ,5 ( 3, 4) 61 ,9 ( 3, 5) 56 ,7 ( 1, 8) 63 ,4 ( 5, 7) 59 ,8 ( 3, 3) Se xo - N ( % ) H om br es 23 14 ( 61 ,7 ) 10 41 ( 76 ,5 ) 10 32 ( 63 ) 1 (0 ,3 ) 56 ( 53 ,8 ) 21 0 (5 9, 5) M uj er es 14 12 ( 38 ,3 ) 31 9 (2 3, 5) 60 6 (3 7) 29 8 (9 9, 7) 48 ( 46 ,2 ) 14 3 (4 0, 5) M ic ro es fe ra s (% ) Re si na 61 ,9 40 ,0 75 ,0 83 ,3 66 ,7 66 ,7 V id ri o 38 ,1 66 ,0 25 ,0 16 ,7 33 ,3 33 ,3 In te nc ió n tr at am ie nt o (% ) 1. ª lín ea 11 ,9 26 ,7 8, 3 0 0 0 re sc at e 38 ,1 0 50 ,0 10 0 33 ,3 50 ,0 am bo s 50 ,0 73 ,3 41 ,7 0 66 ,7 50 ,0 Tr at am ie nt o - N ( % ) 1. ª lín ea 11 98 ( 32 ,9 ) 98 4 (7 4, 8) 17 4 (1 0, 6) 0 24 ( 23 ,1 ) 16 ( 5, 6) re sc at e 24 39 ( 67 ,1 ) 33 1 (2 5, 2) 14 60 ( 89 ,4 ) 29 9 (1 00 ) 80 ( 76 ,9 ) 26 9 (9 4, 4) C H C = c ar ci no m a he pa to ce lu la r, m C C R = m et ás ta si s de c ar ci no m a co lo rr ec ta l, m M am a = m et ás ta si s de c án ce r de m am a, C C IH = c ol an gi oc ar ci no m a in tr ah ep át ic o, m N ET S = m et ás ta si s de tu m or es n eu ro en do cr in os . AETS – Octubre 2016 67 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  9. P rin ci pa le s re su lta do s de e st ud io s no c om pa ra tiv os s ob re R E en d iv er so s tu m or es h ep át ic os G lo ba l TI P O D E TU M O R CH C m CC R m M am a CC IH m N ET s A rt íc ul os N 42 15 12 6 3 6 C on tr ol d e en fe rm ed ad ( % ) gl ob al 77 ,3 79 ,8 70 ,1 77 ,2 87 ,6 87 ,5 W H O 73 ,4 65 ,2 88 ,9 - 95 ,7 - EA SL 88 ,4 78 ,8 - - 10 0 87 ,5 RE C IS T 73 ,1 65 ,6 65 ,8 77 ,2 78 ,0 89 ,9 m RE C IS T 79 ,7 83 ,0 - - - 60 ,0 PE RC IS T 78 ,7 - 55 ,0 85 ,5 - - O tr os 74 ,2 - 74 ,2 - - - Ti em po d e se gu im ie nt o M ed ia ( D E) 17 ,4 ( 10 ,2 ) 18 ,5 ( 10 ,4 ) 11 ,5 ( 6, 7) 11 ,9 ( 3, 8) 16 ,9 ( 10 ,8 ) 26 ,4 ( 10 ,9 ) T T P M ed ia ( D E) 9, 9 (7 ,1 ) 13 ,3 ( 8, 7) 6, 4 (5 ,3 ) 5, 8 (1 ,5 ) 9, 8 (- ) 14 ( -) T T LP M ed ia ( D E) 9, 2 (5 ,4 ) 17 ,1 ( -) 8, 2 (5 ,5 ) 5, 8 (3 ,7 ) - 12 ( -) SO M ed ia ( D E) 15 ,9 ( 8, 2) 14 ,8 ( 2, 4) 14 ( 5, 3) 10 ,6 ( 4, 3) 14 ,9 ( 5, 3) 36 ,7 ( 3, 3) M or ta lid ad g lo ba l N ( % ) 20 16 ( 54 ,0 ) 60 2 (4 4, 3) 11 10 ( 67 ,8 ) 12 1 (4 0, 5) 75 ( 72 ,1 ) 10 8 (3 2, 4) M or ta lid ad R E N ( % ) 11 ( 0, 3) 3 (0 ,2 ) 4 (0 ,2 ) 3 (1 ) 0 1 (0 ,3 ) C H C =c ar ci no m a he pa to ce lu la r, m C C R = m et ás ta si s de c ar ci no m a co lo rr ec ta l, m M am a = m et ás ta si s de c án ce r de m am a, C C IH = c ol an gi oc ar ci no m a in tr ah ep át ic o, m N ET S = m et ás ta si s de tu m or es n eu ro en do cr in os , T TP = t ie m po h as ta la p ro gr es ió n, T TL P = tie m po h as ta la p ro gr es ió n he pá tic a, S O = s up er vi ve nc ia g lo ba l. AETS – Octubre 2016 68 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  10 . Su pe rv iv en ci a a lo s  6,  1 2,  1 8,  2 4,  3 0,  3 6 y  60 m es es d e la R E- Y9 0 en e st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or A ño Tu m or N Su pe rv iv en ci a (% ) 6 m es es 12 m es es 18 m es es 24 m es es 30 m es es 36 m es es 60 m es es Sa xe na y c ol s1 07 20 14 C H C 45 74 ,0 62 ,0 50 ,0 50 ,0 43 ,0 26 ,0 K im y c ol s1 08 20 13 C H C 40 75 ,0 Sa xe na y c ol s1 20 20 10 C C IH 25 56 ,0 40 ,0 27 ,0 13 ,0 Sa xe na y c ol s1 23 20 15 m C C R 30 2 66 ,0 42 ,0 29 ,0 21 ,0 17 ,0 13 ,0 7, 0 C hu a y co ls 12 6 20 11 m C C R 14 0 42 ,0 22 ,0 20 ,0 C os im el li y co ls 12 7 20 10 m C C R 50 50 ,4 19 ,6 St ub bs y c ol s1 30 20 06 m C C R 10 0 76 ,0 48 ,0 32 ,0 18 ,0 9, 0 Sa xe na y c ol s1 33 20 14 m M am a 40 73 ,0 61 ,0 39 ,0 39 ,0 39 ,0 G or do n y co ls 13 4 20 14 m M am a 75 53 ,7 34 ,5 Pe ke r y co ls 13 8 20 14 m N ET s 30 71 ,0 45 ,0 M em on y c ol s1 40 20 12 m N ET s 40 72 ,5 62 ,5 45 ,0 Sa xe na y c ol s1 42 20 10 m N ET s 48 87 ,0 62 ,0 46 ,0 46 ,0 G lo ba l 66 ,5 55 ,5 37 ,5 36 ,6 27 ,0 34 ,0 26 ,5 C H C = c ar ci no m a he pa to ce lu la r, m C C R = m et ás ta si s de c ar ci no m a co lo rr ec ta l, m M am a = m et ás ta si s de c án ce r de m am a, C C IH = c ol an gi oc ar ci no m a in tr ah ep át ic o, m N ET S = m et ás ta si s de tu m or es n eu ro en do cr in os . AETS – Octubre 2016 69 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Kokabi y Cols103 estudiaron la efectividad de la RE-Y90 en pacientes con CHC infiltrativo y TVP y encontraron que la presencia de dicha trombosis portal era un factor predictor de toxicidad hepática de grado ≥ 2. En el estudio de Mazzafero y cols109 se utilizó la RE-Y90 para el tratamiento de pacientes con CHC intermedio o avanzado, de los cuales un  67% tenían TVP. Se pudo comprobar que la RE-Y90 alcanzaba resultados similares en cuanto a supervivencia global y TTP en los pacientes con y sin trombosis portal, además de no encontrar diferencias significativas en cuanto a la aparición de EA severos, por lo que este tratamiento podría ser una opción en pacientes no candidatos a TACE. También otros autores110,111,113-115 observaron resultados similares de efectividad de la RE-Y90 en estos pacientes con TVP, en los que la RE podría ser la única alternativa cuando no son candidatos a TACE o se han hecho refractarios a HAC, a pesar de que la presencia de TVP es un factor de mal pronóstico de supervivencia. La efectividad y seguridad de la RE-Y90 parece independiente de la edad de los pacientes, tal como observaron Golfieri y cols144 al comparar la supervivencia de pacientes con CHC tratados con RE y analizar los ES cuando se compararon los pacientes de una cohorte de 325 pacientes según edad (≥ 70 años vs < 70 años). Ambos grupos incluían pacientes comparables y alcanzaron resultados similares. Similares resultados encontraron en pacientes de edad avanzada tal como señalan Salem y cols96. En pacientes con CHC, la RE-Y90 permitió que algunos pacientes se convirtieran en candidatos a terapia curativa. Fue el caso de un 32 % de los pacientes estudiados por Vouche y cols105 que pudieron recibir un trasplante hepático. Otros autores106,110,111,113 también describieron el «downstaging» ocasionado en algunos pacientes que tras RE-Y90 pudieron recibir tratamiento curativo, aunque se trata, en general, de porcentajes pequeños que oscilaron entre un 4 %-13 %. Un 6 % de los pacientes sometidos a RE-Y90 para tratamiento de metástasis de CCR en el estudio de Golfieri y cols121 pasarona ser candidatos a tratamiento curativo (en 2 se hizo resección y 1 fue tratado con RFA). También Sofocleus y cols124 mencionaron que  4 pacientes pudieron ser tratados con RFA después de haber recibido RE-Y90. El trabajo de Cosimelli y cols127 fue el único en pacientes con metástasis hepáticas de CCR tratadas con RE-Y90 donde se estudió calidad de vida, utilizando los cuestionarios respaldados por la EORTC, incluyendo ansiedad y depresión y encontraron una reducción significativa de la ansiedad a las 6 semanas de seguimiento después de administrar la RE-Y90. En pacientes con CHC tratados con RE, sólo Chow y cols106 estudiaron la calidad de vida; utilizaron el EuroQol 5-Dimensions (EQ-5D) en el momento de entrar en el estudio, cada mes durante el tratamiento y, después, cada 6 meses, y encontraron que el índice en los BCLC-B disminuyó con el tiempo (coef. beta =-0,004) y aumentó en los BCLC-C (coef. beta = 0,001). Uno de los estudios117 incluidos en esta revisión no analizaba los EA de la RE. De los restantes 41 estudios, la mayoría de los estudios se utilizaron los criterios CTCAE para valorar los EA, y especialmente su versión 3 que se empleó en 23 estudios (56,1 % del total); la v4.0 en 6 (14,6 %) trabajos y sólo en 1 (2,4 %) artículo se utilizó la versión previa v2.0. En el 17,1 % de los artículos no se mencionaba el criterio utilizado y en 4 artículos emplearon los IUACC, Southwest Oncology Group (SWOG), los de la Society of Interventional Radiology (SIR) y los WHO. AETS – Octubre 2016 70 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis En la tabla 11 se recogen los EA clínicos, los bioquímicos de toxicidad hepática y los hematológicos sufridos por los pacientes tras el tratamiento con RE-Y90. El síndrome post-embolización fue el EA más frecuente (51 %). Entre los EA leves de laboratorio destacaron el incremento de transaminasas (29 %) seguido de incremento de bilirrubina, incremento de fosfatasa alcalina e hipoalbuminemia, con un porcentaje similar (13-15 %). Entre los EA severos, el síndrome post-embolización fue el más frecuente pero afectando tan sólo a un 3,4%; se detectó linfopenia severa en un 7 % de pacientes, hiperbilirrubinemia en el  6,5% e incremento de transaminasas en un 3,2 %. Tabla 11. EA en pacientes tratados con RE. Cohortes no comparativas Efectos leves Efectos severos Generales N % N % Fatiga 1109 29,6 60 1,6 Fiebre 168 4,5 7 0,2 Pérdida de peso 30 0,8 Anorexia 248 6,6 21 0,6 Letargo 130 3,5 3 0,1 Síndrome post-embolización 1908 51,0 129 3,4 Gastrointestinales Náuseas/ Vómitos 752 20,1 47 1,3 Dolor abdominal 944 25,2 75 2,0 Diarrea 58 1,5 Estreñimiento 24 0,6 Dispepsia 20 0,5 Úlcera gastrointestinal 26 0,7 48 1,3 Gastritis 13 0,3 7 0,2 Peritonitis 1 0,0 2 0,1 Hepatobiliares Ascitis 32 0,9 62 1,7 Varices hemorrágicas 3 0,1 Absceso hepático 1 0,0 REILD 3 0,1 11 0,3 Encefalopatía 3 0,1 Fallo hepático 4 0,1 49 1,3 Colecistitis post-radiación 12 0,3 9 0,2 Complicaciones biliares 2 0,1 6 0,2 Respiratorios Neumonitis post-radiación 2 0,1 2 0,1 Disnea 26 0,7 Derrame pleural 10 0,3 8 0,2 Hemoptisis 0 0,0 1 0,0 Neumonía 0 0,0 1 0,0 Embolismo pulmonar 4 0,1 Otros Síndrome mano-pie 7 0,2 5 0,1 Cutáneos 20 0,5 1 0,0 Otros 1 0,0 6 0,2 AETS – Octubre 2016 71 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Efectos leves Efectos severos Bioquímicos Incremento bilirrubina 545 14,6 245 6,5 Hipoalbuminemia 485 13,0 110 2,9 Incremento transaminasas 1073 28,7 118 3,2 Incremento FA 515 13,8 71 1,9 Incremento LDH 16 0,4 Hematológicos Anemia 52 1,4 Linfopenia 121 3,2 266 7,1 Trombocitopenia 24 0,6 IV.6. ENSAYOS CLÍNICOS EN MARCHA La búsqueda en diferentes bases de datos de ensayos clínicos ha constatado la existencia de numerosos ensayos en marcha. La mayor parte de ellos son ensayos de fase  3, controlados, randomizados y multicéntricos, cuyo objetivo es estudiar la efectividad terapéutica y seguridad de la RE con Itrio-90, tanto con microesferas de resina como de vidrio. En algunos, además, se pretende estudiar la calidad de vida y/o realizar análisis de costes. De algunos de estos ensayos se han ido publicando resultados parciales pero todavía no han finalizado y se está a la espera de sus resultados finales. Entre los 54 ensayos recuperados en la búsqueda en ClinicalTrials, se descartaron 8 porque no tenían ninguna relación con la RE-Y90 o porque eran ensayos cuyo objetivo era estudiar la TACE; también se descartaron 7 ensayos en los que no se estudiaba la efectividad de la RE-Y90 sino aspectos técnicos y especialmente sobre la utilidad de la PET en la valoración del shunt pulmonar u otros aspectos técnicos; y 2 porque utilizaban un isótopo diferente al Itrio-90. De los restantes ensayos localizados, 17 tienen como objetivo analizar la utilización de la RE-Y90 en pacientes con CHC, 14 en pacientes con metástasis hepáticas secundarias a otros tumores (4 en metástasis de CCR, 4 en CCIH, otros 2 en metástasis hepáticas de carcinoma de páncreas, 2 de melanoma y otros 2 de NETs) y 5 en los que se han incluido conjuntamente pacientes con CHC y metástasis de otros primarios. En todos ellos los pacientes presentan tumores hepáticos no resecables, y dependiendo de si se trata de un tumor primario o secundario a otros, se compara la RE-Y90, sola o combinada con otros tratamientos, frente a otros quimioterápicos u otros procedimientos intra-arteriales, en especial con el sorafenib, la cTACE o DEB-TACE. Las características más relevantes de los principales ensayos clínicos en desarrollo, referentes a los pacientes incluidos, los distintos tratamientos y las medidas de resultados a estudiar, se muestran en las tablas 20-22 del Anexo VI. AETS – Octubre 2016 72 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis V. DISCUSIÓN La incidencia del CHC parece ir en aumento a nivel mundial y muchos de estos casos se diagnostican cuando ya la enfermedad está en estadios intermedios-avanzados para los que no es posible aplicar tratamientos curativos. Igualmente, la incidencia y prevalencia de algunos tumores primarios extrahepáticos que tan frecuentemente metastatizan en hígado se está viendo incrementada. El tratamiento de las metástasis hepáticas contribuye a limitar la expansión del tumor y a aumentar la esperanza de vida. Para ambos casos, tanto tumores primarios como secundarios, cada día adquieren mayor relevancia los tratamientos loco-regionales, como la RFA, la TACE, HAC y la RE-Y90, unas incluyen sólo QT, otras sólo embolización y otras, combinan varios procedimientos. En este contexto, se hacía necesario valorar la utilidad clínica de la RE con microesferas marcadas con Itrio 90. 1. RESUMEN DE LOS PRINCIPALES RESULTADOS DE ESTA REVISIÓN En este informe se ha revisado la efectividad y seguridad de la RE con Itrio-90 como procedimiento terapéutico para los tumores hepáticos primarios hepatocarcinoma y CCIH y para metástasis de CCR, mama y NETs. Para ello se ha utilizado la metodología de las revisiones sistemáticas y se ha realizado, además, meta-análisis de los datos sobre respuesta tumoral y supervivencia de los pacientes sometidos a RE-Y90 en comparación a otros tratamientos. Efectividad terapéutica. Medidas de resultado En los artículos analizados se han utilizado diferentes variables de resultado para medir la efectividad terapéutica de la RE. Cuando la RE se evalúa como primera línea de tratamiento, el objetivo primario suele ser determinar la supervivencia global, y cuando la RE se utiliza como tratamiento adyuvante, el tiempo hasta la recurrencia tal como recomienda la AASLD-JNCI89. Para los tratamientos loco-regionales una de las medidas de resultado que más información aporta es la supervivencia libre de progresión porque incluye el efecto local del tratamiento, la muerte por deterioro de la función hepática por toxicidad hepática y la muerte debido a diseminación extrahepática del tumor. Por este motivo, el TTP y TTLP se suelen considerar como resultados principales, aunque se trate de variables subrogadas89,145. En cambio, la supervivencia global se ve influida por la alteración de la función hepática debida al tratamiento farmacológico, por la diseminación extrahepática del tumor, y por estrategias terapéuticas posteriores aplicadas después del tratamiento loco-regional. De ahí que a pesar de que en el campo de la oncología, la supervivencia global se considere una de las variables directas de eficacia o efectividad de un tratamiento, en estos estudios puede aparecer como un resultado secundario. Podría considerarse que la mejora en la supervivencia sería clínicamente relevante si superase los tres meses146. AETS – Octubre 2016 73 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Igual que con otros tratamientos loco-regionales, no siempre resulta fácil valorar de forma aislada el efecto de la RE-Y90 sobre la supervivencia global de pacientes con tumores hepáticos puesto que influyen también otros factores como el grado de enfermedad hepática subyacente, otras terapias previas recibidas o la sinergia con posibles tratamientos posteriores a la RE-Y90 y que se sumarán su efecto al de la RE-Y90124. Respuesta tumoral. Criterios En general, la respuesta al tratamiento se valora mediante biomarcadores, bien de imagen, de laboratorio o ambos. A lo largo de las últimas décadas se han ido proponiendo diferentes criterios de respuesta tumoral basados en los cambios que la terapia ocasiona en el tumor. Los primeros criterios para valorar la respuesta tumoral fueron definidos por Moertel y Hanley147 en el año 1976. Posteriormente, la WHO estableció otros criterios en  197985,148 para clasificar la respuesta de los tumores sólidos basados en que la reducción del tamaño tumoral tenía una relación directa con el efecto del tratamiento. Posteriormente, se establecieron los criterios RECIST versión 1.087 y los RECIST 1.188,89 que introdujeron el uso de la medida unidimensional (a diferencia de la bidimensional empleada en los criterios WHO). Los criterios WHO y RECIST, han sido los más utilizados en la práctica clínica pero ambos fueron diseñados para evaluar la respuesta a agentes citotóxicos. Sin embargo, los continuos avances en la terapias antitumorales llevaron a desarrollar nuevos agentes con diferentes mecanismos de acción –en especial los citostáticos (en lugar de citotóxicos), las terapias moleculares o terapias dirigidas y los tratamientos loco-regionales–, cuyo objetivo fundamental es ocasionar isquemia y necrosis tumoral, independientemente de que se reduzca o no el tamaño tumoral. Ni los criterios WHO ni RECIST permitían analizar la viabilidad tumoral, que puede ser el único signo de respuesta de las lesiones hepáticas al tratamiento loco-regional111. En el año 2000, el panel de expertos reunidos en Barcelona recomendó considerar la necrosis inducida por el tratamiento como forma de analizar la respuesta tumoral, y así se definieron los criterios EASL86,149 que fueron respaldados por la AASLD, en su guía de práctica clínica para el manejo del CHC de 2005150 y su actualización en 2010151. Estos criterios EASL miden el tejido viable que se muestra como una zona de realce en la fase arterial en las pruebas de imagen con contraste, CT espiral o RM dinámica, mientras que la necrosis vendría dada por zonas de menor realce o ausencia del mismo. Sin embargo, su uso puso de relieve algunas limitaciones y la necesidad de realizar algunas modificaciones, y en octubre de 2008 la AASLD reúne un panel de expertos que establece un marco común para el diseño de ensayos clínicos en pacientes con CHC donde se incluye una modificación de los criterios RECIST, mRECIST152. Estos criterios mRECIST también consideran la desaparición o disminución del realce arterial intratumoral en la lesión blanco. Sin embargo, aún es necesario confirmar con datos que este hecho tenga correlación con la supervivencia153. Forner y cols154 comprobaron la falta concordancia entre los criterios RECIST y los EASL (coeficientes K muy bajos, inferiores al 0,30). También otros autores155,156 han estudiado el grado de acuerdo entre los criterios EASL, WHO y RECIST como forma de valorar la respuesta del CHC al tratamiento loco-regional transarterial, bien con TACE o RE-Y90, y encontraron que sólo existía un buen grado de acuerdo entre los criterios RECIST y WHO, pero que no lo había entre ninguno de estos dos y los AETS – Octubre 2016 74 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis criterios EASL. Parece que los criterios RECIST infraestiman la extensión de la respuesta parcial al no detectar la zona de necrosis. Estos autores, en un estudio publicado en 2011, confirmaron que la mejor herramienta para evaluar la respuesta del CHC al tratamiento sería combinar los criterios WHO y EASL157. Otros criterios son los de Choi que valoran los cambios en la densidad tumoral (medida por unidades Hounsfield) en CT158. Se utilizaron para evaluar la respuesta de los GIST al imatinib, un inhibidor de la tirosin kinasa. Y en 2009, el Grupo japonés para el Estudio del Cáncer Hepático propuso los criterios RECICL (Response Evaluation Criteria in Cancer of the Liver) para evaluar la respuesta tumoral a terapias loco-regionales y sistémicas, integrando los criterios WHO, RECIST y los niveles de los MMTT159. La prueba de imagen utilizada para valorar la respuesta de los tumores hepáticos al tratamiento es la CT con contraste o CT multifase (CT multidetector, MDCT) es, hasta el momento, la técnica de imagen más frecuentemente utilizada160. En sus imágenes se valorarán los cambios en el tamaño y posibles lesiones residuales y/o recurrencias locales o a distancia. Sin embargo, las terapias loco-regionales, incluyendo también la RE-Y90, ocasionan edema y necrosis hemorrágica coagulativa junto a cierta avascularización cuyo objetivo principal es producir la muerte celular, no tanto una desaparición de la lesión tumoral. Este efecto inflamatorio ocasionado por la radiación se observa como un incremento de tamaño que suele ser temporales pero que inicialmente podría confundirse con un empeoramiento (pesudo-progresión), junto a una reducción del flujo sanguíneo al tumor. En los últimos años se han incorporado al estudio de la respuesta tumoral la la RM funcional y la PET o PET-CT, que ofrecen información molecular y metabólica, que refleja de un modo más directo el estado tumoral y su progreso tras recibir el tratamiento. Dado que los cambios metabólicos se producen antes que los anatómicos, la PET sería más sensible al efecto ejercido por el tratamiento en el tumor y, por este motivo, sería capaz de ofrecer una valoración más precoz de la respuesta tumoral161,162. Además, la PET sería más específica que el CT y facilita el diagnóstico diferencial entre cambios pos-terapéuticos y recidivas tumorales162-165. Además, la PET tendría el valor añadido de detectar en la misma exploración la posible diseminación extrahepática o la persistencia de lesiones extrahepáticas tras tratamiento. Mediante la PET se pueden medir los cambios en el SUV (standardized uptake value) comparando un estudio PET basal pretratamiento con los siguientes PET de control, lo que aportaría un dato objetivo a la medición y no sólo el análisis visual sujeto a mayor subjetividad. Basándose en estos principios, Wahl y cols establecieron los criterios PERCIST90,166. De acuerdo a la EORTC, la PET realizada a las 6-8 semanas del tratamiento tendría mayor capacidad predictiva que los criterios RECIST, de modo que el descenso en un 25-30 % en el SUV podría ser el mejor indicador de mayor supervivencia167,168. Tal como proponen Hendlisz y cols100, sería muy interesante analizar la respuesta tumoral mediante PET pues la información metabólica puede considerarse como un indicador subrogado de control de la enfermedad (TTLP). El hecho de añadir la PET- FDG al algoritmo de trabajo podría mejorar la selección de los candidatos a RE, incrementando el coste-efectividad de la técnica y el beneficio para los pacientes. Es precisamente esta variabilidad en la elección de los criterios utilizados uno de los problemas existentes a la hora de valorar y comparar las respuestas al tratamiento. La complejidad del seguimiento de los pacientes y la valoración de la respuesta tumoral AETS – Octubre 2016 75 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis tras el tratamiento con microesferas de Y-90 a través de diferentes técnicas de imagen quedó recogida en la revisión realizada por Atassi y cols165. A ello se añade el hecho de agrupar de diferente manera a los pacientes respondedores de los no respondedores. Así, mientras algunos autores consideran «respuesta» tanto a la respuesta completa como a la parcial, otros añaden a dicha categoría, la de enfermedad estable. Otro aspecto aún en debate es el momento más adecuado en que realizar la primera valoración de la respuesta tumoral. El protocolo más habitual incluye realizar la valoración clínica, analítica y las pruebas de imagen al mes y a los 3 y 6 meses, y después, cada 6 meses169. La RE-Y90 ocasiona cambios inflamatorios, edema y necrosis hemorrágica, además de un realce persistente que afecta a toda la zona tratada. Por este motivo es posible que una evaluación anterior a  3-6 meses podría llevar a clasificar erróneamente a algunos pacientes como no-respondedores104,124,170. Una primera evaluación al mes sería esencial para poder evaluar la respuesta posterior al tratamiento y para valorar las posibles complicaciones de la RE; y el seguimiento posterior es fundamental para detectar recurrencias o la aparición de nuevos focos tumorales. En conjunto, para el global de pacientes analizados en la presente revisión, la RE-Y90 resultó más efectiva en cuanto a alcanzar mayor respuesta tumoral frente a los tratamientos convencionales, con un RR agregado de 1,23 (IC 95 %: 1,04-1,46; p = 0,015). Sin embargo, se detectó una gran heterogeneidad entre estos estudios tanto de forma gráfica en los forest plots y gráfico de L´Abbé como estadísticamente (I2 = 77,5%). El análisis visual del funnel plot de todos los estudios parece indicar cierto sesgo de publicación. La asimetría en el funnel plot indicaría que algunos estudios no han sido publicados debido a que sus resultados eran negativos. También puede deberse a la heterogeneidad entre estudios o la baja calidad metodológica o sesgos metodológicos de algunos de los estudios incluidos o bien a que el diseño de algunos generó resultados muy positivos171,172. Se recomienda que el funnel plot sólo se represente si se dispone de, al menos, 10 estudios y es lo que hemos aplicado en esta revisión. En relación a la utilidad de la RE-Y90 en pacientes con CHC, la búsqueda realizada para esta revisión permitió localizar y finalmente seleccionar  24 estudios,  9 comparativos, de los cuales 2 eran randomizados, y 15 cohortes no comparativas. En algo más de la mitad de los estudios (58 %), las microesferas utilizadas en la RE-Y90 fueron las de vidrio, las de resina se utilizaron en 10 estudios (42 %). El meta-análisis realizado con los datos de estos artículos permitió comprobar que la supervivencia de los pacientes tratados con RE-Y90 era superior a la de los tratados con TACE o sorafenib. Se trata de un incremento pequeño pero significativo: se detectó una diferencia de medias de 2,76 meses (IC 95 %: 0,57-4,95; p = 0,014). En cuanto a control de enfermedad, la RE-Y90 presentó unos resultados similares a la TACE, con un estimador agregado de 1,12, pero no significativo (IC 95 %: 0,95-1,32; p = 0,185). Los fármacos empleados en la TACE han sido doxorubicina junto a cisplatino y mitomicina-C en la mayoría de casos, que es el tratamiento actual para TACE convencional. No se han podido incluir estudios con DEB-TACE en el meta-análisis y sería interesante disponer de datos para comparar la efectividad de ambas técnicas. En pacientes con CHC intermedio (BCLC-B) la TACE es, hasta el momento, la modalidad terapéutica aceptada. Sin embargo, desde que comenzó a utilizarse la RE-Y90 parecía que la efectividad, medida como respuesta tumoral, de ambas técnicas AETS – Octubre 2016 76 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis era similar. Este meta-análisis no sólo ha podido corroborar este hecho, sino que además ha demostrado su superioridad para incrementar la supervivencia. Por otro lado, parece que la RE-Y90 en pacientes con CHC ofrecería ciertas ventajas añadidas como poder administrarse de forma ambulatoria o requerir un único tratamiento, lo que reduce costes económicos y hace que sea mejor aceptada por los pacientes. Otra ventaja de la RE-Y90 frente a la TACE es que ocasiona una embolización mínima173,174. De hecho, el mecanismo de acción de la RE-Y90 se basa en la exposición a la radiación y no tanto a la isquemia ocasionada. El hecho de que se mantenga la circulación y oxigenación del tejido hepático optimiza el efecto destructivo de la radiación: las células bien oxigenadas son tres veces más sensibles al efecto de la radiación que las células hipóxicas175. Una desventaja de la TACE es que en muchas ocasiones no resulta posible repetir el procedimiento, debido a la oclusión vascular producida, a la vasculitis química y a la angiogénesis inducida por el incremento en los niveles del factor de crecimiento del endotelio vascular (VEFG, vascular endotelial growth factor) debido a la hipoxia ocasionada por la TACE. Dado que la respuesta al tratamiento parece similar para RE-Y90 y TACE, la elección entre ambas se podría plantear en función de la disponibilidad de la tecnología en los diferentes centros, de la experiencia de los profesionales, puesto que se necesita un equipo multidisciplinar experimentado, y de los recursos económicos, además de tener en cuenta los factores del propio tumor y de los pacientes. De todas formas, dado que el procedimiento es parecido al de la TACE, en aquellos centros donde ésta ya se realiza de manera rutinaria, los requerimientos de personal e infraestructuras probablemente sean compartidos y, además, la curva de aprendizaje se acortaría sustancialmente. Algunos autores respaldan el uso de RE-Y90 en lugar de TACE en pacientes con enfermedad bilobar y cirrosis debido a la baja tolerancia al daño hepático que se ocasionaría con los siguientes tratamientos de quimioembolización176. Para pacientes con CHC avanzado el tratamiento aceptado es el sorafenib. En esta revisión dos estudios comparaban la RE-Y90 frente a este fármaco aunque uno93 de ellos sólo aportaba datos de seguridad, por eso no ha sido posible realizar meta- análisis de estudios que compararan la RE-Y90 con el sorafenib pues sólo se disponía de los resultados del artículo de Gramenzi y cols94. Este autor encontró una supervivencia global de la RE-Y90 de  13 meses (6-20 meses), similar a la de los pacientes tratados con sorafenib, 14 meses (4-25 meses); y una supervivencia a los 12 y 24 meses similar entre ambas modalidades, en torno al 52 % y 28 %, respectivamente. A los 36 meses, en cambio, parece que la supervivencia era algo mayor con RE-Y90 (22 % vs 15 %). Además, los tratados con RE-Y90 presentaron una mayor respuesta tumoral objetiva y en el grupo de sorafenib, un mayor TTP. Estas diferencias parecen deberse al distinto mecanismo por el que ejercen su efecto antitumoral: la RE-Y90, como técnica loco-regional no puede evitar el crecimiento de potenciales focos extrahepáticos o nuevas lesiones intrahepáticas ni se valora el efecto sobre lesiones distintas a la lesión blanco, a diferencia del sorafenib por ser una terapia sistémica. Esto también podría explicar las diferencias en las causas de muerte de un grupo y otro: mientras que los pacientes tratados con sorafenib la principal causa es la progresión tumoral, en los que reciben RE-Y90 suele ser el fallo hepático. Se esperan los resultados de algunos ensayos clínicos que aún están en desarrollo donde se compara la RE-Y90 con sorafenib como el SARAH y STOP-CCH. AETS – Octubre 2016 77 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis La tasa de control de enfermedad en las cohortes no comparativas que estudiaban la RE-Y90 en pacientes con CHC osciló entre 65 %-83 %, dependiendo de los criterios de valoración de la respuesta tumoral que se hubieran empleado. La supervivencia global fue de casi 15 meses (DE: 2,4), el TTP de 13,3 meses (DE: 8,7) y el TTLP de 17 meses. La mortalidad fue del 44%. Un subgrupo especial de pacientes son aquellos con invasión portal. La presencia de TVP es una situación que complica aún más la evolución y el tratamiento de los pacientes con CHC. La TVP se da en un 15-40% de pacientes y se considera un factor de mal pronóstico, con mayor riesgo de fallo hepático por la disminución de flujo portal. De hecho, la TVP incrementa significativamente el porcentaje de diseminación extrahepática y disminuye la supervivencia de los pacientes. En estos pacientes no se recomienda realizar TACE debido al riesgo de descompensación hepática o fallo tras aplicar este procedimiento. Sin embargo, la literatura disponible sugiere que la RE-Y90 podría ser una opción terapéutica prometedora en estos pacientes siempre que esté preservada la función hepática porque ocasionaría una mínima oclusión de las arterias hepáticas, actuando con mayor la seguridad en estos pacientes sin comprometer el flujo sanguíneo al parénquima hepático. Otras ventajas serían la posibilidad de repetir su aplicación en pacientes cirróticos y con trombosis portal, y de simultanear la RE-Y90 con otros tratamientos. En esta revisión, han sido varios los artículos que han evaluado la efectividad de la RE-Y90 en pacientes con TVP, proponiendo que esta modalidad terapéutica pueda ser la opción de elección en pacientes no candidatos a TACE o refractarios a la quimioterapia de la HAC. Para Mazzafero y cols109 la RE-Y90 era una opción en pacientes con TVP no candidatos a TACE puesto que la RE-Y90 alcanzó resultados similares en cuanto a supervivencia global y TTP tanto en los pacientes con o sin trombosis portal, y sin diferencias significativas en toxicidad. Sin embargo, Woodall y cols114 parecen constatar que la RE-Y90 aplicada como único tratamiento no resultaba efectiva en pacientes con CHC y TVP, posiblemente debido a que la enfermedad está más extendida o a que asocian un comportamiento más agresivo. Debería utilizarse combinada con otros tratamientos. Salem y cols111 también cuestionaron el papel de la RE-Y90 en pacientes con CHC en estadio avanzado y Child-Pugh B cuando existe TVP debido al impacto de la propia enfermedad hepática subyacente con independencia de que el tumor progrese o no, mientras que sí considera que para pacientes con CHC intermedio y Child-Pugh B sin TVP ni metástasis extrahepáticas, la RE-Y90 podría ser una buena opción111. El cambio a un estadio tumoral inferior (downstaging) descrita tras tratamiento con RE-Y90 por varios autores92,99,101 puede hacer que el paciente se convierta en candidato a tratamientos curativos como la resección hepática, la RFA o el trasplante174,177,178. Gramenzi y cols94 propusieron la utilización de RE-Y90 en pacientes en los que existiera la posibilidad de reducir el estadio tumoral de modo que fuera candidato a trasplante si tenían una función hepática preservada y buen el estado general. Y proponían un tratamiento secuencial o combinado de RE-Y90 junto con sorafenib con el objetivo de incrementar el TTP. En ocasiones, se combina el sorafenib con la RE-Y90 bajo la hipótesis de que la inhibición de la vía Raf/MAPK y del receptor del VEGF mediada por el fármaco, potenciaría el efecto de la radiación. Parece que el efecto del sorafenib sobre la respuesta a la radiación depende del momento en que se administre siendo más efectiva cuando se da después de la RE-Y90 (se ha descrito un mayor retraso en el crecimiento tumoral)179,180. En una reciente revisión181 sobre las AETS – Octubre 2016 78 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis tres formas más frecuentes de terapia intra-arterial, la HAI alcanzaba los mejores porcentajes para reducir el estadio tumoral: 15 % (IC 95 %: 13-17 %) vs 4 % (2-7 %) con TACE y 2 % (1-4 %) con RE. La resección de tumores hepáticos, especialmente cuando se desarrolla sobre un hígado con cirrosis o enfermedad crónica, viene limitada por la necesidad de que quede suficiente parénquima hepático sano funcionante y evitar que esa cirugía no lleve al paciente a una descompensación o fallo hepático. En algunos casos, como tratamiento previo a la resección se ha intentado conseguir una hipertrofia hepática contralateral y la técnica estándar para ello es la embolización de la vena porta (PVE). Parece que un tratamiento secuencial de RE-Y90 seguida de PVE antes de la cirugía podría ser una nueva estrategia terapéutica en pacientes con CHC de gran tamaño y enfermedad crónica182. Administrar la RE-Y90 antes de la PVE tendría como finalidad reducir el riesgo de crecimiento tumoral, descrito como una de las complicaciones de la PVE, además de aprovechar el efecto sinérgico de la RE-Y90 en la hipertrofia contralateral. Una indicación muy interesante de la RE-Y90 en pacientes con CHC candidato a trasplante es incrementar el TTP permitiendo que permanezca en las listas de espera de trasplante66,83. En este sentido, y aunque resulta de gran valor disponer de información sobre los tiempos TTP y TTLP, estos datos se aportan en pocos estudios. El TTP sólo se incluyó en tres estudios comparativos sobre RE-Y90 en CHC y osciló de 13-33 meses para RE-Y90 frente a 6,8-12,8 meses para TACE; y un único artículo daba el TTLP que fue de 48,6 meses con RE-Y90 frente a 19,6 meses de TACE. Para pacientes con lesiones hepáticas secundarias a CCR, la evidencia analizada ha incluido 3 ECAs y 12 cohortes no comparativas en las que se estudiaba el papel de la RE-Y90 para tratar dichas metástasis no candidatas a otros tratamientos curativos como resección o RFA. En 12 (80 %) de los 15 estudios se emplearon microesferas de resina y sólo en los 3 restantes se emplearon las de vidrio. Para el total de pacientes con CCR, la RE-Y90 fue más efectiva en cuanto a respuesta tumoral que el tratamiento estándar (RR agregado de 1,67; p = 0,001), tal como se pudo determinar con el meta- análisis y en concreto, cuando se comparaba la RE-Y90 con QT sistémica, donde la RE-Y90 conseguía una tasa de control de enfermedad significativamente superior (RR agregado de 1,95 (IC 95 %: 1,23-2,99; p = 0,002). No obstante, es preciso señalar que los fármacos empleados como quimioterápicos en estos pacientes actualmente han sido sustituidos por otros nuevos como las fluoropirimidinas, el irinotecan y los agentes biológicos. Además, se trata únicamente de dos artículos por lo que es necesario interpretar con cautela estos resultados y esperar a disponer de más datos con un número mayor de estudios y de pacientes para poder comprobar la superioridad de la RE-Y90. En los tres estudios comparativos en pacientes con metástasis de CCR, se encontró que el TTP conseguido por la RE-Y90 osciló entre 4,5 a 18,6 meses frente a los 2,1-5,9 meses en que progresaba la enfermedad en los pacientes tratados con QT sistémica. Sólo dos trabajos dieron el TTLP; en uno de ellos, los pacientes sometidos a RE-Y90 el TTLP fue de 15,9 meses frente a los 9,7 meses de los tratados con QT; en el otro estudio este tiempo fue de 5,5 vs 2,1 meses. Los estudios no comparativos en pacientes con metástasis de CCR permitieron observar tasas de control de la enfermedad que oscilaban entre un  66 %-89 % dependiendo de los criterios utilizados para valorar la respuesta tumoral. Y se alcanzó AETS – Octubre 2016 79 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis una supervivencia global de 14 meses (DE: 5,3), TTP medio de 6,4 meses (DE: 5,3) y TTLP medio de 8,2 meses (DE: 5,5). La mortalidad global fue del 68%. Para el estudio de la RE-Y90 en pacientes con metástasis hepáticas de cáncer de mama refractarias a QT sistémica y no candidatas a cirugía ni RFA, sólo se han podido revisar cohortes no comparativas, donde las microesferas empleadas eran de resina en su mayoría, y en todos ellos la RE-Y90 estaba indicada como tratamiento de rescate. El número de pacientes considerados ha sido escaso, pues los artículos incluyeron entre 30-75 pacientes. La respuesta tumoral a la RE-Y90 fue del 77 % y en las pacientes en las que se disponía de PET-FDG, aplicando los criterios PERCIST, esta tasa de control de enfermedad llegaba al 85,5 %. La supervivencia global fue de 10,6 meses (DE: 4,3), el TTP y TTLP medios fueron de 5,8 meses, y la mortalidad total del 41 %. Posiblemente, lo más conveniente para estos pacientes sería asociar la RE-Y90 con QT sistémica y/o tratamiento hormonal. Algo que falta por determinar es la dosis de Y-90 puesto que las metástasis de carcinoma de mama son hipervasculares por lo que es muy probable que la proporción de microesferas que alcanzan el tumor sea mayor. Como tratamiento de las metástasis hepáticas de NETs no resecables o refractarias a otros fármacos, sólo se pudo localizar un artículo102 comparativo donde se estudiaba la RE-Y90 frente a DEB-TACE con partículas liberadoras de doxorubicina. Los otros seis estudios eran no comparativos. El número de pacientes incluidos en estos estudios fue muy pequeño, oscilando entre 15-42. La respuesta tumoral a la RE-Y90 osciló entre  60 %-90 %, la supervivencia global media fue de  37 % (DE:3,3) y la mortalidad del 32 %. Para el tratamiento del CCIH no resecable con RE, la evidencia analizada procede de estudios no comparativos, con un tamaño muestral pequeño (entre 25-46 pacientes). La respuesta tumoral a la RE-Y90 osciló entre 78 %-100 % dependiendo de los criterios utilizados para su valoración, la supervivencia global fue de casi 15 meses (DE: 5,3) y la mortalidad del 72 %. Para estos CCIH sin posibilidad de tratamiento curativo algunos autores183,184 proponían que la RE-Y90 pudiera ser la primera opción terapéutica antes que la TACE por las ventajas que ofrece como menor número de sesiones (1 o  2 frente a las  4-10 que son necesarias con TACE), que durante el tratamiento el paciente mantiene una mejor calidad de vida y que se dañan menos las arterias hepáticas, de modo que si falla la RE-Y90 será posible utilizar la TACE como segunda línea terapéutica. Recientemente se ha publicado el protocolo de un ensayo clínico randomizado y prospectivo para comparar la efectividad de la DEB- TACE frente a RE-Y9045. Se está a la espera de la publicación de estos resultados. Toxicidad. Eventos adversos En general, en la literatura revisada se acepta que la RE-Y90 es un procedimiento seguro y bien tolerado por los pacientes, y que se asocia a una toxicidad relativamente aceptable. Los EA relacionados con el tratamiento pueden clasificarse en eventos clínicos, los de toxicidad bioquímica y hematológicos. En general, se presentan en los primeros 30 días y casi todos se resuelven de forma espontánea o con tratamiento sintomático. Es importante que se realice un seguimiento mínimo de 3-6 meses115 para valorar la aparición de los EA y su relación con la RE-Y90. Probablemente, los EA fueron más frecuentes en los primeros años de uso clínico de la RE-Y90 mientras AETS – Octubre 2016 80 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis que la experiencia acumulada y el desarrollo y seguimiento de guías con recomendaciones basadas en la evidencia y en la opinión de expertos para una selección más estricta del paciente y una aplicación más rigurosa del procedimiento, ha hecho disminuir el riesgo de presentación de EA e incrementado la seguridad de la RE-Y90. En cuanto a la toxicidad asociada a la RE-Y90 y TACE, en la presente revisión no se han encontrado grandes diferencias. Entre los EA leves a moderados se incluye el síndrome post-embolización que cursa con fatiga, fiebre, dolor abdominal y náuseas, y elevación transitoria de las transaminasas. Aunque la literatura menciona una mayor probabilidad de aparición de este síndrome en los pacientes tratados con TACE185,186 en esta revisión, el porcentaje de pacientes afectados ha sido similar (19%). En todo caso, este síndrome suele resolverse en 3 a 7 días, no requiere hospitalización y se ha relacionado con más frecuencia con la utilización de microesferas de resina, no con las de vidrio. Para evitar o minimizar estos síntomas se recomienda la toma inhibidores de la bomba de protones o antagonistas H-2 desde el día previo a la RE-Y90 hasta los 30 días después para reducir la irritación gastrointestinal174,187. Casi el triple de los pacientes tratados con RE-Y90 presentó fatiga leve. A veces se produce una leve a moderada linfopenia pero sin que se asocie a un incremento en la susceptibilidad a las infecciones. En los trabajos revisados para esta revisión, el porcentaje de linfopenia fue del 6 % frente a ningún caso en los tratados con TACE. Otras veces esta linfopenia es intensa y duradera (puede prolongarse hasta más de un año), de rápido desarrollo pero sin repercusión clínica, sólo se observa como hallazgo de laboratorio. La linfopenia se ha descrito más frecuentemente en los pacientes con CHC tratados con microesferas de vidrio 188-190. Coincidiendo con lo publicado hasta ahora, las complicaciones agudas severas del tipo de hepatitis isquémica o úlcera gastrointestinal, que suelen presentar dolor abdominal inmediatamente después de la RE, han sido muy poco frecuentes. Se deben al paso inadvertido de microesferas marcadas a otros órganos abdominales. Para intentar evitarlo se recomienda la embolización profiláctica de los vasos extrahepáticos además de administrar inhibidores de la bomba de protones o antagonistas H2 como parte del protocolo, desde el día anterior a administrar las microesferas y durante un mes. Estas ulceraciones gastrointestinales parecen ocasionarse con más frecuencia si las microesferas utilizadas son las de resina191 con las que resulta mayor la probabilidad de reflujo hacia las arterias colaterales hacia el estómago, duodeno o páncreas. Las complicaciones severas tardías se producen como consecuencia de la irradiación de otros órganos, ocasionando neumonitis, colecistitis y hepatitis post- radiación pueden llegar a ser muy graves, pero son poco frecuentes. En general, más del 90 % de los pacientes recibe dosis de radiación sobre el pulmón inferiores a 20 Gy y la neumonitis aparece por dosis acumuladas superiores a 50 Gy, que sólo se alcanza con tratamientos múltiples192. Las diferentes complicaciones biliares fueron estudiadas Atassi y cols193 en una cohorte de  327 pacientes tratados con Thera- Spheres, de los que 33 (10,1 %) desarrollaron secuelas biliares y 6 (1,8 %) requirieron tratamiento quirúrgico (drenaje o colecistectomía). Describieron una mayor incidencia de necrosis biliar en pacientes con metástasis hepáticas en comparación a pacientes con CHC, que fue explicada por los autores como debida a la hipertrofia del plexo peribiliar en los casos de cirrosis y al tratamiento previo con QT en los pacientes con metástasis. Otros trabajos mencionaron la posibilidad de que el daño biliar asociado AETS – Octubre 2016 81 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis a la RE-Y90 tuviera relación al tamaño de las microesferas de resina (20-60 µm), muy similar al del plexo peribiliar (unos 30 µm)194. La toxicidad hepática es, quizás, el evento más grave. En ocasiones, y dado que muchos de estos pacientes tienen una cirrosis de base, resulta difícil discriminar las alteraciones en la función hepática debidas al daño ocasionado por la RE-Y90 y las generadas por la propia evolución de la enfermedad. La REILD ocasiona síntomas como ascitis e icteria en ausencia de progresión del tumor ni oclusión de los conductos biliares, y un incremento en las transaminasas y fosfatasa alcalina, y se suele producir entre 4 y 8 semanas después de la RE. Suele producir un deterioro transitorio aunque, en ocasiones, puede llegar a un fallo hepático. Parece que el umbral para el desarrollo de hepatitis por radiación en pacientes cirróticos estaría en 70 Gy. De hecho, parece que la tolerancia del tejido hepático a la radiación depende de la situación hepática inicial (nivel de bilirrubina basal o del Child-Pugh)195 siendo mayor la probabilidad de que se produzca REILD cuando existe patología hepática de base, como ocurre en los CHC desarrollados sobre un cuadro de hepatitis B, C o alcohólica, o cuando el hígado ha sido sometido a tratamientos previos. Esta complicación parece que podría evitarse reduciendo las dosis de Y90, utilizando algunos medicamentos como el ácido ursodesoxicólico y la metilprednisolona y postponiendo una eventual QT196,197. En muchos artículos se recoge la toxicidad serológica en el sentido de incremento de AST, ALT, bilirrubina y fosfatasa alcalina, y de reducción de los niveles de albuminemia. El aumento en los niveles de bilirrubina se considera un marcador subrogado de la hepatotoxicidad que puede ocasionar el tratamiento con RE-Y90. Se interpreta como un signo de descompensación o fallo hepático y este puede ser debido bien al crecimiento o diseminación del tumor, o a un empeoramiento de la cirrosis, o bien puede ser un efecto adverso agudo o tardío de la RE-Y90. La fosfatasa alcalina no es un marcador específico de enfermedad hepática, sino que puede ser motivado por otras patologías, no necesariamente se puede atribuir a daño hepático secuela de la RE-Y90142. En pacientes con CHC, la existencia de cirrosis aumenta las posibilidades de toxicidad, de ahí la necesidad de que en estos casos se cumplan de forma estricta los criterios de inclusión, que se realice una planificación previa correcta, se utilicen modelos conservadores para el cálculo de la dosis y se administren las microesferas de la forma más selectiva posible. Todo ello contribuiría a reducir el riesgo de sufrir estos eventos severos198. Otros potenciales riesgos son la infección y la reacción alérgica al contraste, como en cualquier otro procedimiento de arteriografía. En esta revisión, en los estudios que comparaban la RE-Y90 con sorafenib, se detectó un mayor porcentaje de pacientes que se vieron afectados por el síndrome mano-pie (30 % vs 3 %), además de otros EA propios del medicamento como el rash cutáneo o la hipertensión arterial pero también mayor anorexia, diarrea y disfunción hepática. Otros estudios publicados mencionan, que la RE-Y90 ocasiona menos toxicidad que el sorafenib; de hecho, los EA asociados a este fármaco llevan a abandonar el tratamiento a un tercio de los pacientes199. En cambio, los resultados sobre seguridad correspondientes al estudio SORAMIC parecen similares para ambos grupos de pacientes, tanto los tratados sólo con sorafenib como los que recibieron RE-Y90. Se ha observado una respuesta tumoral más favorable cuando el sorafenib se administra después de la radiación y esto parece ser debido a que el fármaco bloquearía la sobreexpresión del VEGF ocurrida a consecuencia de la radiación y que se asocia a un peor pronóstico en pacientes con CHC200. AETS – Octubre 2016 82 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis La mortalidad asociada al propio procedimiento de la RE-Y90 ha sido muy baja (entre 0 %-0,3 %), aunque este dato no se ha aportado en la mayoría de los estudios incluidos en esta revisión. Calidad de vida La calidad de vida de los pacientes con metástasis de CCR tras ser tratados con RE-Y90 se ha estudiado en sólo  3 trabajos. En dos ECAs78,101 se constató que no existían diferencias entre la calidad de vida de los pacientes tratados con RE-Y90 frente el tratamiento estándar mientras que un tercer estudio127, no comparativo, observaba una reducción significativa de la ansiedad a las 6 semanas de seguimiento. Dos estudios92,106 sobre RE-Y90 en pacientes con CHC incluían datos de calidad de vida. Kolligs y cols92 descartaron diferencias en la calidad de vida entre los pacientes tratados con RE-Y90 y los tratados con TACE. No se dispone de datos sobre calidad de vida de pacientes con metástasis de cáncer de mama, NETs ni con CCIH. Se está a la espera de los resultados generados de algunos ensayos clínicos, aún en desarrollo, que puedan aportar información de calidad, metodológicamente no sesgada, sobre la efectividad de la RE-Y90 en el tratamiento de neoplasias intrahepáticas, ofreciendo información sobre las principales medidas de resultado así como la repercusión de este tratamiento en la calidad de vida de los pacientes. 2. VALORACIÓN DE LA CALIDAD DE LOS ESTUDIOS INCLUIDOS La evaluación de la calidad de los tres ECAS78,100,101 sobre RE-Y90 para el tratamiento de pacientes con CCR permitió descartar la presencia de sesgos de selección y desgaste. En los tres estudios se generó de forma adecuada la selección de la asignación evitando así el posible sesgo de selección de los pacientes. Los tres estudios realizaron un análisis por intención de tratar, incluyendo todos los pacientes que empezaron al inicio del estudio y ofrecieron información sobre los resultados con datos incompletos. Dos78,101 de estos ECAs realizaron correctamente la ocultación en la asignación mientras que en el trabajo de Hendlisz y cols100 no quedaba claro el sistema utilizado. La presencia de otros sesgos como el cegamiento de pacientes y personal, el cegamiento de los evaluadores y la notificación de resultados se controló de forma variable entre los tres estudios. La fuente de financiación del estudio sólo quedó expresada claramente en el trabajo de Hendlisz y cols100. Para los dos92,93 estudios comparativos, controlados y randomizados que trataban sobre la RE-Y90 en el tratamiento de pacientes con CHC, la mayoría de los ítems fueron evaluados, a juicio de los revisores, como de incierta calidad metodológica. 3. OTROS ESTUDIOS SIMILARES. ACUERDOS Y DESACUERDOS IETS y RS Diversas instituciones han elaborado informes de ETS con el objetivo de evaluar la seguridad y efectividad de la RE-Y90, y que se recuperaron en la búsqueda realizada para la presente revisión. En varios informes se incluyó un análisis de coste-efectividad y otros tenían como objetivo generar información para ayudar a las autoridades sanitarias pertinentes en la toma decisiones sobre el reembolso o inclusión de la AETS – Octubre 2016 83 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis RE-Y90 en la cartera de servicios del país correspondiente. En general, estos IETS coinciden en afirmar que la RE-Y90 es un procedimiento seguro pero existe diversidad en las conclusiones sobre su efectividad terapéutica en pacientes con tumores hepáticos. El MSCA (Medical Services Advisory Committee) de Australia ha elaborado varios informes en los años 2002201, 2005202 y 2012203. El primero, con el objetivo de estudiar el uso de SIR-Spheres para tratamiento de metástsis hepáticas no resecables de CCR en ausencia de enfermedad extrahepática, en combinación con HAC o QT sistémica. Los otros dos informes posteriores tenían como objetivo investigar la utilidad terapéutica, seguridad y coste-efectividad de las SIR-Spheres solas o en combinación con QT, en metástasis de CCR no resecables ni candidatas a ablación, y en el CHC no resecable ni candidato a ablación en comparación a TACE. Incluyeron 8 estudios de cohortes y 2 ECAs para estudiar la seguridad, y dos ECAs y 4 estudios no controlados para estudiar la efectividad en mCCR y 2 series de casos para CHC. Para metástasis de CCR, existía sólo la misma información que habían considerado en el anterior informe realizado por MSAC en el 2002. Existía escasa información sobre el uso de SIR-Spheres en CHC: sólo se disponía de la información de dos estudios no comparativos. Sobre seguridad y efectos adversos de este procedimiento los autores consideraron que existía una escasa evidencia pero se detectaron 7 fallecimientos relacionados con la RE-Y90 y una mayor frecuencia de EA de grados 3-4 en el grupo de tratamiento que incluía RE-Y90. Por todo ello, se recomendó la inclusión de SIR-Spheres entre los procedimientos reembolsables en pacientes con metástasis de CCR no resecables y no candidatas a ablación, como primera línea terapéutica en combinación con QT basada en 5FU+LV, mientras que no se recomendó este tratamiento para CHC. Para tratamiento de metástasis de CCR, realizaron un estudio de coste-efectividad comparando SIR-Spheres con QT (FOLFOX6 y FOLFIRI) frente a QT sola y se encontró que el coste por año de vida ganado variaba de $8.000 en el mejor escenario a $133.653 en el peor, cuando se comparaba con QT sola. No se encontraron suficientes datos en CHC para estimar el coste-efectividad. La Canadian Agency for Drug and Technologies in Health ha publicado varios informes rápidos sobre RE. En  2011 elaboraron uno204 con el fin de estudiar la efectividad clínica y el coste-efectividad de la RE-Y90 en tumores hepáticos primarios y/o secundarios. Basándose en la evidencia existente, consideraron que este procedimiento era seguro y efectivo aunque no era posible afirmar que fuera más efectivo que la TACE en cuanto a supervivencia global. Reconocieron su utilidad junto a QT sistémica y su uso en pacientes refractarios a otros tratamientos. En febrero de 2016 publicaron una actualización205 de ese primer informe, con evidencia basada en las 11 revisiones sistemáticas y meta-análisis identificados en la búsqueda. Se consideró segura, efectiva y coste-efectiva para el tratamiento de tumores hepáticos. También incluyeron una evaluación económica comparando la RE-Y90 frente a la DEB-TACE con doxorubicina, y encontraron que el coste del la RE-Y90 era de $25,243 y el de TACE de $13,400. Aunque ambas técnicas eran seguras y efectiva, los autores resaltaron la ausencia de datos suficientes en aspectos como las indicaciones y selección de los pacientes para reconocer la más indicada. El informe de Rizell y Cols206 para el Centro de ETS del Sahlgrenska University Hospital, Suecia, tenía como objetivo estudiar la seguridad y efectividad de la RE-Y90 AETS – Octubre 2016 84 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis en CHC y metástasis hepáticas de CCR frente al tratamiento convencional y analizar su coste. Se aplicó el sistema GRADE207,208 de valoración de la evidencia y graduación de la fuerza de las recomendaciones a los artículos originales incluidos en su revisión. Para ambas indicaciones clínicas se encontró una toxicidad relativamente elevada y algunos casos de fallecimientos directamente relacionados con la RE-Y90. En relación al incremento de la supervivencia en CHC y metástasis de CCR el nivel de evidencia fue muy bajo. Y sobre la efectividad en cuanto a respuesta tumoral, los autores también consideraron que existía un bajo nivel de evidencia en el tratamiento de metástasis de CCR y muy bajo para CHC. Este informe terminaba concluyendo que la RE-Y90 utilizada en sustitución de la TACE en pacientes con CHC y en combinación con la QT sistémica en pacientes con metástasis de CCR, suponía un incremento significativo anual de costes de 800.000 a 1.000.000 €. El trabajo de Nachtnebel y cols209, para el Ludwig Boltzmann Institute (LBI-HTA) de Austria, estudió la RE-Y90 como alternativa a otras terapias en pacientes con CHC o metástasis hepáticas de CCR. Tras aplicar, también, el sistema GRADE para valorar los artículos, los autores recomendaron la inclusión de SIR-Spheres® aunque con restricciones y, en cambio, no recomendaron la inclusión de la RE-Y90 con TheraSphere® para el tratamiento de CHC en la cartera de servicios, dado que consideraron que no existía suficiente evidencia para evaluar la eficacia y seguridad de esta tecnología en comparación a otros tratamientos disponibles. Concluyeron que la evidencia existente indicaba que la RE-Y90 era más eficaz y tan segura como otras opciones terapéuticas para el tratamiento de las metástasis de CCR pero debía aplicarse bajo un control estricto. La evaluación realizada por Higgings y cols210 tenía la finalidad de determinar si la RE-Y90 debía ser financiada con fondos públicos y ser incluida en la cartera de servicios del Sistema de Salud de Alberta. Se estudió su efectividad/eficacia y seguridad en comparación al tratamiento estándar de pacientes con neoplasias hepáticas primarias o secundarias, de CCR o NETs. Realizaron un meta-análisis de datos publicados en los estudios de cohortes sobre supervivencia media y respuesta tumoral, y un análisis de coste-efectividad, además de las implicaciones sociales, éticas y legislativas y las económicas. Concluyeron que la RE-Y90 parecía tan segura como la TACE y sorafenib para CHC intermedio y avanzado, respectivamente, que era tan segura como la QT sistémica o regional en pacientes con metástasis de CCR, y también segura en pacientes con metástasis de NETs. La supervivencia, respuesta radiológica y calidad de vida fueron significativamente superiores en los pacientes tratados con RE. El MA concluyó que era efectivo en pacientes con trombosis portal con buena función hepática y shunt hepato-pulmonar < 20 %, y en los refractarios a QT. La RE-Y90 podía estar indicada para reducir el estadio tumoral de modo que el paciente se convirtiera en candidato a cirugía o mantenerle en lista de espera hasta el trasplante. Consideraron los autores que la RE-Y90 no debía emplearse como primera línea terapéutica en metástasis de CCR ni de NETs. Por último, que la RE-Y90 no era coste-efectiva comparada con el tratamiento convencional en CHC en mCCR. NICE elaboró informe211 basado en una revisión rápida de la literatura y opinión de expertos para estudiar la seguridad y efectividad de la RE-Y90, sola o en combinación con QT, para el tratamiento de metástasis hepáticas no resecables de CCR. Concluyeron que existía evidencia sobre la seguridad de la RE-Y90; que en pacientes previamente tratados, existía evidencia de que este tratamiento prolongaba el TTP pero que se necesitaba más evidencia sobre su efecto en supervivencia y AETS – Octubre 2016 85 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis calidad de vida; y que en pacientes no tratados previamente, no existía suficiente evidencia sobre la efectividad de la RE-Y90 por lo que recomendaban utilizar la RE-Y90 sólo en pacientes en ensayos clínicos. El NHS publicó un IETS en enero del 2014212 sobre las diversas terapias ablativas para el tratamiento de metástasis hepáticas. Sobre RE-Y90 sólo incluyeron los mismos tres ECAs incluidos en la presente revisión en pacientes con metástasis de CCR. Resaltaron que existía insuficiente evidencia que comparara todas las tecnologías y ofreciera resultados de efectividad, calidad de vida y de costes para cada uno de ellos. En agosto del 2015, la Red Internacional EuroScan consideró a la RE-Y90 como una nueva modalidad para el tratamiento de tumores hepáticos213. La evidencia analizada para elaborar este informe se limitaba a los tres ECAs de RE-Y90 en metástasis de CCR ya mencionados e incluidos en la presente revisión, y los autores concluían considerando a la RE-Y90 como una tecnología prometedora con potenciales beneficios para el tratamiento de estos tumores. Entre las revisiones sitemáticas sobre RE-Y90 en patología tumoral hepática, destaca la publicada recientemente por la Colaboración Cochrane214 sobre beneficios y daños de la RE-Y90, sola o asociada a otros tratamientos locales o sistémicos, en comparación a otros tratamientos en CHC no resecable. Tras una exhaustiva búsqueda sólo se seleccionaron 2 estudios, ambos ensayos clínicos randomizados. En uno de ellos se encontró que una sola sesión de RE-Y90 parecía tan segura como múltiples sesiones de TACE en CHC intermedio y ambos tratamientos alcanzaron similar impacto en la calidad de vida del paciente. El otro estudio se trataba de un análisis parcial de un ensayo todavía en marcha en el que se concluía que la RE-Y90 asociada a sorafenib era igual de bien tolerada por el paciente que el sorafenib solo en el tratamiento del CHC avanzado. Ambos ensayos fueron considerados de baja calidad por gran riesgo de sesgo. En 2009, la Cochrane había publicado otra revisión sistemática sobre RE-Y90 en pacientes con metástasis no resecables de CCR215. Concluyeron que la evidencia que aportaron los dos ECAs78,101 seleccionados no era suficiente para determinar el papel de la RE-Y90 en la supervivencia y calidad de vidad de los pacientes, y recomendaban aplicar la RE-Y90 sólo en el contexto de ensayos clínicos. Encuesta sobre la utilización de RE-Y90 En el proceso de búsqueda de esta revisión se localizó una publicación basada en una encuesta sobre el uso de RE-Y90. Se trata del artículo de Powerski y cols216 que recoge la encuesta realizada con el objetivo de identificar y analizar las diferencias en el uso de la RE-Y90 en los diferentes centros europeos. Los autores habían elaborado un cuestionario de 23 preguntas, agrupadas en 4 grandes bloques relativos al centro donde se realizaba la RE-Y90, la evaluación del paciente preintervención, el procedimiento en sí mismo y los cuidados o seguimiento posterior del paciente. En enero de 2011, este cuestionario se envió a 45 centros europeos. El porcentaje de respuesta fue del 62,2 % (28 centros de los 45). Este artículo pone de manifiesto que, aunque se dan algunas coincidencias, existen diferencias marcadas entre centros en algunos elementos significativos del proceso de preparación y/o administración de las microesferas y en el manejo del paciente tratado con RE-Y90. El 68 % utilizaba sólo SIR-Spheres®, un 7 % sólo TheraSphere® y un 25 % de los centros empleaba ambas. Diecinueve de 27 centros (70 %) utilizaban la RE-Y90 para AETS – Octubre 2016 86 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis tratamiento de metástasis de CCR como indicación clínica más frecuente y 9 de 27 (33 %), para tratamiento del CHC. La presencia de shunt arterioportal no se consideraba contraindicación para la RE-Y90 en el 44 % de los centros. En la mayoría (70 %) tampoco era una contraindicación que se hubiera administrado TACE o TAE antes de la RE. Un 80 % de los centros utilizaba el porcentaje del 20% como límite para el shunt hepato-pulmonar. El 71 % realizaba embolización preventiva de la arteria gastroduodenal cuando había flujo sanguíneo anterógrado. En un 59 % de centros se embolizaba la arteria gástrica derecha y en un 41 %, la arteria cística. El 88 % de los centros recomendaba el ingreso hospitalario del paciente para la administración de la RE-Y90 y en hasta un 54 % de centros, el paciente permanecía ingresado en el hospital durante 2-3 días. De forma profiláctica, un  61 % utilizaba esteroides, un  54 % antieméticos y un  69 % inhibidores de la bomba de protones. Sólo el  8 % utilizaba antibióticos profilácticos. Se recogieron muchas diferencias en la forma de administrar la RE: 3 centros inyectaban las microesferas en la arteria hepática común; un 52 % introducía de forma separada las microesferas: primero, en la arteria hepática derecha, luego en la izquierda, pero en la misma sesión; y un 33 %, por el contrario, separaba estas dos infusiones al menos  4 semanas. También había grandes diferencias en cuanto al tiempo que debía transcurrir entre la administración de QT y la RE-Y90, tanto en el tiempo antes como después de la RE-Y90. El tratamiento posterior a la RE-Y90 también variaba de unos centros a otros. Algunos sugerían utilizar tratamiento sintomático a demanda; otros, recomendaban utilizar inhibidores de la bomba de protones durante 1-6 semanas. El seguimiento por imagen se recomendaba iniciarlo a las  6 semanas con PET-CT y RM, aunque también muchos centros realizaban sólo seguimiento con CT. Estudios de costes Aunque el análisis de costes sobre la RE-Y90 en tumores hepáticos no era el objetivo de esta revisión, la búsqueda de la literatura realizada no excluía artículos sobre este aspecto y esto ha permitido comprobar que, hasta el momento, no existen muchos análisis económicos sobre RE. Lance y Cols217 encontraron que los costes asociados a la RE-Y90 para el tratamiento del CHC eran significativamente inferiores a los de la TACE debido a que el número medio de días de hospital de los pacientes tratados con TACE era mayor al de los tratados con RE-Y90 (3,5 ± 0,7 vs 0,5 ± 0,2; p < 0,001) y también lo era el número de readmisiones (7,9 ±  1,7 vs  6,6 ±  0,6; p <  0,03). Además, aunque el porcentaje de pacientes que sufría síndrome postembolización era similar para ambos procedimientos, resultaba significativamente más severo en el grupo de los tratados con TACE, que requerían, en muchos casos, una nueva hospitalización y el consiguiente tratamiento. Rostambeigi y Cols218 estudiaron el coste-efectividad de la RE-Y90 en comparación con la cTACE en pacientes con CHC no resecable, realizando una modelización de un caso base y tomando los costes de Medicare. El coste medio por paciente se estimó en $32,907 al año. Considerando una prevalencia media anual de 13.824 casos en EEUU, el coste total estimado ascendería a 454,9 millones para el 2006. Los datos de AETS – Octubre 2016 87 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis los costes se obtuvieron a partir de una revisión sistemática de la literatura comprendida entre los años 2003 a 2013. El coste de la TACE fue de $17,000, el de la RE-Y90 bilobar fue de $48,000 y el de la RE-Y90 unilobar, de $31,000. La supervivencia de pacientes BCLA-A y BCLC-B fue mayor en los tratados con TACE mientras que en los pacientes con CHC clase BCLC-C resultó mayor en los sometidos a RE-Y90 (13 vs 17 meses, p = 0,001). El ratio coste-efectividad incremental de la RE-Y90 sobre la TACE para este subgrupo C fue de $360 por mes por lo que los autores consideraron que los costes de la RE-Y90 estarían justificados para los pacientes con CHC avanzado. Otro trabajo219 realizado en cuatro centros italianos, establecía que el coste por paciente con CHC no resecable era de 26.106,08 € con RE-Y90, de 13.418,49 € con TACE y de 12.214,54 € con sorafenib. Recientemente se ha publicado un estudio sobre el coste efectividad de la RE-Y90 en el tratamiento de pacientes con metástasis hepáticas no operables de CCR frente al BSC (best supportive care), realizado en el NHS británico220. Se constató un aumento en la supervivencia de 1,12 años (de 2,09 vs 0,97 años), un incremento en los años de vida ajustados por calidad (QALYs) de 0,81 (de 1.50 vs 0,69) y un coste asociado de £35.487 de la RE-Y90 vs £12.730 del BSC. El coste por QALY fue de £28.216 y el coste por año de vida de £20.323; el análisis de sensibilidad oscilaba entre £25.015 y £28.817. Otro trabajo sobre costes publicado, hasta la fecha, como abstract de congreso es el trabajo de Cosimelli y cols221, donde también la RE-Y90 en el tratamiento de pacientes con metástasis hepáticas de CCR resultó coste efectiva frente al BSC. Los autores reportaron un aumento en la supervivencia de 1,35 (2,12 vs 0,98) años de vida ganados, y 0,83 (1,52-0,70) QALYs ganados. La RE-Y90 suponía un aumento en costes de 24.626 € (39.973 € vs 15.347 €) lo que resultaba en un coste por QALY de 29.850 €. El análisis de sensibilidad mostraba una probabilidad del 97 % de que la RE-Y90 fuera coste-efectiva para un threshold de 50.000 € por QALY. Para Wasan222 la RE-Y90 resultaba más coste-efectiva que otros tratamientos loco- regionales o sistémicos empleados para el tratamiento del CHC y de las metástasis de CCR. Como ya se ha señalado anteriormente, varios IETS han incluido estudios de costes sobre RE-Y90. En el informe de Tecnologías Emergentes publicado por la Agencia Canadiense CADHT en 2007223, se decía que el coste de cada tratamiento con ThereSphere® en el mercado norteamericano era de 13.000 $ y el de SIR-Spheres® de 14,000 $. En estas cifras no se incluían los costes asociados a la administración del procedimiento ni al seguimiento del paciente. Y en el del  2016 la evaluación económica205 comparaba la RE-Y90 frente a la DEB-TACE con doxorubicina, y encontraron que el coste del la RE-Y90 era de $25,243 y el de TACE de $13,400. El informe202 del MSAC de  2005 incluía un modelo de coste-efectividad de las SIR- Spheres® asociada a QT (FOLFOX6 y FOLFIRI) frente a QT sola para el tratamiento de metástasis de CCR y se concluía que el coste por año de vida ganado variaba de 8.000 $ en el mejor escenario a 133.653 $ en el peor escenario. Sin embargo, no había datos suficientes para estimar el coste-efectividad de la RE-Y90 en pacientes con CHC. Ray y cols224 realizaron un análisis de costes desde la perspectiva del pagador con el objetivo de identificar si alguno de los tres procedimientos intervencionistas (TACE, RFA y RE) que se emplean en el manejo del CHC era ventajoso. Construyeron un árbol de decisión y un modelo de simulación de Monte Carlo para comparar las alternativas. La RFA resultó menos costosa que las otras dos técnicas en todos los AETS – Octubre 2016 88 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis escenarios pero en algunas situaciones clínicas no se pudo utilizar la RFA y por este motivo, compararon después sólo la TACE y la RE-Y90. El análisis de sensibilidad demostró que la variable de mayor relevancia en los costes de estas técnicas loco- regionales era el número de veces que fuera necesario repetir el tratamiento ($9,362 de la RFA vs $30,107 de la cTACE vs $35,629 de la RE-Y90; p < 0,001). Una única sesión de TACE es menos costosa la RE-Y90 pero, generalmente, es necesario administrar varias sesiones de TACE, de ahí que en estos casos, la RE-Y90 sería más ventajosa desde el punto de visto económico. Aunque en la mayoría de las simulaciones la cTACE resultaba menos costosa que la RE, el caso contrario se dio hasta en un 33,4 % de las simulaciones. Los autores remarcaron la importancia de que la RE-Y90 fuera administrada por un radiólogo intervencionista experimentado. Desde el punto de vista económico, la RE-Y90 parece hasta tres veces más costosa que la TACE. Sin embargo, los pacientes sometidos a ésta última necesitan varias sesiones de tratamiento mientras que con RE-Y90 suele ser suficiente una sesión. En el trabajo de Mazzaferro y cols109 se decía que el 60 % de los pacientes tratados con TACE recibía múltiples tratamientos, mientras que el 70 % de los tratados con RE-Y90 sólo habían necesitado una sesión. Además del número de sesiones, el hecho de que la TACE requiera ingreso supone un mayor gasto. Por esto sería interesante establecer el coste-efectividad de cada procedimiento. Por otro lado, es importante tener en consideración las complicaciones que cada tecnología puede generar, su grado de severidad, y si requieren o no tratamiento y qué tipo de intervención, pues todo ello contribuiría a incrementar los costes económicos además de afectar a la calidad de vida y preferencias del paciente. 4. LIMITACIONES. POTENCIALES SESGOS DE ESTA REVISIÓN Los autores reconocen la presencia de algunas limitaciones en este trabajo. Se han incluido estudios comparativos RE-Y90 y el tratamiento estándar, buscando obtener los artículos de mejor calidad metodológica y resultados comparativos que, además, permitieran realizar meta-análisis pero el número artículos fue escaso, incluían un número pequeño de pacientes y adolecen de algunos defectos metodológicos. Esto lleva a reconocer que los resultados obtenidos en esta revisión deben considerarse con cautela y dificulta establecer conclusiones definitivas. En todos los estudios comparativos, se decía de forma explícita que los grupos eran comparables pero el trabajo de Carr y cols97 incluyó dos cohortes secuenciales, con un número significativamente superior de pacientes tratados con TACE (N = 691) frente a los que había recibido RE-Y90 (N = 99), por lo que no puede descartarse la presencia de sesgos. En el trabajo de Kooby y cols98 la RE-Y90 y la TACE se estudiaron de forma prospectiva desde el 2003 al 2006, pero anteriormente, desde 1996 se habían realizado varias TACE que fueron revisadas de manera retrospectiva a partir de la base de datos del centro participante en este estudio. Para pacientes con metástasis de cáncer de mama, melanoma, CCIH y otros tumores no se localizaron estudios comparativos que analizaran la RE-Y90 frente a otros tratamientos. Por este motivo, una limitación de este trabajo reside en el propio diseño de los estudios incluidos ya que se decidió incluir otros estudios no comparativos. No obstante, esta decisión de considerar los no comparativos se tomó con una doble finalidad: por un lado, aportar información sobre este procedimiento terapéutico en otros tumores para los que no existían estudios controlados y AETS – Octubre 2016 89 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis randomizados y, por otro lado, poder considerar todos los estudios donde se mencionaran complicaciones y eventos adversos asociados a la RE. Aunque se acepta que los ECA son el valor de referencia (gold standard) para la investigación de la efectividad de las intervenciones, no son la herramienta óptima para detectar eventos adversos puesto que estos pueden ser poco frecuentes, a veces afectan sólo en un grupo específico de personas, o pueden tener un desarrollo o evolución lentos y manifestarse clínicamente cuando ya los ECAs han finalizado84. Por otro lado, para tecnologías nuevas es frecuente que no haya transcurrido suficiente tiempo para que se publiquen resultados de ECAs. Con el fin de reducir el impacto de los estudios comparativos no-randomizados en el resultado final, se decidió realizar el meta-análisis utilizando el modelo de efectos aleatorios, más conservador. Entre las cohortes seleccionados, la mayoría eran prospectivas pero también se incluyeron algunas eran retrospectivas, con su inherente sesgo de selección de pacientes. Por otro lado, es necesario señalar la marcada heterogeneidad encontrada en la mayoría de los estudios incluidos en esta revisión. Se detectó heterogeneidad en la población estudiada, tanto en el estado funcional del paciente y el grado de afectación hepática o de cirrosis, previos al desarrollo del tumor y al inicio del tratamiento, como en el porcentaje de afectación hepática por tejido tumoral y en la afectación extrahepática, que influyen en la probabilidad de supervivencia del paciente y en la tasas de recurrencia tumoral. Además, la heterogeneidad también reside en que algunos pacientes han recibido tratamientos previos, incluso varias líneas de tratamiento, y estos casos suelen corresponder a pacientes con tumores más agresivos o en estadios tumorales más avanzados, por lo que la probabilidad de beneficiarse del tratamiento con RE-Y90 se presupone menor que en aquellos otros pacientes en los que se administra como primera línea de tratamiento, sola o junto a otras terapias. También se ha encontrado variabilidad en la dosis de Y-90 administrada a los pacientes y, en especial, en cómo se realiza el cálculo dosimétrico. Una mayor precisión en la estimación de la dosis absorbida por el hígado permitiría conocer la relación dosis-respuesta, administrar la dosis correcta a cada paciente y minimizar el riesgo de dosis bajas inefectivas que generen menos efecto del que hubiera sido posible y, por otro lado, aumentar la seguridad el paciente. De los tres métodos existentes hoy día para el cálculo dosimétrico, parece que el más preciso es el modelo de partición, de modo que sería recomendable que su uso se extendiera entre todos los centros que aplican esta tecnología. Pero, además, la heterogeneidad también se da en la manera de valorar la respuesta al tratamiento, habiéndose aplicado los diversos criterios que han ido evolucionando a lo largo del tiempo, unos basados en aspectos morfológicos y otros en el grado de necrosis. En general, los artículos ofrecen datos de respuesta tumoral a los 3 meses, pero no todos, incluso en algunos estudios se desconoce el momento en que se valoró la respuesta tumoral. También hay que tener en cuenta las pérdidas de pacientes y el distinto manejo que se ha hecho de ellas entre artículos. En algunas ocasiones se decide por el peor escenario y se considera que esos pacientes perdidos hubiera sufrido una progresión de la enfermedad. AETS – Octubre 2016 90 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Otra fuente de heterogeneidad es la relacionada con los quimioterápicos utilizados en estos estudios pues algunos ya no se utilizan hoy día o se administran combinados con otros. Este hecho está en relación a que se han incluido estudios publicados en un periodo de tiempo muy amplio y hay que tener en cuenta las modificaciones que se han producido en la utilización de los quimioterápicos. Este sesgo de tiempo implica haber incluido estudios más recientes en los que la QT incluye los medicamentos de nueva generación y de los agentes biológicos como el bevacizumab o las terapias anti-EGFR que contribuyen a incrementar la supervivencia, por lo que en estos casos existiría un efecto sumatorio de las dos formas de tratamiento. También en estos años se han incorporado mejoras tecnológicas, por ejemplo, en los equipos de tomografía y resonancia, con incrementos en la resolución de las imágenes, que pueden haber influido en la valoración de la respuesta al tratamiento, así como en los catéteres utilizados que permiten angiografías selectivas y supraselectivas que, a su vez, se traducen en la administración más específica del tratamiento respetando el tejido sano. Finalmente, otra evolución tecnológica observada ha sido el desarrollo de las DEB-TACE que parece incrementar la efectividad y reducir sus eventos adversos. AETS – Octubre 2016 91 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis VI. CONCLUSIONES CONCLUSIONES PARA LA PRÁCTICA CLÍNICA 1. La evidencia científica disponible sobre la efectividad y seguridad de la RE-Y90 con microesferas marcadas con Y-90 se basa en un número limitado de estudios comparativos entre RE-Y90 y el tratamiento estándar, de los cuales la mayoría de ellos son no randomizados; el resto son cohortes no comparativas. Todos ellos, con un número pequeño de pacientes. 2. Establecer criterios uniformes en todo lo relativo al uso de la RE-Y90, a su valoración de la respuesta tumoral y medición de las mismas variables de resultado, facilitaría la comparabilidad de resultados entre centros y la generación de conclusiones sólidas sobre la seguridad y efectividad de esta tecnología. 3. La RE-Y90 es un procedimiento terapéutico seguro mediante el cual se administra una alta dosis de radiación sobre las lesiones tumorales hepáticas evitando, en gran medida, la irradiación del resto del tejido hepático sano. 4. La RE-Y90 es bien tolerada, incluso en pacientes que han sido previamente sometidos a otros tratamientos y en los que la enfermedad hepática haya podido progresar. 5. La evidencia muestra que la RE-Y90 sería un procedimiento comparable a la TACE en cuanto a efectividad y seguridad en pacientes con CHC en estadio intermedio. 6. La RE-Y90 contribuiría a aumentar la supervivencia de pacientes con CHC, ligeramente por encima de la supervivencia lograda con otros tratamientos. 7. La RE-Y90 podría ser la opción más efectiva en pacientes con CHC avanzado con TVP o función hepática comprometida, que tienen poca tolerancia a la TACE o en los que está contraindicada. 8. Otras indicaciones de la RE-Y90 en pacientes con CHC o con metástasis hepáticas de CCR serían reducir el tamaño y el estadio tumoral (downstaging) actuando como terapia puente, conviertiendo al paciente en candidato a tratamiento curativo, bien trasplante, resección o RFA, y al prolongar el tiempo hasta la progresión, poder mantener al paciente en lista de espera para trasplante. 9. La RE-Y90 estaría indicada en pacientes con metástasis de cáncer colorrectal, mama y NETs y en pacientes con CCIH no candidatos a otros tratamientos, por su relativa efectividad junto a un buen perfil de seguridad. 10. Se destacan como ventajas de la RE-Y90 frente a otras terapias loco-regionales, su alta aceptación y tolerabilidad por parte de los pacientes, el hecho de no requerir ingreso hospitalario y que su uso no se ve limitado por factores propios del tumor como el tamaño, localización, forma o número de lesiones, ni tampoco por otras comorbilidades del paciente, y todo ello junto a un adecuado perfil de seguridad. AETS – Octubre 2016 92 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis 11. La utilización de la RE-Y90 requiere de un equipo multidisciplinar de profesionales con suficiente experiencia y en centros de referencia que evalúen la idoneidad en la selección de los pacientes candidatos a la misma y que posibilite alcanzar los máximos beneficios que esta terapia puede ofrecer y con la máxima seguridad. Entre los profesionales deben incluirse hepatólogos, oncólogos, radiólogos intervencionistas, médicos nucleares, personal de enfermería. 12. Es imprescindible una correcta selección de los pacientes y ajustarse al protocolo de planificación de la RE-Y90 y administración de las microesferas para optimizar el riesgo/beneficio de este tratamiento. 13. Se espera que los ensayos clínicos en marcha puedan aportar, en un plazo razonable de tiempo, nuevos datos sobre la efectividad, calidad de vida y seguridad de la RE-Y90 en pacientes con CHC, CCIH y con metástasis hepáticas de CCR, y que se establezcan sus beneficios frente a otros tipos de tratamiento loco-regional y/o sistémico para determinar su utilidad en los algoritmos terapéuticos de estos tumores y, con ello, definir el papel de la RE-Y90 en la práctica clínica. RECOMENDACIONES PARA FUTURAS INVESTIGACIONES 1. Futuras investigaciones deberían incluir estudios comparativos bien diseñados entre RE-Y90 y DEB-TACE puesto que parece que los resultados de ésta superan a los de la cTACE además de tener la ventaja de no necesitar ingreso hospitalario. 2. Son necesarios ensayos clínicos prospectivos, randomizados, controlados y de suficiente tamaño muestral que analicen la efectividad y seguridad de la RE-Y90, sola o combinada con otros tratamientos, en comparación a las terapias intra-arteriales y/o los quimioterápicos sistémicos actuales en pacientes con metástasis hepáticas de tumores primarios de CCR, mama, NETs y melanoma. 3. En los futuros estudios a realizar sería recomendable incluir, además de supervivencia global y mortalidad, las medidas de resultado tiempo hasta la progresión y tiempo hasta la progresión hepática, y la respuesta tumoral, además de su seguridad para poder elaborar recomendaciones basadas en una evidencia científica rigurosa. 4. Quedan por definir si determinadas poblaciones concretas podrían beneficiarse de la RE-Y90 como primera línea terapéutica o de rescate. 5. Los nuevos estudios deberían analizar la repercusión de la RE-Y90 solo o combinada con otros tratamientos en la calidad de vida de los pacientes y sus preferencias. 6. En este contexto en el que para algunas indicaciones clínicas parecen alcanzarse resultados muy similares entre diversos tratamientos, se hace imprescindible realizar análisis de costes (análisis coste-efectividad y coste- beneficio) y estudiar el impacto que sobre el coste individual de cada tratamiento tiene el ingreso hospitalario, necesario para la administración de algunos procedimientos o el requerido cuando se producen complicaciones o eventos adversos severos. AETS – Octubre 2016 93 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis 7. Sería conveniente comparar la RE-Y90, sola o combinada con otros tratamientos, frente a los nuevos tratamientos de terapia génica, inmunoterapia, nuevos quimioterápicos, inhibidores específicos de la angiogénesis y de factores de crecimiento, como el bevacizumab o el irinotecan, que se están investigando como potenciales opciones terapéuticas para los tumores hepáticos, con el fin de comprobar si la utilización adyuvante de estos nuevos medicamentos con los quimioterápicos convencionales y las terapias locorregionales, incluida la RE-Y90, supone una mejora significativa en los resultados en salud de estos pacientes. 8. También se necesita conocer si la utilización de nuevos agentes radiosensibilizantes, como la gemcitabina, el 5FU o la capecitabina, podrían tener influencia en la efectividad de la RE. 9. Futuras investigaciones podrían incluir el estudio de la RE-Y90 con microesferas de vidrio extended-shelf-life. Se teoriza con la idea de que un número mayor de microesferas administradas se asociarían a un mayor control del tumor sin provocar un número mayor de eventos adversos. 10. Se están ensayando nuevos isótopos unidos a diferentes partículas con las que realizar también la RE-Y90 de tumores hepáticos. Es el caso de de las microesferas marcadas con Holmium-166 (HEPAR, Holmium Embolization Particles for Arterial Radiotherapy). Falta por determinar si aportarían ventajas añadidas frente a las microesferas de resina y vidrio sin incrementar los riesgos. AETS – Octubre 2016 94 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis VII. BIBLIOGRAFÍA 1. Huo, T.I., Hsia, C.Y., Huang, Y.H., et al. Selecting a short-term prognostic model for hepatocellular carcinoma: comparison between the model for end-stage liver disease (MELD), MELD-sodium, and five cancer staging systems. J Clin. Gastroenterol. 2009;43(8):773-781. 2. Limquiaco, J.L., Wong, G.L., Wong, V.W., Lai, P.B., Chan, H.L. Evaluation of model for end stage liver disease (MELD)-based systems as prognostic index for hepatocellular carcinoma. J Gastroenterol. Hepatol. 2009;24(1):63-69. 3. Llovet, J.M., Ducreux, M., Lencioni, R., et al. EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. European Journal of Cancer. 2012;48(5):599-641. 4. Flores, A., Marrero, J.A. Emerging Trends in Hepatocellular Carcinoma: Focus on Diagnosis and Therapeutics. Clin. Med. Insights. Oncol. 2014;8:71-76. 5. Llovet, J.M., Bruix, J. Prospective validation of the Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) score: a new prognostic system for patients with cirrhosis and hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2000;32(3):679-680. 6. Noda, T., Sasaki, Y., Yamada, T., et al. Usefulness of the CLIP scoring system for prediction of postoperative prognosis of patients with large hepatocellular carcinoma. J Hepatobiliary. Pancreat. Surg. 2009;16(4):538- 545. 7. Seong, J., Shim, S.J., Lee, I.J., Han, K.H., Chon, C.Y., Ahn, S.H. Evaluation of the prognostic value of Okuda, Cancer of the Liver Italian Program, and Japan Integrated Staging systems for hepatocellular carcinoma patients undergoing radiotherapy. Int. J Radiat. Oncol. Biol. Phys. 2007;67(4):1037-1042. 8. Toyoda, H., Kumada, T., Kiriyama, S., et al. Comparison of the usefulness of three staging systems for hepatocellular carcinoma (CLIP, BCLC, and JIS) in Japan. Am. J Gastroenterol. 2005;100(8):1764-1771. 9. Leung, T.W., Tang, A.M., Zee, B., et al. Construction of the Chinese University Prognostic Index for hepatocellular carcinoma and comparison with the TNM staging system, the Okuda staging system, and the Cancer of the Liver Italian Program staging system: a study based on 926 patients. Cancer. 2002;94(6):1760- 1769. 10. (IARC) IAfRoC. Estimated cancer Incidence, Mortality, Prevalence and Disability-adjusted life years (DALYs) Worldwide in 2008. GLOBOCAN 2008. 2013. 11. Society AC. Cancer Facts & Figures 2015. Atlanta: American Cancer Society. 2015. 12. Baheti, A.D., Dunham, G.M., Ingraham, C.R., et al. Clinical implications for imaging of vascular invasion in hepatocellular carcinoma. Abdom. Radiol. (NY). 2016. 13. EASL-EORTC clinical practice guidelines: management of hepatocellular carcinoma. J. Hepatol. 2012;56(4):908- 943. 14. Helmberger, T. Interventional procedures for hepatic metastases. Chirurg 2010;81(6): 542-550. 15. Konopke, R., Roth, J., Volk, A., et al. Colorectal liver metastases: An update on palliative treatment options. Journal of Gastrointestinal and Liver Diseases. 2012;21(1):83-91. 16. Vero, V., Racco, S., Biolato, M., et al. The treatment of hepatocellular carcinoma: An update. Minerva Medica 2009;100(3):173-193. 17. Daniele, B., Annunziata, M., Barletta, E., Tinessa, V., Di, M.M. Cancer of the Liver Italian Program (CLIP) score for staging hepatocellular carcinoma. Hepatol Res. 2007;37 Suppl 2: S206-S209. 18. Huo, T.I., Huang, Y.H., Lin, H.C., et al. Proposal of a modified Cancer of the Liver Italian Program staging system based on the model for end-stage liver disease for patients with hepatocellular carcinoma undergoing loco-regional therapy. Am. J Gastroenterol. 2006;101(5):975-982. 19. Kudo, M., Chung, H., Osaki, Y. Prognostic staging system for hepatocellular carcinoma (CLIP score): its value and limitations, and a proposal for a new staging system, the Japan Integrated Staging Score (JIS score). J Gastroenterol. 2003;38(3):207-215. 20. EASL-EORTC Clinical Practice Guidelines: Management of hepatocellular carcinoma. Journal of Hepatology. 2012;56(4):908-943. AETS – Octubre 2016 95 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis 21. Maida, M., Orlando, E., Camma, C., Cabibbo, G. Staging systems of hepatocellular carcinoma: A review of literature. World J Gastroenterol. 2014;20(15):4141-4150. 22. Omata, M., Lesmana, L.A., Tateishi, R., et al. Asian Pacific Association for the Study of the Liver consensus recommendations on hepatocellular carcinoma. Hepatol. Int. 2010;4(2):439-474. 23. Liapi, E., Geschwind, J.F. Transcatheter and ablative therapeutic approaches for solid malignancies. J. Clin. Oncol. 2007;25(8):978-986. 24. Liapi, E., Georgiades, C.C., Hong, K., Geschwind, J.F. Transcatheter arterial chemoembolization: current technique and future promise. Tech. Vasc. Interv. Radiol. 2007;10(1):2-11. 25. Ferreiro, I., Varela, L. Quimioembolización transarterial con microesferas cargadas con doxorrubicina para el tratamiento del carcinoma hepatocelular no resecable. Avalia-t. 2008. 26. Raoul, J.L., Sangro, B., Forner, A., et al. Evolving strategies for the management of intermediate-stage hepatocellular carcinoma: available evidence and expert opinion on the use of transarterial chemoembolization. Cancer Treat. Rev. 2011;37(3):212-220. 27. Riemsma, R.P., Bala, M.M., Wolff, R., Kleijnen, J. Transarterial (chemo)embolisation for liver metastases. Cochrane Database of Systematic Reviews. 2011. 28. Ferrer Puchol, M.D., la, P.C., Esteban, E., et al. [Comparison of doxorubicin-eluting bead transarterial chemoembolization (DEB-TACE) with conventional transarterial chemoembolization (TACE) for the treatment of hepatocellular carcinoma]. Radiologia. 2011;53(3):246-253. 29. Richardson, A.J., Laurence, J.M., Lam, V.W. Transarterial chemoembolization with irinotecan beads in the treatment of colorectal liver metastases: systematic review. J. Vasc. Interv. Radiol. 2013;24(8):1209-1217. 30. Fiorentini, G., Aliberti, C., Tilli, M., et al. Intra-arterial infusion of irinotecan-loaded drug-eluting beads (DEBIRI) versus intravenous therapy (FOLFIRI) for hepatic metastases from colorectal cancer: final results of a phase III study. Anticancer Res. 2012;32(4):1387-1395. 31. Oliveri, R.S., Wetterslev, J., Gluud, C. Transarterial (chemo)embolisation for unresectable hepatocellular carcinoma. Cochrane. Database. Syst. Rev. 2011(3): CD004787. 32. Garcia-Hidalgo, A.M., Lanciego, P.C., De La Cruz, P.G., Velasco, G.J., Pinto Varela, J.M., Garcia-Garcia, L. [Treatment of hepatocellular carcinoma using precision transcatheter arterial chemoembolization (TACE): results of two years’ experience in a general hospital]. Radiologia. 2010;52(5):425-431. 33. Dhanasekaran, R., Kooby, D.A., Staley, C.A., Kauh, J.S., Khanna, V., Kim, H.S. Comparison of conventional transarterial chemoembolization (TACE) and chemoembolization with doxorubicin drug eluting beads (DEB) for unresectable hepatocelluar carcinoma (HCC). J. Surg. Oncol. 2010;101(6):476-480. 34. Martin, R.C., Joshi, J., Robbins, K., et al. Hepatic intra-arterial injection of drug-eluting bead, irinotecan (DEBIRI) in unresectable colorectal liver metastases refractory to systemic chemotherapy: results of multi- institutional study. Ann. Surg. Oncol. 2011;18(1):192-198. 35. Bhagat, N., Reyes, D.K., Lin, M., et al. Phase II Study of Chemoembolization With Drug-Eluting Beads in Patients With Hepatic Neuroendocrine Metastases: High Incidence of Biliary Injury. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2012. 36. Burrel, M., Reig, M., Forner, A., et al. Survival of patients with hepatocellular carcinoma treated by transarterial chemoembolisation (TACE) using Drug Eluting Beads. Implications for clinical practice and trial design. J. Hepatol. 2012;56(6):1330-1335. 37. Song, M.J., Chun, H.J., Song dS, et al. Comparative study between doxorubicin-eluting beads and conventional transarterial chemoembolization for treatment of hepatocellular carcinoma. J. Hepatol.  2012;57(6):1244- 1250. 38. Seinstra, B.A., Defreyne, L., Lambert, B., et al. Transarterial radioembolization versus chemoembolization for the treatment of hepatocellular carcinoma (TRACE): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2012;13:144. 39. Gupta, S. Intra-Arterial Liver-Directed Therapies for Neuroendocrine Hepatic Metastases. Semin. Intervent. Radiol. 2013;30(1):28-38. 40. Sangro, B. [Survival benefit with intraarterial techniques in hepatocellular carcinoma]. Gastroenterol. Hepatol. 2014;37 Suppl 2:95-101. 41. Llovet, J.M., Ricci, S., Mazzaferro, V., et al. Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma. N Engl. J Med. 2008;359(4):378-390. 42. Abou-Alfa, G.K., Huitzil-Melendez, F.D., O’Reilly, E.M., Saltz, L.B. Current management of advanced hepatocellular carcinoma. Gastrointest. Cancer Res. 2008;2(2):64-70. AETS – Octubre 2016 96 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis 43. Vilarinho, S., Taddei, T. Therapeutic Strategies for Hepatocellular Carcinoma: New Advances and Challenges. Curr. Treat. Options. Gastroenterol. 2015. 44. Bolondi, L., Piscaglia, F. Yttrium 90 radioembolization: the horizon is changing for patients with intermediate and advanced hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2013;57(5):1694-1696. 45. Kloeckner, R., Ruckes, C., Kronfeld, K., et al. Selective internal radiotherapy (SIRT) versus transarterial chemoembolization (TACE) for the treatment of intrahepatic cholangiocellular carcinoma (CCC): study protocol for a randomized controlled trial. Trials. 2014;15(1):311. 46. Sasaki, T., Isayama, H., Nakai, Y., Koike, K. Current status of chemotherapy for the treatment of advanced biliary tract cancer. Korean J. Intern. Med. 2013;28(5):515-524. 47. Hyder, O., Marsh, J.W., Salem, R., et al. Intra-arterial therapy for advanced intrahepatic cholangiocarcinoma: a multi-institutional analysis. Ann. Surg. Oncol. 2013;20(12):3779-3786. 48. Saxena, A., Chua, T.C., Sarkar, A., Chu, F., Morris, D.L. Clinicopathologic and treatment-related factors influencing recurrence and survival after hepatic resection of intrahepatic cholangiocarcinoma: a 19-year experience from an established Australian hepatobiliary unit. J. Gastrointest. Surg. 2010;14(7):1128-1138. 49. Saxena, A., Chua, T.C., Chu, F.C., Morris, D.L. Improved outcomes after aggressive surgical resection of hilar cholangiocarcinoma: a critical analysis of recurrence and survival. Am. J. Surg. 2011;202(3):310-320. 50. Machover, D. A comprehensive review of 5-fluorouracil and leucovorin in patients with metastatic colorectal carcinoma. Cancer. 1997;80(7):1179-1187. 51. Goldberg, R.M., Sargent, D.J., Morton, R.F., et al. A randomized controlled trial of fluorouracil plus leucovorin, irinotecan, and oxaliplatin combinations in patients with previously untreated metastatic colorectal cancer. J. Clin. Oncol. 2004;22(1):23-30. 52. Saltz, L.B., Cox, J.V., Blanke, C., et al. Irinotecan plus fluorouracil and leucovorin for metastatic colorectal cancer. Irinotecan Study Group. N. Engl. J. Med. 2000;343(13):905-914. 53. Martoni, A.A., Pinto, C., Di, F.F., et al. Capecitabine plus oxaliplatin (xelox) versus protracted 5-fluorouracil venous infusion plus oxaliplatin (pvifox) as first-line treatment in advanced colorectal cancer: a GOAM phase II randomised study (FOCA trial). Eur. J. Cancer. 2006;42(18):3161-3168. 54. Fusai, G., Davidson, B.R. Management of colorectal liver metastases. Colorectal Disease. 2003;5(1):2-23. 55. Seront, E. Van den Eynde M. Liver-Directed Therapies: Does It Make Sense in the Current Therapeutic Strategy for Patients With Confined Liver Colorectal Metastases? Clin. Colorectal Cancer. 2012. 56. Alberts, S.R. Update on the optimal management of patients with colorectal liver metastases. Crit Rev Oncol Hematol. 2012. 57. Alberts, S.R., Sargent, D.J., Nair, S., et al. Effect of oxaliplatin, fluorouracil, and leucovorin with or without cetuximab on survival among patients with resected stage III colon cancer: a randomized trial. JAMA. 2012;307(13):1383-1393. 58. Sugihara, K., Ohtsu, A., Shimada, Y., et al. Safety analysis of FOLFOX4 treatment in colorectal cancer patients: a comparison between two Asian studies and four Western studies. Clin. Colorectal Cancer. 2012;11(2):127-137. 59. García-Carbonero, R., Capdevila, J., Crespo-Herrero, G., et al. Incidence, patterns of care and prognostic factors for outcome of gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors (GEP-NETs): results from the National Cancer Registry of Spain (RGETNE). Ann. Oncol. 2010;21(9):1794-1803. 60. Díez, M., Teulé, A., Salazar, R. Gastroenteropancreatic neuroendocrine tumors: diagnosis and treatment. Annals of Gastroenterlogy. 2012;25(4):1-8. 61. Rossi, R.E., Massironi, S., Spampatti, M.P., et al. Treatment of liver metastases in patients with digestive neuroendocrine tumors. J. Gastrointest. Surg. 2012;16(10):1981-1992. 62. Gupta, S., Johnson, M.M., Murthy, R., et al. Hepatic arterial embolization and chemoembolization for the treatment of patients with metastatic neuroendocrine tumors: variables affecting response rates and survival. Cancer. 2005;104(8):1590-1602. 63. Nazario, J., Gupta, S. Transarterial liver-directed therapies of neuroendocrine hepatic metastases. Semin. Oncol. 2010;37(2):118-126. 64. Cianni, R., Pelle, G., Notarianni, E., et al. Radioembolisation with (90)Y-labelled resin microspheres in the treatment of liver metastasis from breast cancer. Eur. Radiol. 2013;23(1):182-189. 65. Ya, P.M., Guzman, T., Loken, M.K., Perry, J.F. Jr. Isotope localization with tagged microspheres. Surgery. 1961;49:644-650. AETS – Octubre 2016 97 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis 66. Giammarile, F., Bodei, L., Chiesa, C., et al. EANM procedure guideline for the treatment of liver cancer and liver metastases with intra-arterial radioactive compounds. Eur. J Nucl. Med Mol. Imaging. 2011;38(7):1393-1406. 67. Wang, L.M., Jani, A.R., Hill, E.J., Sharma, R.A. Anatomical basis and histopathological changes resulting from selective internal radiotherapy for liver metastases. J. Clin. Pathol. 2013;66(3):205-211. 68. Paprottka, P.M., Jakobs, T.F., Reiser, M.F., Hoffmann, R.T. Practical vascular anatomy in the preparation of radioembolization. Cardiovasc Intervent Radiol. 2012;35(3):454-462. 69. Chamarthy, M.R., Hughes, T.W., Gupta, M., Vossen, J.A., Velasco, N.B., Zinn, K.M. Celiac artery stenting to facilitate hepatic yttrium-90 radioembolization therapy. Case. Rep. Radiol. 2012;2012:236732. 70. Lopez-Benitez, R., Hallscheidt, P., Kratochwil, C., et al. Protective Embolization of the Gastroduodenal Artery with a One-HydroCoil Technique in Radioembolization Procedures. Cardiovasc Intervent Radiol. 2013;36(1):105-110. 71. De Gersem, R., Maleux, G., Vanbilloen, H., et al. Influence of time delay on the estimated lung shunt fraction on 99mTc-labeled MAA scintigraphy for 90Y microsphere treatment planning. Clin. Nucl. Med. 2013;38(12):940- 942. 72. Lenoir, L., Edeline, J., Rolland, Y., et al. Usefulness and pitfalls of MAA SPECT/CT in identifying digestive extrahepatic uptake when planning liver radioembolization. Eur. J Nucl Med Mol. Imaging. 2012;39(5):872- 880. 73. Garin, E., Lenoir, L., Rolland, Y., et al. Dosimetry Based on 99mTc-Macroaggregated Albumin SPECT/CT Accurately Predicts Tumor Response and Survival in Hepatocellular Carcinoma Patients Treated with 90Y-Loaded Glass Microspheres: Preliminary Results. J Nucl. Med. 2012;53(2):255-263. 74. Kao, Y.H., Hock Tan, A.E., Burgmans, M.C., et al. Image-Guided Personalized Predictive Dosimetry by Artery-Specific SPECT/CT Partition Modeling for Safe and Effective  90Y Radioembolization. J Nucl. Med. 2012;53(4):559-566. 75. Kennedy, A., Nag, S., Salem, R., et al. Recommendations for radioembolization of hepatic malignancies using yttrium-90 microsphere brachytherapy: a consensus panel report from the radioembolization brachytherapy oncology consortium. Int. J Radiat Oncol Biol. Phys. 2007;68(1):13-23. 76. Salem, R., Thurston, K.G. Radioembolization with 90Yttrium microspheres: a state-of-the-art brachytherapy treatment for primary and secondary liver malignancies. Part 1: Technical and methodologic considerations. J Vasc. Interv. Radiol. 2006;17(8):1251-1278. 77. Ho, S., Lau, W.Y., Leung, T.W., et al. Partition model for estimating radiation doses from yttrium-90 microspheres in treating hepatic tumours. Eur. J. Nucl. Med. 1996;23(8):947-952. 78. Van Hazel, G., Blackwell, A., Anderson, J., et al. Randomised phase 2 trial of SIR-Spheres plus fluorouracil/ leucovorin chemotherapy versus fluorouracil/leucovorin chemotherapy alone in advanced colorectal cancer. J Surg Oncol. 2004;88(2):78-85. 79. Van den Hoven, A.F., Smits, M.L., Rosenbaum, C.E., Verkooijen, H.M., van den Bosch, M.A., Lam, M.G. The Effect of Intra-Arterial Angiotensin II on the Hepatic Tumor to Non-Tumor Blood Flow Ratio for Radioembolization: A Systematic Review. PLoS. One. 2014;9(1): e86394. 80. Gates, V.L., Marshall, K.G., Salzig, K., Williams, M., Lewandowski, R.J., Salem R. Outpatient single-session yttrium-90 glass microsphere radioembolization. J. Vasc. Interv. Radiol. 2014;25(2):266-270. 81. http://news.nordion.com/phoenix.zhtml?c=68761&p=irol-newsArticle&ID=1686223. 2012. 82. Salem, R., Lewandowski, R., Roberts, C., et al. Use of Yttrium-90 glass microspheres (TheraSphere) for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma in patients with portal vein thrombosis. J Vasc. Interv. Radiol. 2004;15(4):335-345. 83. Grey matters: a practical deep-web search tool for evidence-based medicine. http://www.cadth. ca/en/resources/ grey-matters. 2014. 84. Cochrane Handbook for Systematic Reviews of Interventions Version 5.1.0 [updated March 2011]. 2011; Available from www.cochrane-handbook.org. 85. Miller, A.B., Hoogstraten, B., Staquet, M., Winkler, A. Reporting results of cancer treatment. Cancer. 1981;47(1):207-214. 86. Bruix, J., Sherman, M., Llovet, J.M., et al. Clinical management of hepatocellular carcinoma. Conclusions of the Barcelona-2000 EASL conference. European Association for the Study of the Liver. J. Hepatol. 2001;35(3):421- 430. AETS – Octubre 2016 98 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis 87. Therasse, P., Arbuck, S.G., Eisenhauer, E.A., et al. New guidelines to evaluate the response to treatment in solid tumors. European Organization for Research and Treatment of Cancer, National Cancer Institute of the United States, National Cancer Institute of Canada. J. Natl. Cancer Inst. 2000;92(3):205-216. 88. Eisenhauer, E.A., Therasse, P., Bogaerts, J., et al. New response evaluation criteria in solid tumours: revised RECIST guideline (version 1.1). Eur. J. Cancer. 2009;45(2):228-247. 89. Llovet, J.M., Di Bisceglie, A.M., Bruix, J., et al. Design and endpoints of clinical trials in hepatocellular carcinoma. J. Natl. Cancer Inst. 2008;100(10):698-711. 90. Wahl, R.L., Jacene, H., Kasamon, Y., Lodge, M.A. From RECIST to PERCIST: Evolving Considerations for PET response criteria in solid tumors. J Nucl Med. 2009;50 Suppl 1:122S-150S. 91. El, F.A., Ertle, J., El, D.A., et al. In intermediate stage hepatocellular carcinoma: radioembolization with yttrium 90 or chemoembolization? Liver Int. 2015;35(2):627-635. 92. Kolligs, F.T., Bilbao, J.I., Jakobs, T., et al. Pilot randomized trial of selective internal radiation therapy versus chemoembolization in unresectable hepatocellular carcinoma. Liver Int. 2015;35(6):1715-1721. 93. Ricke, J., Bulla, K., Kolligs, F., et al. Safety and toxicity of radioembolization plus Sorafenib in advanced hepatocellular carcinoma: analysis of the European multicentre trial SORAMIC. Liver Int. 2015;35(2):620- 626. 94. Gramenzi, A., Golfieri, R., Mosconi, C., et al. Yttrium-90 radioembolization versus sorafenib for intermediate- locally advanced hepatocellular carcinoma: a cohort study with propensity score analysis. Liver Int. 2015;35(3):1036-1047. 95. Moreno-Luna, L.E., Yang, J.D., Sánchez, W., et al. Efficacy and safety of transarterial radioembolization versus chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2013;36(3):714- 723. 96. Salem, R., Lewandowski, R.J., Kulik, L., et al. Radioembolization results in longer time-to-progression and reduced toxicity compared with chemoembolization in patients with hepatocellular carcinoma. Gastroenterology. 2011;140(2):497-507. 97. Carr, B.I., Kondragunta, V., Buch, S.C., Branch, R.A. Therapeutic equivalence in survival for hepatic arterial chemoembolization and yttrium  90 microsphere treatments in unresectable hepatocellular carcinoma: a two-cohort study. Cancer. 2010;116(5):1305-1314. 98. Kooby, D.A., Egnatashvili, V., Srinivasan, S., et al. Comparison of yttrium-90 radioembolization and transcatheter arterial chemoembolization for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma. J Vasc. Interv. Radiol. 2010;21(2):224-230. 99. Lewandowski, R.J., Kulik, L.M., Riaz, A., et al. A comparative analysis of transarterial downstaging for hepatocellular carcinoma: chemoembolization versus radioembolization. Am. J Transplant. 2009;9(8):1920-1928. 100. Hendlisz, A., Van den Eynde, M., Peeters, M., et al. Phase III trial comparing protracted intravenous fluorouracil infusion alone or with yttrium-90 resin microspheres radioembolization for liver-limited metastatic colorectal cancer refractory to standard chemotherapy. J Clin. Oncol. 2010;28(23):3687-3694. 101. Gray, B., Van, H.G., Hope, M., et al. Randomised trial of SIR-Spheres plus chemotherapy vs. chemotherapy alone for treating patients with liver metastases from primary large bowel cancer. Ann. Oncol. 2001;12(12):1711- 1720. 102. Whitney, R., Valek, V., Fages, J.F., et al. Transarterial chemoembolization and selective internal radiation for the treatment of patients with metastatic neuroendocrine tumors: a comparison of efficacy and cost. Oncologist. 2011;16(5):594-601. 103. Kokabi, N., Camacho, J.C., Xing, M., et al. Open-label prospective study of the safety and efficacy of glass- based yttrium 90 radioembolization for infiltrative hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis. Cancer. 2015;121(13):2164-2174. 104. Biederman, D.M., Titano, J.J., Lee, K.M., et al. Yttrium-90 Glass-Based Microsphere Radioembolization in the Treatment of Hepatocellular Carcinoma Secondary to the Hepatitis B Virus: Safety, Efficacy, and Survival. J. Vasc. Interv. Radiol. 2015. 105. Vouche, M., Habib, A., Ward, T.J., et al. Unresectable solitary HCC not amenable to RFA: Multicenter radiology- pathology correlation and survival of radiation segmentectomy. Hepatology. 2014;60(1):192-201. 106. Chow, P.K., Poon, D.Y., Khin, M.W., et al. Multicenter Phase II Study of Sequential Radioembolization- Sorafenib Therapy for Inoperable Hepatocellular Carcinoma. PLoS. One. 2014;9(3): e90909. AETS – Octubre 2016 99 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis 107. Saxena, A., Meteling, B., Kapoor, J., et al. Yttrium-90 radioembolization is a safe and effective treatment for unresectable hepatocellular carcinoma: a single centre experience of  45 consecutive patients. Int. J. Surg. 2014;12(12):1403-1408. 108. Kim, D.Y., Park, B.J., Kim, Y.H., et al. Radioembolization With Yttrium-90 Resin Microspheres in Hepatocellular Carcinoma: A Multicenter Prospective Study. Am. J. Clin. Oncol. 2015;38(5):495-501. 109. Mazzaferro, V., Sposito, C., Bhoori, S., et al. Yttrium-90 radioembolization for intermediate-advanced hepatocellular carcinoma: a phase 2 study. Hepatology. 2013;57(5):1826-1837. 110. Sangro, B., Carpanese, L., Cianni, R., et al. Survival after yttrium-90 resin microsphere radioembolization of hepatocellular carcinoma across Barcelona clinic liver cancer stages: a European evaluation. Hepatology. 2011;54(3):868-878. 111. Salem, R., Lewandowski, R.J., Mulcahy, M.F., et al. Radioembolization for hepatocellular carcinoma using Yttrium-90 microspheres: a comprehensive report of long-term outcomes. Gastroenterology. 2010;138(1):52-64. 112. Iñarrairaegui, M., Thurston, K.G., Bilbao, J.I., et al. Radioembolization with use of yttrium-90 resin microspheres in patients with hepatocellular carcinoma and portal vein thrombosis. J Vasc. Interv. Radiol. 2010;21(8):1205-1212. 113. Hilgard, P., Hamami, M., Fouly, A.E., et al. Radioembolization with yttrium-90 glass microspheres in hepatocellular carcinoma: European experience on safety and long-term survival. Hepatology. 2010;52(5):1741-1749. 114. Woodall, C.E., Scoggins, C.R., Ellis, S.F., et al. Is selective internal radioembolization safe and effective for patients with inoperable hepatocellular carcinoma and venous thrombosis? J Am. Coll. Surg. 2009;208(3):375-382. 115. Kulik, L.M., Carr, B.I., Mulcahy, M.F., et al. Safety and efficacy of  90Y radiotherapy for hepatocellular carcinoma with and without portal vein thrombosis. Hepatology. 2008;47(1):71-81. 116. Salem, R., Lewandowski, R.J., Atassi, B., et al. Treatment of unresectable hepatocellular carcinoma with use of  90Y microspheres (TheraSphere): safety, tumor response, and survival. J Vasc. Interv. Radiol. 2005;16(12):1627-1639. 117. Lau, W.Y., Ho, S., Leung WT, Chan M, Lee WY, Johnson PJ. What determines survival duration in hepatocellular carcinoma treated with intraarterial Yttrium-90 microspheres? Hepatogastroenterology. 2001;48(38):338-340. 118. Mouli, S., Memon, K., Baker, T., et al. Yttrium-90 radioembolization for intrahepatic cholangiocarcinoma: safety, response, and survival analysis. J. Vasc. Interv. Radiol. 2013;24(8):1227-1234. 119. Hoffmann, R.T., Paprottka, P.M., Schon, A., et al. Transarterial hepatic yttrium-90 radioembolization in patients with unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: factors associated with prolonged survival. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2012;35(1):105-116. 120. Saxena, A., Bester, L, Chua, T.C., Chu, F.C., Morris, D.L. Yttrium-90 radiotherapy for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma: a preliminary assessment of this novel treatment option. Ann. Surg. Oncol. 2010;17(2):484- 491. 121. Golfieri, R., Mosconi, C., Giampalma, E., et al. Selective transarterial radioembolisation of unresectable liver- dominant colorectal cancer refractory to chemotherapy. Radiol. Med. 2015;120(8):767-776. 122. Kennedy, A.S., Ball, D., Cohen, S.J., et al. Multicenter evaluation of the safety and efficacy of radioembolization in patients with unresectable colorectal liver metastases selected as candidates for (90)Y resin microspheres. J. Gastrointest. Oncol. 2015;6(2):134-142. 123. Saxena, A., Meteling, B., Kapoor, J., Golani, S., Morris, D.L., Bester, L. Is Yttrium-90 Radioembolization a Viable Treatment Option for Unresectable, Chemorefractory Colorectal Cancer Liver Metastases? A Large Single-Center Experience of 302 Patients. Ann. Surg. Oncol. 2015;22(3):794-802. 124. Sofocleous, C.T., García, A.R., Pandit-Taskar N, et al. Phase I Trial of Selective Internal Radiation Therapy for Chemorefractory Colorectal Cancer Liver Metastases Progressing After Hepatic Arterial Pump and Systemic Chemotherapy. Clin. Colorectal Cancer. 2014;13(1):27-36. 125. Lewandowski, R.J., Memon, K., Mulcahy, M.F., et al. Twelve-year experience of radioembolization for colorectal hepatic metastases in 214 patients: survival by era and chemotherapy. Eur. J. Nucl. Med. Mol. Imaging. 2014;41(10):1861-1869. 126. Chua, T.C., Bester, L., Saxena, A., Morris, D.L. Radioembolization and systemic chemotherapy improves response and survival for unresectable colorectal liver metastases. J Cancer Res. Clin. Oncol. 2011;137(5):865-873. 127. Cosimelli, M., Golfieri, R., Cagol, P.P., et al. Multi-centre phase II clinical trial of yttrium-90 resin microspheres alone in unresectable, chemotherapy refractory colorectal liver metastases. Br. J Cancer. 2010;103(3):324-331. 128. Mulcahy, M.F., Lewandowski, R.J., Ibrahim, S.M., et al. Radioembolization of colorectal hepatic metastases using yttrium-90 microspheres. Cancer. 2009;115(9):1849-1858. AETS – Octubre 2016 100 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis 129. Van Hazel, G.A., Pavlakis, N., Goldstein, D., et al. Treatment of fluorouracil-refractory patients with liver metastases from colorectal cancer by using yttrium-90 resin microspheres plus concomitant systemic irinotecan chemotherapy. J Clin. Oncol. 2009;27(25):4089-4095. 130. Stubbs, R.S., O’Brien, I., Correia, M.M. Selective internal radiation therapy with  90Y microspheres for colorectal liver metastases: single-centre experience with 100 patients. ANZ J Surg. 2006;76(8):696-703. 131. Lewandowski, R.J., Thurston, K.G., Goin, J.E., et al. 90Y microsphere (TheraSphere) treatment for unresectable colorectal cancer metastases of the liver: response to treatment at targeted doses of 135-150 Gy as measured by [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomography and computed tomographic imaging. J Vasc. Interv. Radiol. 2005;16(12):1641-1651. 132. Lim, L., Gibbs, P., Yip, D., et al. A prospective evaluation of treatment with Selective Internal Radiation Therapy (SIR-spheres) in patients with unresectable liver metastases from colorectal cancer previously treated with 5-FU based chemotherapy. BMC Cancer. 2005;5:132. 133. Saxena, A., Kapoor, J., Meteling, B., Morris, D.L., Bester, L. Yttrium-90 Radioembolization for Unresectable, Chemoresistant Breast Cancer Liver Metastases: A Large Single-Center Experience of 40 Patients. Ann. Surg. Oncol. 2014;21(4):1296-1303. 134. Gordon, A.C., Gradishar, W.J., Kaklamani, V.G., et al. Yttrium-90 radioembolization stops progression of targeted breast cancer liver metastases after failed chemotherapy. J. Vasc. Interv. Radiol. 2014;25(10):1523- 1532, 1532. 135. Haug, A.R., Tiega Donfack, B.P., Trumm, C., et al. 18F-FDG PET/CT Predicts Survival After Radioembolization of Hepatic Metastases from Breast Cancer. J Nucl. Med. 2012;53(3):371-377. 136. Jakobs, T.F., Hoffmann, R.T., Fischer, T., et al. Radioembolization in patients with hepatic metastases from breast cancer. J Vasc. Interv. Radiol. 2008;19(5):683-690. 137. Coldwell, D.M., Kennedy, A.S., Nutting, C.W. Use of yttrium-90 microspheres in the treatment of unresectable hepatic metastases from breast cancer. Int. J Radiat Oncol Biol. Phys. 2007;69(3):800-804. 138. Peker, A., Cicek, O., Soydal, C., Kucuk, N.O., Bilgic, S. Radioembolization with yttrium-90 resin microspheres for neuroendocrine tumor liver metastases. Diagn. Interv. Radiol. 2015;21(1):54-59. 139. Paprottka, P.M., Hoffmann, R.T., Haug, A., et al. Radioembolization of Symptomatic, Unresectable Neuroendocrine Hepatic Metastases Using Yttrium-90 Microspheres. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2012(35):334- 342. 140. Memon, K., Lewandowski, R.J., Mulcahy, M.F., et al. Radioembolization for Neuroendocrine Liver Metastases: Safety, Imaging, and Long-term Outcomes. Int. J Radiat Oncol Biol. Phys. 2012;83(3):887-894. 141. Shaheen, M., Hassanain, M., Aljiffry, M., et al. Predictors of response to radio-embolization (TheraSphere(R)) treatment of neuroendocrine liver metastasis. HPB (Oxford). 2012;14(1):60-66. 142. Saxena, A., Chua, T.C., Bester, L., Kokandi, A., Morris, D.L. Factors predicting response and survival after yttrium-90 radioembolization of unresectable neuroendocrine tumor liver metastases: a critical appraisal of 48 cases. Ann. Surg. 2010;251(5):910-916. 143. Kennedy, A.S., Dezarn, W.A., McNeillie, P., et al. Radioembolization for unresectable neuroendocrine hepatic metastases using resin 90Y-microspheres: early results in 148 patients. Am. J Clin. Oncol. 2008;31(3):271- 279. 144. Golfieri, R., Bilbao, J.I., Carpanese, L., et al. Comparison of the survival and tolerability of radioembolization in elderly versus younger patients with unresectable hepatocellular carcinoma. J. Hepatol. 2013;59(4):753-761. 145. Cheng, A.L., Kang, Y.K., Lin, D.Y., et al. Sunitinib versus sorafenib in advanced hepatocellular cancer: results of a randomized phase III trial. J. Clin. Oncol. 2013;31(32):4067-4075. 146. Laupacis, A., Feeny, D., Detsky, A.S., Tugwell, P.X. How attractive does a new technology have to be to warrant adoption and utilization? Tentative guidelines for using clinical and economic evaluations. CMAJ. 1992;146(4):473-481. 147. Moertel, C.G., Hanley, J.A. The effect of measuring error on the results of therapeutic trials in advanced cancer. Cancer. 1976;38(1):388-394. 148. WHO. WHO handbook for reporting results of cancer treatment. Ginebra 1979. 149. De Lope, C.R., Tremosini, S., Forner, A., Reig, M., Bruix, J. Management of HCC. Journal of hepatology. 2012;56(Supplement 1): S75-S87. 150. Bruix, J., Sherman, M. Management of hepatocellular carcinoma. Hepatology. 2005;42(5):1208-1236. 151. Bruix, J., Sherman, M. Management of hepatocellular carcinoma: an update. AASLD Practice Guideline. 2010. AETS – Octubre 2016 101 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis 152. Lencioni, R., Llovet, J.M. Modified RECIST (mRECIST) assessment for hepatocellular carcinoma. Semin. Liver Dis. 2010;30(1):52-60. 153. Forner, A., Reig, M., Varela, M., et al. [Diagnosis and treatment of hepatocellular carcinoma. Update consensus document from the AEEH, SEOM, SERAM, SERVEI and SETH]. Med. Clin. (Barc.). 2016;146(11):511-511. 154. Forner, A., Ayuso, C., Varela, M., et al. Evaluation of tumor response after locoregional therapies in hepatocellular carcinoma: are response evaluation criteria in solid tumors reliable? Cancer. 2009;115(3):616-623. 155. Riaz, A., Miller, F.H., Kulik, L.M., et al. Imaging response in the primary index lesion and clinical outcomes following transarterial locoregional therapy for hepatocellular carcinoma. JAMA. 2010;303(11):1062-1069. 156. Sato, K., Lewandowski, R.J., Bui, J.T., et al. Treatment of unresectable primary and metastatic liver cancer with yttrium-90 microspheres (TheraSphere): assessment of hepatic arterial embolization. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2006;29(4):522-529. 157. Riaz, A., Memon, K., Miller, F.H., et al. Role of the EASL, RECIST, and WHO response guidelines alone or in combination for hepatocellular carcinoma: Radiologic-pathologic correlation. Journal of Hepatology. 2011;54(4):695-704. 158. Choi, H., Charnsangavej, C., Faria, S.C., et al. Correlation of computed tomography and positron emission tomography in patients with metastatic gastrointestinal stromal tumor treated at a single institution with imatinib mesylate: proposal of new computed tomography response criteria. J. Clin. Oncol. 2007;25(13):1753-1759. 159. Kudo, M., Kubo, S., Takayasu, K., et al. Response Evaluation Criteria in Cancer of the Liver (RECICL) proposed by the Liver Cancer Study Group of Japan (2009 Revised Version). Hepatol. Res. 2010;40(7):686-692. 160. Marín, D., Cappabianca, S., Serra, N., et al. CT Appearance of Hepatocellular Carcinoma after Locoregional Treatments: A Comprehensive Review. Gastroenterol. Res. Pract. 2015;2015:670965. 161. Guo, Y., Yaghmai, V., Salem, R., et al. Imaging tumor response following liver-directed intra-arterial therapy. Abdom. Imaging. 2013. 162. Bienert, M., McCook, B., Carr, B.I., et al.  90Y microsphere treatment of unresectable liver metastases: changes in 18F-FDG uptake and tumour size on PET/CT. Eur. J Nucl. Med Mol. Imaging. 2005;32(7):778-787. 163. Wong, C.Y., Salem, R., Qing, F., et al. Metabolic response after intraarterial 90Y-glass microsphere treatment for colorectal liver metastases: comparison of quantitative and visual analyses by 18F-FDG PET. J Nucl. Med. 2004;45(11):1892-1897. 164. Wong, C.Y., Qing, F., Savin, M., et al. Reduction of metastatic load to liver after intraarterial hepatic yttrium-90 radioembolization as evaluated by [18F]fluorodeoxyglucose positron emission tomographic imaging. J Vasc. Interv. Radiol. 2005;16(8):1101-1106. 165. Atassi, B., Bangash, A.K., Bahrani, A., et al. Multimodality imaging following  90Y radioembolization: a comprehensive review and pictorial essay. Radiographics. 2008;28(1):81-99. 166. Camacho, J.C., Kokabi, N., Xing, M., Schuster, D.M., Kim, H.S. PET response criteria for solid tumors predict survival at three months after intra-arterial resin-based 90Yttrium radioembolization therapy for unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma. Clin. Nucl. Med. 2014;39(11):944-950. 167. Shankar, L.K., Hoffman, J.M., Bacharach, S., et al. Consensus recommendations for the use of 18F-FDG PET as an indicator of therapeutic response in patients in National Cancer Institute Trials. J. Nucl. Med. 2006;47(6):1059-1066. 168. Oung, H., Baum, R., Cremerius, U., et al. Measurement of clinical and subclinical tumour response using [18F]-fluorodeoxyglucose and positron emission tomography: review and 1999 EORTC recommendations. European Organization for Research and Treatment of Cancer (EORTC) PET Study Group. Eur. J. Cancer. 1999;35(13):1773-1782. 169. Meza-Junco, J., Montano-Loza, A.J., Liu, D.M., et al. Locoregional radiological treatment for hepatocellular carcinoma; Which, when and how? Cancer Treat. Rev. 2012;38(1):54-62. 170. Riaz, A., Kulik, L., Lewandowski, R.J., et al. Radiologic-pathologic correlation of hepatocellular carcinoma treated with internal radiation using yttrium-90 microspheres. Hepatology. 2009;49(4):1185-1193. 171. Sterne, J.A., Egger, M., Smith, G.D. Systematic reviews in health care: Investigating and dealing with publication and other biases in meta-analysis. BMJ. 2001;323(7304):101-105. 172. Sterne, J.A., Egger, M. Funnel plots for detecting bias in meta-analysis: guidelines on choice of axis. J. Clin. Epidemiol. 2001;54(10):1046-1055. 173. Tsai, A.L., Burke, C.T., Kennedy, A.S., et al. Use of yttrium-90 microspheres in patients with advanced hepatocellular carcinoma and portal vein thrombosis. J Vasc. Interv. Radiol. 2010;21(9):1377-1384. AETS – Octubre 2016 102 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis 174. Kulik, L.M., Atassi, B., Van, H.L., et al. Yttrium-90 microspheres (TheraSphere) treatment of unresectable hepatocellular carcinoma: downstaging to resection, RFA and bridge to transplantation. J Surg Oncol. 2006;94(7):572-586. 175. Harrison, L.B., Chadha, M., Hill, R.J., Hu, K., Shasha, D. Impact of tumor hypoxia and anemia on radiation therapy outcomes. Oncologist. 2002;7(6):492-508. 176. Carr, B.I. Regional Hepatic Therapy for Cancer. Seminars in Oncology. 2010;37(2):82. 177. Khalaf, H., Alsuhaibani, H., Al-Sugair, A., et al. Use of yttrium-90 microsphere radioembolization of hepatocellular carcinoma as downstaging and bridge before liver transplantation: a case report. Transplant Proc. 2010;42(3):994-998. 178. Kim, D.Y., Kwon, D.S., Salem, R., Ma, C.K., Abouljoud MS. Successful embolization of hepatocelluar carcinoma with yttrium-90 glass microspheres prior to liver transplantation. J Gastrointest. Surg. 2006;10(3):413-416. 179. Zhao, J.D., Liu, J., Ren, Z.G., et al. Maintenance of Sorafenib following combined therapy of three- dimensional conformal radiation therapy/intensity-modulated radiation therapy and transcatheter arterial chemoembolization in patients with locally advanced hepatocellular carcinoma: a phase I/II study. Radiat. Oncol. 2010;5:12. 180. Chung, Y.L., Jian, J.J., Cheng, S.H., et al. Sublethal irradiation induces vascular endothelial growth factor and promotes growth of hepatoma cells: implications for radiotherapy of hepatocellular carcinoma. Clin. Cancer Res. 2006;12(9):2706-2715. 181. Zacharias, A.J., Jayakrishnan, T.T., Rajeev, R., et al. Comparative Effectiveness of Hepatic Artery Based Therapies for Unresectable Colorectal Liver Metastases: A Meta-Analysis. PLoS. One. 2015;10(10): e0139940. 182. Fernandez-Ros, N., Silva, N., Bilbao, J.I., et al. Partial liver volume radioembolization induces hypertrophy in the spared hemiliver and no major signs of portal hypertension. HPB (Oxford). 2014;16(3):243-249. 183. Al-Adra, D.P., Gill, R.S., Axford, S.J., Shi, X., Kneteman, N., Liau, S.S. Treatment of unresectable intrahepatic cholangiocarcinoma with yttrium-90 radioembolization: A systematic review and pooled analysis. Eur. J. Surg. Oncol. 2015;41(1):120-127. 184. Fartoux, L., Rosmorduc, O. Evidence-based integration of selective internal radiation therapy into the management of cholangiocarcinoma. Future. Oncol. 2014;10(15 Suppl):89-92. 185. Sangro, B., Ettorr, G.M., Cianni, R., et al. European network on radioembolisation with 90y-resin microspheres (ENRY) multicentre evaluation of survival, safety and liver function for unresectable hepatocellular carcinoma (HCC). Journal of Hepatology. 2011;54: S36. 186. Sangro, B., Bilbao, J.I., Iñarrairaegui, M., Rodríguez, M., Garrastachu, P., Martínez-Cuesta, A. Treatment of hepatocellular carcinoma by radioembolization using 90Y microspheres. Dig. Dis. 2009;27(2):164-169. 187. Ahmadzadehfar, H., Biersack, H.J., Ezziddin, S. Radioembolization of liver tumors with yttrium-90 microspheres. Semin. Nucl. Med. 2010;40(2):105-121. 188. Carr, B.I. Hepatic arterial  90Yttrium glass microspheres (Therasphere) for unresectable hepatocellular carcinoma: interim safety and survival data on 65 patients. Liver Transpl. 2004;10(2 Suppl 1): S107-S110. 189. Carr, B.I., Metes, D.M. Peripheral blood lymphocyte depletion after hepatic arterial 90Yttrium microsphere therapy for hepatocellular carcinoma. International Journal of Radiation Oncology Biology Physics. 2012;82(3):1179-1184. 190. Maccauro, M., Seregni, E., Chiesa, C., et al. Results of prospective phase II study on trans artery radioembolization (TARE) with 90Y-Therasphere in hepatocellular carcinoma (HCC) with and without portal vein thrombosis (PVT). European journal of nuclear medicine and molecular imaging. 2011;38: S95. 191. Hilgard, P., Muller, S., Hamami, M., et al. [Selective internal radiotherapy (radioembolization) and radiation therapy for HCC-current status and perspectives]. Z. Gastroenterol. 2009;47(1):37-54. 192. Sangro, B., Boan, J., Martínez de la Cuesta, A., Kennedy, A. Selective hepatic irradiation with yttrium-90 loaded microspheres. Oncologia (Spain) 2004;27(4):106-108. 193. Atassi, B., Bangash, A.K., Lewandowski, R.J., et al. Biliary sequelae following radioembolization with Yttrium-90 microspheres. J Vasc. Interv. Radiol. 2008;19(5):691-697. 194. Salem, R., Thurston, K.G. Radioembolization with 90yttrium microspheres: a state-of-the-art brachytherapy treatment for primary and secondary liver malignancies. Part  2: special topics. J Vasc. Interv. Radiol. 2006;17(9):1425-1439. 195. Chiesa, C., Maccauro, M., Romito, R., et al. Need, feasibility and convenience of dosimetric treatment planning in liver selective internal radiation therapy with (90)Y microspheres: the experience of the National Tumor Institute of Milan. Q. J Nucl. Med Mol. Imaging. 2011;55(2):168-197. AETS – Octubre 2016 103 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis 196. Kwok, P.C., Leung, K.C., Cheung, M.T., et al. Survival benefit of radioembolization for inoperable hepatocellular carcinoma using yttrium-90 microspheres. J. Gastroenterol. Hepatol. 2014;29(11):1897-1904. 197. Gil-Alzugaray, B., Chopitea, A., Iñarrairaegui, M., et al. Prognostic factors and prevention of radioembolization- induced liver disease. Hepatology. 2013;57(3):1078-1087. 198. Arbizu, J., de la Cruz, R., Garrastachu, P., Mitjavila, M. [Liver disease: imaging techniques and new therapies]. Rev. Esp. Med. Nucl. 2009;28(3):135-157. 199. Sangro, B., Salem, R., Kennedy, A., Coldwell, D., Wasan, H. Radioembolization for hepatocellular carcinoma: a review of the evidence and treatment recommendations. Am. J Clin. Oncol. 2011;34(4):422-431. 200. Plastaras, J.P., Kim, S.H., Liu, Y.Y., et al. Cell cycle dependent and schedule-dependent antitumor effects of sorafenib combined with radiation. Cancer Res. 2007;67(19):9443-9454. 201. Howard, K., Stockler, M. Selective internal radiation therapy for hepatic metastases using SIR-Spheres. Medical Services Advisory Committee. 2002. 202. Walleser, S., Allen. F., Higgins, A., Howard, K., Lord, S. SIR-Spheres for the treatment of non-resectable liver tumours. Medical Services Advisory Committee. 2005. 203. (MSAC) MSAC. Final Decision Analytic Protocol (DAP) to guide the assessment of the use of Y90-microspheres in patients with hepatic primary and secondary cancers. Minister for Health and Ageing. Australia. 2012. 204. Canadian-Agency-for-Drugs-and-Technologies-in-Health. Yttrium-90 microspheres (TheraSphere (TM) and SIR-Spheres (TM)) for cancer patients with primary or secondary liver tumous: clinical and cost-effectiveness. Ottawa.: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. 2011. 205. Yttrium-90 Microsphere Radioembolization for the Treatment of Primary or Secondary Liver Cancer: Clinical Effectiveness, Cost-Effectiveness, and Guidelines. CADTH. 2016. 206. Rizell, M., Hultborn, R., Bernhardt, P., et al. 90Yttrium radioembolisation for hepatocellular carcinoma and colorectal liver metastases. Gothenburg.: The Regional. Health Technology Assessment Centre., Region. Vastra. Gotaland. 2010. 207. Guyatt, G.H., Oxman, A.D., Vist, G.E., et al. GRADE: an emerging consensus on rating quality of evidence and strength of recommendations. BMJ. 2008;336(7650):924-926. 208. Schunemann, H.J., Oxman, A.D., Brozek, J., et al. GRADE: assessing the quality of evidence for diagnostic recommendations. ACP J. Club. 2008;149(6):2. 209. Nachtnebel, A., Sotti, G., Vitale, A., Perrini, M.R. Selective internal radiation therapy using yttrium-90 microspheres for the treatment of primary or metastatic liver malignancies. AGENAS. Decision Support Document 2011, Nr.: 47. 2011. 210. Higgins, L., Rose, S., Sutherland, L., et al. STE Report: Transarterial Radioembolization for the treatment of Hepatic Neoplasia. Alberta Health Technologies Decision Process. 2010. 211. National Institute for Clinical Excellence. Selective internal radiation therapy for colorectal metastases in the liver. London: National Institute for Clinical Excellence (NICE). 2011. 212. Schelhorn, J., Theysohn, J., Ertle, J., et al. Selective internal radiation therapy of hepatic tumours: Is coiling of the gastroduodenal artery always beneficial? Clin. Radiol. 2014;69(5): e216-e222. 213. EuroScan. Selective internal radiation therapy for the treatment of liver cancer. EuroScan International Network. 2015. 214. Yttrium microsphere radioembolisation for advanced hepatocellular carcinoma (primary liver cancer). Cochrane Database of Systematic Reviews. 2016. 215. Townsend, A., Price, T., Karapetis, C. Selective internal radiation therapy for liver metastases from colorectal cancer. Cochrane Database Syst. Rev. 2009(4): CD007045. 216. Powerski, M.J., Scheurig-Munkler, C., Banzer, J., Schnapauff, D., Hamm, B., Gebauer, B. Clinical practice in radioembolization of hepatic malignancies: A survey among interventional centers in Europe. Eur. J Radiol. 2012;81(7): e804-e811. 217. Lance, C., McLennan, G., Obuchowski, N., et al. Comparative analysis of the safety and efficacy of transcatheter arterial chemoembolization and yttrium-90 radioembolization in patients with unresectable hepatocellular carcinoma. J Vasc. Interv. Radiol. 2011;22(12):1697-1705. 218. Rostambeigi, N., Dekarske, A.S., Austin, E.E., Golzarian, J., Cressman, E.N. Cost effectiveness of radioembolization compared with conventional transarterial chemoembolization for treatment of hepatocellular carcinoma. J. Vasc. Interv. Radiol. 2014;25(7):1075-1084. AETS – Octubre 2016 104 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis 219. Colombo, G.L., Camma, C., Attili, A.F., et al. Patterns of treatment and costs of intermediate and advanced hepatocellular carcinoma management in four Italian centers. Ther. Clin. Risk Manag. 2015;11:1603-1612. 220. Pennington, B., Akehurst, R., Wasan, H., et al. Cost-effectiveness of selective internal radiation therapy using yttrium-90 resin microspheres in treating patients with inoperable colorectal liver metastases in the UK. J. Med. Econ. 2015;18(10):797-804. 221. Cosimelli, M., Golfieri, R., Pennington, B., Sennf+ñlt, K. Selective Internal Radiotherapy (SIRT) Using Resin Yttrium-90 Microspheres for Chemotherapy-Refractory Metastatic Colorectal Cancer: An Italian Cost- Effectiveness Analysis. Value in Health; 2013, 2013. 222. Wasan, H.S. Cost of selective internal radiation therapy versus other modalities. Future. Oncol. 2014;10(15 Suppl):101-104. 223. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Yttrium-90 microspheres (TheraSphere (TM) and SIR-Spheres (TM)) for the treatment of unresectable hepatocellular carcinoma. Report. 2007. 224. Ray, C.E., Jr., Battaglia, C., Libby, A.M., Prochazka, A., Xu, S., Funaki, B. Interventional radiologic treatment of hepatocellular carcinoma-a cost analysis from the payer perspective. J Vasc. Interv. Radiol. 2012;23(3):306-314. 225. Chalian, H., Tore, H.G., Horowitz, J.M., Salem, R., Miller, F.H., Yaghmai, V. Radiologic assessment of response to therapy: comparison of RECIST Versions 1.1 and 1.0. Radiographics. 2011;31(7):2093-2105. 226. Pitton, M.B., Kloeckner, R., Ruckes, C., et al. Randomized Comparison of Selective Internal Radiotherapy (SIRT) Versus Drug-Eluting Bead Transarterial Chemoembolization (DEB-TACE) for the Treatment of Hepatocellular Carcinoma. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2014. 227. She, W.H., Cheung, T.T., Yau, T.C., et al. Survival analysis of transarterial radioembolization with yttrium-90 for hepatocellular carcinoma patients with HBV infection. Hepatobiliary. Surg. Nutr. 2014;3(4):185-193. 228. Keppke, A.L., Salem, R., Reddy, D., et al. Imaging of hepatocellular carcinoma after treatment with yttrium-90 microspheres. AJR Am. J Roentgenol. 2007;188(3):768-775. 229. Iñarrairaegui, M., Martínez-Cuesta, A., Rodríguez, M., et al. Analysis of prognostic factors after yttrium-90 radioembolization of advanced hepatocellular carcinoma. Int. J Radiat Oncol Biol. Phys. 2010;77(5):1441-1448. 230. Young, J.Y., Rhee, T.K., Atassi, B., et al. Radiation dose limits and liver toxicities resulting from multiple yttrium-90 radioembolization treatments for hepatocellular carcinoma. J Vasc. Interv. Radiol. 2007;18(11):1375-1382. 231. Vilgrain, V., Abdel-Rehim, M., Sibert, A., et al. Radioembolisation with yttrium90 microspheres versus sorafenib for treatment of advanced hepatocellular carcinoma (SARAH): study protocol for a randomised controlled trial. Trials. 2014;15:474. 232. Memon, K., Kulik, L., Lewandowski, R.J., et al. Radioembolization for hepatocellular carcinoma with portal vein thrombosis: impact of liver function on systemic treatment options at disease progression. J. Hepatol. 2013;58(1):73-80. 233. Salem, R., Gilbertsen, M., Butt, Z., et al. Increased Quality of Life Among Hepatocellular Carcinoma Patients Treated with Radioembolization, Compared with Chemoembolization. Clin. Gastroenterol. Hepatol. 2013;11(10):1358-1365. 234. Ramanathan, R., Sharma, A., Lee, D.D., et al. Multimodality therapy and liver transplantation for hepatocellular carcinoma: a 14-year prospective analysis of outcomes. Transplantation. 2014;98(1):100-106. 235. Iñarrairaegui, M., Pardo, F., Bilbao, J.I., et al. Response to radioembolization with yttrium-90 resin microspheres may allow surgical treatment with curative intent and prolonged survival in previously unresectable hepatocellular carcinoma. Eur. J Surg Oncol. 2012;38(7):594-601. 236. Steel, J., Baum, A., Carr, B. Quality of life in patients diagnosed with primary hepatocellular carcinoma: hepatic arterial infusion of Cisplatin versus  90-Yttrium microspheres (Therasphere). Psychooncology. 2004;13(2):73-79. 237. Ibrahim, S.M., Mulcahy, M.F., Lewandowski, R.J., et al. Treatment of unresectable cholangiocarcinoma using yttrium-90 microspheres: Results from a pilot study. Cancer. 2008;113(8):2119-2128. 238. Gulec, S.A., Pennington, K., Wheeler, J., et al. Yttrium-90 Microsphere-selective Internal Radiation Therapy With Chemotherapy (Chemo-SIRT) for Colorectal Cancer Liver Metastases: An In Vivo Double-Arm-Controlled Phase II Trial. Am J Clin Oncol. 2012. 239. Stubbs, R.S., Cannan, R.J., Mitchell, A.W. Selective internal radiation therapy with 90yttrium microspheres for extensive colorectal liver metastases. J Gastrointest. Surg. 2001;5(3):294-302. 240. Kennedy, A.S., Coldwell, D., Nutting, C, et al. Resin  90Y-microsphere brachytherapy for unresectable colorectal liver metastases: modern USA experience. Int. J Radiat Oncol Biol. Phys. 2006;65(2):412-425. AETS – Octubre 2016 105 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis 241. Stubbs, R.S., Cannan, R.J., Mitchell, A.W. Selective internal radiation therapy (SIRT) with  90Yttrium microspheres for extensive colorectal liver metastases. Hepatogastroenterology. 2001;48(38):333-337. 242. Nace, G.W., Steel, J.L., Amesur, N., et al. Yttrium-90 radioembolization for colorectal cancer liver metastases: a single institution experience. Int. J Surg Oncol. 2011;2011:571261. 243. Dutton, S.J., Kenealy, N., Love, S.B., Wasan, H.S., Sharma, R.A. FOXFIRE protocol: an open-label, randomised, phase III trial of 5-fluorouracil, oxaliplatin and folinic acid (OxMdG) with or without interventional Selective Internal Radiation Therapy (SIRT) as first-line treatment for patients with unresectable liver-only or liver- dominant metastatic colorectal cancer. BMC. Cancer. 2014;14(1):497. 244. Gibbs, P., Gebski, V., Van, B.M., Thurston, K., Cade, D.N., Van Hazel, G.A. Selective Internal Radiation Therapy (SIRT) with yttrium-90 resin microspheres plus standard systemic chemotherapy regimen of FOLFOX versus FOLFOX alone as first-line treatment of non-resectable liver metastases from colorectal cancer: the SIRFLOX study. BMC. Cancer. 2014;14(1):897. 245. Zerizer, I., Al-Nahhas, A., Towey, D., et al. The role of early (18)F-FDG PET/CT in prediction of progression- free survival after (90)Y radioembolization: comparison with RECIST and tumour density criteria. Eur. J Nucl Med Mol. Imaging. 2012;39(9):1391-1399. 246. Kalinowski, M., Dressler, M., Konig, A., et al. Selective internal radiotherapy with Yttrium-90 microspheres for hepatic metastatic neuroendocrine tumors: a prospective single center study. Digestion. 2009;79(3):137-142. 247. Engelman, E.S., Leon-Ferre, R., Naraev, B.G., et al. Comparison of transarterial liver-directed therapies for low-grade metastatic neuroendocrine tumors in a single institution. Pancreas. 2014;43(2):219-225. 248. Rhee, T.K., Lewandowski, R.J., Liu, D.M., et al. 90Y Radioembolization for metastatic neuroendocrine liver tumors: preliminary results from a multi-institutional experience. Ann. Surg. 2008;247(6):1029-1035. 249. Cao, C.Q., Yan, T.D., Bester, L., Liauw, W., Morris, D.L. Radioembolization with yttrium microspheres for neuroendocrine tumour liver metastases. Br. J Surg. 2010;97(4):537-543. 250. King, J., Quinn, R., Glenn, D.M., et al. Radioembolization with selective internal radiation microspheres for neuroendocrine liver metastases. Cancer. 2008;113(5):921-929. 251. Memon, K., Kuzel, T.M., Vouche, M., Atassi, R., Lewandowski, R.J., Salem, R. Hepatic yttrium-90 radioembolization for metastatic melanoma: a single-center experience. Melanoma Res. 2014;24(3):244-251. 252. Schelhorn, J., Richly, H., Ruhlmann, M., Lauenstein, T.C., Theysohn, J.M. A single-center experience in radioembolization as salvage therapy of hepatic metastases of uveal melanoma. Acta Radiol. Open. 2015;4(4):2047981615570417. 253. Xing, M., Prajapati, H.J., Dhanasekaran, R., et al. Selective Internal Yttrium-90 Radioembolization Therapy (90Y-SIRT) Versus Best Supportive Care in Patients With Unresectable Metastatic Melanoma to the Liver Refractory to Systemic Therapy: Safety and Efficacy Cohort Study. Am. J. Clin. Oncol. 2014. 254. Bangash, A.K., Atassi, B., Kaklamani, V., et al. 90Y radioembolization of metastatic breast cancer to the liver: toxicity, imaging response, survival. J Vasc. Interv. Radiol. 2007;18(5):621-628. 255. Sangro, B., Gil-Alzugaray, B., Rodríguez, J., et al. Liver disease induced by radioembolization of liver tumors: description and possible risk factors. Cancer. 2008;112(7):1538-1546. 256. Jakobs, T.F., Hoffmann, R.T., Poepperl, G., et al. Mid-term results in otherwise treatment refractory primary or secondary liver confined tumours treated with selective internal radiation therapy (SIRT) using (90) Yttrium resin-microspheres. Eur. Radiol. 2007;17(5):1320-1330. 257. Jiao, L.R., Szyszko, T., Al-Nahhas, A., et al. Clinical and imaging experience with yttrium-90 microspheres in the management of unresectable liver tumours. Eur. J Surg Oncol. 2007;33(5):597-602. 258. Wong, C.Y., Savin, M., Sherpa, K.M., et al. Regional yttrium-90 microsphere treatment of surgically unresectable and chemotherapy-refractory metastatic liver carcinoma. Cancer Biother. Radiopharm. 2006;21(4):305-313. 259. Lim L, Gibbs P, Yip D, et al. Prospective study of treatment with selective internal radiation therapy spheres in patients with unresectable primary or secondary hepatic malignancies. Intern. Med J. 2005;35(4):222-227. 260. Herba, M.J., Thirlwell, M.P. Radioembolization for hepatic metastases. Semin. Oncol. 2002;29(2):152-159. 261. Sato, K.T., Lewandowski, R.J., Mulcahy, M.F., et al. Unresectable chemorefractory liver metastases: radioembolization with 90Y microspheres--safety, efficacy, and survival. Radiology. 2008;247(2):507-515. 262. Benson, A.B., III, Geschwind, J.F., Mulcahy, M.F., et al. Radioembolisation for liver metastases: Results from a prospective 151 patient multi-institutional phase II study. Eur. J. Cancer. 2013;49(15):3122-3130. AETS – Octubre 2016 106 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis 263. Bester, L., Meteling, B., Pocock, N., Saxena, A., Chua, T.C., Morris, D.L. Radioembolisation with Yttrium-90 microspheres: An effective treatment modality for unresectable liver metastases. J. Med. Imaging Radiat. Oncol. 2013;57(1):72-80. 264. Peterson, J.L., Vallow, L.A., Johnson, D.W., et al. Complications after Y microsphere radioembolization for unresectable hepatic tumors: An evaluation of 112 patients. Brachytherapy. 2013;12(6):573-579. 265. Smits, M.L., Van den Hoven, A.F., Rosenbaum, C.E., et al. Clinical and laboratory toxicity after intra-arterial radioembolization with (90)y-microspheres for unresectable liver metastases. PLoS. One. 2013;8(7): e69448. 266. Zarva, A., Mohnike, K., Damm, R., et al. Safety of repeated radioembolizations in patients with advanced primary and secondary liver tumors and progressive disease after first selective internal radiotherapy. J. Nucl. Med. 2014;55(3):360-366. 267. Cohen, S.J., Konski, A.A., Putnam, S., et al. Phase I study of capecitabine combined with radioembolization using yttrium-90 resin microspheres (SIR-Spheres) in patients with advanced cancer. Br. J. Cancer. 2014;111(2):265-271. 268. Gunduz, S., Ozgur, O., Bozcuk, H., et al. Yttrium-90 radioembolization in patients with unresectable liver metastases: determining the factors that lead to treatment efficacy. Hepatogastroenterology. 2014;61(134):1529- 1534. 269. Kuo, J.C., Tazbirkova, A., Allen, R., Kosmider, S., Gibbs, P., Yip, D. Serious hepatic complications of selective internal radiation therapy with yttrium-90 microsphere radioembolization for unresectable liver tumors. Asia Pac. J. Clin. Oncol. 2014;10(3):266-272. 270. Lam, M.G., Louie, J.D., Iagaru, A.H., Goris, M.L., Sze, D.Y. Safety of repeated yttrium-90 radioembolization. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2013;36(5):1320-1328. 271. Lam, M.G., Banerjee, A., Louie, J.D., Sze, D.Y. Splenomegaly-associated thrombocytopenia after hepatic yttrium-90 radioembolization. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2014;37(4):1009-1017. 272. Piana, P.M., Bar, V., Doyle, L., et al. Early arterial stasis during resin-based yttrium-90 radioembolization: incidence and preliminary outcomes. HPB (Oxford). 2014;16(4):336-341. 273. Sag, A.A., Savin, M.A., Lal, N.R., Mehta, R.R. Yttrium-90 radioembolization of malignant tumors of the liver: gallbladder effects. AJR Am. J. Roentgenol. 2014;202(5):1130-1135. 274. Lammer, J., Malagari, K., Vogl, T., et al. Prospective randomized study of doxorubicin-eluting-bead embolization in the treatment of hepatocellular carcinoma: results of the PRECISION V study. Cardiovasc. Intervent. Radiol. 2010;33(1):41-52. 275. www.sirflox.com. 2014. 276. http://www.octo-oxford.org.uk/alltrials/trials/FOXFIRE.html. 2014. 277. http://foxfireglobal.sirtex.com/. 2014. 278. Sharma, R.A., Wasan, H.S., Love, S.B., Dutton, S., Stokes, J.C., Smith, J.L. FOXFIRE: a phase III clinical trial of chemo-radio-embolisation as first-line treatment of liver metastases in patients with colorectal cancer. Clin. Oncol. (R. Coll. Radiol.). 2008;20(3):261-263. AETS – Octubre 2016 107 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis ANEXO I. ESTRATEGIAS DE BÚSQUEDA MEDLINE (PUBMED) # 1 (“Liver Neoplasms”[Mesh]) OR (“hepatocellular carcinoma”) OR (“liver tumor”) OR (“liver tumors”) OR (“liver tumour”) OR (“liver tumours”) OR (“liver cancer”) OR (“liver metastasis”) OR (“liver metastases”) OR (“hepatic neoplasms”) OR (“hepatic neoplasm”) OR (“hepatic tumor”) OR (“hepatic tumors”) OR (“hepatic tumour”) OR (“hepatic tumours”) OR (“hepatic cancer”) OR (“hepatic malignancies”) OR (“hepatic metastasis”) OR (“hepatic metastases”) # 2 (“selective internal radiation”) OR (SIRT[Tiab]) OR (“selective internal radiotherapy”) # 3 radioembolization OR radioembolisation # 4 “Yttrium Radioisotopes”[Mesh] # 5 “Yttrium 90” OR Y90[Tiab] OR “Y 90”[Tiab] # 6 “Microspheres”[Mesh] OR microspheres[Tiab] # 7 “radiolabeled microsphere” OR “radiolabelled microsphere” OR “radiolabeled microspheres” OR “radiolabelled microspheres” OR “radio-labeled microspheres” OR “radio-labelled micros- pheres” # 8 (Theraspher*) OR (sirtex) OR (Sir-spher*) # 9 #4 OR #5 # 10 #6 AND #9 # 11 #2 OR #3 OR #9 OR #7 OR #8 OR #10 # 12 #1 AND #11 # 13 #11 Limits: English, French, Italian, Spanish EMBASE #1 ‘hepatocellular carcinoma’/exp OR ‘hepatocellular carcinoma’ OR ‘liver tumor’/exp OR ‘liver tumor’ OR ‘liver tumors’ OR ‘liver tumour’/exp OR ‘liver tumour’ OR ‘liver tumours’ OR ‘li- ver metastasis’/exp OR ‘liver metastasis’ OR ‘liver metastases’ OR ‘liver neoplasms’ OR ‘liver cancer’/exp OR ‘hepatic tumor’/exp OR ‘hepatic tumor’ OR ‘hepatic tumors’ OR ‘hepatic tu- mour’ OR ‘hepatic tumours’ OR ‘hepatic metastasis’/exp OR ‘hepatic metastasis’ OR ‘hepatic metastases’ OR ‘hepatic neoplasms’ OR ‘hepatic cancer’/exp OR ‘hepatic cancer’ OR ‘hepatic malignancies’ #2 ‘selective internal radiation’ OR ‘selective internal radiotherapy’ #3 sirt.ti.ab. #4 radioembolisation OR radioembolization #5 ‘radiolabelled microsphere’ OR ‘radiolabelled microspheres’ OR ‘radiolabeled microsphere’ OR ‘radiolabeled microspheres’ OR ‘radio-labeled microsphere’ OR ‘radio-labeled microsphe- res’ OR ‘radio-labelled microsphere’ OR ‘radio-labelled microspheres’ #6 therasphere OR theraspheres OR ‘sir sphere’ OR ‘sir spheres’ OR sirtex AETS – Octubre 2016 108 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis #7 ‘yttrium 90’/exp OR ‘90 y’/exp OR ‘90y’/exp OR ‘y 90’/exp OR ‘y90’/exp OR ‘90 yttrium’/exp OR ‘yttrium y 90’/exp OR ‘radioactive yttrium’/exp OR ‘radioyttrium’/exp OR ‘radioyttrium y 90’/exp OR ‘yttrium 90 application’/exp OR ‘yttrium 90 colloid’/exp OR ‘yttrium 90 isotope’/ exp OR ‘yttrium 90 source’/exp OR ‘yttrium 90 therapy’/exp #8 ‘microsphere’ OR ‘microspheres’ #9 #2 OR #3 #10 #7 AND #8 #11 #4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #9 OR #10 #12 #1 AND #11 #13 #13 AND ([english]/lim OR [french]/lim OR [italian]/lim OR [spanish]/lim) #14 #13 AND ([english]/lim OR [french]/lim OR [italian]/lim OR [spanish]/lim) AND [embase]/lim #15 #13 AND ([english]/lim OR [french]/lim OR [italian]/lim OR [spanish]/lim) AND [medline]/lim #16 #13 AND ([english]/lim OR [french]/lim OR [italian]/lim OR [spanish]/lim) AND [embase]/lim NOT [medline]/lim COCHRANE (BIBLIOTECA COCHRANE PLUS) # 1 MeSH descriptor Liver Neoplasms explode all trees # 2 “hepatocellular carcinoma” or “hepatic tumor” or “hepatic tumors” or “hepatic tumour” or “hepatic tumours” or “liver tumor” or “liver tumors” or “liver tumour” or “liver tumours” or “liver cancer” # 3 “liver metastases” or “liver metastasis” or “hepatic metastases” or “hepatic metastasis” or “he- patic malignancies” or “hepatic neoplasm” or “hepatic neoplasms” # 4 (radioembolization) or (radioembolisation) # 5 (theraspher*) or (sirtex) or (sir-spher*) # 6 “selective internal radioation” or (sirt) or “selective internal radiotherapy” # 7 “radiolabeled microsphere” or “radiolabelled microsphere” or “radiolabeled microspheres” or “radiolabelled microspheres” or “radiolabeled-microspheres” or “radiolabeled-microsphere” or “radio-labeled microsphere” or “radio-labelled microsphere” or “radio-labeled microsphe- res” or “radio-labelled microspheres” # 8 MeSH descriptor Yttrium Radioisotopes explode all trees # 9 “yttirum 90” or “y 90” or “y90” or “y-90” or “90 y” or “90y” # 10 MeSH descriptor Microspheres explode all trees # 11 (#8 OR #9) # 12 (#10 OR #11) # 13 (#1 OR #2 OR #3) # 14 (#4 OR #5 OR #6 OR #7 OR #11 OR #12) # 15 (#13 AND #14) AETS – Octubre 2016 109 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis CRD DATABASE (CENTRE FOR REVIEWS AND DISSEMINATION) 1 MeSH DESCRIPTOR Liver Neoplasms EXPLODE ALL TREES 2 MeSH DESCRIPTOR Yttrium Radioisotopes EXPLODE ALL TREES 3 MeSH DESCRIPTOR Yttrium Isotopes EXPLODE ALL TREES 4 MeSH DESCRIPTOR Yttrium EXPLODE ALL TREES 5 MeSH DESCRIPTOR Neoplasms Metastasis EXPLODE ALL TREES 6 MeSH DESCRIPTOR Microspheres EXPLODE ALL TREES 7 liver 8 hepatic 9 hepatocellular 10 “selective internal radiation” 11 “sirt” 12 “selective internal radiotherapy” 13 radioembolization 14 radioembolisation 15 microspher* 16 “yttrium-90” 17 “y90” OR “y 90” OR “y-90” OR “90y” OR “90 y” 18 ((theraspher*) or (sirtex) or (sir-spher*)) 19 #1 OR #5 OR #7 OR #8 OR #9 20 #2 OR #3 OR #4 OR #16 OR #17 21 #6 OR #15 22 #20 AND #21 23 #10 OR #11 OR #12 24 #13 OR #14 25 #18 OR #22 OR#23 OR #24 26 #19 AND #25 CLINICALTRIALS.GOV # 1 (hepatic OR liver) AND metastasis AND (SIR-Spheres OR TheraSphere OR microspheres OR radioembolization OR radioembolisation) # 2 SIR-Spheres OR TheraSphere OR microspheres OR radioembolization OR radioembolisation | “Carcinoma, Hepatocellular” RESULTADO MÁS DETALLADO DE LA LOCALIZACIÓN DE REFERENCIAS La búsqueda inicial localizó 1.746 referencias: — 607 de Medline (recuperadas a través de PubMed). — 651 de Medline (recuperadas a través de Embase). — 452 de Embase. — 12 del CRD (de éstas, 3 eran duplicados). — 24 de la Cochrane (de éstas, 3 eran duplicados). AETS – Octubre 2016 110 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Tras eliminar 764 referencias duplicadas y aquellas sin relación con el tema de estudio quedaron 982. De éstas, se decidió considerar sólo las publicadas a partir del año 1.999 (tal como se justifica en el documento) con lo que quedaron 894 referencias. Una actualización posterior de la búsqueda, llevada a cabo aplicando las mismas estrategias de búsqueda, permitió recuperar 224 referencias: — 45 de Medline (recuperadas a través de PubMed). — 22 de Medline (recuperadas a través de Embase). — 157 de Embase. — Ninguna nueva a través del CRD ni de la Cochrane. Se excluyeron 48 no relacionadas y 43 duplicados, quedando 133 nuevas referencias. Total de referencias de ambas búsquedas: 1.027. AETS – Octubre 2016 111 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis ANEXO II. FORMULARIO DE EXTRACCIÓN DE DATOS Datos bibliográficos. Primer autor, Año de publicación, País, N.º de centros participantes, Tipo de publicación. Objetivo. Objetivo de cada estudio. Metodología. Diseño del estudio. Periodo de estudio. Calidad de la evidencia. Número de participantes identificados. Número de pacientes que recibió la in- tervención y número de participantes excluidos. Características de los grupos control e intervención, ¿son similares ambos grupos? Porcentaje de pacientes perdidos. Retiradas antes de recibir él tratamiento y los pacientes que se perdieron en el seguimiento. Tipo de análisis. Si se realizó o no un análisis por intención de tratar. Si se in- cluyeron todos los pacientes en el análisis. Fuente de financiación. Participantes. N, N en cada grupo en los comparativos, Edad (media, rango o ±DE), Sexo (%), Estado funcional (ECOG, WHO, Karnofsky). Criterios de inclusión. Criterios de exclusión. Tumor primario, localización en hígado, número de tumoraciones en hígado, % afectación hepática, estadio tumoral, afectación extrahepática, trombosis portal, Child-Pugh, BCLC. Tratamientos previos. Intervenciones. RE: Tipo de microesferas, N.º sesiones, Tipo de infusión de las microesferas, Cálculo de dosis, Actividad administrada/Dosis (mediana, rango o IQR), Ingreso hospitalario vs procedimeinto ambulatorio. Intención terapéutica. Tratamientos concomitantes a la RE-Y90 o de comparación: TAE, TACE, QT sistémica, Sorafenib, tratamiento de soporte paliativo. N.º sesiones, dosis admi- nistradas, Ingreso hospitalario vs Ambulatorio. Intención terapéutica. Pruebas de imagen previas a RE, de diagnóstico y para la planificación de la RE-Y90 (arteriografía, gammagrafía con 99mTc-MAA). Pruebas de imagen y tests bioquímicos/MMTT para el seguimiento. Resultados. De efectividad: respuesta tumoral, criterios de respuesta tumoral utilizados. Supervivencia (Supervivencia global, Supervivencia libre de enfermedad, Su- pervivencia libre de progresión), Tiempo medio de seguimiento, Tiempo hasta la progresión, Tiempo hasta la progresión de la enfermedad hepática, Cambio a otro estadio tumoral. Calidad de vida. De seguridad: efectos adversos (número, tipo, severidad, tiempo hasta la pre- sentación, duración). C riterios de medición de los efectos adversos. Complica- ciones de las intervenciones. Mortalidad global y Mortalidad relacionada con la RE. Otros comentarios sobre el artículo. Limitaciones del estudio. Conflictos de intereses. Otros. AETS – Octubre 2016 112 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis ANEXO III. CRITERIOS DE RESPUESTA TUMORAL A lo largo del tiempo se han ido utilizando y desarrollando dierentes criterios para valorar la respuesta tumoral al tratamiento. La mayoría se basan en el análisis de las pruebas de imagen CT y/o RM; otros se basan en la imagen PET. Los criterios son los siguientes: WHO85, EASL86, CHOI158, RECIST y RECIST v1.187,225, mRECIST88, PERCIST90, RECICL159. — Lesiones diana: son las lesiones medibles, hasta un máximo de cinco en total (y no más de dos por órgano), representativas de todos los órganos implicados. Se seleccionan y se miden en el estudio de base y posteriormente se analizan en los controles sucesivos para valorar la respuesta al tratamiento. — Lesiones no diana: incluyen tanto las lesiones no medibles como las medibles (de las lesiones medibles, incluimos aquellas que exceden de las dos por órgano o al total de cinco). Estas lesiones no necesitan medirse en los estudios de seguimiento pero debe notificarse cualquier cambio en ellas. A continuación se resumen las definiciones de respuestas para cada criterio. AETS – Octubre 2016 113 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Re su m en d e lo s cr ite rio s W H O , E A SL , R EC IS T, m RE CI ST y R EC IC L pa ra la v al or ac ió n de la r es pu es ta tu m or al a l t ra ta m ie nt o R es pu es ta Cr ite ri os d e re sp ue st a tu m or al W H O EA SL R EC IS T m R EC IS T Ch oi R EC IC L C om pl et a. D es ap ar ic ió n to ta l d e la le - si ón in de x. D es ap ar ic ió n to ta l de l re - al ce e n la l es ió n in de x: n o qu ed a le si ón v ia bl e (n ec ro - si s co m pl et a) . D es ap ar ic ió n de l a le si ón . N o ha ce n m en ci ón a la s ad en op at ía s. D es ap ar ic ió n de t od as l as le si on es d ia na y n o di an a y de la s ad en op at ía s. D es a- pa ri ci ón d e cu al qu ie r re al - ce a rt er ia l in tr at um or al e n to da s la s le si on es . D es ap ar ic ió n de la le si ón . D es ap ar ic ió n de l a le si ón : ne cr os is c om pl et a. Pa rc ia l. Re du cc ió n  ≥  50 % d el p ro - du ct o de l m áx im o di ám e- tr o po r el m ay or d iá m et ro pe rp en di cu la r de l a le si ón in de x o de l a su m a de l os pr od uc to s cr uz ad os in di - vi du al es de ca da le si ón tu m or al s i so n va ri as l es io - ne s; a us en ci a de l es io ne s nu ev as y a us en ci a de p ro - gr es ió n de la s le si on es . D is m in uc ió n  ≥  50 % d e la zo na d e re al ce e n la s le si o- ne s in de x en c om pa ra ci ón al m om en to i ni ci al , lo q ue in di ca ne cr os is tu m or al pa rc ia l. Re du cc ió n de   ≥  30 % de l di ám et ro m ay or d e la z on a de r ea lc e o en l a su m a de lo s di ám et ro s de m ay or lo ng itu d si s on v ar ia s le - si on es d ia na ; au se nc ia d e le si on es n ue va s y au se nc ia de p ro gr es ió n de l as l es io - ne s. Re du cc ió n de al m en os el  3 0% e n la s um a de l os di ám et ro s m ay or d e la s le - si on es d ia na v ia bl es ( re al ce en la f as e ar te ri al ). O RC en le si on es di an a pe ro n o ev al ua bl e en le si o- ne s no d ia na . O RC en le si on es di an a pe ro n o RC n i pr og re si ón en l as l es io ne s no d ia na : pe ri st en u na o m ás l es io - ne s no d ia na y /o e le va ci ón de lo s ni ve le s de l M M TT . Re du cc ió n  ≥  10 % en el di ám et ro m ay or o re du c- ci ón  ≥  1 5% e n la d en si da d tu m or al ( un id ad es H ou ns - fie ld e n C T) . N o le si on es n ue va s. Re du cc ió n  ≥  50 % d e la n e- cr os is tu m or al . En fe rm ed ad e st ab le . N i R P ni p ro gr es ió n. N i R P ni p ro gr es ió n. N i R P ni p ro gr es ió n. N i R P ni p ro gr es ió n. N i R P ni p ro gr es ió n. N i R P ni p ro gr es ió n. Pr og re si ón . In cr em en to  ≥  2 5% d el p ro - du ct o de lo s do s di ám et ro s pe rp en di cu la re s de la le - si ón in de x o de la s um a de la s ár ea s tu m or al es s i so n va ri as l es io ne s. O i nv as ió n va sc ul ar o i nc re m en to d el an ch o o lo ng itu d de l t ro m - bo e n ve na p or ta . O a pa ri - ci ón d e nu ev as l es io ne s o m et ás ta si s. In cr em en to   ≥  25 % en el re al ce e n la le si ón in de x, o ap ar ic ió n de n ue va s le si o- ne s o m et ás ta si s o tu m or vi ab le o i nv as ió n va sc ul ar o in cr em en to d el a nc ho o lo ng itu d de l tr om bo v en a po rt a y/ o cu al qu ie r nu ev o re al ce e n un a le si ón i nd ex pr ev ia m en te tr at ad a. In cr em en to de al m en os un  2 0% d el d iá m et ro m ay or o de la s um a de lo s di ám e- tr os d e m ay or l on gi tu d si so n va ri as l es io ne s di an a, pe ro no m en ci on an un in cr em en to ab so lu to , y/ o ap ar ic ió n de n ue va s le si o- ne s y/ o pr og re si ón i ne qu í- vo ca d e le si on es n o di an a. In cr em en to   ≥  20 % en la su m a de lo s di ám et ro s m a- yo re s de l as l es io ne s di an a vi ab le s pe ro , a de m ás , d eb e ha be r un in cr em en to a bs o- lu to  ≥  5 m m . O pr og re si ón in eq uí vo ca de le si ón n o di an a. O a pa ri ci ón d e nu ev as l e- si on es . In cr em en to   ≥  10 % en el di ám et ro m ay or . Le si on es nu ev as , nu ev os nó du lo s in tr a- tu m or al es o in cr em en to en el ta m añ o de nó du lo s ex is te nt es in - tr at um or al es . >  25 % d e in cr em en to d e la m as a tu m or al . R C : r es pu es ta c om pl et a, R P: r es pu es ta p ar ci al , C T: t om og ra fí a co m pu te ri za da . AETS – Octubre 2016 114 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis ANEXO IV. ARTÍCULOS EXCLUIDOS EN ESTA REVISIÓN Tumor primario: Carcinoma Hepatocelular Artículos excluidos Motivo de exclusión Pitton y cols226, She y cols227. Número de pacientes inferior a 20. Keppke y cols228, Iñarrairaegui y cols229, Young y cols230, Golfieri y cols144. Pacientes también incluidos y analizados en trabajos pos- teriores. Kwok y cols196. No se pudo recuperar a texto completo. Seinstra y cols38, Vilgrain y cols231. Se trata sólo del protocolo de ensayo clínico. Riaz y cols170, Memon y cols232, Salem y cols233, Ramanathan y cols234, Iñarrairaegui y cols235, Steel y cols236. No estudian/no aportan datos sobre efectividad terapéuti- ca y/o seguridad de la RE-Y90. Tumor primario: Colangiocarcinoma intrahepático Artículos excluidos Motivo de exclusión Ibrahim y cols237. Pacientes también incluidos y analizados en trabajos pos- teriores. Kloeckner y cols45. Se trata sólo del protocolo de ensayo clínico. Hyder y cols47. No aporta datos de efectividad de la RE-Y90 por separado de los datos de otras técnicas intra-arteriales. Metástasis de Carcinoma Colorrectal Artículos excluidos Motivo de exclusión Gulec y cols238. Número de pacientes inferior a 20. Stubbs y cols239, Kennedy y cols240, Stubbs y cols241. Pacientes también incluidos y analizados en trabajos pos- teriores. Nace y cols242. No se pudo recuperar a texto completo. Dutton y cols243, Gibbs y cols244. Se trata sólo el protocolo del ensayo clínico. Zerizer y cols245. No aportan datos de efectividad terapéutica y/o seguridad de la RE-Y90. Metástasis de tumores Neuroendocrinos Artículos excluidos Motivo de exclusión Kalinowski y cols246, Engelman y cols247. Número de pacientes inferior a 20. Rhee y cols248, Cao y cols249, King y cols250. Pacientes también incluidos y analizados en trabajos pos- teriores. Metástasis de Melanoma Artículos excluidos Motivo de exclusión Memon y cols251, Schelhorn y cols252. Número de pacientes inferior a 20. Xing y cols253. Por tratarse del único estudio posible a ser incluido, se descarta estudiar la RE-Y90 en este tumor. AETS – Octubre 2016 115 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Metástasis de Carcinoma de Mama Artículos excluidos Motivo de exclusión Bangash y cols254. Pacientes también incluidos y analizados en trabajos pos- teriores. Varios tumores primarios o metastásicos Artículos excluidos Motivo de exclusión Sangro y cols255, Atassi y cols193, Jakobs y cols256, Jiao y cols257, Wong y cols258, Lim y cols259, Herba y Thirlwell260, Sato y cols261, Gil-Alzugaray y cols197, Benson y cols262, Bes- ter y cols263, Peterson y cols264, Smits y cols265, Zarva y cols266, Cohen y cols267, Gunduz y cols268, Kuo y cols269, Lam y cols270, Lam y cols271, Piana y cols272, Sag y cols273. No aportan datos de efectividad ni seguridad de la RE-Y90 por separado, según el tumor de origen. AETS – Octubre 2016 116 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A N EX O V . TA B LA S D E EX TR A CC IÓ N D E D A TO S Ta bl a  12 .a . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en C H C. E st ud io s co m pa ra tiv os A ut or El F ou ly y c ol s9 1 K ol lig s y co ls 92 R ic ke y c ol s9 3 A ño d e pu bl ic ac ió n. 20 15 20 15 20 15 P aí s. A le m an ia Va ri os p aí se s eu ro pe os Va ri os e ur op eo s C en tr os . U n ce nt ro e n Es se n (A le m an ia ) y o tr o ce nt ro en E l C ai ro ( Eg ip to ). U n ce nt ro e n M un ic h (A le m an ia ) y ot ro e n N av ar ra ( Es pa ña ). M ul tic én tr ic o D is eñ o de l e st ud io . Es tu di o pr os pe ct iv o, c om pa ra tiv o, c on tr ol a- do y n o- ra nd om iz ad o. En sa yo co nt ro la do y ra nd om iz ad o co n gr up os s im ila re s (S IR -T A C E, i de nt ifi ca do r: N C T0 08 67 75 0) . Es tu di o pr os pe ct iv o, c on tr ol ad o y ra nd om i- za do . S O RA M IC ( Eu dr aC T  20 09 -0 12 57 6- 27 , N C T0 11 26 64 5) . G ru po s de p ac ie nt es c om pa ra bl es . Pe ri od o de e st ud io . N ov ie m br e de  2 00 9 y oc tu br e de  2 01 1. Fu en te d e fi na nc ia ci ón . N o co nfl ic to s de in te ré s. Fi na nc ia do p or S IR TE X . V ar io s au to re s re ci - bi er on fi na nc ia ci ón d e SI RT EX . Fi na nc ia do p or S IR TE X M ed ic al y B ay er H ea lth ca re . Va ri os a ut or es r ec ib ie ro n fin an ci ac ió n de SI RT EX . Ti po d e an ál is is . N R A ná lis is p or in te nc ió n de tr at ar . A ná lis is p or in te nc ió n de tr at ar . O bj et iv o. C om pa ra r RE c on T A C E en p ac ie nt es c on C H C e st ad io i nt er m ed io d e la c la si fic ac ió n B C LC . C om pa ra r la e fe ct iv id ad , se gu ri da d y ca li- da d de v id a de l a TA C E fr en te a l a RE e n pa ci en te s co n C H C n o re se ca bl e. C om pa ra r la s eg ur id ad d el S or af en ib c on RE f re nt e al s or af en ib s ol o. N . N =8 6 RE : n =4 4 TA C E: n =4 2 N =2 8 RE : n =1 3 TA C E: n =1 5 N =4 0 RE + S or af en ib : n =2 0. So ra fe ni b: n =2 0. AETS – Octubre 2016 117 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or El F ou ly y c ol s9 1 K ol lig s y co ls 92 R ic ke y c ol s9 3 Ed ad m ed ia (r an go o ±D E) . RE : 6 6, 1 (± 8, 9) TA C E:  5 8, 3 (± 6, 7) RE : 6 5, 8 (±  6 ,7 3) TA C E:  6 6, 7 (±  9 ,0 4) RE + S or af en ib : 7 1, 1 (3 0- 81 ) So ra fe ni b:  6 8, 5 (5 0- 82 ) Se xo ( H /M ) (% ). RE : 3 8/ 4 TA C E:  3 6/ 8 RE : 2 3/ 4 (8 6% /1 4% ) TA C E:  3 6/ 8 (8 2% /1 8% ) RE + S or af en ib : 1 6/ 4 (8 0% /2 0% ) So ra fe ni b:  1 4/ 6 (7 0% /3 0% ) Es ta do fu nc io na l ( EC O G , W H O ). N R R E: EC O G  0 : n =  10 ( 76 ,9 % ) EC O G  1 : n =3 ( 23 ,1 % ) TA C E: EC O G  0 : n =  12 ( 80 ,0 % ) EC O G  1 : n =3 ( 20 ,0 % ) RE + S or af en ib : EC O G  0 : n =1 2 (6 0% ) EC O G  1 : n =8 ( 40 % ) So ra fe ni b: EC O G  0 : n =1 5 (7 5% ) EC O G  1 : n =5 ( 25 % ) C ri te ri os d e in cl us ió n. Pa ci en te s  >  18 a ño s, c on C H C es ta di o B CL C- B n o ca nd id at os a r es ec ci ón , ni a bl ac ió n ni tr as pl an te , c on e sp er an za d e vi da  >  3 m es es , bi lir ru bi na  <  2 m g/ dl , no e vi de nc ia d e in va - si ón v as cu la r ni d is em in ac ió n ex tr ah ep át ic a, bu en e st ad o ge ne ra l y tr as u n m ín im o de  8 se m an as s i h ab ía re ci bi do tr at am ie nt o pr ev io . Pa ci en te s  >  18 a ño s co n C H C i rr es ec ab le , co n C hi ld -P ug h  ≤  B 7 y bi lir ru bi na  ≤  2 m g/ dl , E C O G  ≤  2 , n o in va si ón v as cu la r ni d is e- m in ac ió n ex tr ah ep át ic a, q ue t uv ie ra  ≤  5 le - si on es ( ≤  20 c m d e di ám et ro m áx im o to ta l) o un a ún ic a le si ón  ≤  1 0 cm . Pa ci en te s  ≥  18 a ño s co n C H C i nt er m ed iio o av an za do ( B C LC -B o B C LC -C ) co n C hi ld - Pu gh B 7, E C O G  <  2 , n o ca nd id at os a T A C E, co n un a es pe ra nz a de v id a  >  16 s em an as y de sp ué s de a l m en os  1 2 se m an as d e TA E/ TA C E. C ri te ri os d e ex cl us ió n. D es co m pe ns ac ió n he pá tic a po r ci rr os is , al - te ra ci ón r en al , p re se nc ia d e m ts , s hu nt p ul - m on ar q ue ll ev e a ad m in is tr ar  >  3 0 G y so br e pu lm ón e n un a so la s es ió n o  >  50 G y en se si on es r ep et id as , fl uj o a es tó m ag o o du o- de no q ue n o pu di er a co rr eg ir se , di st ri bu - ci ón tu m or al d ifu sa b ilo ba r co n ca rg a tu m o- ra l >  5 0% , c on tr ai nd ic ac ió n de a ng io gr af ía o ca te te ri sm o vi sc er al s el ec tiv o. Sh un t pu lm on ar  >  1 5% o c ap ta ci ón e xt ra - he pá tic a de M M A q ue h ag a so sp ec ha r ri es - go e n la a dm in is tr ac ió n de la R E a pe sa r de la e m bo liz ac ió n de a rt er ia s co la te ra le s. Pa ci en te s co n af ec ta ci ón h ep át ic a  >  70 % , co n m et ás ta si s ex tr ah ep át ic as , se ve ra a fe c- ta ci ón d e m éd ul a ós ea , a sc iti s, e m ba ra zo o la ct an ci a. Si l a do si s so br e pu lm ón p od ía s up er ar lo s  30 G y. Po st er io rm en te s e ex cl uy er on a qu el lo s qu e no p ud ie ro n re ci bi r al m en os e l  30 % d e la do si s pr es cr ita d e RE . Tu m or p ri m ar io . C H C C H C C H C AETS – Octubre 2016 118 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or El F ou ly y c ol s9 1 K ol lig s y co ls 92 R ic ke y c ol s9 3 M EL D s co re ( ±S D ). RE : 9 ( ±3 ) TA C E:  1 0 (± 2) N o di fe re nc ia s en tr e am bo s gr up os . C hi ld -P ug h. RE : A  3 7 (8 4% ), B  7 ( 16 % ) TA C E: A  3 3 (7 9% ), B  9 ( 21 % ) N o di fe re nc ia s en tr e am bo s gr up os . RE :  5: n =9 ( 69 ,2 % ),  6 : n= 3 (2 3, 1% ),  7 : n= 1 (7 ,7 % ). TA C E:  5 : n= 9 (6 0, 0% ),  6 : n= 4 (2 6, 7% ),  7 : n= 2 (1 3, 3% ). RE + S or af en ib : 5: n =1 5 (7 5% ),  6 : n= 3 (1 5% ),  7 : n= 1 (5 % ), de sc on oc id o: n =1 ( 5% ). So ra fe ni b: 5: n =1 5 (7 5% ),  6 : n =1 ( 5% ),  7 : n =2 ( 10 % ) y de sc on oc id o: n =2 ( 10 % ). Tr om bo si s po rt al . RE : s í n =3 2 (7 3% ); no n =1 2 (2 7% ) TA C E: s í n =3 7 (8 8% ); no n =5 ( 12 % ) RE + S or af en ib : s í: n= 3 (1 5% ) So ra fe ni b: s í: n= 7 (3 5% ) C la si fi ca ci ón B C LC . To do s so n B C LC B (C H C in te rm ed io ) RE : A n =5 ( 38 ,5 % ), B n =5 ( 38 ,5 % ), C n =3 (2 3% ). TA C E: A n =4 ( 26 ,7 % ), B n =8 ( 53 ,3 % ), C  3 (2 0% ). RE + S or af en ib : B : n =8 ( 40 % ), C : n =1 2 (6 0% ). So ra fe ni b: B : n =6 ( 30 % ), C : n =1 4 (7 0% ). U N O S. N R N R N R N úm er o de t um or ac io - ne s en h íg ad o. RE : So lit ar io : n =0 M ul tif oc al : n =4 4 (1 00 % ). TA C E: So lit ar io : n =1 0 (2 4% ) M ul tif oc al : n =3 2 (7 6% ). RE : n úm er o m ed io : 3 ,5 ±  1 ,9 . TA C E: n úm er o m ed io : 5 ,0 ±  3 ,5 . N R AETS – Octubre 2016 119 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or El F ou ly y c ol s9 1 K ol lig s y co ls 92 R ic ke y c ol s9 3 Lo ca liz ac ió n en h íg ad o. RE : U ni lo ba r: n= 24 ( 54 % ) B ilo ba r: n= 20 ( 46 % ) TA C E: U ni lo ba r: n= 42 ( 95 % ) B ilo ba r: n= 2 (5 % ) N R N R % a fe ct ac ió n he pá ti ca . N R N R RE + S or af en ib : N o: n =1 4 (7 0% ), Sí : n =6 ( 30 % ) So ra fe ni b: N o: n =1 5 (7 5% ), Sí : n =5 ( 25 % ) A fe ct ac ió n ex tr ah ep á- ti ca . N R N R RE + S or af en ib : n =6 ( 10 % ) So ra fe ni b: n =4 ( 7% ) In te rv en ci ón  1 . RE -Y 90 ( en A le m an ia ) Si b ilo ba r, se pa ra do s  4- 6 se m an as . Si p ro gr es ió n tu m or al , s e re pi te o tr a se si ón de R E. RE -Y 90 RE -Y 90 + S or af en ib a lo s  3 dí as d e la R E. So ra fe ni b  20 0 m g do s ve ce s al d ía d ur an - te  1 s em an a, l ue go ,  40 0 m g do s ve ce s al dí a. D os is m ed ia na d e So ra fe ni b de  6 14 m g (r an go ,  45 -7 93 ) du ra nt e un a m ed ia d e  8, 5 m es es . In te rv en ci ón  2 . TA C E (e n Eg ip to ) 50 m g de d ox or ub ic in a co n lip io do l s eg ui do de e m bo liz ac ió n ar te ri al u til iz an do p ar tíc u- la s de  5 00 -7 00 µ m p ar a oc as io na r un a oc lu - si ón p er m an en te . En la m ay or ía d e lo s ca so s, T A C E se le ct iv a. Si b ilo ba r, se pa ra do s  4- 6 se m an as . A nt ib io te ra pi a pr ofi lá ct ic a. TA C E:  5 0 m g/ m 2 de e pi rr ub ic in a + lip io do l y ag en te e m bo liz an te d e  15 0- 30 0 µm o  3 00 - 50 0 µm . Si s e re pi te T A C E, s e re al iz a a la s  6 se m an as ha st a qu e de sa pa re ce e l re al ce e n la R M o ha st a qu e se c on fir m a pr og re si ón tu m or al . So ra fe ni b  20 0 m g do s ve ce s al d ía d ur an - te  1 s em an a, l ue go ,  40 0 m g do s ve ce s al dí a. Se d io c on tin ua m en te h as ta l a pr og re si ón de l tu m or o h as ta q ue a pa re ci er on e fe ct os ad ve rs os qu e re qu ir ie ro n in te rr um pi r el t ra - ta m ie nt o. D os is m ed ia na d e So ra fe ni b de  5 57 m g (r an go , 2 84 -7 92 ) du ra nt e un a m ed ia d e  9, 6 m es es . AETS – Octubre 2016 120 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or El F ou ly y c ol s9 1 K ol lig s y co ls 92 R ic ke y c ol s9 3 Ti po d e m ic ro es fe ra s. V id ri o Re si na Re si na N .º s es io ne s de R E. RE : To ta l:  63 N .º m ed io d e se si on es : 1 ,4 ±  0 ,6 . N .º m ed ia no : 1 . TA C E: To ta l:  93 N .º m ed io d e se si on es : 2 ,2 ±  1 ,4 . N .º m ed ia no : 2 N R N R Ti po d e in fu si ón d e la s m ic ro es fe ra s. N R En to do e l h íg ad o: n =7 ( 53 ,8 % ) Lo ba r: n= 5 (3 8, 5% ) Se gm en ta ri a: n =1 ( 7, 7% ) Se a dm in is tr ó la R E de f or m a se pa ra da a ca da ló bu lo h ep át ic o en  5 0% ( n= 10 ). Si a fe ct ac ió n bi lo ba r, pr im er o el ló bu lo m ás af ec ta do y l a se gu nd a se si ón a l as  4 -6 s e- m an as . U ni lo ba r en lo s ot ro s  10 p ac ie nt es . C ál cu lo d e do si s. Fó rm ul a (1 ) Á re a de s up er fic ie c or po ra l ( B SA ). D os is a dm in is tr ad a/ A c- ti vi da d m ed ia ( ra ng o) . N R A ct iv id ad m ed ia na : 1 ,6 G B q. A ct iv id ad m ed ia na : 1 ,8 7 G B q (r an go : 0 ,5 4- 2, 35 ) In gr es o ho sp it al ar io . Ti em po m ed io d e ho sp ita liz ac ió n: RE : 1 d ía ( 1- 2) . TA C E:  5 d ía s (3 -9 ) Ti em po m ed ia no : RE : 1 d ía . TA C E:  2 d ía s. N R N R AETS – Octubre 2016 121 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or El F ou ly y c ol s9 1 K ol lig s y co ls 92 R ic ke y c ol s9 3 In te nc ió n de l tr at a- m ie nt o. G ru po d e RE : n =4 4 1ª lí ne a: n =2 2 Re sc at e: n =2 2 G ru po d e TA C E: n =4 2 1ª lí ne a: n =3 5 Re sc at e: n =7 To do s, d e  1ª lí ne a. G ru po d e RE + S or af en ib : n =2 0 1ª lí ne a: n =1 6 Re sc at e: n =4 G ru po d e So ra fe ni b: n =2 0 1ª lí ne a: n =1 4 Re sc at e: n =6 P ru eb as d e im ag en p re - vi as a R E. C T y RM . M A A -T c9 9m . SP EC T- C T G am m ag ra fía p la na r. 12 0- 20 0 M B q de M A A -T c9 9m . G am m ag ra fía p la na r. O tr os tr at am ie nt os p re - vi os . G ru po R E: Re se cc ió n: n =3 ( 7% ) RF A : n =5 ( 11 % ) TA C E: n =1 4 (3 2% ) To ta l: n= 22 ( 50 % ) G ru po T A C E: Re se cc ió n: n =1 ( 2, 5% ) RF A : n =5 ( 12 % ) TA C E: n =1 ( 2, 5% ) To ta l: n= 7 (1 7% ) N R Em bo liz ac ió n pr ofi lá ct ic a de v as os e xt ra he - pá tic os . G ru po R E + So ra fe ni b: N o: n =1 6 (8 0% ), TA C E: n =4 ( 20 % ) G ru po S or af en ib : N o: n =1 4 (7 0% ), TA C E: n =1 ( 5% ), re se cc ió n n= 2 (1 0% ), RF A : n= 1 (5 % ), do xo ru bi ci na : n= 1 (5 % ), RE l ób ul o de re ch o se gu id a de em bo liz ac ió n en ló bu lo d er ec ho : n =1 ( 5% ). Tr at am ie nt os p os te ri o- re s a la R E- Y 90 . Se r ep iti ó RE o T A C E en l os p ac ie nt es q ue de sa rr ol la ro n re cu rr en ci a o pr og re si ón . Se r ep iti ó el m is m o tr at am ie nt o qu e hu bi er a re ci bi do la p ri m er a ve z. N R En e l g ru po d e RE s e in ic ia tr at am ie nt o co n so ra fe ni b a lo s  3 dí as . AETS – Octubre 2016 122 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or El F ou ly y c ol s9 1 K ol lig s y co ls 92 R ic ke y c ol s9 3 O bs er va ci on es . G ru po s de p ac ie nt es c om pa ra bl es a un qu e co n di fe re nc ia s si gn ifi ca tiv as e n la d is tr i- bu ci ón t um or al , e n el t am añ o y nú m er o de nó du lo s, y e n el n úm er o to ta l de p ac ie nt es pr ev ia m en te tr at ad os q ue e ra s up er io r en e l gr up o qu e re ci bi ó RE . D ife re nc ia s si gn ifi ca tiv as e n el ti em po d e in - gr es o ho sp ita la ri o y en e l n úm er o de s es io - ne s te ra pé ut ic as r ec ib id as . AETS – Octubre 2016 123 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  12 .b . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en C H C. E st ud io s co m pa ra tiv os A ut or , añ o de p ub lic ac ió n El F ou ly y c ol s9 1 20 15 K ol lig s y co ls 92 20 15 R ic ke y c ol s9 3 20 15 EF EC T IV ID A D . N R N . RE : n =4 4 TA C E: n =4 2 C ri te ri os d e re sp ue st a. m RE C IS T RE C IS T v. 1. 0 R es pu es ta o bj et iv a (R C +R P ). M ej or c on R E, p =0 ,0 4. RE : n =3 3 (7 5% ) TA C E: n =2 1 (5 0% ) Ta sa d e co nt ro l de l a en fe rm ed ad (R C +R P +E E) . RE : n =1 0 (7 6, 9% ) TA C E: n =1 1 (7 3, 3% ) R C . RE : n =3 ( 7% ) TA C E: n =2 ( 5% ) R P. RE : n =3 0 (6 8% ) TA C E: n =1 9 (4 5% ) RE : n =4 ( 30 ,8 % ) TA C E: n =2 ( 13 ,3 % ) EE . RE : n =8 ( 18 % ) TA C E: n =9 ( 21 % ) P E. RE : n =3 ( 7% ) TA C E: n =1 2 (2 9% ) R es pu es ta n o ev al ua bl e. P ru eb as p ar a el s eg ui m ie nt o. Té cn ic a im ag en u ti liz ad a pa ra m e- di r re sp ue st a. C lín ic a y la bo ra to ri o a la s  2 se m an as , y de sp ué s,  3 0,  6 0 y  90 d ía s, lu eg o ca da  3 m es es . CT t rif ás ic o o RM c on c on tr as te ,  1 m es de sp ué s de l t ra ta m ie nt o y ca da  3 m es es . C lín ic a y RM a la s  6 se m an as y c ad a  3- 6 m es es h as ta p ro gr es ió n o re du cc ió n. Se gu id os ca da   2 m es es , un m ín im o de  2 4 m es es o h as ta e l f al le ci m ie nt o. AETS – Octubre 2016 124 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n El F ou ly y c ol s9 1 20 15 K ol lig s y co ls 92 20 15 R ic ke y c ol s9 3 20 15 M M T T p re -R E. RE : A FP m ed ia =6 97 n g/ dl A FP m ed ia na =  62 ,4 n g/ dl TA C E: A FP m ed ia =1 1. 28 9m n g/ dl A FP m ed ia na =2 0, 9 ng /d l C am bi o a ot ro e st ad io t um or al . N R 2 pa ci en te s tr at ad os c on R E 2 pa ci en te s tr at ad os c on T A C E Ti em po m ed io de se gu im ie nt o (r an go ). RE : 8 ,5 m es es . TA C E:  1 0 m es es . A l m en os  1 2 m es es o h as ta e l fa lle ci - m ie nt o o ha st a qu e te rm in ó el e st ud io el  1 1/ 10 /2 01 2. M ed ia na d e  10 ,7 m es es (I C  95 % : 7 ,6 -2 5, 5) pa ra a m bo s gr up os . Ti em po m ed io p ar a am bo s gr up os : 8 ,3 m es es . Su pe rv iv en ci a gl ob al . Su pe rv iv en ci a gl ob al : M ed ia na (I C  95 % ): Si m ila r en tr e am bo s gr up os : – gr up o RE : 1 6, 4 m es es ( 7, 9- 25 ,3 ) – gr up o TA C E:  1 8 m es es ( 12 ,1 -2 5, 5) . Su pe rv ie nc ia a  1 , 2 y  3 a ño s: – gr up o RE : 5 9% , 4 0% y  3 1% . – gr up o TA C E:  6 4% , 3 6% y  1 1% . Su pe rv iv en ci a gl ob al : M ed ia na (I C  95 % ): – gr up o RE : 3 ,6 m es es ( 2, 3- 6, 2) – gr up o TA C E:  3 ,7 m es es ( 1, 6- 11 ,0 ). Su pe rv iv en ci a a lo s  6 m es es : – gr up o RE : 9 ( 69 ,2 % ) – gr up o TA C E:  1 3 (8 6, 7% ). Su pe rv iv en ci a a lo s  12 m es es : – gr up o RE : 6 ( 46 ,2 % ) – gr up o TA C E:  1 0 (6 6, 7% ). AETS – Octubre 2016 125 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n El F ou ly y c ol s9 1 20 15 K ol lig s y co ls 92 20 15 R ic ke y c ol s9 3 20 15 Ti em po h as ta la p ro gr es ió n. Si m ila r pa ra a m bo s: RE : 1 3, 3 m es es ( IC  9 5% : 3 ,4 -2 3, 1) TA C E:  6 ,8 m es es ( IC  9 5% : 3 ,9 -8 ,8 ) Ta sa d e pr og re si ón a cu m ul ad a de la e n- fe rm ed ad a  1 y  2 a ño s: RE : 4 2% y  7 3% TA C E:  6 6% y  8 8% . Ti em po h as ta l a pr og re si ón d e la en fe rm ed ad h ep át ic a. N R N R N R C al id ad d e vi da . N R H RQ oL : c ue st io na ri o de  4 5- íte m s FA C T- H ep b as al y a l as  6 s em an as d el t ra ta - m ie nt o. N =1 8 (8 R E y  10 T A C E) . A la s  12 s em an as d el tr at am ie nt o no s e vi er on di fe re nc ia s si gn ifi ca tiv as en tr e am bo s gr up os . N R SE G U R ID A D . N . C ri te ri o. C TC A E v3 .0 C TC A E v3 .0 C TC A E v4 .0 EA le ve s (R E vs e l o tr o tt o) . D ol or a bd om in al : m ás f re cu en te c on TA C E (8 3% v s  5% , p <  0, 00 1) . RE : 2 TA C E:  3 5 Fa tig a: m ás f re cu en te c on T A C E (7 3% vs  4 0% , p <  0, 01 ). RE : 1 8 TA C E:  3 1 C om pl ic ac io ne s en g en er al : RE : 3 ( 23 ,1 % ) TA C E:  5 ( 33 ,3 % ) N o di fe re nc ia s si gn ifi ca tiv as e nt re g ru - po s en la s co m pl ic ac io ne s cl ín ic as n i d e la bo ra to ri o (P =0 ,1 73 ). EA en si m ila r pr op or ci ón en am bo s gr up os . G ru po R E+ So ra fe ni b: 21 ,9 % ( 43 d e  19 6) G ru po S or af en ib : 21 ,2 % ( 47 d e  22 2) AETS – Octubre 2016 126 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n El F ou ly y c ol s9 1 20 15 K ol lig s y co ls 92 20 15 R ic ke y c ol s9 3 20 15 N áu se as /v óm ito s m ás fr ec ue nt e co n TA C E (3 8% v s  0% , p <  0, 00 1) . RE : 0 TA C E:  1 6 Re st o, s im ila r fr ec ue nc ia . N o ul ce ra ci on es g as tr oi nt es tin al es , en n in gú n gr up o. G ru po : R E: D ol or a bd om in al : n =2 D ia rr ea : n =3 A sc iti s: n =5 Ú lc er a ga st ro in te st in al : n =0 Fa tig a: f ue e l s ín to m a m ás f re cu en te e n el g ru po q ue r ec ib ió R E pe ro n o di fe - re nc ia s si gn ifi ca tiv as c on e l ot ro g ru - po : 2 0% v s  10 % , P =0 ,7 48 . N eu m on iti s (n =1 ;  2% ) só lo e n gr up o TA C E. N eu m on iti s (n =1 ;  2% ) só lo e n gr up o TA C E. – La bo ra to ri o: Li nf op en ia : m ás f re cu en te c on R E (6 1% vs  0 % ; p<  0 ,0 01 ). Fu e as in to m át ic a y du ra nt e la p ri m er a se m an a. RE : 2 7 TA C E:  0 Le uc oc ito si s: m ás f re cu en te c on T A C E (7 % v s  0% ; p <  0, 01 ). D e gr ad o  2/ 3 y se re so lv ió e sp on tá ne am en te . RE : 0 TA C E:  3 EA s ev er os . G ru po R E: In fe cc ió n: n =1 H ip er bi lir ru bi ne m ia : n =1 Sa ng ra do g as tr oi nt es tin al : n =1 Fa llo h ep át ic o: n =1 G ru po T A C E: In fe cc ió n: n =1 Sí nd ro m e po st -e m bo liz ac ió n: n =1 In cr em en to d e A ST : 1 N eu m on ía : 1 G ru po R E+ So ra fe ni b: H TA : n =4 ( 21 % ) N áu se as : n =1 ( 5% ) Vó m ito s: n =0 D ia rr ea : n =4 ( 20 % ) Sí nd r m an o- pi e: n =4 ( 20 % ) Fa tig a: n =4 ( 20 % ) A no re xi a: n =0 Ra sh : n =1 ( 5% ) H ip oa lb um in em ia : n =0 AETS – Octubre 2016 127 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n El F ou ly y c ol s9 1 20 15 K ol lig s y co ls 92 20 15 R ic ke y c ol s9 3 20 15 Lo s do s ca so s de i nf ec ci on es r eq ui ri e- ro n in gr es o ho sp ita la ri o. H ip er bi lir ru bi ne m ia : n =1 ( 5% ) A ne m ia : n =1 ( 5% ) Tr om bo ci to pe ni a: n =0 Ú lc er a ga st ro nt es tin al g ra do  3 : n =1 G ru po S or af en ib : H TA : n =5 ( 26 % ) N áu se as : n =0 Vó m ito s: n =0 D ia rr ea : n =4 ( 20 % ) Sí nd r m an o- pi e: n =3 ( 15 % ) Fa tig a: n =2 ( 10 % ) A no re xi a: n =2 ( 10 % ) Ra sh : n =0 H ip oa lb um in em ia : n =1 ( 5% ) H ip er bi lir ru bi ne m ia : n =2 ( 10 % ) A ne m ia : n =2 ( 10 % ) Tr om bo ci to pe ni a: n =0 M or ta lid ad g lo ba l. 10 0% . 19 m ur ie ro n (1 0 en e l gr up o de R E y  9 en e l d e TA C E) . G ru po R E+ So ra fe ni b:  1 f al le ci do p or he m or ra gi a ce re br al . G ru po S or af en ib :  1 fa lle ci do p or s an - gr ad o ga st ro in te st in al . M or ta lid ad r el ac io na da c on la R E. N in gú n ca so . N in gú n fa lle ci do r el ac io na do c on la R E. AETS – Octubre 2016 128 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n El F ou ly y c ol s9 1 20 15 K ol lig s y co ls 92 20 15 R ic ke y c ol s9 3 20 15 C O M EN TA R IO S. Su pe rv iv en ci a lig er am en te s up er io r en gr up o RE p ro ba bl em en te d eb id a a la s di fe re nc ia s ba sa le s en tr e gr up os . El an ál is is es tr at ifi ca do co nfi rm ó re - su lta do s si m ila re s de s up er vi ve nc ia e n am bo s gr up os . Pr in ci pa l d es ve nt aj a de la T A C E: n ec es i- da d de r ep et ir e l t ra ta m ie nt o. Es to y l a ne ce si da d de e st ar i ng re sa do en h os pi ta l, ad em ás d e lo s ef ec to s ad - ve rs os d e la T A C E, y q ue s on e qu iv a- le nt es e n su pe rv iv en ci a, h ac en d e la R E un a bu en a op ci ón . N o ex is te n di fe re nc ia s su st an ci al es e n- tr e am bo s tr at am ie nt os n i en e fe ct iv i- da d (r es pu es ta t um or al y p as o a ot ro es ta di o in fe ri or ) ni e n su pe rv iv en ci a ni en s eg ur id ad . Po r es to , R E po dr ía s er ig ua l d e ef ec tiv o qu e TA C E pa ra r eb aj ar e l e st ad io tu m o- ra l y c on ve rt ir a l p ac ie nt e en c an di da to a tr as pl an te . Ef ec to s ad ve rs os e n ge ne ra l si m ila re s en a m bo s gr up os . AETS – Octubre 2016 129 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  12 .a (c on t. 1) . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en C H C. E st ud io s co m pa ra tiv os A ut or G ra m en zi y c ol s9 4 M or en o- Lu na 95 Sa le m y c ol s9 6 A ño d e pu bl ic ac ió n. 20 15 20 13 20 11 P aí s. It al ia EE U U EE U U C en tr os . U n ce nt ro U n ce nt ro U n ce nt ro D is eñ o de l e st ud io . A ná lis is r et ro sp ec tiv o de u n es tu di o co m - pa ra tiv o y no -r an do m iz ad o, d e pa ci en te s co ns ec ut iv os . Es tu di o re tr os pe ct iv o, c om pa ra tiv o, n o- ra nd om iz ad o. G ru po s de p ac ie nt es c om pa ra bl es . Es tu di o co m pa ra tiv o, no -r an do m iz ad o, co n pa ci en te s co ns ec ut iv os . Pe ri od o de e st ud io . RE : se pt ie m br e de   20 05 a oc tu br e de  2 01 2. So ra fe ni b: m ay o de  2 00 8 a se pt ie m br e de  2 01 2. Pe ri od o de e st ud io d el g ru po d e RE : a br il de  2 00 5 a fe br er o de  2 00 8. Pe ri od o de e st ud io d el g ru po d e TA C E: ab ri l d e  19 99 a a go st o de  2 00 7. Se gu im ie nt o de sd e fe br er o de  2 00 8 a ju - ni o de  2 01 2. 9 añ os . Fi n de r ec og id a de d at os e n di ci em br e de  2 00 8. Fu en te d e fi na nc ia ci ón . N o co nfl ic to s de in te ré s. Fi na nc ia do p or N IH y N or di on ( a un i n- ve st ig ad or ). D ec la ra n qu e no h ub o co nfl ic to d e in te - re se s. N o hu bo . O bj et iv o. C om pa ra r la e fe ct iv id ad y s eg ur id ad d e RE c on s or af en ib e n pa ci en te s co n C H C es ta di o av an za do d e la c la si fic ac ió n B C LC . C om pa ra r ef ec tiv id ad y s eg ur id ad d e la RE c on m ic ro es fe ra s de v id ri o y la T A C E (d ox or ub ic in a y m ito m ic in a- C ). C om pa ra r la R E co n m ic ro es fe ra s de v i- dr io y l a TA C E (d ox or ub ic in a, c is pl at in o y m ito m ic in a) . N . N =1 37 RE : n =6 3 So ra fe ni b: n =7 4 N =1 16 RE : n =6 1. TA C E: n =5 5. N =2 45 RE : n =1 23 TA C E: n =1 22 . Ed ad m ed ia ( ra ng o) . RE : 6 6 ±  9 So ra fe ni b:  7 1 ±  10 RE : 6 4 (2 9- 88 ) TA C E:  6 6 (4 6- 84 ) RE : 6 6 (3 0- 88 ) TA C E:  6 1 (3 3- 88 ) Se xo ( H /M ) (% ). RE : 5 0/ 13 ( 9, 4% /2 0, 6% ) So ra fe ni b:  6 4/ 10 ( 86 ,5 % /1 3, 5% ) RE : 4 9/ 12 ( 80 % /2 0% ) TA C E:  4 3/ 12 ( 78 % /2 2% ) RE : 8 7/ 36 ( 71 % /2 9% ) TA C E:  1 02 /2 0 (8 4% /1 6% ) AETS – Octubre 2016 130 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or G ra m en zi y c ol s9 4 M or en o- Lu na 95 Sa le m y c ol s9 6 Es ta do fu nc io na l (E C O G , W H O ). RE : EC O G  0 : n =4 8 (7 6, 7% ) EC O G  1 : n =1 5 (2 3, 8% ) So ra fe ni b: EC O G  0 : n =4 5 (6 0, 8% ) EC O G  1 : n =2 9 (3 9, 2% ) R E: EC O G  0 : n =  51 ( 84 % ) EC O G  1 : n =7 ( 11 % ) EC O G  2 : n =3 ( 5% ) TA C E: EC O G  0 : n =  40 ( 73 % ) EC O G  1 : n =1 5 (2 7% ) EC O G  2 : n =0 ( 0% ) C ri te ri os d e in cl us ió n. Pa ci en te s  >  18 a ño s, c on e sp er an za d e vi da  >  3 m es es , E C O G  ≤  1 , c on C H C e s- ta di o B C LC B o C , bi lir ru bi na  ≤  2 m g/ dl , gr an ul oc ito s  ≥  1, 5* 10 9 /L y c on ta je p la - qu et ar io  ≥  5 0* 10 9 / L. Pa ci en te s co n C H C n o re se ca bl e ni c an - di da to a a bl ac ió n lo ca l, co n es pe ra nz a de v id a  >  3 m es es , c on b ili rr ub in a  <  2, 0 m g/ dl , ca nd id at os a t er ap ia i nt ra -a rt er ia l y de sp ué s de a l m en os  4 s em an as d e RT , Q T si st ém ic a o ci ru gí a. Pa ci en te s co n C H C n o re se ca bl e y co n bi - lir ru bi na  <  3 ,0 m g/ dL , c an di da to s a te ra - pi a in tr a- ar te ri al . C ri te ri os d e ex cl us ió n. C ar ga tu m or al  >  5 0% , m et ás ta si s ex tr ah e- pá tic as , a sc iti s, C hi ld -P ug h  >  8, i nf ec ci ón ag ud a no c on tr ol ad a , c re at in in a  >  2 m g/ dl , in su fic ie nc ia p ul m on ar , RT o Q T si s- té m ic a pr ev ia s, t ra sp la nt e pr ev io o s itu a- ci ón d e in m un od ep re si ón , co nt ra in di ca - ci ón d e an gi og ra fía o c at et er is m o vi sc er al se le ct iv o, s hu nt h ep at op ul m on ar  >  2 0% , ev id en ci a de ll eg ad a de M A A a e st óm ag o o du od en o tr as e m bo liz ac ió n ar te ri al p ro - fil ác tic a y em ba ra zo o c on tr ai nd ic ac ió n pa ra tr at am ie nt o co n an tic on ce pt iv os . Pa ci en te s co n co nt ra in di ca ci ón d e an - gi og ra fí a o ca te te ri sm o vi sc er al s el ec ti- vo , s i po dí a al ca nz ar e l pu lm ón u na d o- si s  >  30 G y, s i po si bl e flu jo a e st óm ag o o du od en o tr as M M A , se ve ra a fe ct ac ió n pu lm on ar o h ep át ic a, in fe cc ió n ac tiv a no co nt ro la da , tr as to rn o ps iq ui át ri co o e n- fe rm ed ad e xt ra he pá tic a co n ri es go in m i- ne nt e pa ra la v id a. TV P. Pa ci en te s tr at ad os c on a m ba s te ra pi as , RE y T A C E, c on tr om bo si s po rt al , m ts e x- tr ah ep át ic as y f al ta d e se gu im ie nt o po r im ag en . Tu m or p ri m ar io . C H C C H C C H C C ir ro si s. RE : s í 1 06 ( 86 % ), no  1 7 (1 4% ). TA C E: s í 1 12 ( 92 % ), no  1 0 (8 % ). AETS – Octubre 2016 131 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or G ra m en zi y c ol s9 4 M or en o- Lu na 95 Sa le m y c ol s9 6 C hi ld -P ug h. RE : A  5 8 (9 2, 1% ), B  5 ( 7, 9% ) So ra fe ni b: A  6 4 (8 6, 5% ), B  1 0 (1 3, 5% ) RE : A  5 3 (8 7% ), B  8 ( 13 % ), C  0 . TA C E: A  4 4 (8 0% ), B  1 1 (2 0% ) y C  0 . RE : A  6 7 (5 4% ), B  5 4 (4 4% ), C  2 ( 2% ). TA C E: A  6 7 (5 5% ), B  5 3 (4 3% ) y C  2 ( 2% ). Tr om bo si s po rt al . RE : N o: n =3 2 (5 0, 8% ), sí : n =3 1 (4 9, 2% ) So ra fe ni b: N o: n =4 7 (6 3, 5% ), sí : n =2 7 (3 6, 5% ) RE : s í 9 0 (7 3% ), no  3 3 (2 7% ). TA C E: s í 9 8 (8 0% ), no  2 4 (2 0% ). C la si fi ca ci ón B C LC . RE : B : n =2 6 (4 1, 3% ), C : n =3 7 (5 8, 7% ). So ra fe ni b: B : n =3 9 (5 2, 7% ), C : n =3 5 (4 7, 3% ). RE : A  1 2 (2 0% ), B  3 4 (5 7% ), C  1 4 (2 3% ) y de sc on oc id o  1. TA C E: A  2 3 (4 2% ), B  1 3 (2 4% ), C  1 9 (3 5% ). RE : A  4 3 (3 5% ), B  6 5 (5 3% ), C  1 3 (1 0% ) y D  2 ( 2% ). TA C E: A  4 7 (3 9% ), B  6 1 (5 0% ), C  1 2 (9 % ) y D  2 ( 2% ). U N O S. N R N R RE : T 1  1 (1 % ), T2  4 4 (3 6% ), T3  4 3 (3 5% ) y T4  3 5 (2 8% ). TA C E: T 1  4 (3 % ), T2  4 6 (3 8% ), T3  3 5 (2 9% ) y T4  3 7 (3 0% ). N úm er o de t um or ac io ne s en hí ga do . RE : So lit ar io : n =2 1 (3 3, 3% ), M ul tif oc al : n =4 2 (6 6, 7% ). So ra fe ni b: So lit ar io : n =1 1 (1 4, 9% ), M ul tif oc al : n =6 3 (8 5, 1% ). RE : So lit ar io : n =1 3 (2 2% ) M ul tif oc al : n =4 8 (7 9% ). TA C E: So lit ar io : n =2 0 (3 7% ) M ul tif oc al : n =3 5 (6 4% ). RE : So lit ar io : n =5 5 (4 5% ) M ul tif oc al : n =6 8 (5 5% ). TA C E: So lit ar io : n =5 7 (4 7% ) M ul tif oc al : n =6 5 (5 3% ). Lo ca liz ac ió n en h íg ad o. RE : in fu si ón l ob ar e n to do s, U ni lo ba r: n= 11 B ilo ba r: n= 8 En to do e l h íg ad o: n =1 . RE : U ni lo ba r: n= 79 ( 64 % ) B ilo ba r: n= 44 ( 36 % ) TA C E: U ni lo ba r: n= 80 ( 66 % ) B ilo ba r: n= 42 ( 34 % ) % a fe ct ac ió n he pá ti ca . N R N R N R AETS – Octubre 2016 132 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or G ra m en zi y c ol s9 4 M or en o- Lu na 95 Sa le m y c ol s9 6 A fe ct ac ió n ex tr ah ep át ic a. N R RE : n =6 ( 10 % ) TA C E: n =4 ( 7% ) In te rv en ci ón  1 . RE -Y 90 RE -Y 90 RE -Y 90 5 dí as d e in hi bi do re s de la b om ba d e pr o- to ne s. In te rv en ci ón  2 . So ra fe ni b  40 0 m g do s ve ce s al d ía . D os is in fe ri or es c ua nd o ap ar ec en e fe ct os a d- ve rs os a l s or af en ib . TA C E:  5 0 m g de d ox or ub ic in a +  10 m g de m ito m ic in a- C + c on tr as te + e m bo liz ac ió n co n pa rt íc ul as d e  25 0- 35 5 µm p ar a oc a- si on ar u na o cl us ió n pe rm an en te . In gr es o  24 h or as . A na lg és ic os y a nt ib ió tic os o ra le s. TA C E:  3 0 m g de d ox or ub ic in a,  1 00 m g de c is pl at in o y  30 m g de m ito m ic in a + em bo liz ac ió n co n pa rt íc ul as d e  30 0- 50 0 µ pa ra o ca si on ar u na o cl us ió n pe rm an en te . In gr es o  1 o  2 dí as . 2 se m an as d e an ti- em ét ic os y a na lg és ic os si n ec es ar io . 5 dí as d e an tib ió tic os . Ti po d e m ic ro es fe ra s. Re si na V id ri o V id ri o N .º s es io ne s de R E. RE : n .º m ed io d e se si on es : 1 ( IQ R:  1 -2 ). TA C E: n .º m ed io d e se si on es : 2 (I Q R:  1 -3 ). Ti po d e in fu si ón d e la s m i- cr oe sf er as . Lo ba r (n =2 7) o s eg m en ta ri a (n =2 9) s eg ún la e xt en si ón d el tu m or . T ot al ( n= 1) . Si a fe ct ac ió n bi lo ba r, la s eg un da s es ió n se re al iz ó a lo s  30 d ía s. Si s e co ns id er ó ne ce sa ri o un a se gu nd a do si s en e l m is m o ló bu lo , es ta s eg un da se r ea liz a a lo s  3 m es es . M áx im o de d os tr at am ie nt os d e RE p or ló bu lo . Só lo lo ba r. Si b ilo ba r, la s eg un da d os is u na s  2 se m a- na s de sp ué s de l a re vi si ón a l m es , s ie m - pr e qu e no h ub ie ra a fe ct ac ió n he pá tic a. N R C ál cu lo d e do si s. Á re a de s up er fic ie c or po ra l ( B SA ). Fó rm ul a (1 ) Fó rm ul a (1 ) D os is a dm in is tr ad a/ A ct iv id ad m ed ia ( ra ng o) . A ct iv id ad m ed ia in ye ct ad a:   1, 71 G B q (r an go : 0 ,4 5- 2, 41 ) D os is m ed ia d e ra di ac ió n en h íg ad o:  8 0- 15 0 G y. 11 0 G y de d os is m ed ia d e ra di ac ió n en h í- ga do (I C  9 5% : 1 02 -1 15 ) y  3 ,7 (I C  9 5% : 2 ,9 - 5) G y en p ul m ón . AETS – Octubre 2016 133 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or G ra m en zi y c ol s9 4 M or en o- Lu na 95 Sa le m y c ol s9 6 In gr es o ho sp it al ar io . N R RE : 9 7% n o in gr es ó. TA C E: I ng re so  2 4 ho ra s en  4 2 (7 8% ) pa - ci en te s,  1 1 (2 0% ) en tr e  2- 12 d ía s y  1 (2 % ) pa ci en te n o in gr es ó. RE : 0 n oc he s. TA C E:  1 ,8 ( 1- 11 ). (P <  0, 00 1) In te nc ió n de l t ra ta m ie nt o. G ru po R E: n =6 3 1ª lí ne a: n =4 2 Re sc at e: n =2 1 G ru po S or af en ib : n =7 4 1ª lí ne a: n =3 2 Re sc at e: n =4 2 1ª lí ne a. G ru po R E: 1ª lí ne a en  1 12 ( 91 % ); fr ac as o RF A  8 ( 7% ) y re se cc ió n  3 (2 % ). G ru po T A C E: 1ª lí ne a en  1 12 ( 92 % ); fr ac as o RF A  6 ( 5% ) y re se cc ió n  4 (3 % ). P ru eb as d e im ag en p re vi as a R E. C T y RM . M A A -T c9 9m . 15 0 M B q de M A A -T c9 9m . G am m ag ra fía p la na r y SP EC T. G am m ag ra fía p la na r. O tr os t ra ta m ie nt os p re vi os . G ru po R E: Sí : n =2 1 (5 0, 8% ) G ru po S or af en ib : Sí : n =  42 ( 56 ,8 % ) Em bo liz ac ió n pr ofi lá ct ic a de v as os e xt ra - he pá tic os : n =3 5 (5 7% ). Em bo liz ac ió n pr ofi lá ct ic a de v as os e xt ra - he pá tic os : n =4 0 (3 3% ). Tr at am ie nt os p os te ri or es a l a R E- Y 90 . G ru po R E: – Tr as pl an te : n =2 – So ra fe ni b: n =1 0 (p or p ro gr es ió n) – Re st o, tr at am ie nt o de s op or te . 7 pa ci en te s de sp ué s de RE re ci bi er on TA C E. 2 pa ci en te s qu e re ci bi er on T A C E fu er on tr at ad os d es pu és c on R E so br e el o tr o ló - bu lo h ep át ic o, n in gu no r ec ib ió R E en e l m is m o ló bu lo q ue la T A C E. N R AETS – Octubre 2016 134 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or G ra m en zi y c ol s9 4 M or en o- Lu na 95 Sa le m y c ol s9 6 Li m it ac io ne s. A ná lis is r et ro sp ec tiv o. N o gr up o si m ila - re s: l os p ac ie nt es d el g ru po d e so ra fe - ni b er an s ig ni fic at iv am en te m ay or es , c on m ás e nf er m ed ad m ul tin od ul ar y m ay or pr ev al en ci a de c om or bi lid ad es q ue l os de l gr up o de R E. G en er ar on d os g ru po s pa re ad os c om pa ra bl es , de  3 2 pa ci en te s, m ed ia nt e el m od el o de e m pa re ja m ie nt o «p ro pe ns ity » pa ra e vi ta r el e fe ct o co nf u- so r de la s co va ri ab le s. Pe qu eñ o ta m añ o m ue st ra l. D is eñ o re tr os pe ct iv o. M ue st ra p eq ue ña . A p es ar d e co ns id er ar d os g ru po s co m - pa ra bl es , el n úm er o m ay or d e pa ci en te s co n B C LC A f ue t ra ta do c on T A C E y m a- yo r nú m er o de p ac ie nt es B C LC B y C c on RE . P or e st e m ot iv o se r ea liz ó an ál is is d e se ns ib ili da d qu e m os tr ó su pe rv iv en ci a si - m ila r en tr e am bo s tr at am ie nt os p ar a ca da cl as e. En p ac ie nt es m ay or es s e ut ili zó c on m ás fr ec ue nc ia R E po r su g ra n to le ra nc ia y n o se r ne ce sa ri o in gr es o ho sp ita la ri o. E nt re am bo s gr up os , d ife re nc ia s ig ni fic at iv a en ed ad . En jó ve ne s se a pl ic ó m ás l a TA C E co n el fin d e lle va rl es a u n es ta di o in fe ri or p ar a ha ce rl os c an di da to s a tr as pl an te . N o- ra nd om iz ac ió n po r lo q ue s on p os i- bl es lo s se sg os d e se le cc ió n, la p re se nc ia de a ct or es d e co nf us ió n, e tc . O bs er va ci on es . Si m ila r su pe rv iv en ci a en a m bo s gr up os de t ra ta m ie nt o au nq ue m ej or r es pu es ta ob je tiv a en l os t ra ta do s co n RE y m ay or TT P en lo s qu e re ci bi er on s or af en ib . E st o pu ed e de be rs e a la d ife re nt e fo rm a de a c- tu ar s ob re e l t um or . AETS – Octubre 2016 135 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  12 .b (c on t. 1) . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en C H C. E st ud io s co m pa ra tiv os A ut or , añ o de p ub lic ac ió n G ra m en zi y c ol s9 4 20 15 M or en o- Lu na 95 20 13 Sa le m y c ol s9 6 20 11 . EF EC T IV ID A D . N . RE : n =6 3 (1 00 % ) So ra fe ni b: n =6 7 (9 0, 5% ) RE : n =5 7 TA C E: n =4 7 C ri te ri os d e re sp ue st a. m RE C IS T m RE C IS T Re sp ue st a se gú n cr ite ri os de ta m añ o W H O ( co n C T o RM ) o cr ite ri os d e ne - cr os is d e la E A SL . Re du cc ió n de la A FP . R es pu es ta o bj et iv a: R C +R P. Si gn ifi ca tiv am en te m ej or co n RE (p <  0, 00 01 ) RE : n =2 0 (6 2, 5% ) So ra fe ni b: n =3 ( 9, 4% ) RC +R P RE : n =2 9 (5 1% ) TA C E: n =2 4 (5 1% ) Li ge ra m en te s up er io r co n RE :  60 ( 49 % ) vs  4 4 (3 6% ); p= 0, 10 4 si gu ie nd o cr ite ri os W H O . N o di fe re nc ia s si se ap lic an cr ite ri os EA SL : RE :  88 / 72 % ) vs  8 4 (6 9% ) co n TA C E. C on tr ol d e en fe rm ed ad : R C +R P +E E. Si gn ifi ca tiv am en te m ej or co n RE (p <  0, 00 4) RE : n =2 6 (8 1, 3% ) So ra fe ni b: n =1 4 (4 6, 9% ) R C . RE : n =1 2 (1 4, 3% ) So ra fe ni b: n =0 RE : n =7 ( 12 % ) TA C E: n =2 ( 4% ) R P. RE : n =3 4 (5 3, 9% ) So ra fe ni b: n =7 ( 9, 5% ) RE : n =2 2 (3 9% ) TA C E: n =2 2 (4 7% ) EE . RE : n =1 2 (1 4, 3% ) So ra fe ni b: n =3 1 (4 1, 9% ) RE : n =2 2 (3 9% ) TA C E: n =1 6 (3 4% ) P E. RE : 1 7 (5 3, 1% ) So ra fe ni b:  2 1 (7 2, 4% ) RE : n =5 ( 9% ) TA C E: n =7 ( 15 % ) AETS – Octubre 2016 136 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n G ra m en zi y c ol s9 4 20 15 M or en o- Lu na 95 20 13 Sa le m y c ol s9 6 20 11 . R es pu es ta n o ev al ua bl e. So ra fe ni b:  4 f al le ci er on a nt es d el p ri - m er c on tr ol ,  3 tu vi er on s eg ui m ie nt o ir re gu la r. 5 pa ci en te s qu e re ci bi er on R E y  8 qu e re ci bi er on T A C E. P ru eb as p ar a el s eg ui m ie nt o. Té cn ic a im ag en u ti liz ad a pa ra m e- di r re sp ue st a. C T o RM c on c on tr as te , 1 m es d es pu és de l t ra ta m ie nt o y ca da  3 m es es . A l os  6 0 y  90 d ía s, c lín ic o y de l ab o- ra to ri o. C T y/ o RM a l os  3 0- 90 d ía s y lu eg o, ca da  2 -3 m es es . C T tr ifá si co o R M d e co nt ra st e al m es y ca da  2 -3 m es es . M M T T p re -R E. A FP A FP  >  2 00 n g/ m l: RE : n =4 1 (3 3% ) TA C E: n =3 8 (3 0% ) M M T T p os t-R E. Re du cc ió n si gn ifi ca tiv a de la A FP : – re du cc ió n  >  50 % : e n  22 ( 59 % ) TA C E y en  3 2 (8 0% ) RE , ( p= 0, 08 6) . – re du cc ió n  >  90 % : en  1 4 (3 8% ) TA C E y  19 ( 48 % ) RE , ( p= 0, 53 2) . – no rm al iz ac ió n co m pl et a: e n  4 (1 1% ) TA C E y  9 (2 2% ) RE , ( p= 0. 28 8) . C am bi o a ot ro e st ad io t um or al . G ru po R E:  2 p ac ie nt es , d es ce ns o a un es ta di o ca nd id at o a tr as pl an te . Ti em po m ed io d e se gu im ie nt o (r an go ). Ti em po m ed io p ar a am bo s gr up os :  4 m es es ( ra ng o:  2 -3 6, 5) . Si gn ifi ca tiv am en te su pe ri or co n RE (p =0 ,0 12 ). RE : 5 m es es ( ra ng o,  1 -3 6, 5) So ra fe ni b:  3 m es es ( ra ng o,  1 -2 1) A m bo s gr up os s e si gu ie ro n ha st a ju lio de  2 01 2. Pa ci en te s co n TA C E:   32 ,6 m es es Pa ci en te s co n RE : 2 2, 7 m es es . AETS – Octubre 2016 137 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n G ra m en zi y c ol s9 4 20 15 M or en o- Lu na 95 20 13 Sa le m y c ol s9 6 20 11 . Su pe rv iv en ci a gl ob al (R E vs e l o tr o tt o) . Si m ila r en tr e am bo s gr up os ( p= 0, 95 9) . RE : 1 3, 2 (I C  9 5% =6 ,1 -2 0, 2) m es es . So ra fe ni b:   14 ,4 ( IC  9 5% =4 ,3 -2 4, 5) m e- se s. En g ru po R E, s up er vi en ci a a  1,  2 y  3 añ os : 5 1, 8% , 2 7, 8% y  2 1, 6% . En gr up o So ra fe ni b, su pe rv ie nc ia a  1,  2 y  3 a ño s:  5 2, 1% , 2 9, 3% y  1 4, 7% . Ta m bi én s im ila r su pe rv iv en ci a en a m - bo s gr up os p ar a lo s B C LC B y C . Si m ila r en tr e am bo s gr up os : (M ed ia na ) RE : 5 41 d ía s (1 5, 0 m es es ) TA C E:  4 32 d ía s (1 4, 4 m es es ) (p =0 ,4 7) . Su pe rv iv en ci a a lo s  2,  3 y  5 a ño s ta m - bi én f ue s im ila r en tr e am bo s gr up os . Si m ila r en tr e am bo s gr up os m ed ia na (I C  9 5% ): RE : 2 0, 5 (1 5, 7- 29 ,1 ) m es es TA C E:  1 7, 4 (1 3, 9- 18 ,7 ) m es es (p =0 ,2 32 ) H R= 1, 06 ( 0, 70 -1 ,6 2) ; ( p= 0, 78 0) . M ay or s up er vi ve nc ia s i: – se xo m uj er : H R= 1, 69 (1 ,0 6- 2, 68 ; p= 0, 02 7) . – C hi ld -P ug h A : H R= 0, 58 (0 ,3 9- 0, 88 ; p= 0, 01 0) . – EC O G   0: H R= 0, 57 (0 ,3 7- 0, 87 ; p= 0, 00 9) . – U N O S T1 /T 2: H R= 0, 33 (0 ,1 9- 0, 56 ; p<  0 ,0 01 ). – U N O S T3 : H R= 0, 48 (0 ,3 0- 0, 77 ; p= 0, 00 3) .N R Ti em po h as ta la p ro gr es ió n. Si m ila r pa ra a m bo s: RE : 1 3, 3 m es es ( IC  9 5% : 3 ,4 -2 3, 1) TA C E:  6 ,8 m es es ( IC  9 5% : 3 ,9 -8 ,8 ) Ta sa d e pr og re si ón a cu m ul ad a de l a en fe rm ed ad a  1 y  2 a ño s: RE : 4 2% y  7 3% TA C E:  6 6% y  8 8% . N R RE : 1 3, 3 (9 ,3 -2 5, 0) m es es TA C E:  8 ,4 ( 7, 3- 10 ,6 ) m es es (p =0 ,0 46 ). Ti em po h as ta l a pr og re si ón d e la en fe rm ed ad h ep át ic a. N R N R N R C al id ad d e vi da . N R N R N R AETS – Octubre 2016 138 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n G ra m en zi y c ol s9 4 20 15 M or en o- Lu na 95 20 13 Sa le m y c ol s9 6 20 11 . SE G U R ID A D . N . To do s lo s de sc ri to s er an e n lo s pr im e- ro s  30 d ía s. C ri te ri o. C TC A E v3 .0 C TC A E v4 .0 C TC A E v3 .0 % le ve s. (R E vs e l o tr o tt o) . EA de cu al qu ie r gr ad o fu er on m ás fr ec ue nt es en gr up o de So ra fe ni b (p <  0, 00 1) RE : n =3 7 (5 9% ) So ra fe ni b: n =6 7 (9 1% ) D e gr ad o  1/ 2: RE : n =1 6 (3 0% ) So ra fe ni b: n =6 3 (8 5% ) G ru po R E: D ia rr ea : n =0 N áu se as /v óm ito s: n =1 ( 2% ) D ol or a bd om in al : n =5 ( 8% ) A no re xi a: n =0 H ip er te ns ió n ar te ri al : n =0 Fa tig a: n =6 ( 9% ) A sc iti s: n =0 Re ac ci ón c ut án ea m an o- pi e: n =0 G ru po S or af en ib : D ia rr ea : n =2 9 (3 9% ) N áu se as /v óm ito s: n =1 1 (1 5% ) D ol or a bd om in al : n =9 ( 12 % ) A no re xi a: n =7 ( 10 % ) H ip er te ns ió n ar te ri al : n =8 ( 11 % ) Fa tig a: n =1 8 (2 4% ) A sc iti s: n =8 ( 11 % ) Re ac ci ón cu tá ne a m an o- pi e: n= 21 (2 8% ) Fa tig a: m ás fr ec ue nt e co n RE (2 8 vs  1 1; p= 0, 00 3) . D ol or a bd om in al : m ás f re cu en te c on TA C E pe ro n o di fe re nc ia s si gn ifi ca tiv a (1 8 vs  2 4; p =0 ,1 1) . Fi eb re : m ás f re cu en te c on T A C E (1 2 vs  4 ; p =0 ,0 2) Re st o, s im ila r fr ec ue nc ia . Ta m po co d ife re nc ia s en tr e am bo s gr u- po s en c ua nt o a to xi ci da d de e nz im as he pá tic as n i b ili rr ub in a. To do s de g ra do  1 s al vo  1 p ac ie nt e tr a- ta do c on R E qu e su fr ió f at ig a gr ad o  3 y  1 pa ci en te t ra ta do c on T A C E qu e su - fr ió fi eb re g ra do  3 . Fa tig a: m ás f re cu en te c on R E (6 8 vs  4 7; p= 0, 07 4) D ol or ab do m in al : m ás fr ec eu nt e co n TA C E (4 6 vs  1 8; p <  0, 00 1) . D ia rr ea , m ás f re cu en te c on T A C E pe ro no di fe re nc ia s si gn ifi ca tiv a (1 0 vs   2; p= 0, 11 5) . Fi eb re : m ás fr ec ue nt e co n RE , pe ro no d ife re nc ia s si gn ifi ca tiv as ( 10 v s  2; p= 0, 20 5) El tr at am ie nt o re ci bi do n o fu e un f ac to r pr on ós tic o: H R= 1, 06 ; I C 95 % =0 ,7 0- 1, 62 ). AETS – Octubre 2016 139 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n G ra m en zi y c ol s9 4 20 15 M or en o- Lu na 95 20 13 Sa le m y c ol s9 6 20 11 . % s ev er os (R E vs e l o tr o tt o) . Si m ila r fr ec ue nc ia e n am bo s gr up os (p =0 ,7 ) RE : n =2 1 (3 3% ) So ra fe ni b: n =2 2 (3 0% ) G ru po R E: D ia rr ea : n =0 N áu se as /v óm ito s: n =0 D ol or a bd om in al : n =0 A no re xi a: n =0 H ip er te ns ió n ar te ri al : n =0 Fa tig a: n =1 ( 2% ) A sc iti s: n =0 Re ac ci ón c ut án ea m an o- pi e: n =0 G ru po S or af en ib : D ia rr ea : n =1 ( 1% ) N áu se as /v óm ito s: n =2 ( 3% ) D ol or a bd om in al : n =0 A no re xi a: n =0 H ip er te ns ió n ar te ri al : n =3 ( 4% ) Fa tig a: n =8 ( 11 % ) A sc iti s: n =0 Re ac ci ón c ut án ea m an o- pi e: n =1 ( 1% ) N o úl ce ra s ga st ro in te st in al es c on n in gu - no d e lo s do s tr at am ie nt os . M ay or i nc re m en to d e A ST /A LT e n pa - ci en te s qu e re ci bi er on T A C E vs R E:  3 6 (2 9% ) vs  1 4 (1 1% ) (p =0 ,0 04 ). M or ta lid ad g lo ba l. Fa lle ci er on  1 01 p ac ie nt es . – gr up o RE : n =4 3 (6 8, 3% ) – gr up o So ra fe ni b: n =5 8 (7 8, 4% ) RE v s So ra fe ni b: Po r pr og re si ón tu m or al : 18 ( 41 ,9 % ) vs  3 8 (6 5, 5% ) (P =0 ,0 25 7) Po r fa llo h ep át ic o: 18 ( 41 ,9 % ) vs  1 6 (2 7, 6% ) (P =0 ,1 43 3) O tr as c au sa s: 7 (1 6, 3% ) vs  4 ( 6, 9% ) (P =0 ,1 96 8) N R Fa lle ci er on  1 13 p ac ie nt es : – gr up o RE : n =5 4 – gr up o TA C E: n =5 9. AETS – Octubre 2016 140 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n G ra m en zi y c ol s9 4 20 15 M or en o- Lu na 95 20 13 Sa le m y c ol s9 6 20 11 . M or ta lid ad r el ac io na da c on la R E. N R N R N R C O M EN TA R IO S. Lo s fa ct or es p ro nó st ic os i nd ep en di en - te s: T V P de l t ro nc o pr in ci pa l ( H R= 2, 24 1; IC  9 5% : 1 ,1 90 -4 ,2 22 ; p =0 ,0 12 ), el e st a- do d e sa lu d (H R= 2, 57 9; I C  9 5% : 1 ,6 56 - 4, 01 7; p =0 ,0 00 ), y pu nt ua ci ón M EL D (H R= 1, 72 1; IC   95 % :  1, 11 5- 2, 65 5; p= 0, 01 4) . Su pe rv iv en ci a y re sp ue st a tu m or al s i- m ila r en a m bo s gr up os . Ef ec to s ad ve rs os e n ge ne ra l si m ila re s en a m bo s gr up os . 72 % r ec ib ie ro n un s ol o tr at am ie nt o de RE , m ie nt ra s qu e el  6 0% d e pa ci en te s tr at ad os c on T A C E ne ce si ta ro n va ri os tr at am ie nt os . El tie m po ha st a ob te ne r la re sp ue s- ta p ar ci al f ue m ás c or to c on R E (6 ,6 vs  1 0, 3 m es es ; p =0 ,0 5) . La s va ri ab le s de m ej or p ro nó st ic o fu e- ro n se xo m uj er , E C O G  0 , C hi ld -P ug h A . A p es ar d e ha be r si do u til iz ad a en u n gr up o de p ac ie nt es d e ed ad m ás a va n- za da q ue lo s qu e re ci bi er on T A C E, la R E ha d em os tr ad o se r m uy b ie n to le ra da , si n ne ce si da d de r eq ue ri r ho sp ita liz a- ci ón . AETS – Octubre 2016 141 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  12 .a (c on t. 2) . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en C H C. E st ud io s co m pa ra tiv os A ut or Ca rr y c ol s9 7 K oo by y c ol s9 8 Le w an do w sk i y c ol s9 9 A ño d e pu bl ic ac ió n. 20 10 20 10 20 09 P aí s. EE U U EE U U EE U U C en tr os . U n ce nt ro U n ce nt ro U n ce nt ro D is eñ o de l e st ud io . Es tu di o co m pa ra tiv o no -r an do m iz ad o de d os c oh or te s se cu en ci al es , op en - la be l. Pa ci en te s co ns ec ut iv os . Es tu di o co m pa ra tiv o no -r an do m iz ad o co n gr up os s im ila re s. D os c oh or te s no -r an do m iz ad as , gr up os co m pa ra bl es , s in d ife re nc ia s es ta dí st ic a- m en te s ig ni fic at iv as e n la s ca ra ct er ís ti- ca s ba sa le s al in ic io d el e st ud io . Lo s do s gr up os p ro ce de n de u na c o- ch or te d e  27 6 pa ci en te s tr at ad os c on R E (n =1 26 ) o co n TA C E (n =1 50 ). Pe ri od o de e st ud io . Pe ri od o de es tu di o de l gr up o de TA C E:  1 99 2- 20 00 . Pe ri od o de es tu di o de l gr up o de RE : 2 00 0- 20 05 . Pe ri od o de e st ud io d el g ru po d e TA C E: en er o- 19 96 a d ic ie m br e- 20 06 , en u na ba se d e da to s re tr os pe ct iv a. Pe ri od o de e st ud io d el g ru po d e RE : de sd e  20 03 e n ad el an te . S e re co gi er on da to s de fo rm a pr os pe ct iv a. En er o- 20 00 a d ic ie m br e- 20 08 . Fu en te d e fi na nc ia ci ón . Pr oy ec to N IH . N R la f ue nt e de fi na nc ia ci ón . N o co nfl ic to s de in te ré s. U no d e lo s au to re s es c on se je ro d e M D S N or di on . % p ac ie nt es p er di do s. A d os  2 p ac ie nt es n o se l es r ea liz a RE po r sh un t p ul m on ar  >  2 0% . 8 pa ci en te s tr at ad os c on T A C E:  2 r ec i- bi er on t ra sp la nt e en se gu id a,  3 f al le ci e- ro n po r lo s ef ec to s ad ve rs os y  3 s e pe r- di er on e n el s eg ui m ie nt o. N o se p er di ó ni ng ún p ac ie nt e tr at ad o co n RE . AETS – Octubre 2016 142 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Ca rr y c ol s9 7 K oo by y c ol s9 8 Le w an do w sk i y c ol s9 9 Ti po d e an ál is is . Lo s  8 pa ci en te s tr at ad os c on T A C E pe r- di do s no s e in cl uy er on e n el a ná lis is d e la r es pu es ta tu m or al n i d ow ns ta gi ng . Sí s e co ns id er ar on t od os l os p ac ie nt es tr at ad os c on T A C E en e l an ál is is d e se - gu ri da d y su pe rv iv en ci a. To do s lo s tr at ad os c on R E se in cl uy er on en to do s lo s an ál is is . O bj et iv o. C om pa ra r RE c on T A C E (c is pl at in o) . C om pa ra r la e fe ct iv id ad y to xi ci da d de la T A C E (d ox or ub ic in a, c is pl at in o y m i- to m ic in a) f re nt e a la R E. C om pa ra r la e fe ct iv id ad d e la R E fr en te a TA C E en p ac ie nt es c on C H C c on e l fi n de d is m in ui r el e st ad io U N O S de T 3 a T2 . N . N =7 90 RE : n =9 9 TA C E: n =6 91 N =7 1 RE : n =2 7 TA C E: n =4 4 N =8 6 RE : n =4 3 TA C E: n =4 3. Ed ad m ed ia ( ra ng o) . RE : 6 6 (3 0- 88 ) TA C E:  6 1 (3 3- 88 ) RE : 5 8, 7 ±1 0, 8 TA C E:  6 1, 0 ±9 ,9 RE : 6 8 (4 4- 88 ) TA C E:  6 5 (3 6- 89 ) Se xo ( H /M ) (% ). RE : 7 0/ 29 ( 70 % /3 0% ) TA C E:  5 18 /1 73 ( 75 % /2 5% ) RE : 2 3/ 4 (8 6% /1 4% ) TA C E:  3 6/ 8 (8 2% /1 8% ) RE : 3 8/ 5 (8 8% /1 2% ) TA C E:  3 6/ 7 (8 4% /1 6% ) Es ta do f un ci on al ( EC O G , W H O ). C ri te ri os d e in cl us ió n. Pa ci en te s co n C H C n o ca nd id at os a r e- se cc ió n, n i ab la ci ón n i tr as pl an te , co n EC O G =0 -1 . Pa ci en te s co n C H C m ul tif oc al o c on ci rr os is , no c an di da to s a re se cc ió n ni tr as pl an te n i ab la ci ón , si n af ec ta ci ón ex tr ah ep át ic a, c on A FP  >  4 00 n g/ m L. Pa ci en te s co n C H C n o re se ca bl e, e n es - ta di o U N O S T3 , s in t ro m bo si s po rt al n i m et ás ta si s ex tr ah ep át ic as , E C O G  >  0 . C ri te ri os d e ex cl us ió n. A na lít ic a de f un ci ón h ep át ic a y re na l pa to ló gi ca , pr es en ci a de m ts , sh un t pu lm on ar q ue ll ev e a ad m in is tr ar  >  3 0 G y a pu lm ón . TV P. Sh un t p ul m on ar  >  2 0% . Tu m or p ri m ar io . C H C C H C C H C AETS – Octubre 2016 143 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Ca rr y c ol s9 7 K oo by y c ol s9 8 Le w an do w sk i y c ol s9 9 C ir ro si s. RE : s í: n= 80 ( 80 % ) TA C E: s í: n= 46 2 (6 6% ) M EL D s co re p re tr at am ie nt o: – gr up o TA C E:  9 ( IC  9 5% : 7 -1 0, 7) – gr up o RE : 8 ( IC  9 5% : 7 -1 1) C hi ld -P ug h. RE : A : n =1 3 (4 8% ), B : n =1 4 (5 2% ). TA C E: A : n =2 2 (5 0% ), B : n =2 2 (5 0% ). RE : A : n= 24 ( 56 % ), B : n= 19 ( 44 % ), C : n= 0 (0 % ). TA C E: A : n= 23 ( 53 % ), B : n= 18 ( 42 % ), C : n= 2 (5 % ). Tr om bo si s po rt al . RE : s í: n= 28 ( 28 % ). TA C E: s í: n= 29 5 (4 2% ). (p =0 ,0 8) RE : s í: n= 32 ( 74 % ). TA C E: s í: n= 33 ( 77 % ). C la si fi ca ci ón B C LC /O K U D A . RE : I  1 3 (4 8% ), II  1 3 (4 8% ) y II I  1 (4 % ). TA C E: I  1 5 (3 4% ), II  2 7 (6 1% ) y II I  3 (5 % ). (p =0 ,0 5) RE : A : n= 0 (0 % ), B : n= 34 (7 9% ), C : n= 9 (2 1% ) y D : n =0 ( 0% ). TA C E: A : n= 0 (0 % ), B : n= 37 (8 5% ), C : n= 4 (1 0% ) y D : n =2 ( 5% ). U N O S. – – T3  1 00 % N úm er o de tu m or ac io ne s en h íg ad o. ≥  5 nó du lo s: RE : n =2 6 (2 6% ) TA C E: n =2 57 ( 37 % ) RE : ún ic o: n =1 2 (4 4% ) m ul tif oc al : n =1 5 (5 6% ). TA C E: ún ic o: n =2 5 (5 7% ) m ul tif oc al : n =1 9 (4 3% ). RE : ún ic o: n =2 0 (4 7% ) m ul tif oc al : n =2 3 (5 3% ). TA C E: ún ic o: n =2 3 (5 3% ) m ul tif oc al : n =2 0 (4 7% ). Lo ca liz ac ió n en h íg ad o. RE : U ni lo ba r: n= 56 ( 57 % ) B ilo ba r: n= 43 ( 43 % ) TA C E: U ni lo ba r: n= 33 7 (4 9% ) B ilo ba r: n= 35 4 (5 1% ) AETS – Octubre 2016 144 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Ca rr y c ol s9 7 K oo by y c ol s9 8 Le w an do w sk i y c ol s9 9 In te rv en ci ón  1 . RE -Y 90 Si p ro gr es ió n tu m or al , se r ep ite o tr a se si ón d e RE . RE -Y 90 RE -Y 90 In te rv en ci ón  2 . TA CE : ci sp la tin o (1 25 m g/ m 2 ) ju nt o a  20 m g de d ex am et as on a y  5 m g de su lfa to d e m or fin a pa ra c on tr ol ar e l d o- lo r. Ta m bi én a nt ib io te ra pi a pr ofi lá ct ic a. C at et er iz ac ió n se le ct iv a de l a ar te ri a he pá tic a dc ha o iz da . Si T V P, s e ut ili za p ro to co lo p ar a re al i- za r oc lu si ón p ar ci al . Se r ep iti ó ca da  8 -1 2 se m an as . TA C E:  5 0 m g de d ox or ub ic in a,  1 00 m g de c is pl at in o y  8 m g de m ito m ic in a + em bo liz ac ió n co n pa rt íc ul as d e al co ho l po liv in ilo d e  15 0- 25 0 µ de d iá m et ro . TA C E:  3 0 m g de m ito m ic in a,  3 0 m g de ad ri am ic in a y  10 0 m g de c is pl at in o m ez - cl ad o co n lip io do l y pa rt íc ul as e m bo li- za nt es . Ti po d e m ic ro es fe ra s. V id ri o Re si na V id ri o N .º s es io ne s de R E. RE : 1 s es ió n, s al vo e n  30 % q ue n ec es i- tó  2 s es io ne s. TA C E: n .º m ed io d e se si on es d e  2, 5 (r an go  2 -1 2) . RE : n .º m ed io d e se si on es : 1 ,2 ± 1, 1. TA C E: n .º m ed io d e se si on es : 1 ,3 ± 1, 2. RE : m ed ia ( ra ng o) : 1 ,8 ( 1- 6) m ed ia na ( IC  9 5% ):  1 ( 1- 2) . TA C E: m ed ia ( ra ng o) : 2 ,0 ( 1- 5) m ed ia na ( IC  9 5% ):  2 (1 -2 ). T ip o de i n fu si ón d e la s m ic ro es - fe ra s. In ye cc ió n rá pi da e n bo lo , en  1 -5 m i- nu to s en a rt er ia h ep át ic a dc ha o iz da . In ye cc ió n lo ba r en c at ét er c ol oc ad o en ar te ri a he pá tic a de re ch a o iz qu ie rd a. RE : l ob ar : 2 3 (5 3% ), se le ct iv a:  2 0 (4 6% ). TA C E: lo ba r:   19 (4 4% ), se le ct iv a:   24 (5 6% ). C ál cu lo d e do si s. Fó rm ul a (1 ) Á re a de s up er fic ie c or po ra l Fó rm ul a (1 ) D os is a dm in is tr ad a/ A ct iv id ad m ed ia (r an go ). 13 5- 15 0 G y D os is ad m in is tr ad a:   74 0- 2. 22 0 M B q po r ló bu lo . A ct iv id ad m ed ia : 1 ,6 1 G B q (0 ,5 4- 2, 97 ) D os is m ed ia : 1 10 ,2 G y (5 3- 28 4) In gr es o ho sp it al ar io . N o RE : 1 ,7 ±  1 ,7 n oc he s. TA C E:  6 ,0 ±  11 ,0 n oc he s. (p =0 ,0 5) RE : n in gú n in gr es o. TA C E: m ed ia d e  3 dí as ( 1- 11 ). In te nc ió n de l t ra ta m ie nt o. 1. ª lín ea 1. ª lín ea 1. ª lín ea Pa ra r ed uc ir e l es ta di o tu m or al d es de T3 . P ru eb as d e im ag en p re vi as a R E. C T de tó ra x y ab do m en . C T RM o C T en tr es f as es . AETS – Octubre 2016 145 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Ca rr y c ol s9 7 K oo by y c ol s9 8 Le w an do w sk i y c ol s9 9 M A A -T c9 9m . SP EC T. G am m ag ra fía p la na r. G am m ag ra fía p la na r. O tr os t ra ta m ie nt os p re vi os . Em bo liz ac ió n pr ofi lá ct ic a de v as os e x- tr ah ep át ic os . Em bo liz ac ió n pr ofi lá ct ic a de ar te ri a ga st ro du od en al e n  10 0% y d e ot ra s cu an do f ue n ec es ar io . A nt ib ió tic ot er ap ia e n gr up o de p ac ie n- te s qu e re ci bi er on T A C E. Tr at am ie nt os p os te ri or es a l a R E- Y 90 . Tr as T A C E, a na lg és ic os y a nt ib ió tic os . Li m it ac io ne s. Po si bl es s es go s (s es go s de s el ec ci ón ) po r co ns id er ar d os c oh or te s se cu en - ci al es . D ife re nt es p er io do s de e st ud io p ar a la s do s té cn ic as , e sc as o nú m er o de p a- ci en te s, e st ud io n o ra nd om iz ad o. D ife re nc ia s pr et ra ta m ie nt os e nt re g ru - po s en c ua nt o a in fe cc ió n po r V H C e in va si ón v as cu la r m ac ro sc óp ic a. N o- ra nd om iz ad o po r l o qu e so n po si bl es lo s se sg os d e se le cc ió n y de r ec ue rd o. N o- ra nd om iz ad o, u n so lo c en tr o, p os ib le se sg o de s el ec ci ón p or qu e lo s pa ci en te s m ay or es y m ás d éb ile s se t ra ta ro n co n RE ( és te e s el m ot iv o de l m en or n úm er o de tr as pl an ta do s en e st e gr up o) . Va ri ab ili da d en la m ed ic ió n de la s le si o- ne s de sp ué s de l t ra ta m ie nt o. O bs er va ci on es . A m bo s tr at am ie nt os p ar ec en s em ej an - te s co m o te ra pi as r eg io na le s en C H C no r es ec ab le y n o m et as tá si co , c on s u- pe rv iv en ci as s im ila re s. D es ve nt aj a de la T A C E fr en te a la R E es la n ec es id ad d e re pe tir v ar ia s se si on es . La R E tie ne c om o ve nt aj a añ ad id a el tie m po m ás c or to d e es ta nc ia h os pi - ta la ri a. T am bi én , m en os d ol or y fi eb re qu e la T A C E. AETS – Octubre 2016 146 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  12 .b (c on t. 2) . Ex tr ac ci ón d e re su lta do s de la R E- Y9 0 en C H C. E st ud io s co m pa ra tiv os A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Ca rr y c ol s9 7 20 10 K oo by y c ol s9 8 20 10 Le w an do w sk i y c ol s9 9 20 09 EF EC T IV ID A D . N =  43 e n gr up o RE N =3 5 en g ru po T A C E C ri te ri os d e re sp ue st a. W H O RE C IS T C ri te ri os W H O y E A SL C on tr ol d e en fe rm ed ad (R C +R P +E E) . RE : 7 6% TA C E:  8 9% . Si m ila r re sp ue st a tu m or al c on a m bo s tr at am ie nt os , au nq ue l a RE c om ie nz a a ej er ce r su e fe ct o al go m ás t ar de q ue la T A C E. R C . RE : n =3 ( 3% ) TA C E: n =3 7 (5 % ) RE : n =0 ( 0% ) TA C E: n =1 ( 2% ) – Se gú n cr ite ri os W H O : RE : 0 ( 0% ) vs T A C E:  0 ( 0% ) – Se gú n cr ite ri os E A SL : RE : 2 0 (4 7% ) vs T A C E:  6 ( 17 % ), p= 0, 13 . Ti em po m ed io h as ta la R C : RE : 6 ,1 m ( IC  9 5% :4 ,2 ;-) v s TA C E: n o se al ca nz a, p =0 ,0 17 . R P. RE : n =3 8 (3 8% ) TA C E: n =3 80 ( 55 % ) RE : n =3 ( 11 % ) TA C E: n =2 ( 4% ) – Se gú n cr ite ri os W H O : RE : 2 6 (6 1% ) vs T A C E:  1 3 (3 7% ), p= 0, 07 . Ti em po m ed io h as ta la R P: RE : 4 ,2 m ( IC  9 5% : 3 ,3 -6 ,9 ) vs TA C E:  1 0, 9 m ( IC  9 5% : 7 ,3 ;-) , p =0 ,0 25 . – Se gú n cr ite ri os E A SL : RE : 1 7 (3 9% ) vs T A C E:  1 9 (5 4% ) Ti em po m ed io h as ta la R P: RE : 1 ,3 m ( IC  9 5% : 1 ,1 -2 ,4 ) vs TA C E:  1 ,9 m ( IC  9 5% : 1 ,4 -3 ,3 ), p= 0, 04 . AETS – Octubre 2016 147 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Ca rr y c ol s9 7 20 10 K oo by y c ol s9 8 20 10 Le w an do w sk i y c ol s9 9 20 09 EE . RE : n =3 5 (3 5% ) TA C E: n =1 99 ( 29 % ) RE : n =1 1 (4 1% ) TA C E: n =1 6 (3 6% ) RE : 1 6 (3 7% ) /  6 (1 4% ) TA C E:  1 7 (4 9% ) /  9 (2 6% ) P E. RE : n =2 3 (2 3% ) TA C E: n =7 5 (1 1% ) RE : n =9 ( 33 % ) TA C E: n =1 6 (3 6% ) – Se gú n cr ite ri os W H O : RE : 1 ( 2% ) vs T A C E:  5 ( 14 % ) -S eg ún c ri te ri os E A SL : RE :0 ( 0% ) vs T A C E:  1 ( 3% ) Ti em po m ed io h as ta la p ro gr es ió n gl ob al : RE : 3 3, 3 m ( IC  9 5% : 1 7, 8- 33 ,8 ) vs TA C E:  1 2, 8 m ( IC  9 5% : 7 ,9 -1 9, 6) , p= 0, 00 5. R es pu es ta n o ev al ua bl e. G ru po R E: n =0 G ru po T A C E: n =8 P ru eb as p ar a el s eg ui m ie nt o. Té cn ic a im ag en u ti liz ad a pa ra m e- di r re sp ue st a C on tr ol an m ed ia nt e C T o RM a lo s  3 ci cl os d e la T A C E o  6 m es es d el p ri - m er tr at am ie nt o o a lo s  6 m es es d e la RE . Te st s de la bo ra to ri o ca da  2 m es es . C T C T al m es y lu eg o ca da  9 0 dí as . Le ct ur a ci eg a de la s im ág en es p or  5 ra di ól og os e xp er to s. M M T T p re -R E. A FP  ≥  2 5 ng /m l: RE : 5 8 (5 8% ) TA C E:  4 65 ( 67 % ) A FP M M T T p os t-R E. A FP s e re du ce  >  3 0% : RE : e n  5 (2 4% ) de  2 1 pa ci en te s. TA C E: e n  11 ( 26 % ) de  4 2 pa ci en te s. AETS – Octubre 2016 148 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Ca rr y c ol s9 7 20 10 K oo by y c ol s9 8 20 10 Le w an do w sk i y c ol s9 9 20 09 Te st s bi oq uí m ic os . B ili rr ub in a  1, 5 m g/ dL : RE : 1 3 (1 3% ) TA C E:  1 73 ( 25 % ) (p =0 ,0 44 ) B ili rr ub in a  >  2 m g/ dL : RE : e n  6 (1 4% ) pa ci en te s. TA C E: e n  10 ( 23 % ) pa ci en te s. C am bi o a ot ro e st ad io t um or al . N R N R Pa sa ro n de T 3 a T2 : RE : 2 5 (5 8% ) vs T A C E:  1 1 (3 1% ), p= 0, 02 3. D e lo s  25 tr at ad os c on R E qu e pa sa ro n a T2 , 1 5 (6 0% ) te ní an le si on es ú ni ca s (p =0 ,0 05 ). Fu er on s om et id os a tr as pl an te : - 9 ( 21 % ) de lo s tr at ad os c on R E vs  1 1 (2 6% ) de lo s tr at ad os c on T A C E. Fu er on s om et id os a r es ec ci ón : - 1 d e lo s tr at ad os c on R E vs  1 d e lo s tr at ad os c on T A C E. Fu er on s om et id os a R FA : - 1 8 (4 2% ) de lo s tr at ad os c on R E vs  8 (2 3% ) de lo s tr at ad os c on T A C E. M EL D s co re p os t-t ra ta m ie nt o: – gr up o RE : 9 ,5 ( IC 95 % : 7 -1 1, 6) – gr up o TA C E:  9 ( IC  9 5% : 7 -1 1, 7) . Ti em po m ed io d e se gu im ie nt o (r an go ). N R 6 m es es . RE : 3 4, 1 m es es TA C E:  5 1, 9 m es es (p =0 ,0 08 ) AETS – Octubre 2016 149 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Ca rr y c ol s9 7 20 10 K oo by y c ol s9 8 20 10 Le w an do w sk i y c ol s9 9 20 09 Su pe rv iv en ci a gl ob al ( R E v s el ot ro t to ). M ed ia na : RE : 1 1, 5 (I C  9 5% =8 -1 6) m es es TA C E:  8 ,5 ( IC  9 5% =8 -1 0) m es es (p =0 ,0 14 6) . En g ru po T A C E, m ay or r ie sg o si – ho m br e: H R=  1 ,2 9 (I C  9 5% =1 ,0 7- 1, 55 ) – co ns um o de a lc oh ol : H R=  1 ,3 2 (I C  9 5% =1 ,0 8- 1, 63 ). En g ru po R E, m ay or r ie sg o si – co ns um o de ta ba co : H R=  2 ,4 7 (I C  9 5% =1 ,1 7- 5, 25 ) – in fe cc ió n V H B : H R=  2 ,7 5 (I C  9 5% =1 ,3 1- 5, 78 ). Pa ra a m bo s gr up os , m ay or r ie sg o si ci rr os is , T V P, A FP  ≥  2 5 ng /m L, b ili rr ub i- na  ≥  1 ,5 m g/ dL y a lb úm in a  <  3, 5 g/ dL . Su pe rv iv en ci a de sp ué s de l p ri m er tr at am ie nt o: M ed ia ±S D : RE : 1 1, 2 ±  2, 8 m es es TA C E:  9 ,8 ±  1 ,9 m es es . M ed ia na ( ra ng o) : RE : 6 ( 0- 42 ) m es es TA C E:  6 ( 0- 53 ) m es es . Si m ila r su pe rv iv en ci a gl ob al e n lo s do s gr up os a l a ño : 4 (1 6% ) de lo s tr at ad os c on R E y 9 (2 0% ) de lo s tr at ad os c on T A C E. RE : 4 1, 6 (I C  9 5% :2 9, 6, -) m es es . TA C E:  1 9, 2 (I C  9 5% : 1 4, 7- 26 ,5 ) m es es . (p =0 ,0 08 ). Su pe rv iv en ci a a  1,  2 y  3 a ño s, r es - pe ct iv am en te : RE : 8 1% , 6 9% y  5 9% . TA C E:  7 5% , 4 2% y  1 9% . Ti em po h as ta la p ro gr es ió n (R E vs el o tr o tt o) . N R Pr og re si ón a lo s  3 m es es e n  36 % d e lo s tr at ad os c on T A C E y en e l 3 3% d el gr up o de R E pe ro e st a di fe re nc ia n o fu e si gn ifi ca tiv a. Ti em po m ed io h as ta la p ro gr es ió n gl ob al : RE : 3 3, 3 m es es ( IC  9 5% : 1 7, 8- 33 ,8 ) TA C E:  1 2, 8 m es es ( IC  9 5% : 7 ,9 -1 9, 6) . (p =0 ,0 05 ). % d e pa ci en te s en p ro gr es ió n, a l a ño : RE : n =1 5 TA C E: n =3 2 Su pe rv iv en ci a lib re d e en fe rm ed ad : RE : 1 7, 7 m es es ( IC  9 5% : 1 0, 8- 33 ,3 ). TA C E:  7 ,1 m es es ( IC  9 5% : 6 -1 0, 6) . (p =0 ,0 01 7) . AETS – Octubre 2016 150 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Ca rr y c ol s9 7 20 10 K oo by y c ol s9 8 20 10 Le w an do w sk i y c ol s9 9 20 09 Ti em po h as ta la p ro gr es ió n de la en fe rm ed ad h ep át ic a (R E vs e l o tr o tt o) . N R N R Ta sa d e pr og re si ón a l a ño s eg ún W H O : RE : 1 1% TA C E:  2 5% (p =0 ,0 7) . Ti em po m ed io d e pr og re si ón s eg ún W H O : RE : 4 8, 6 m es es ( IC  9 5% : 3 0, 8; -) TA C E:  1 9, 6 m es es ( IC  9 5% : 1 2, 4; -) . (p =0 ,0 08 ). Ta sa d e pr og re si ón a l a ño s eg ún EA SL : RE : 8 % TA C E:  4 0% (p =0 ,1 0) . Ti em po m ed io d e pr og re si ón s eg ún EA SL : RE : - ( IC  9 5% : 2 5, 9; -) TA C E:  1 9, 6 (I C  9 5% : 1 1, 6; -) . (p =0 ,0 1) . C al id ad d e vi da . N R N R N R SE G U R ID A D . N . C ri te ri o. C TC A E v3 .0 C TC A E v  3. 0. AETS – Octubre 2016 151 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Ca rr y c ol s9 7 20 10 K oo by y c ol s9 8 20 10 Le w an do w sk i y c ol s9 9 20 09 EA le ve s (R E vs e l o tr o tt o) . TA C E: c an sa nc io y p ér di da d e ap et ito du ra nt e  7- 10 d ía s. RE : s im ila r pé rd id a de a pe tit o qu e en gr up o TA C E. C om pl ic ac io ne s en g en er al : RE : 1 2 (4 4% ) TA C E:  3 1 (7 0% ) R E: G as tr oi nt es tin al es : 4 ( 15 % ) H em at ol óg ic as : 0 ( 0% ) D is fu nc ió n he pá tic a:  6 ( 22 % ). H ip er bi lir ru bi ne m ia : 1 ( 4% ) N eu tr op en ia : 0 TA C E: G as tr oi nt es tin al es : 9 ( 20 % ), H em at ol óg ic as : 1 0 (2 3% ), D is fu nc ió n he pá tic a:  6 ( 14 % ). H ip er bi lir ru bi ne m ia : 7 ( 16 % ) N eu tr op en ia : 1 0 Só lo d ife re nc ia s si gn ifi ca tiv as e nt re gr up os e n la s co m pl ic ac io ne s he m at o- ló gi ca s (p =0 ,0 1) . G ru po T A C E: – In cr em en to d e bi lir ru bi na : n =2 6 (6 0% ). – El e fe ct o se cu nd ar io m ás f re cu en te fu e el s ín dr om e po st -e m bo liz ac ió n co n ná us ea s, f at ig a y fie br e (6 0% d e pa ci en te s) . G ru po R E: – In cr em en to d e bi lir ru bi na : n =2 6 (6 0% ). – El e fe ct o se cu nd ar io m ás f re cu en te fu e la f at ig a y sí nt om as in es pe cí fic os de c at ar ro ( 60 % d e pa ci en te s) . D ur a- ci ón d e  7- 10 d ía s. % s ev er os ( R E vs e l o tr o tt o) . N o di fe re nc ia s en tr e am bo s gr up os e n to xi ci da d gr ad os  3 /4 : 8 ( 30 % ) vs  1 6 (3 6% ); (p =0 ,6 1) , a un qu e la to xi ci da d en g en er al f ue m ay or e n el g ru po q ue re ci bi ó TA C E. RE : ú lc er a ga st ro in te st in al : 3 G ru po T A C E: – In cr em en to d e bi lir ru bi na : n =1 1 (2 6% ). G ru po R E: – In cr em en to d e bi lir ru bi na : n =3 ( 7% ). AETS – Octubre 2016 152 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Ca rr y c ol s9 7 20 10 K oo by y c ol s9 8 20 10 Le w an do w sk i y c ol s9 9 20 09 M or ta lid ad g lo ba l. 10 0% . A lo s  30 d ía s la m or ta lid ad f ue in fe - ri or a l 1 0% p ar a am bo s gr up os : RE : 2 ( 7% ) TA C E:  4 ( 9% ) M or ta lid ad r el ac io na da c on la R E. N R N R N R C O M EN TA R IO S. Su pe rv iv en ci a lig er am en te s up er io r en gr up o RE p ro ba bl em en te d eb id a a la s di fe re nc ia s ba sa le s en tr e gr up os . El a ná lis is e st ra tifi ca do c on fir m ó re - su lta do s si m ila re s de s up er vi ve nc ia e n am bo s gr up os . Pr in ci pa l d es ve nt aj a de la T A C E: n ec e- si da d de r ep et ir e l t ra ta m ie nt o. Es to y la n ec es id ad d e es ta r in gr es ad o en h os pi ta l, ad em ás d e lo s ef ec to s ad ve rs os d e la T A C E, y q ue s on e qu i- va le nt es e n su pe rv iv en ci a, h ac en d e la RE u na b ue na o pc ió n. N o di fe re nc ia s en la s up er vi ve nc ia a lo s  3 m es es e nt re a m bo s tr at am ie nt os . Fa ct or es a so ci ad os a m al p ro nó st ic o: – in va si ón v as cu la r m ac ro sc óp ic a (H R= 1, 89 ; I C 95 % :1 ,0 5- 3, 45 ; p =0 ,0 3) , – se ro po si tiv id ad a l V H C ( H R= 1, 82 ; IC 95 % :1 ,0 2- 3, 23 ; p =0 ,0 4) , – af ec ta ci ón b ilo ba r (H R= 1, 82 ; IC 95 % :1 ,0 6- 3, 13 ; p =0 ,0 3) . M ay or to xi ci da d en g en er al c on T A C E pe ro n o di fe re nc ia s si gn ifi ca tiv as e n to xi ci da d se ve ra . Lo s au to re s co nc lu ye n qu e no e xi st en di fe re nc ia s su st an ci al es e nt re a m bo s tr at am ie nt os . La R E re su lta m ej or q ue la T A C E pa ra re ba ja r el e st ad io d el C H C d e U N O S T3 a T2 . Fu er on tr as pl an ta do s  11 ( 26 % ) de lo s tr at ad os c on T A C E y  9 (2 1% ) de lo s tr at ad os c on R E. Se h iz o re se cc ió n tu m or al e n  1 pa ci en - te tr at ad o co n TA C E y en o tr o tr at ad o co n RE . Se h iz o RF A e n  8 (2 3% ) de lo s tr at ad os co n TA C E y en  1 8 (4 2% ) de lo s tr at ad os co n RE . AETS – Octubre 2016 153 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  13 .a . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 pa ra tr at am ie nt o de m ts h ep át ic as d e CC R. E CA s A ut or H en dl is z y co ls 10 0 Va n H az el y c ol s7 8 G ra y y co ls 10 1 A ño d e pu bl ic ac ió n. 20 10 20 04 20 01 P aí s. B él gi ca A us tr al ia EE U U C en tr os . M ul tic én tr ic o (3 c en tr os ) M ul tic én tr ic o (3 c en tr os ) 2 ho sp ita le s un iv er si ta ri os D is eñ o de l e st ud io . En sa yo fa se I II c on tr ol ad o, r an do m iz a- do , o pe n- la be l. Lo s do s gr up os d e ca ra ct er ís tic as s im i- la re s, c om pa ra bl es . En sa yo fa se II co nt ro la do , ra nd om i- za do . Ra nd om iz ac ió n in de pe nd ie nt e re al iz ad a po r ot ro c en tr o. A de cu ad a oc ul ta ci ón d e la a si gn ac ió n. C or re ct a fo rm ac ió n de g ru po s, c on c ar ac te rí st i- ca s si m ila re s, c om pa ra bl es . En sa yo c lín ic o fa se I II c on tr ol ad o, r an - do m iz ad o. Ra nd om iz ac ió n re al iz ad a po r un i nv es - tig ad or i nd ep en di en te . A de cu ad a oc ul - ta ci ón d e la a si gn ac ió n. C or re ct a fo rm a- ci ón d e gr up os , c on c ar ac te rí st ic as s im i- la re s, c om pa ra bl es . Pe ri od o de e st ud io . D ic ie m br e- 20 04 a n ov ie m br e- 20 07 N R N R Fu en te d e fi na nc ia ci ón . N R N R N R % p ac ie nt es p er di do s. Pé rd id as  <  2 0% . D os p ac ie nt es r an do m iz ad os a l gr u- po d e RE n o se p ud ie ro n in cl ui r en e l es tu di o (u no p or m et ás ta si s ós ea s, e l ot ro p or p ro bl em as t éc ni co s pa ra a d- m in is tr ar la s m ic ro es fe ra s) . D os pa ci en te s as ig na do s al gr up o de  5 FU n o re ci bi er on la m ed ic ac ió n. Pé rd id as  <  2 0% Pé rd id as  <  2 0% U n pa ci en te r an do m iz ad o al g ru po d e RE +H A C f al le ci ó an te s de r ec ib ir e l tr a- ta m ie nt o. Ti po d e an ál is is . A ná lis is p or in te nc ió n de tr at ar A ná lis is p or in te nc ió n de tr at ar A ná lis is p or in te nc ió n de tr at ar O bj et iv o. C om pa ra r l a efi ca ci a y se gu ri da d de R E +  5F U f re nt e a só lo  5 FU e n pa ci en te s co n m ts C C R no c an di da ta s a ci ru gí a ni a ab la ci ón y r ef ra ct ar io s a Q T es tá nd ar . Co m pa ra r l a to xi ci da d y re sp ue st a tu m o- ra l de R E +  5F U /L V f re nt e a só lo  5 FU / LV c om o pr im er a lín ea d e tr at am ie nt o en p ac ie nt es c on m ts C CR n o ca nd id a- to s a re se cc ió n ni a bl ac ió n lo ca l. Va lo ra r si a ña di r un a so la s es ió n de R E pu ed e in cr em en ta r la r es pu es ta t um o- ra l, TT P y su pe rv iv en ci a y es tu di ar s u to xi ci da d e in flu en ci a en l a ca lid ad d e vi da e n co m pa ra ci ón a l t ra ta m ie nt o co n H A C ( co n Fl ox ur id in a) s ol a. AETS – Octubre 2016 154 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or H en dl is z y co ls 10 0 Va n H az el y c ol s7 8 G ra y y co ls 10 1 C om pa ra r la e fic ac ia y t ox ic id ad d e RE + H A C f re nt e a só lo H A C e n pa ci en te s co n m ts C C R no r es ec ab le s y si n m ts e x- tr ah ep át ic as . N . 44 RE +5 FU : n =2 1 5F U : n =2 3 21 RE +5 FU /L V: n =1 1 5F U /L V: n =1 0 70 RE +H A C : n =3 6 (1 p ac ie nt e fa lle ci ó an te s de r ec ib ir e l t ra ta m ie nt o) H A C : n =3 4 Ed ad m ed ia ( añ os ) (r an go ). RE +5 FU : 6 2 (4 6- 91 ) 5F U : 6 2 (4 5- 80 ) RE +5 FU /L V:  6 4 5F U /L V  6 5 RE +H A C : 5 9 H A C : 6 2 Se xo ( H /M ) (% ). RE +5 FU : 1 0/ 11 ( 48 % /5 2% ) 5F U : 1 8/ 5 (7 8% /2 2% ) RE +5 FU /L V:  1 0/ 1 5F U /L V:  8 /2 RE +H A C : 2 8/ 8 H A C : 2 6/ 8 Es ta do f un ci on al ( EC O G , W H O ). EC O G : 0 -2 G ru po R E+ 5F U : EC O G  0 : n =1 5 EC O G  1 : n =5 EC O G  2 : n =1 G ru po  5 FU : EC O G  0 : n =1 7 EC O G  1 : n =5 EC O G  2 : n =1 W H O  0 -2 . W H O  0 -2 . C ri te ri os d e in cl us ió n. >  18 a ño s de e da d, c on m ts d e ad e- no ca rc in om a co lo -r ec ta l, si n af ec ta ci ón ex tr ah ep át ic a, n o ca nd id at os a r es ec - ci ón n i ab la ci ón l oc al y r es is te nt es o re fr ac ta ri os a Q T es tá nd ar . B ue na f un ci ón h ep át ic a, h em at ol óg ic a y re na l. >  18 a ño s de e da d, c on m ts d e ad en o- ca rc in om a co lo -r ec ta l, co n o si n af ec - ta ci ón e xt ra he pá tic a, n o ca nd id at os a re se cc ió n ni a bl ac ió n lo ca l. Si n tr at a- m ie nt o pr ev io . B ue na f un ci ón h ep át ic a y re na l. Pa ci en te s co n m ts h ep át ic as d e ad en o- ca rc in om a co lo n, n o re se ca bl es n i ca n- di da to s a RF A , co n fu nc ió n he pá tic a y he m at ol óg ic a no rm al es , si n m ts e xt ra - he pá tic as , c on o s in Q T si st ém ic a pr ev ia . AETS – Octubre 2016 155 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or H en dl is z y co ls 10 0 Va n H az el y c ol s7 8 G ra y y co ls 10 1 C ri te ri os d e ex cl us ió n. C ir ro si s C hi ld -P ug h  >  B , as ci tis , sh un t pu lm on ar  >  2 0% , RT e xt er na , H A I o em bo liz ac ió n tr an sa rt er ia l p re vi os . A sc iti s, c ir ro si s, h ip er te ns ió n po rt al . O tr os tr at am ie nt os p re vi os . A sc iti s, c ir ro si s, R T pr ev ia . Tu m or p ri m ar io . M ts a de no ca rc in om a de c ol on o r ec to . M ts a de no ca rc in om a de c ol on o r ec to . M ts a de no ca rc in om a de c ol on o r ec to . C ir ro si s. N o (n o C hi ld -P ug h  >  B ) N o N o Tr om bo si s po rt al . N o N o N R N úm er o de tu m or ac io ne s en h íg ad o. G ru po R E+ 5F U : 1 le si ón : n =2 2- 4 le si on es : n =1 0 ≥  5 le si on es : n =8 N o m ed ib le s: n =1 G ru po  5 FU : 1 le si ón : n =1 2- 4 le si on es : n =1 0 ≥  5 le si on es : n =1 0 N o m ed ib le s: n =2 M úl tip le s N R Lo ca liz ac ió n en h íg ad o. N R B ilo ba re s B ilo ba re s % a fe ct ac ió n he pá ti ca . N R RE +5 FU /L V: <  25 % : n =8 >  25 % : n =3 5F U /L V: <  25 % : n =7 >  25 % : n =3 RE +H A C : <  25 % : n =2 4 25 -5 0% : n =9 >  50 % : n =3 H A C : <  25 % : n =2 4 25 -5 0% : n =8 >  50 % : n =2 A fe ct ac ió n ex tr ah ep át ic a. N o RE +5 FU /L V: n =2 ( 18 % ) 5F U /L V: n =3 ( 30 % ) N o AETS – Octubre 2016 156 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or H en dl is z y co ls 10 0 Va n H az el y c ol s7 8 G ra y y co ls 10 1 Tr at am ie nt o en g ru po d e in te rv en - ci ón ( R E + ot ro t ra ta m ie nt o) . RE -Y 90 +  5 FU (5 FU  2 25 m g/ m 2  1 4 dí as +  1 s em an a de de sc an so ; de sp ué s,  5 FU  3 00 m g/ m 2   14 dí as c ad a  3 se m an as ). RE -Y 90 +  5 FU /L V La R E se a dm in is tr ó en tr e el  3 -4 º dí as de l s eg un do c ic lo d e Q T. El  5 FU /L V s e ad m in is tr ó ig ua l qu e en gr up o co nt ro l. RE + H A C ( Fl ox ur id in a) . La F lo xu ri di na s e ad m in is tr ó ig ua l qu e en g ru po c on tr ol . Tr at am ie nt o en g ru po c on tr ol ( só lo el o tr o tr at am ie nt o) . 5F U :  30 0m g/ m 2   14 d ía s ca da  3 s em a- na s. 5F U /L V Se d ie ro n  42 5 m g/ m 2 / dí a de  5 FU y  2 0 m g/ m 2 / dí a de L V d ur an te  5 d ía s co n- se cu tiv os , ca da  4 s em an as , ha st a qu e ap ar ec e to xi ci da d no a ce pt ab le o p ro - gr es ió n de l a en fe rm ed ad o p or p et i- ci ón d el p ac ie nt e. Fl ox ur id in a so la : C ic lo s de  1 2 dí as d e in fu si ón c on tin ua de  0 ,3 m g/ kg p es o/ dí a de fl ox ur id in a. C ad a  4 se m an as . U n to ta l de  1 8 ci cl os o h as ta q ue h ay ev id en ci a de p ro gr es ió n o to xi ci da d o po r pe tic ió n de l p ac ie nt e. Ti po d e m ic ro es fe ra s. Re si na Re si na Re si na N .º s es io ne s de R E. 1 so la in ye cc ió n de m ic ro es fe ra s 1 so la in ye cc ió n de m ic ro es fe ra s 1 so la in ye cc ió n de m ic ro es fe ra s Ti po d e in fu si ón d e la s m ic ro es fe ra s. N R A tr av és d e la a rt er ia f em or al , e n la a r- te ri a he pá tic a. U na s ol a in ye cc ió n, e n bo lo , d e  25 µ g de A ng io te ns in a- 2  30 s eg un do s an te s de la in ye cc ió n de la s m ic ro es fe ra s. A t ra vé s de c at ét er p er m an en te e n ar te - ri a he pá tic a co lo ca do e n un m áx im o de la s  4 se m an as a nt er io re s. In ye cc ió n de   50 µg de A ng io te ns i- na -2  3 0 se gu nd os a nt es d e la i ny ec ci ón de la s m ic ro es fe ra s. C ál cu lo d e do si s. Á re a su pe rfi ci e co rp or al Á re a su pe rfi ci e co rp or al M od el o de p ar tic ió n D os is a dm in is tr ad a/ A ct iv id ad (r an go ). A ct iv id ad m ed ia de   1, 79 G y (1 ,3 2- 2, 15 ). Lo s pr im er os   5 pa ci en te s re ci bi e- ro n  2, 5 G B q; l os s ig ui en te s pa ci en te s re ci bi er on e nt re  1 ,5 -2 ,1 G B q, d os is c al - cu la da s eg ún B SA y ta m añ o de l t um or . 2 G B q si t um or  <  2 5% d el v ol um en h e- pá tic o 2, 5 G B q, s i 2 5- 50 % 3 G B q si  >  5 0% . Si s hu nt p ul m on ar   >  10 % , se re du jo un  2 % a ct iv id ad p or c ad a  1% d e sh un t. A ct iv id ad m ed ia ± SD : 2, 15 6 ±  0, 32 4 G B q. AETS – Octubre 2016 157 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or H en dl is z y co ls 10 0 Va n H az el y c ol s7 8 G ra y y co ls 10 1 In gr es o ho sp it al ar io ( Sí /N o) . In gr es o ho sp ita la ri o la p ri m er a no ch e. In gr es o ho sp ita la ri o la p ri m er a no ch e. En l a m ay or ía , ad m in is tr ac ió n am bu la - to ri a de l a RE ; en e l re st o, i ng re so d e un a no ch e. In te nc ió n te ra pé ut ic a. Re sc at e Pr im er a lín ea d e tr at am ie nt o 5 (1 4% ) pa ci en te s en c ad a gr up o ya ha bí an r ec ib id o tr at am ie nt o co n H A C (F lo xu ri di na ). G ru po R E + Q T: 1. ª lín ea : n =3 1, r es ca te : n =5 G ru po Q T: 1. ª lín ea : n =2 9, r es ca te : n =5 P ru eb as d e im ag en p re vi as a R E. C T co n co nt ra st e y PE T- FD G . A rt er io gr af ía h ep át ic a. C T he lic oi da l de a bd om en , C T o RX tó ra x. A rt er io gr af ía h ep át ic a. C T co n co nt ra st e y G am m ag ra fía ó se a. A rt er io gr af ía h ep át ic a. M A A -T c9 9m . G am m ag ra fía p la na r. G am m ag ra fía p la na r y SP EC T. G am m ag ra fía p la na r. O tr os t ra ta m ie nt os p re vi os . G ru po R E: Ir in ot ec an : n =1 3 (6 2% ) O xa lip la tin o: n =4 ( 19 % ) O tr os : n =4 ( 19 % ) G ru po  5 FU : Ir in ot ec an : n =2 0 (8 7% ) O xa lip la tin o: n =2 ( 9% ) O tr os : n =1 ( 4% ) N o. Fl ox ur id in a en e l 1 4% d e pa ci en te s. N in gu no R T ni R FA . Li m it ac io ne s. 10 p ac ie nt es r ef ra ct ar io s a la Q T y ra n- do m iz ad os a l gr up o de Q T pa sa ro n al gr up o de R E;  5 d el g ru po c on tr ol r ec i- bi er on c et ux im ab + Q T y  1 só lo Q T;  3 de l g ru po d e in te rv en ci ón re ci bi er on c e- tu xi m ab + Q T,  4 p ac ie nt es s ól o re ci bi e- ro n Q T y  1 pa ci en te re ci bi ó RT c er eb ra l. La Q T em pl ea da e n es te e st ud io e st á, ho y dí a, s up er ad a po r ot ro s fá rm ac os . Es ca so n úm er o de p ac ie nt es . La Q T em pl ea da e n es te e st ud io e st á, ho y dí a, s up er ad a po r ot ro s fá rm ac os . La Q T em pl ea da e n es te e st ud io e st á, ho y dí a, s up er ad a po r ot ro s fá rm ac os . AETS – Octubre 2016 158 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or H en dl is z y co ls 10 0 Va n H az el y c ol s7 8 G ra y y co ls 10 1 O bs er va ci on es . Se t en ía p re vi st o re al iz ar u n po st er io r en sa yo fa se I II p er o no s e hi zo p or qu e la Q T ha c am bi ad o. A ña di r RE a la Q T in cr em en ta ba s ig ni - fic at iv am en te l a re sp ue st a tu m or al . El tie m po h as ta l a pr og re si ón y l a su pe r- vi ve nc ia . D efi ni ci ón m ás e st ri ct a de l a re sp ue st a tu m or al , p ue s C T de s eg ui m ie nt o se r ea - liz a ca da  3 m es es . AETS – Octubre 2016 159 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  13 .b . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 pa ra tr at am ie nt o de m ts h ep át ic as d e CC R. E CA s A ut or , añ o de p ub lic ac ió n H en dl is z y co ls 10 0 20 10 Va n H az el y c ol s7 8 20 04 G ra y y co ls 10 1 20 01 EF EC T IV ID A D . C ri te ri os d e re sp ue st a. RE C IS T  1. 0 RE C IS T M ed ic ió n de la r es pu es ta s eg ún c am bi os en á re a tu m or al ( W H O ), vo lu m en y n i- ve le s de C EA . R es pu es ta o bj et iv a (R C +R P ). (R E+ ot ro tt o vs e l o tr o tto s ol o) R C +R P : RE +5 FU : n =2 ( 10 % ) 5F U : n =0 p= 0, 22 ( IC  9 5% :-0 ,1 0- 0, 32 ). R C +R P : RE +5 FU /L V: n =8 5F U /L V: n =0 R C +R P : RE +H A C : n =2 H A C : n =0 – se gú n W H O : RE +H A C : 4 4% v s H A C : 1 8% ( p= 0, 01 ) – se gú n ca m bi os e n vo lu m en tu m or al : RE +H A C : 5 0% v s H A C : 2 4% ( p= 0, 03 ) C on tr ol d e la e nf er m ed ad ( C E= R C + R P + E E) . R C +R P +E E: RE +5 FU : n =1 8 (8 6% ) 5F U : n =8 ( 35 % ) p= 0, 00 1 (I C  9 5% : 0 ,1 9- 0, 71 ). R C +R P +E E: RE +5 FU /L V: n =1 1 5F U /L V: n =6 RC . RE +5 FU : n =0 5F U : n =0 RE +5 FU /L V: n =0 5F U /L V: n =0 RE +H A C : n =2 H A C : n =0 RP . RE +5 FU : n =2 ( 10 % ) 5F U : n =0 RE +5 FU /L V: n =8 ( 73 % ) 5F U /L V: n =0 p<  0 ,0 01 RE +H A C : n =1 4 H A C : n =6 EE . RE +5 FU : n =1 6 (7 6% ) 5F U : n =8 ( 35 % ) RE +5 FU /L V: n =3 ( 27 % ) 5F U /L V: n =6 ( 60 % ) p<  0 ,0 01 RE +H A C : n =1 3 H A C : n =1 3 PE . RE +5 FU : n =2 ( 10 % ) 5F U : n =1 4 (6 1% ) RE +5 FU /L V: n =0 5F U /L V: n =4 ( 40 % ) p<  0 ,0 01 RE +H A C : n =3 H A C : n =8 AETS – Octubre 2016 160 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n H en dl is z y co ls 10 0 20 10 Va n H az el y c ol s7 8 20 04 G ra y y co ls 10 1 20 01 Re sp ue st a no e va lu ab le . RE +5 FU : n =1 ( 5% ) 5F U : n =1 ( 4% ) 0 RE +H A C : n =4 H A C : n =7 Pr ue ba s pa ra e l s eg ui m ie nt o. Té cn ic a im ag en u til iz ad a pa ra m ed ir re sp ue st a. C T de t ór ax , ab do m en y p el vi s o RM ca da  6 s em an as h as ta p ro gr es ió n de la en fe rm ed ad . A na lít ic a ca da  3 s em an as . Va lo ra ci ón d e la r es pu es ta m ed ia nt e C T de fo rm a in de pe nd ie nt e y ci eg a. C ad a  3 m es es : C T ab do m in al , C T o RX tó ra x, a na lít ic a de f un ci ón h ep át ic a y re na l, ex am en c lín ic o, c al id ad d e vi da . Va lo ra ci ón d e la r es pu es ta m ed ia nt e C T de fo rm a in de pe nd ie nt e y ci eg a. C T ca da  3 m es es y n iv el es d e C EA y d e fu nc ió n he pá tic a. M M TT p re -R E. C EA e le va do : RE +5 FU /L V: e n  8 pa ci en te s. 5F U /L V: e n  7 pa ci en te s. C EA M M TT p os t-R E. C EA Re du cc ió n  >  50 % e n lo s ni ve le s de C EA : RE +H A C : 7 2, 2% H A C : 4 7, 1% p= 0, 00 4 Te st s bi oq uí m ic os p re -R E. H em at ol og ía y a na lít ic as d e fu nc ió n he pá tic a y re na l. H em at ol og ía y a na lít ic as d e fu nc ió n he pá tic a y re na l. H em at ol og ía y a na lít ic as d e fu nc ió n he - pá tic a y re na l. Ti em po m ed io d e se gu im ie nt o. 24 ,8 m es es (r an go d e  2- 41 m es es ). N R 3, 5 añ os ( tie m po m ín im o de s eg ui m ie n- to p ar a to do s lo s pa ci en te s) . Su pe rv iv en ci a gl ob al . RE +5 FU : 1 0, 0 m es es 5F U : 7 ,3 m es es H R=  0 ,9 2 (I C  9 5% : 0 ,4 7- 1, 78 ; p =0 ,8 0) . RE +5 FU /L V:  2 9, 4 m es es 5F U /L V:  1 2, 8 m es es H R=  0 ,3 3 (I C  9 5% , 0 ,1 2- 0, 91 ; p =0 ,0 25 ). RE +H A C : 1 7 m es es H A C : 1 5, 9 m es es H R=  1 ,4 1 (I C  9 5% : 0 ,8 6- 2, 34 ; p =0 ,1 8) . Su pe rv iv en ci a a  1,  2 ,  3 y  5 añ os m ay or pa ra e l g ru po d e tr at am ie nt o co m bi na do (7 2% , 3 9% , 1 7% y  3 ,5 % v s  68 % , 2 9% , 6 ,5 % y  0% , r es pe ct iv am en te ). M ay or su pe rv iv en ci a gr up o RE +H A C un a ve z pa sa do s lo s  15 m . AETS – Octubre 2016 161 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n H en dl is z y co ls 10 0 20 10 Va n H az el y c ol s7 8 20 04 G ra y y co ls 10 1 20 01 Ti em po h as ta la p ro gr es ió n. RE +5 FU : 4 ,5 m es es 5F U : 2 ,1 m es es H R= 0, 51 (I C  9 5% =0 ,2 8- 0, 94 ; p =0 ,0 3) . RE +5 FU /L V:  1 8, 6 m es es 5F U /L V:  3 ,6 m es es (p <  0, 00 05 ). N R Ti em po h as ta l a pr og re si ón d e la en fe rm ed ad h ep át ic a. RE +5 FU : 5 ,5 m es es 5F U :   2, 1 m es es H R= 0, 38 (I C  9 5% =0 ,2 0- 0, 72 ; p =  0, 00 3) . N R RE +H A C : 1 5, 9 m es es H A C : 9 ,7 m es es p= 0, 04 . C am bi o a ot ro e st ad io t um or al . N R N R 1 pa ci en te d e ca da g ru po p ud o se r re se - ca do tr as tr at am ie nt o. C al id ad d e vi da . N R En e l m om en to i ni ci al y c ad a  3 m es es co n el c ue st io na ri o FL IC ( Fu nc tio na l Li vi ng I nd ex -C an ce r) c on  2 3 íte m s. Í n- di ce d e Sp itz er p ar a ve r es ta do g en er al de l p ac ie nt e. N o di fe re nc ia s en l a ca lid ad d e vi da a lo s  3 m es es e nt re a m bo s gr up os , ni re fe ri do p or l os p ac ie nt es ( p= 0, 96 ) ni po r lo s m éd ic os ( p= 0, 98 ). C al id ad d e vi da c on u na e sc al a lin ea l an al óg ic a de au to ev al ua ci ón de   11 íte m s, c ad a  3 m es es . N o de te ri or o en l a ca lid ad d e vi da n i di fe re nc ia s en tr e lo s do s gr up os d e tr a- ta m ie nt o. En l os p ri m er os  1 8 m es es m ej or ar on to do s lo s íte m s ex ce pt o el r el ac io na do co n la s ex ua lid ad , e n am bo s gr up os . SE G U R ID A D . N . 43 pa ci en te s (2 1 de l gr up o RT +Q T y  22 e n gr up o de Q T so la ). 21 70 C ri te ri o. C TC A E v3 .0 Re co m en da ci on es U IA C C p ar a cl as ifi - ca r lo s ev en to s co m o ag ud os o s ub a- gu do s. U IA C C AETS – Octubre 2016 162 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n H en dl is z y co ls 10 0 20 10 Va n H az el y c ol s7 8 20 04 G ra y y co ls 10 1 20 01 Ev en to s ad ve rs os le ve s. To xi ci da d gr ad o  1: RE +5 FU : n =2 5 ev en to s 5F U : N =1 9 ev en to s To xi ci da d gr ad o  2: RE +5 FU : n =1 2 ev en to s 5F U : n =1 6 ev en to s G ru po R E+ 5F U ( gr ad o  1/ 2) : Fa tig a: n =8 D ol or a bd om in al : n =4 N áu se as : n =5 Vó m ito s: n =2 Fi eb re : n =3 A no re xi a: n =5 D is ne a: n =0 Sí nd ro m e m an o- pi e: n =0 A sc iti s: n =1 G ru po  5 FU ( gr ad o  1/ 2) : Fa tig a: n =6 D ol or a bd om in al : n =3 N áu se as : n =0 Vó m ito s: n =2 Fi eb re : n =3 A no re xi a: n =6 D is ne a: n =1 Sí nd ro m e m an o- pi e: n =2 A sc iti s: n =1 R E+ Q T: d ol or a bd om in al ( 4 pa ci en - te s) q ue c ed ió c on a na lg és ic os . M ay or % e ve nt os tó xi co s le ve s en g ru po RE +H A C : To xi ci da d te st fu nc ió n he pá tic a:   30 0 ev en to s vs  2 07 . N áu se as y d ia rr ea : 1 6 ev en to s vs  1 1. AETS – Octubre 2016 163 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n H en dl is z y co ls 10 0 20 10 Va n H az el y c ol s7 8 20 04 G ra y y co ls 10 1 20 01 Ev en to s ad ve rs os s ev er os . To xi ci da d gr ad o  3: RE +5 FU : n =1 e ve nt o 5F U : n =1 0 ev en to s RE +5 FU : n =1 p ac ie nt e 5F U : n =6 p ac ie nt es (p =0 ,1 0) . To xi ci da d gr ad o  4: RE +5 FU : n =0 5F U : n =0 G ru po R E+ 5F U ( gr ad o  3/ 4) : Sí nd ro m e m an o- pi e: n =1 Re st o, n =0 G ru po  5 FU ( gr ad o  3/ 4) : Fa tig a: n =5 A no re xi a: n =1 D is ne a: n =1 A le rg ia : n =1 N eu m on iti s: n =1 Re st o, n =0 M ay or t ox ic id ad g ra do s  3/ 4 en g ru po R E+ Q T:  1 3 pa ci en te s: M uc os iti s: n =4 G ra nu lo ci to pe ni a: n =3 D ia rr ea : n =2 N áu se as y v óm ito s: n =1 G as tr iti s: n =1 C ir ro si s po st -r ad ia ci ón a l añ o de l tr a- ta m ie nt o: n =1 A bs ce so h ep át ic o: n =1 , qu e se r es ol - vi ó rá pi da m en te tr as s er d re na do . Q T:  5 p ac ie nt es : M uc os iti s: n =1 A no re xi a: n =1 D ia rr ea : n =1 N áu se as y v óm ito s: n =1 G as tr iti s: n =1 Si m ila r to xi ci da d gr ad os  3 y  4 e n am bo s gr up os ( 23 e ve nt os e n ca da g ru po ). G ru po R E + H A C : N áu se as /v óm ito s: n =1 D ia rr ea : n =0 A ne m ia : n =0 H ip er bi lir ru bi ne m ia : n =1 El ev ac ió n A ST : n =  7 El ev ac ió n FA : n =1 4 G ru po H A C : N áu se as /v óm ito s: n =2 D ia rr ea : n =1 A ne m ia : n =1 H ip er bi lir ru bi ne m ia : n =0 El ev ac ió n A ST : n =  14 El ev ac ió n FA : n =5 M or ta lid ad g lo ba l. N R Fa lle ci er on  1 0 de  1 1 de l g ru po R E+ Q T. D e el lo s,  1 p ac ie nt e pr es en tó r es pu es - ta p ar ci al a lo s  3 m es es p er o lu eg o fa - lle ci ó po r ne ut ro pe ni a in du ci da p or la Q T, tr as e l 4 .º ci cl o. Fa lle ci er on to do s lo s tr at ad os c on Q T. 65 p ac ie nt es f al le ci er on : gr up o RE +Q T: n =3 2 gr up o Q T: n =3 3 4 co nt in ua ba n vi vo s (3 de l gr up o RE +H A C y u no d el g ru po d e H A C s ol a) y  1 se c on si de ra c ur ad o. El r ie sg o de m ue rt e po r pr og re si ón d e m et ás ta si s he pá tic as f ue  3 ,1 v ec es s u- pe ri or e n lo s pa ci en te s qu e só lo h ab ía n re ci bi do H A C ( IC  9 5% =1 ,1 -8 ,8 ; p =0 ,0 3) . AETS – Octubre 2016 164 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n H en dl is z y co ls 10 0 20 10 Va n H az el y c ol s7 8 20 04 G ra y y co ls 10 1 20 01 M or ta lid ad r el ac io na da c on la R E. N R 1 pa ci en te e n el g ru po d e RE +Q T, p or se ps is a so ci ad a a ne ut ro pe ni a de l a Q T, n o de la R E. N o, n in gú n ca so . C O M EN TA R IO S. La R E es b ie n to le ra da y e fe ct iv a, y un a so la s es ió n de R E as oc ia da a  5 -F U in cr em en ta de fo rm a si gn ifi ca tiv a la re sp ue st a tu m or al , el t ie m po h as ta l a pr og re si ón de en fe rm ed ad he pá tic a (T TL P) y e l t ie m po m ed io h as ta la p ro - gr es ió n de l tu m or ( TT P) e n co m pa ra - ci ón a l fl uo ro ur ac ilo s ol o y se a so ci a a m en or t ox ic id ad g ra do  3 q ue l os d el gr up o co nt ro l. N o ha y di fe re nc ia s en la s up er vi ve nc ia en tr e am bo s gr up os . La R E se rí a un a op ci ón v ál id a en m e- tá st as is d e C C R lim ita da s al h íg ad o y re fr ac ta ri as a Q T. In cr em en to s ig ni fic at iv o de r es pu es ta tu m or al , l a su pe rv iv en ci a gl ob al m ed ia y de l t ie m po h as ta la p ro gr es ió n en e l gr up o de R E. M ay or t ox ic id ad g ra do s  3- 4 en g ru po RE +Q T po si bl em en te p or qu e es to s pa - ci en te s re ci bi er on t ra ta m ie nt o du ra nt e un p er io do d e tie m po m ás la rg o. N o se c om pr om et e la c al id ad d e vi da a co rt o pl az o po r el h ec ho d e añ ad ir SI RT . N o di fe re nc ia s en tr e lo s qu e re ci bi er on do si s es tá nd ar d e  2, 5 G B q de Y -9 0 y lo s qu e re ci bi er on d os is p er so na liz ad as . In cr em en to si gn ifi ca tiv o de re sp ue st a tu m or al y d el t ie m po h as ta l a pr og re - si ón d e la e nf er em ed ad h ep át ic a en e l gr up o de R E. N o di fe re nc ia s en l a su pe rv iv en ci a gl o- ba l m ed ia e nt re a m bo s gr up os . La R E no in cr em en ta la t ox ic id ad n i d e- te ri or a la c al id ad d e vi da , m ie nt ra s qu e sí s e as oc ia a m en or m or ta lid ad . AETS – Octubre 2016 165 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Tabla 14.a. Extracción de datos de la RE-Y90 para tratamiento de metátasis hepáticas de tumores neuroendocrinos. Estudios comparativos Autor Whitney y cols102 Año de publicación. 2011 País. EEUU Centros. 1 centro Diseño del estudio. Estudio comparativo, prospectivo, multicéntrico, abierto y no-controlado. Similares características de los pacientes en los grupos de RE y DEB-TACE. Periodo de estudio. Enero-2007-octubre-2008. Fuente de financiación. Dos autores son consultores o consejeros de Biocompatibles, empresa co- mercializadora de DCBeadTM/LCBeadTM. El trabajo ha sido parcialmente financiado por Biocompatibles. Artículo sometido a revisión por pares, independientes. Objetivo. Comparar la seguridad, efectividad y costes de la RE y TACE con partículas liberadoras de drogas con doxorubicina (DEBDOX). N. 43 RE: n=15 DEBDOX: n=28 Edad media, (rango). 59 (44-87) RE: 57 (44-72) DEBDOX: 59 (49-87) Sexo (H/M) (%). 19/24 RE: 7/8 DEBDOX: 12/16 Estado funcional (ECOG, WHO). Karnofsky: 100-90%: n=36 80-70%: n=7 RE: 100-90%: n=14 80-70%: n=1 DEBDOX: 100-90%: n=22 80-70%: n=6 Criterios de inclusión. Pacientes con metástasis hepáticas de NETs. Criterios de exclusión. Shunt hepatopulmonar > 15% Tumor primario. NETs: Intestino delgado: n=13 Páncreas: n=9 Colon: n=3 Ganglionar: n=3 Desconocido: n=13 Estómago: n=2 Histología. NR AETS – Octubre 2016 166 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Autor Whitney y cols102 Sintomatología previa a RE. Sí: n=30 (70%) No: n=14 (30%) Trombosis portal. NR Hipertensión portal. NR Número de tumoraciones en hígado. 1: n=4 2: n=3 ≥ 3: n=36 RE: 1: n=0 2: n=2 ≥ 3: n=13 DEBDOX: 1: n=4 2: n=1 ≥ 3: n=23 Localización en hígado. Unilobar: n=14 (30%) Bilobar: n=30 (70%) RE: Unilobar: n=3 Bilobar: n=12 DEBDOX: Unilobar: n=10 Bilobar: n=18 % afectación hepática. ≤ 25%: 17 26-50%: 16 > 50%: 10 RE: ≤ 25%: 6 26-50%: 5 > 50%: 4 DEBDOX: ≤ 25%: 11 26-50%: 11 > 50%: 6 Afectación extrahepática. Sí: n=9 (20%) No: n=34 (80%) Tipo de microesferas. Vidrio: n=3 Resina: n=12 N.º sesiones de RE. 15 pacientes recibieron 23 tratamientos de RE. Si afectación bilobar, se realizan dos sesiones separadas un mes. Tipo de infusión de las mi- croesferas. AETS – Octubre 2016 167 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Autor Whitney y cols102 Cálculo de dosis. Dosis administrada/ Acti- vidad (rango). Actividad mediana en el primer tratamiento: 1,23 GBq. Actividad mediana en el segundo tratamiento: 1,55 GBq. Ingreso hospitalario (Sí/No). No 1.ª línea de tratamiento vs tratamiento de rescate. 1.ª línea Pruebas de imagen previas a RE. CT trifásico de abdomen y pelvis, y RX tórax al menos 1 mes antes del tratamiento. MAA-Tc99m. NR Embolización arterial pro- filáctica. NR Otros tratamientos previos a la RE-Y90. Tratamientos posteriores a la RE-Y90. NR Intervención 1. RE-Y90: 15 pacientes recibieron 23 tratamientos de RE. Intervención 2. DEB-TACE: 28 pacientes recibieron 46 tratamientos con DEBDOX. Si < 4 lesiones: al menos dos dosis de 100-150 mg de DEBDOX carga- das en dos viales de semillas de 100-300 µm, 300-500 µm o 500-700 µm, cada 4-8 semanas. Si enfermedad hepática difusa, 4 dosis con semillas de 100-300 µm y 100- 150 mg de doxorubicina, y al menos dos tratamientos por lóbulo, separa- dos de 3-4 semanas. AETS – Octubre 2016 168 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Tabla 14.b. Extracción de datos de la RE-Y90 para tratamiento de metátasis hepáticas de tumores neuroendocrinos. Estudios comparativos Autor, año Whitney y cols102, 2011 EFECTIVIDAD. N. 43 Criterios de respuesta. RECIST 1.1 Respuesta objetiva. A los 12 meses**: Grupo RE: 46% Grupo DEBDOX: 72% RC. A los 12 meses: Grupo RE: n=2. Grupo DEBDOX: n=3. RP. A los 12 meses: Grupo RE: n=5. Grupo DEBDOX: n= 17. EE. A los 12 meses: Grupo RE: n=2. Grupo DEBDOX: n=1. PE. A los 12 meses: Grupo RE: n=6. Grupo DEBDOX: n=2 No evaluable. Pruebas de imagen en el se- guimiento, utilizadas para medir respuesta. CT trifásico de hígado a las 4-6 semanas del tratamiento para re-estadificar y evaluar toxicidad y luego cada 3 meses. Tiempo de seguimiento (rango). Medio: 12 meses. Datos hasta 2 años de seguimiento. Cambio en la sintomato- logía. Sí: en el 90% de los que tenían síntomas, en los primeros 3 meses. A los 6 meses, 90% en los tratados con RE y 100% en grupo DEBDOX. A los 12 meses, 46% n grupo RE frente a 66% en grupo DEBDOX (p< 0,05). Supervivencia global. Grupo RE: 17,7 meses (mediana). Grupo DEBDOX: 25 meses. Similar en ambos grupos. Tiempo hasta la progre- sión. Grupo RE: 14 meses. Grupo DEBDOX: 18 meses. Similar en ambos grupos. Tiempo hasta la progresión de la enfermedad hepática. Grupo RE: 12 meses. Grupo DEBDOX: 28 meses. (p< 0,05) Calidad de vida. NR SEGURIDAD. Criterio. CTCAE v.3.0 AETS – Octubre 2016 169 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Autor, año Whitney y cols102, 2011 Eventos adversos leves. Grupo RE: Dolor abdominal: en un 2%. Grupo DEBDOX: Náuseas: 4,3%, Vómitos: 2,2%, Dolor: 4,4% Eventos adversos severos. Grupo RE: Disfunción hepática: n=2 (7%), que resultaron refractarias a tratamiento médico y requirieron cirugía. Grupo DEBDOX: Disfunción hepática: n=1 (2,2%) que se resolvió en los siguientes 35 días tras el tratamiento. Náuseas: 2,2%, Vómitos: 6,5%, Dolor: 4,3%, Anorexia: 2,2% Mortalidad global. Mortalidad relacionada con la RE. Grupo RE: 1 por fallo multisistémico, 1 por fallo hepático a los 28 días del segundo tratamiento. Grupo DEBDOX: 0 COMENTARIOS. Coste medio del tratamiento con RE-Y90: 25.243$ (22.227$-40.478$). Coste medio del tratamiento con DEBDOX: 13.400$ (8.283$-16.198$). (p=0,0001). AETS – Octubre 2016 170 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  15 .a . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en C H C. E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or K ok ab i y c ol s1 03 B ie de rm an y c ol s1 04 Vo uc he y c ol s1 05 Ch ow y c ol s1 06 A ño d e pu bl ic ac ió n. 20 15 20 15 20 14 20 14 P aí s. EE U U EE U U EE U U Si ng ap ur C en tr os . 1 ce nt ro 1 ce nt ro 2 ce nt ro s (e n un o,  9 3 pa ci en te s; en e l o tr o,  9 ) 7 ce nt ro s (t er ci ar io s) d e  4 pa ís es (S in ga pu r, M al as ia , M ya nm ar y K or ea d el S ur ). La R E só lo r ea - liz ad a en u n ce nt ro ( Si ng ap ur ). D is eñ o de l e st ud io . Es tu di o pr os pe ct iv o, n o- co m pa - ra tiv o, a bi er to . Re tr os pe ct iv o Es tu di o pr os pe ct iv o, n o- co m pa - ra tiv o. Es tu di o ab ie rt o, f as e II , de u n so lo b ra zo , m ul tic én tr ic o y pr os - pe ct iv o. A ná lis is p or in te nc ió n de tr at ar . Pe ri od o de e st ud io . M ay o de  2 01 1 a ju lio d e  20 13 . En er o de  2 00 6 y ju lio d e  20 14 20 05 - 3 0 de s ep tie m br e de  2 01 3 Ju ni o de  2 00 8 a m ay o de  2 00 9. Fu en te d e fi na nc ia ci ón / C on fl ic to s de in te re se s. N in gu na f ue nt e de fi na nc ia ci ón . D ec la ra n no t en er c on fli ct os d e in te re se s. A lg un os a ut or es s on c on su lto - re s en e m pr es as f ar m ac éu tic as , un o de e llo s de S ir te x M ed ic al . A lg un os a ut or es s on c on su lto - re s de B TG , fa br ic an te d e la s m ic ro es fe ra s. D os d e lo s au to re s re ci bi er on ho no ra ri os d e Si rt ex M ed ic al L i- m ite d. Lo s de m ás au to re s de cl ar ar on no te ne r ni ng ún c on fli ct o de in - te re se s. O bj et iv o. Es tu di ar s eg ur id ad y e fe ct iv id ad de R E co n m ic ro es fe ra s de v i- dr io e n C H C in fil tr at iv o co n TV P. Es tu di ar e fe ct iv id ad y s eg ur id ad de R E co n m ic ro es fe ra s de c ri s- ta l en C H C s ec un da ri o a in fe c- ci ón p or V H B . Es tu di ar e fe ct iv id ad d e RE e n C H C s ol ita ri o de  ≤  5 c m n o ca n- di da to a a bl ac ió n. Es tu di ar l a ef ec tiv id ad y s eg ur i- da d de l a RE s eg ui da d e so ra - fe ni b en p ac ie nt es c on C H C n o re se ca bl e. N . 30 45 10 2 29 Ed ad m ed ia ( ra ng o) /m e- di an a (I Q R ). 62 ( 35 -8 2) 62 ±  1 0 64 ( 58 -7 4) 64 ,6 ±  1 0, 6 Se xo ( H /M ) (% ). 23 /7 ( 77 /2 3) 41 /4 ( 91 ,1 /8 ,9 ) 43 /5 9 21 /8 ( 72 % /2 8% ) Es ta do fu nc io na l ( EC O G , W H O ). EC O G  0 : n =1 3 (4 3% ) EC O G  1 : n =1 7 (5 7% ) EC O G  0 : n =2 1 (4 7% ) EC O G  1 : n =1 7 (3 7, 8% ) EC O G  2 : n =7 ( 15 ,6 % ) EC O G  0 : n =6 1 EC O G  1 : n =4 0 EC O G  2 : n =1 EC O G  0 : n =  22 ( 76 % ) EC O G  1 : n =7 ( 24 % ) AETS – Octubre 2016 171 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or K ok ab i y c ol s1 03 B ie de rm an y c ol s1 04 Vo uc he y c ol s1 05 Ch ow y c ol s1 06 C ri te ri os d e in cl us ió n. Pa ci en te s >  1 8 añ os , c on E CO G <  2 y es pe ra nz a de v id a  >  3 m es es . Pa ci en te s co n C H C n o re se ca bl e e in fe cc ió n cr ón ic a po r V H C . Tu m or s ol ita ri o  ≤  5 cm n o ca n- di da to a R FA , a us en ci a de T V P y qu e no h ub ie ra n re ci bi do t ra ta - m ie nt os p re vi os . Pa ci en te s co n C H C n o re se ca bl e, es ta di os B C LC B y C , ≥  1 8 añ os , EC O G =0 -1 , ad ec ua da fu nc ió n re na l y he pá tic a, he m og ra m a no rm al , si n as ci tis , en l os q ue pu di er a re al iz ar se a ng io gr af ía y ca te ri za ci ón v is ce ra l se le ct iv a y sh un t he pa to pu lm on ar  <  2 0% y si n TV P de tr on co p ri nc ip al . C ri te ri os d e ex cl us ió n. Sh un t pu lm on ar qu e lle ve a ad m in is tr ar  >  3 0 G y so br e pu l- m ón e n un a so la s es ió n o  >  50 G y en s es io ne s re pe tid as , flu jo a es tó m ag o o du od en o qu e no pu di er a co rr eg ir se , di st ri bu ci ón tu m or al d ifu sa b ilo ba r co n ca r- ga tu m or al   >  50 % , af ec ta ci ón fu nc ió n he pá tic a. Pa ci en te s tr at ad os p re vi am en te co n RE . M uj er es e m ba ra za da s o en p e- ri od o de la ct an ci a. P er so na s qu e hu bi er an re ci bi do RT ex te rn a pr ev ia o qu e es tu vi er an re ci - bi en do a lg ún t ra ta m ie nt o ex pe - ri m en ta l. Tu m or p ri m ar io . C H C in fil tr at iv o C H C C H C C H C C ir ro si s. Sí : n =2 1 (7 0% ) Sí : n =2 8 (6 2, 2% ) N o: n =1 7 (3 7, 8% ) C hi ld -P ug h. A : n =2 0 (6 7% ) B : n =1 0 (3 3% ) A : n =4 1 (9 1, 1% ) B : n =4 ( 8, 9% ) A : n =4 9 B : n =5 1 C : n =2 A : n =2 0 (6 9% ) B : n =9 ( 31 % ) Tr om bo si s ve no sa p or ta l (T V P ). Sí : n =3 0 (1 00 % ) Sí : n =1 4 (3 1, 1% ) N o: n =3 1 (6 8, 9% ) Sí : n =0 N o: n =1 02 ( 10 0% ) N =0 H ip er te ns ió n po rt al . Sí : n =2 0 (6 7% ) N o: n =1 0 (3 3% ) AETS – Octubre 2016 172 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or K ok ab i y c ol s1 03 B ie de rm an y c ol s1 04 Vo uc he y c ol s1 05 Ch ow y c ol s1 06 C la si fi ca ci ón B C LC /O K U D A . B C LC A : n =8 ( 17 ,8 % ) B C LC B : n =9 ( 20 ,0 % ) B C LC C : n =2 8 (6 2, 2% ) B C LC A : n =6 1 B C LC C : n =4 1 B C LC B : n =1 1 (3 8% ) B C LC C : n =1 8 (6 2% ) U N O S. T1  <  2 c m : n =2 0 T2  2 -3 c m : n =3 7 T2  3 ,1 -5 ,0 c m : n =4 5 N úm er o de tu m or ac io ne s en h íg ad o. So lit ar io : n =1 1 (3 7% ) M ul tif oc al : n =1 9 (6 3% ) So lit ar io : n =2 6 (5 7, 8% ) M ul tif oc al : n =1 9 (4 2, 2% ) Lo ca liz ac ió n en h íg ad o. U ni lo ba r: n= 19 ( 63 % ) B ilo ba r: n= 11 ( 37 % ) U ni lo ba r: n= 37 ( 82 ,2 % ) B ilo ba r: n= 8 (1 7, 8% ) % a fe ct ac ió n he pá ti ca . <  50 % : n =2 0 (6 7% ) 50 -7 5% : n =1 0 (3 3% ) >  75 % : n =0 A fe ct ac ió n ex tr ah ep át ic a. Sí : n =7 ( 23 % ), ga ng lio na r. Sí : n =1 ( 2, 2% ) N o: n =4 4 (9 7, 8% ) Sí : n =0 N o: n =1 02 ( 10 0% ) Sí : n =1 1 (3 8% ) N o: n =1 8 (6 2% ) Ti po d e m ic ro es fe ra s. V id ri o V id ri o V id ri o Re si na N .º s es io ne s de R E. 50 Ti po d e in fu si ón d e la s m ic ro es fe ra s. Si l ob ar , c ad a ló bu lo t ra ta do e n un a se si ón , s ep ar ad as  3 0 dí as . Lo ba r: n= 39 ( 78 % ) Se gm en ta ri a: n =1 1 (2 2% ) Si b ilo ba r, se d is ta nc ia ro n en - tr e  4- 6 se m an as . V ía c at ét er tr an sf em or al . To do e l h íg ad o: n =2 0 (6 9% ) Ló bu lo d er ec ho : n =9 ( 31 % ) C ál cu lo d e do si s. Fó rm ul a (1 ) Fó rm ul a (1 ) Fó rm ul a (1 ) M od el o de p ar tic ió n o a pa rt ir de l ár ea d e su pe rfi ci e co rp or al si m ul tif oc al . AETS – Octubre 2016 173 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or K ok ab i y c ol s1 03 B ie de rm an y c ol s1 04 Vo uc he y c ol s1 05 Ch ow y c ol s1 06 D os is a dm in is tr ad a/ A c- ti vi da d (r an go ). D os is m ed ia : 13 4 G y ±  83 ,9 G y (r an go ,  36 ,1 - 35 8, 6 G y) . A ct iv id ad m ed ia a dm in is tr ad a: 2, 9 ±  1, 3 G B q (r an go :  0, 6- 4, 9 G B q) . D os is m ed ia na :  12 0 G y (r an go in te rc ua rt íli co , 8 0- 15 0) . A ct iv id ad m ed ia na :  1, 9 G B q (r an go in te rc ua rt íli co : 1 ,4 -2 ,8 ). D os is m ed ia na :  24 2 G y (r an go in te rc ua rt íli co , 1 73 -3 69 ). A ct iv id ad m ed ia na :  0, 95 G B q (r an go in te rc ua rt íli co :  0, 63 - 1, 27 ). A ct iv id ad m ed ia na :  3, 0 G B q (r an go in te rc ua rt íli co : 1 ,0 ). In gr es o ho sp it al ar io . N o N o In te nc ió n de l tr at am ie n- to . 1. ª lín ea : n =1 0 Re sc at e: n =2 0 1. ª lín ea : n =1 4 Re sc at e: n =3 1 1. ª lín ea : 1 02 ( 10 0% ) 1. ª lín ea : n =2 2 Re sc at e: n =7 P ru eb as d e im ag en p re - vi as a R E. RM d in ám ic a de c on tr at e. C T y RM . C T o RM M A A -T c9 9m . Pl an ar y S PE C T- C T Pl an ar . Pl an ar . Pl an ar y S PE C T en c as os n ec e- sa ri os . O tr os t ra ta m ie nt os p re - vi os . Em bo liz ac ió n pr ofi lá ct ic a de v a- so s co la te ra le s. Sí : n =2 0 (6 7% ) – TA C E o TA C E- D EB : n= 14 (4 7% ) – So ra fe ni b: n =1 7 (5 7% ) an te s o du ra nt e la R E. -R es ec ci ón : n =0 . – RF A : n =0 . N o: n =1 0 (3 3% ) To do s ha bí an c om en za do t ra ta - m ie nt o an tiv ir al (c on te no fo vi r o en te ca vi r) . Re se cc ió n: n =2 2 (4 8, 9% ) A bl ac ió n: n =2 ( 4, 4% ) TA C E: n =1 9 (4 2% ) So ra fe ni b: n =2 6 (5 7, 8% ) Em bo liz ac ió n pr ofi lá ct ic a de v a- so s co la te ra le s. Tr at am ie nt os p os te ri or es a la R E- Y 90 . So ra fe ni b: n =6 ( 20 % ) ju nt o co n la R E. En t od os , an tie m ét ic os , an al gé - si co s, s ue ro te ra pi a e in hi bi do re s de la b om ba d e pr ot on es . N in gu no : n =9 3 (9 1% ) TA C E: n =1 RE : n =6 RF A : n =3 To ta l: n= 7 pa ci en te s (2 4% ) Re se cc ió n: n =5 ( 17 % ) RF A : n =1 ( 3% ) TA C E: n =2 ( 7% ) AETS – Octubre 2016 174 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or K ok ab i y c ol s1 03 B ie de rm an y c ol s1 04 Vo uc he y c ol s1 05 Ch ow y c ol s1 06 In te rv en ci ón . RE -Y 90 + s or af en ib e n  6 pa ci en - te s RE -Y 90 s ol o en  2 4 pa ci en te s. RE -Y 90 RE -Y 90 RE -Y 90 + S or af en ib . So ra fe ni b: D os is d e  40 0 m g do s ve ce s al dí a (m ed ia na d e  60 0 m g al d ía ), em pe za nd o a lo s  14 d ía s de l a RE y h as ta q ue s e pr od uc e pr o- gr es ió n tu m or al o ha st a qu e ap ar ec en e fe ct os a dv er so s re la - ci on ad os c on e l fá rm ac o. T ie m - po m ed ia no d e ad m in is ty ra ci ón de l so ra fe ni b (I Q R) :  4, 1 m es es (4 ,8 ). To do s ig ui en do a l S H A RP ( So ra - fe ni b H ep at oc el lu la r C ar ci no m a A ss es sm en t Ra nd om iz ed P ro to - co l) . Li m it ac io ne s. Ti em po c or to d e se gu im ie nt o de lo s pa ci en te s. Ta m añ o m ue st ra l p eq ue ño . D ife re nc ia s en e l tie m po d e se - gu im ie nt o en tr e pa ci en te s co n po si bi lid ad d e ha be r cl as ifi ca do er ró ne am en te c om o no r es po n- de do re s a al gu no s pa ci en te s. M ue st ra p eq ue ña , u n so lo b ra zo . AETS – Octubre 2016 175 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  15 .b . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en C H C. E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or , añ o de p ub lic ac ió n K ok ab i y c ol s1 03 20 15 B ie de rm an y c ol s1 04 20 15 Vo uc he y c ol s1 05 20 14 Ch ow y c ol s1 06 20 14 EF EC T IV ID A D . N . N in ic ia l= 45 38 ( 84 % ) N in ic ia l= 10 2 99 N in ic ia l:  29 1 pa ci en te n o re ci bi ó so ra fe ni b po r sa ng ra do po r m et ás ta si s pu lm on ar es . C ri te ri os d e re sp ue st a. m RE C IS T y EA SL m RE C IS T y W H O m RE C IS T RE C IS T R es pu es ta o bj et iv a (R C + R P ). m RE C IS T: N =2 1 (5 5, 3% ) W H O : N =8 ( 21 ,1 % ) RC + R P: n =7 ( 25 % ; IC 95 % :  11 - 45 % ) C on tr ol d e en fe rm ed ad (R C +R P +E E) . m RE C IS T: N =2 4 (6 8, 4% ) W H O : N =2 4 (6 3, 2% ) R C . m RE C IS T: N =1 0 (2 6, 3% ) W H O : N =1 ( 2, 6% ) 47 ( 47 % ) 2 (7 % ) R P. m RE C IS T: N =1 1 (2 8, 9% ) W H O : N =7 ( 18 ,4 % ) 39 ( 39 % ) 5 (1 8% ) AETS – Octubre 2016 176 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n K ok ab i y c ol s1 03 20 15 B ie de rm an y c ol s1 04 20 15 Vo uc he y c ol s1 05 20 14 Ch ow y c ol s1 06 20 14 EE . m RE C IS T: N =3 ( 7, 9% ) W H O : N =1 6 (4 2, 1% ) 12 ( 12 % ) 15 ( 54 % ) P E. m RE C IS T: N =1 4 (3 6, 8% ) W H O : N =1 4 (3 6, 8% ) 27 ( 26 % ) D e el lo s  16 p or n ue va s le si on es in tr ah ep át ic as ( 16 /2 7;  5 9% ) Pr og re si ón lo ca l en   5 de   27 (1 9% ), re cu rr en ci a lo ca l tr as R C en  5 /2 7 (1 9% ) e in va si ón v as cu - la r en  2 /2 7 (7 % ) 5 (1 8% ) R es pu es ta n o ev al ua bl e. 7 (1 6% ) 1 pa ci en te s e pe rd ió e n el s eg ui - m ie nt o. 2 pa ci en te s re ci bi er on tr as pl an te y no e nt ra ro n en e l s eg ui m ie nt o. N =2 P ru eb as p ar a el s eg ui - m ie nt o. Té cn ic a im ag en u ti liz ad a pa ra m ed ir r es pu es ta . C lín ic o y la bo ra to ri o a la s em a- na , 1 y  3 m es es y l ue go , c ad a  3 m es es h as ta e l f al le ci m ie nt o. RM d in ám ic a de c on tr at e a  1 y  3 m es es d e la R E. C ad a  4- 6 se m an as . RM : n =5 6 C T: n =6 9 A l m es y c ad a  3 m es es . C T co n co nt ra st e y RM c on c on - tr as te . Re vi si ón c lín ic a a la s  2 se m an as y lu eg o, c ad a  4 se m an as . C T ju st o an te s de la R E y ca da  3 m es es . S i s e de te ct a RC o R P, s e re pi te C T a lo s  28 -3 5 dí as . Ti em po m ed io d e se gu i- m ie nt o (r an go ). M ed ia na de   17 ,4 m es es (r an - go , 1 2, 3- 21 ,4 m es es ). M ed ia na d e  15 ,6 m es es (I C  9 5% : 1 2, 2- 19 ,1 m es es ) M ed ia na d e  27 ,1 m es es M ed ia na d e  10 ,9 m es es ( 2, 1- 33 ,8 ) M M T T p re -R E. A FP  ≤  4 00 µ g/ L: n =2 8 (6 2, 2% ) A FP  >  4 00 µ g/ L: n= 17 ( 37 ,8 % ) A FP  >  2 00 n g/ m l: n= 18 A FP  ≥  4 00 µ g/ L AETS – Octubre 2016 177 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n K ok ab i y c ol s1 03 20 15 B ie de rm an y c ol s1 04 20 15 Vo uc he y c ol s1 05 20 14 Ch ow y c ol s1 06 20 14 M M T T p os t-R E. D e lo s  28 p ac ie nt es c on A FP b a- sa l  >  20 0 ng /m l, en  5 p ac ie nt es se no rm al iz ó co m pl et am en te (<  1 5 ng /m l) . C am bi o a ot ro e st ad io tu m or al . 33 d e  10 2 (3 2% ) re ci bi er on u n tr as pl an te . N =2 (7 % ) p ac ie nt es p ud ie ro n re - ci bi r tr at am ie nt o cu ra tiv o. Su pe rv iv en ci a gl ob al . M ed ia na : 1 3 m es es ( IC  9 5% : 4 ,4 - 22 m es es ) M ed ia na e n pa ci en te s co n EA d e gr ad o  ≥  2 vs g ra do  ≤  1 fu e de  3 ,6 m es es v s  13 m es es ( p= 0, 01 4) . Pr ed ic to re s de m al p ro nó st ic o y m en or s up er vi ve nc ia : I N R  ≥  1, 2, EC O G  ≥  1 , C hi ld -P ug h  ≥  B y sh un t p ul m on ar  ≥  1 0% . M ed ia na :  19 ,3 m es es ( IC  9 5% : 11 ,2 -2 2, 7 m es es ). Pr ed ic to re s de s up er vi ve nc ia : EC O G  <  1 : H R= 0, 17 ( IC  9 5% : 0, 04 -0 ,8 3) , p =0 ,0 29 . A FP ≤  40 0: H R= 0, 29 (I C   95 % : 0, 09 -0 ,8 8) , p =0 ,0 29 . M ed ia na : 5 3, 4 m es es Pr ed ic to re s de s up er vi ve nc ia : Ed ad  <  6 5 añ os : H R= 3, 73 (I C  95 % : 1, 18 -1 1, 76 ), p= 0, 02 5. EC O G  0 : H R= 7, 75 (I C  9 5% : 2 ,7 0- 22 ,2 8) , p =0 ,0 00 2. C hi ld -P ug h A : H R= 3, 38 ( IC  9 5% : 1, 25 -9 ,1 5) , p =0 ,0 17 . Pa ra lo s B C LC -B : M ed ia na d e  20 ,3 m es es . Pa ra lo s B C LC -C : M ed ia na d e  8, 6 m es es . Ti em po h as ta la p ro gr e- si ón . M ed ia na : 9 m es es (I C  9 5% : 6 ,2 -1 3, 1 m es es ) Pr ed ic to re s in de pe nd ie nt es de TT P: E C O G , C hi ld -P ug h y sh un t pu lm on ar  ≥  1 0% . M ed ia :  8, 6 m es es ( IC  9 5% :  5, 3- 11 ,9 m es es ). M ed ia na : 5 ,6 m es es (I C  9 5% : 4 ,4 - 7, 9 m es es ). M ed ia na s ig ni fic at iv am en te m ás co rt a pa ra lo s B C LC e st ad io C . M ed ia na d e  33 ,1 m es es ( IR Q : 10 -3 5) . Pa ra lo s B C LC -B : 1 5, 2 m es es . Pa ra lo s B C LC -C : 9 ,0 m es es . Ti em po h as ta la p ro gr e- si ón d e la e nf er m ed ad he pá ti ca . N R N R M ed ia na ( IR Q ): Ti em po h as ta l a pr og re si ón l o- ca l:  17 ,1 m es es ( 4, 4- 27 ,8 ). Ti em po h as ta l a re cu rr en ci a lo - ca l:  10 ,5 m es es ( 1, 9- 15 ,9 ). N R AETS – Octubre 2016 178 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n K ok ab i y c ol s1 03 20 15 B ie de rm an y c ol s1 04 20 15 Vo uc he y c ol s1 05 20 14 Ch ow y c ol s1 06 20 14 C A LI D A D D E V ID A . N R N R N R Sí , c on e l E ur oQ ol  5 -D im en si on s (E Q -5 D ). En e l m om en to d e en - tr ar e n el e st ud io , c ad a m es d u- ra nt e el tr at am ie nt o y ca da  6 m e- se s, d ep ué s. Ev ol uc ió n de l in de x EQ -5 D s e as oc ió p os iti va m en te c on e l í nd i- ce b as al (c oe fic ie nt e be ta =0 ,3 74 ). El ín di ce e n lo s B CL C- B d is m in u- yó c on e l t ie m po (c oe f. be ta = -0 ,0 04 ) y au m en tó en lo s B CL C- C (c oe f. be ta =0 ,0 01 ). SE G U R ID A D . N . 29 C ri te ri o. C TC A E v  4. 0 C TC A E v  4. 0 C TC A E v  4. 0 En to ta l, en  5 3 pa ci en te s (5 2% ). C TC A E v  3. 0 AETS – Octubre 2016 179 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n K ok ab i y c ol s1 03 20 15 B ie de rm an y c ol s1 04 20 15 Vo uc he y c ol s1 05 20 14 Ch ow y c ol s1 06 20 14 Ev en to s ad ve rs os le ve s. C lín ic a: Fa tig a: n =2 0 (6 7% ) D ol or a bd om in al : n =1 7 (5 7% ) A m bo s se r es ol vi er on e n la s pr i- m er as  3 s em an as s in r eq ue ri r in gr es o ho sp ita la ri o. To xi ci da d he m át ic a, p ul m on ar o re na l: n= 0. U lc er ac io ne s ga st ro in te st in al es : n= 0. To xi ci da d he pá tic a en l os p ri - m er os  3 0 dí as : n =1 0 (3 3% ). – G ra do  1 : B ili rr ub in : n =4 ( 13 % ) Tr an sa m in as as : n =4 ( 13 % ) A LP : n =6 ( 20 % ) – G ra do  2 : B ili rr ub in : n =1 ( 3% ) Tr an sa m in as as : n =2 ( 7% ) A LP : n =0 G ra do  1 /2 – C lín ic os : D ol or a bd om in al : n =8 ( 16 % ) Fa tig a: n =6 ( 12 % ) N áu se as : n =2 ( 4% ) A no re xi a: n =2 ( 4% ) – La bo ra to ri o: B ili rr ub in a: n =1 3 (2 6% ) A ST : n =2 9 (5 8% ) A LT : n =1 7 (3 4% ) A LP : n =3 1 (6 2% ) A lb úm in a: n =2 1 (4 2% ) – C lín ic os : Fa tig a: n =  46 ( 45 % ) D ol or a bd om in al : n =1 0 (1 0% ) N áu se as : n =8 ( 8% ) Fi eb re : n =3 ( 3% ) Pé rd id a de a pe tit o: n =2 ( 2% ) D is ne a: n =1 ( 1% ) Vó m ito s: n =1 ( 1% ) Pé rd id a de p es o: n =1 ( 1% ) Ev en to s tó xi co s de g ra do  1 -2 : n= 13 ( 45 % ) pa ci en te s. N áu se as : n =2 ( 7% ) D ia rr ea : n =9 ( 31 % ) Vó m ito s: n =3 ( 10 % ) Le ta rg o: n =1 ( 3% ) Pé rd id a de a pe tit o: n =1 ( 3% ) M uc os iti s: n =1 ( 3% ) Fi eb re : n =1 ( 3% ) Le si ón cu tá ne a po r ra di ac ió n: n= 1 (3 % ) Ra sh c ut án eo : n =5 ( 17 % ) A cn é: n =1 ( 3% ) A lo pe ci a: n =6 ( 21 % ) Sí nd ro m e m an o- pi e: n =7 ( 24 % ) H TA : n =2 ( 7% ) Sa ng ra do g in gi va l: n= 1  3% ) H ip er bi lir ru bi ne m ia : n= 14 (4 8% ) H ip oa lb um in em ia : n =2 0 (6 9% ) El ev ac ió n de A LT : n =2 0 (6 9% ) El ev ac ió n de A ST : n =2 0 (6 9% ) El ev ac ió n de F A : n =1 3 (4 5% ) A ne m ia : n =1 ( 3% ) Le uc op en ia : n =1 ( 3% ) Tr om bo ci to pe ni a: n =1 ( 3% ) AETS – Octubre 2016 180 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n K ok ab i y c ol s1 03 20 15 B ie de rm an y c ol s1 04 20 15 Vo uc he y c ol s1 05 20 14 Ch ow y c ol s1 06 20 14 Ev en to s ad ve rs os s ev e- ro s. – G ra do  3 : B ili rr ub in : n =3 ( 10 % ) Tr an sa m in as as : n =0 A LP : n =0 G ra do  3 /4 – La bo ra to ri o: B ili rr ub in a: n =4 ( 8% ) A ST : n =4 ( 8% ) A LT : n =1 ( 2% ) A LP : n =2 ( 4% ) A lb úm in a: n =2 ( 4% ) – C lín ic os : n =0 – La bo ra to ri o: H ip er bi lir ru bi ne m ia : n =1 3 H ip oa lb um in em ia : n =8 In cr em en to d e A ST : n =3 In cr em en to d e A LT : n =6 Tr om bo ci to pe ni a: n =2 7 A lte ra ci ón I N R: n =2 1 Li nf op en ia : n =3 7 Ev en to s tó xi co s de g ra do  ≥  3 : n= 15 ( 52 % ). A sc iti s: n =1 ( 3% ) Ú lc er a ga st ro in te st . H em or ra gi - ca : n =1 ( 3% ) Vó m ito s: n =1 ( 3% ) H em op tis is : n =1 ( 3% ) N eu m on ía : n =1 ( 3% ) N eu m on iti s po st -r ad ia ci ón :n =1 (3 % ) Se ps is : n =1 ( 3% ) In fe cc ió n vi ra l: n= 1 (3 % ) To xi ci da d cu tá ne a: n =1 ( 3% ) Sí nd ro m e m an o- pi e: n =5 ( 17 % ) H ip er bi lir ru bi ne m ia : n =2 ( 7% ) H ip oa lb um in em ia : n =5 ( 17 % ) El ev ac ió n de A LT : n =1 ( 3% ) El ev ac ió n de A ST : n =8 ( 28 % ) El ev ac ió n de F A : n =4 ( 14 % ) AETS – Octubre 2016 181 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n K ok ab i y c ol s1 03 20 15 B ie de rm an y c ol s1 04 20 15 Vo uc he y c ol s1 05 20 14 Ch ow y c ol s1 06 20 14 M or ta lid ad g lo ba l. En t ot al : 9 e n la s pr im er as  5 s e- m an as tr as R E. D e el lo s, e n  7 se co nfi rm ó pr og re si ón r ad io ló gi - ca m en te 30 ( 29 % ). C au sa s de m ue rt e: – pr og re si ón tu m or al : n= 8/ 30 (2 7% ) – fa llo h ep át ic o: n =8 /3 0 (2 7% ) – am bo s: n =1 /3 0 (3 % ) – sa ng ra do v ar ic es : n =1 /3 0 (3 % ) – in de te rm in ad o: n =5 ( 17 % ) – tr as tr as pl an te : n =7 /3 3 (2 1% ) A l os  3 4 m es es d e se gu im ie nt o, ha bí an f al le ci do t od os l os p a- ci en te s. M or ta lid ad r el ac io na da co n la R E. N in gú n pa ci en te f al le ci ó en l os 30 dí as si gu ie nt es po r ca us as as oc ia da s a la R E. 1 pa ci en te po r di st re ss re sp i- ra to ri o po r la n eu m on iti s po st - ra di ac ió n. C O M EN TA R IO S. C hi ld -P ug h  ≥  B e h ip er te ns ió n po rt al f ue ro n pr ed ic to re s si gn i- fic at iv os d e to xi ci da d he pá tic a de g ra do  ≥  2 . La t ox ic id ad f ue i nd ep en di en te de la d os is a dm in is tr ad a. Po te nc ia l efi ca ci a y to xi ci da d fá ci lm en te m an ej ab le d el t ra ta - m ie nt o co m bi na do d e RE y S o- ra fe ni b en p ac ie nt es c on C H C en e st ad io s av an za do s. AETS – Octubre 2016 182 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  15 .a (c on t.  1) . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en C H C. E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or Sa xe na y c ol s1 07 K im y c ol s1 08 M az za fe rr o y co ls 10 9 A ño d e pu bl ic ac ió n. 20 14 20 13 20 13 P aí s. A us tr al ia K or ea It al ia C en tr os . U n ce nt ro 7 ce nt ro s U n ce nt ro D is eñ o de l e st ud io . Es tu di o pr os pe ct iv o no -c om pa ra tiv o, no -r an do m iz ad o, c on p ac ie nt es c on se - cu tiv os . Es tu di o pr os pe ct iv o, m ul tic én tr ic o, c on pa ci en te s co ns ec ut iv os . Es tu di o de f as e  2 en u na c oh or te p ro s- pe ct iv a y co ns ec ut iv a de p ac ie nt es c on C H C y c ir ro si s. Pe ri od o de e st ud io . M ay o de  2 00 6 a ju lio d e  20 13 . D ic ie m br e de  2 00 8 a ag os to d e  20 10 . Fe br er o de  2 00 7 a ju ni o de  2 00 9. Fu en te de fi na nc ia ci ón /C on fl ic to s de in te re se s. Lo s au to re s de cl ar ar on n o te ne r ni n- gú n co nfl ic to d e in te re se s. Va ri os au to re s re ci bi er on fin an ci ac ió n de N or di on pa ra cu rs os de en tr en a- m ie nt o en R E. O bj et iv o. Es tu di ar la su pe rv iv en ci a y ef ec tiv i- da d (r es pu es ta t um or al ) de l a RE -Y 90 en p ac ie nt es c on C H C n o re se ca bl e. Id en tifi ca r fa ct or es p ro nó st ic os d e su - pe rv iv en ci a. E st ud ia r la s eg ur id ad d e la R E- Y 90 . Es tu di ar la e fe ct iv id ad , s up er vi ve nc ia y se gu ri da d de l a RE e n pa ci en te s co n C H C c on fin ad o al h íg ad o no c an di da - to s a tr at am ie nt o cu ra tiv o Es tu di ar la e fe ct iv id ad y s eg ur id ad d e la RE e n pa ci en te s co n ci rr os is y C H C e n es ta di o in te rm ed io o a va nz ad o, c on o si n in va si ón t um or al d el s is te m a po rt al , si n m et ás ta si s ex tr ah ep át ic as y n o ca n- di da to s a tr at am ie nt o cu ra tiv o. N . 45 40 52 Ed ad m ed ia , ( ra ng o o ± D E) . 63 ,6 ±  1 1, 3 (3 7- 85 ) 62 ,0 ±  1 0, 5 (4 3- 79 ) 64 ( 27 -8 2) Se xo ( H /M ) (% ). 37 /8 ( 82 % /1 8% ) 29 /1 1 (7 2, 5% /2 7, 5% ) 49 /3 ( 94 ,2 % /5 ,8 % ) Es ta do f un ci on al ( EC O G , W H O ). EC O G  0 : n =  30 ( 67 % ) EC O G  1 : n =1 2 (2 7% ) EC O G  2 : n =3 ( 7% ) EC O G  0 : n =  38 ( 95 % ) EC O G  1 : n =2 ( 5% ) EC O G  0 : n =3 1 (5 9, 6% ) EC O G  1 : n =2 1 (4 0, 4% ) C ri te ri os d e in cl us ió n. Pa ci en te s co n C H C n o re se ca bl e, d e  18 - 85 a ño s, E C O G =0 -2 , a de cu ad a fu nc ió n re na l y he pá tic a, h em og ra m a no rm al y en l os q ue p ud ie ra r ea liz ar se a ng io - gr af ía y c at er iz ac ió n vi sc er al s el ec tiv a. Pa ci en te s de  ≥  2 0 añ os , EC O G =0 -1 , C hi ld -P ug h A o B , ad ec ua da f un ci ón re na l, he m og ra m a no rm al y a us en ci a de m ts e xt ra he pá tic as . Pa ci en te s co n ci rr os is y f un ci ón h ep át i- ca p re se rv ad a (C hi ld -P ug h A -B , a de cu a- da fu nc ió n re na l, he m og ra m a no rm al ) y EC O G  0 -1 , y c on C H C e st ad io B C LC B o C n o ca nd id at os a tr at am ie nt o cu ra tiv o. AETS – Octubre 2016 183 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Sa xe na y c ol s1 07 K im y c ol s1 08 M az za fe rr o y co ls 10 9 C ri te ri os d e ex cl us ió n. Pe rs on as q ue h ub ie ra n re ci bi do R T ex - te rn a pr ev ia o Q T, T V P, C H C in fil tr at iv o di fu so o p ro bl em as p si co ló gi co s o so - ci al es q ue i m pi di er an l a pa rt ic ip ac ió n en e l e st ud io . M ts e xt ra he pá tic as , c ar ga tu m or al  >  5 0% de l vo lu m en h ep át ic o, a na to m ía v as cu - la r qu e no p er m ita e m bo liz ac ió n pr ofi - lá ct ic a o si p os ib le i rr ad ia ci ón g as tr oi n- te st in al o ir ra di ac ió n pu lm on ar  >  3 0 G y po r po si bl e sh un t h ep at o- pu lm on ar . Tu m or p ri m ar io . C H C C H C C H C C ir ro si s. 10 0% C hi ld -P ug h. A ( 5- 6) : n =3 0 (6 7% ) B ( 7- 9) : n =1 0 (2 2% ) C ( 10 -1 5) : n =  1 (2 % ) D es co no ci do : n =4 ( 9% ) A : n =3 6 (9 0% ) B : n =4 ( 10 % ) A 5- A 6: n =4 3 (8 2, 7% ) B 7: n =9 ( 17 ,3 % ) Tr om bo si s ve no sa p or ta l ( T V P ). Sí : n =3 5 (6 7, 3% ) N o: n =1 7 (3 2, 7% ) H ip er te ns ió n po rt al . Sí : n =2 1 (4 0, 4% ) N o: n =3 1 (5 9, 6% ) C la si fi ca ci ón B C LC /O K U D A . B C LC  0 : n =1 ( 2, 5% ) B C LC A : n =1 8 (4 5, 0% ) B C LC B : n =1 8 (4 7, 5% ) B C LC C : n =2 ( 5, 0% ) O K U D A I : n =3 6 (9 0% ) O K U D A I I: n= 4 (1 0% ) B C LC B : n =1 7 (3 2, 7% ) B C LC C : n =3 5 (6 7, 3% ) O K U D A I : n =3 7 (7 1, 2% ) O K U D A I I: n= 15 ( 28 ,8 % ) U N O S. T3 : n =9 ( 17 ,3 % ) T4 a: n =8 ( 15 ,4 ) T4 b: n =3 5 (6 7, 3% ) N úm er o de tu m or ac io ne s en h íg ad o. 1: n =1 6 (3 0, 8% ) 2- 3: n =2 5 (4 8, 1% ) >  3: n =1 1 (2 1, 1% ) AETS – Octubre 2016 184 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Sa xe na y c ol s1 07 K im y c ol s1 08 M az za fe rr o y co ls 10 9 Lo ca liz ac ió n en h íg ad o. U ni lo ba r:  1 4 (3 1% ) B ilo ba r:  3 1 (6 9% ) U ni lo ba r:  2 6 (6 5% ) B ilo ba r:  1 4 (3 5% ) U ni lo ba r:  4 9 (9 4, 2% ) B ilo ba r:  3 ( 5, 8% ) % a fe ct ac ió n he pá ti ca . 0- 25 % : n =2 9 26 -5 0% : n =1 5 51 -7 5% : n =1 0- 25 % : n =1 7 (3 2, 7% ) 26 -5 0% : n =3 5 (6 7, 3% ) A fe ct ac ió n ex tr ah ep át ic a. Sí : n =5 ( 11 % ) N o: n =4 0 (8 9% ) Ti po d e m ic ro es fe ra s. Re si na Re si na V id ri o N .º s es io ne s de R E. 42 . 1 se si ón : n =4 6 (8 8, 4% ) 2 se si on es : n =6 ( 11 ,6 % ) Ti po d e in fu si ón d e la s m ic ro es fe ra s. Si b ilo ba r, am bo s ló bu lo s se t ra ta ro n en la m is m a se si ón . A  2 p ac ie nt es c on a fe ct ac ió n bi lo ba r, la s se si on es s e se pa ra ro n en tr e  2- 6 se m an as . El r es to d e pa ci en te s co n af ec ta ci ón bi lo ba r re ci bi er on i nf us ió n al h íg ad o en te ro . C ál cu lo d e do si s. Á re a su pe rfi ci e co rp or al . M od el o de p ar tic ió n. Fó rm ul a (1 ) D os is a dm in is tr ad a/ A ct iv id ad ( ra n- go , ± D E) . A ct iv id ad m ed ia : 1 ,4 9 G B q ±0 ,5 6 (1 ,4 - 2, 5) A ct iv id ad m ed ia : 1 ,3 7 G B q. A ct iv id ad m ed ia na :  2, 6 G B q (1 ,1 -5 ,7 G B q) . D os is m ed ia na :  10 1 G y po rt ra ta m ie nt o (r an go , 3 4- 14 6 G y) In gr es o ho sp it al ar io . U na n oc he . N R N R In te nc ió n de l t ra ta m ie nt o. Re sc at e y  1ª lí ne a. 1ª lí ne a: n =3 5 Re sc at e: n =5 P ru eb as d e im ag en p re vi as a R E. C T. C T o RM C T o RM . P ET s i s os pe ch a de m ts e xt ra - he pá tic as . M A A -T c9 9m . Pl an ar 16 0 M B q de  9 9m Tc -M A A . G am m ag ra fía pl an ar y S PE C T. AETS – Octubre 2016 185 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Sa xe na y c ol s1 07 K im y c ol s1 08 M az za fe rr o y co ls 10 9 O tr os t ra ta m ie nt os p re vi os . Em bo liz ac ió n pr ofi lá ct ic a de v as os e x- tr ah ep át ic os : n =1 5 (3 3% ). Re se cc ió n: n =6 ( 13 % ) H A C : n =1 1 (2 4% ) Q T: n =6 ( 13 % ) Em bo liz ac ió n pr ofi lá ct ic a de v as os e x- tr ah ep át ic os : n =1 3 (3 2, 5% ). Re se cc ió n: n =1 ( 2, 5% ) TA C E: n =2 ( 5% ) TA C E + RF A : n =2 ( 5% ) N in gu no : n =3 5 (8 7, 5% ) Em bo liz ac ió n pr ofi lá ct ic a de v as os e x- tr ah ep át ic os : n =7 ( 13 ,5 % ). N in gu no : n =3 7 (7 1, 1% ) Re se cc ió n: n =8 ( 15 ,4 % ) RF A : n =7 ( 13 ,5 % ) Tr at am ie nt os p os te ri or es a l a R E- Y 90 . En  2 6 pa ci en te s po r pr og re si ón d e la en fe rm ed ad , a un t ie m po m ed io d e  6 m es es ( 2- 19 m es es ) TA C E: n =1 1 (4 2, 3% ) RF A : n =1 ( 3, 8% ) TA C E + RF A : n =1 0 (3 8, 5% ) TA C E + H A C : n =1 ( 3, 8% ) Re se cc ió n: n =1 ( 3, 8% ) D EB -T A C E + re se cc ió n: n =1 ( 3, 8% ) G am m a- K ni fe (p or m ts ce re br al es ): n= 1 (3 ,8 % ) Po r pr og re si ón : n =1 5: So ra fe ni b: n =1 3 po r m ts e xt ra he pá tic as o pr og re si ón n o tr at ab le . RF A : n =2 p or u n ún ic o nó du lo e n ló bu lo co nt ra la te ra l. In te rv en ci ón . RE -Y 90 RE -Y 90 Li m it ac io ne s. Ta m añ o m ue st ra l pe qu eñ o, i nc lu si ón de u n nú m er o co ns id er ab le d e pa ci en - te s en e st ad io p re co z (B C LC -A ). Ta m añ o m ue st ra l p eq ue ño . Po si bl e se sg o en la s el ec ci ón d e pa ci en - te s en e st ad io i nt er m ed io , qu e no e ra n ca nd id at os a T A C E. O bs er va ci on es . RE o bt ie ne n re su lta do s si m ila re s en p a- ci en te s co n y si n TV P, d an do u na o po r- tu ni da d a es os p ac ie nt es c on T V P qu e no p ue de n tr at ar se c on T A C E. AETS – Octubre 2016 186 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  15 .b (c on t.  1) . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en C H C. E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Sa xe na y c ol s1 07 20 14 K im y c ol s1 08 20 13 M az za fe rr o y co ls 10 9 20 13 EF EC T IV ID A D . N . N in ic ia l:  45 40 ( 89 % ) 40 N in ic ia l:  52 C ri te ri os d e re sp ue st a. RE C IS T RE C IS T RE C IS T, W H O y E A SL . R es pu es ta o bj et iv a (R C +R P ). A lo s  3 m es es : N =4 0 RC + R P: n =2 3 (5 7, 5% ) A lo s  6 m es es : N =3 6 RC + R P: n =2 3 (6 3, 9% ) Se gú n EA SL : RC + R P: n =2 1 (4 0, 4% ) Se gú n W H O : RC + R P: n =2 1 (4 0, 4% ) C on tr ol d e en fe rm ed ad (R C +R P +E E) . A lo s  3 m es es : N =4 0 RC + RP + EE : n =3 8 (9 5% ) A lo s  6 m es es : N =3 6 RC + RP + EE : n =3 0 (8 3, 3% ) Se gú n EA SL : RC + RP + EE : n =4 1 (7 8, 8% ) Se gú n W H O : RC + RP + EE : n =3 9 (7 5% ) R C . 1 (4 0% ) A lo s  3 m es es : n =4 ( 10 ,0 % ) A lo s  6 m es es : n =4 ( 11 ,1 % ) Se gú n EA SL : 5 ( 9, 6% ) Se gú n W H O : 4 R P. 18 ( 45 % ) A lo s  3 m es es : n =1 9 (4 7, 5% ) A lo s  6 m es es : n =1 9 (5 2, 8% ) EE . 11 ( 22 % ) A lo s  3 m es es : n =1 5 (3 7, 5% ) A lo s  6 m es es : n =7 ( 19 ,4 % ) P E. 10 ( 25 % ) A lo s  3 m es es : n =2 ( 5, 0% ) A lo s  6 m es es : n =  6 (1 6, 7% ) 28 : M ts e xt ra he pá tic as : n =7 ( 32 ,5 % ) N ue vo s nó du lo s o pr og re si ón e n el l ó- bu lo tr at ad o: n =8 ( 27 ,6 % ) En l ób ul o co nt ra la te ra l o bi lo ba r: n= 13 (4 6, 4% ) AETS – Octubre 2016 187 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Sa xe na y c ol s1 07 20 14 K im y c ol s1 08 20 13 M az za fe rr o y co ls 10 9 20 13 R es pu es ta n o ev al ua bl e. N =5 N =0 N =0 P ru eb as p ar a el s eg ui m ie nt o. Té cn ic a im ag en u ti liz ad a pa ra m e- di r re sp ue st a. H em og ra m a, bi oq uí m ic a, M M TT , C T ab do m in al a l m es y d es pu és , ca da  3 m es es . Re vi si ón c lín ic a al m es y lu eg o, c ad a  3 m es es . C T di ná m ic o de c ua tr o fa se s a lo s  3 m es es d e la R E y de sp ué s, c ad a  3 m e- se s. A na lít ic a, A FP y C T o RM d in ám ic os a lo s  30 y  9 0 dí as , y d es pu és c ad a  3 m e- se s. EC O c on c on tr as te e nt re c ad a pr ue ba di ná m ic a de im ag en y g am ga gr af ía ó se a ca da  6 m es es . Ti em po d e se gu im ie nt o (r an go ). M ed ia na d e  7, 8 m es es (0 ,1 -4 1, 8 m es es ) M ed ia na d e  29 m es es ( 2, 9- 48 ,0 m es es ) M ed ia na d e  36 m es es M M T T p re -R E. A FP  ≥  4 00 µ g/ L A FP M M T T p os t-R E. Te st s bi oq uí m ic os . C am bi o a ot ro e st ad io t um or al . N R Su pe rv iv en ci a gl ob al . M ed ia na d e  27 ,7 m es es . A l os  6 m es es , s up er vi ve nc ia d el  7 4% , a lo s  12 m d el  6 2% , a lo s  18 m d el  5 0% , a lo s  24 m d el  5 0% , a lo s  30 m d el  4 3% y a lo s  36 m d el  2 6% . A lo s  3 añ os , 7 5% . En lo s  19 p ac ie nt es c on B C LB -B , l a su - pe rv iv en ci a a lo s  3 añ os f ue d el  5 0% . Só lo e l n úm er o de tu m or es ( 1- 3 vs  ≥  4 ) fu e fa ct or p re di ct or d e m al a su pe rv i- ve nc ia ( p= 0, 00 6) . M ed ia na : 1 5 m es es (I C  9 5% : 1 2- 18 ) si n di fe re nc ia s si gn ifi ca - tiv as e nt re p ac ie nt es c on y s in T V P. En g ru po d e RC : su pe rv iv en ci a de  3 6 m es es ( 12 -5 2 m es es ). Ti em po h as ta la p ro gr es ió n. N R M ed ia na d e  18 m es es . 11 m es es ( IC  9 5% :  6- no c al cu la bl e) , s in di fe re nc ia s en tr e pa ci en te s co n y si n TV P. Ta sa d e pr og re si ón tu m or al a lo s  2 añ os de l 6 2% . Ti em po h as ta l a pr og re si ón d e la en fe rm ed ad h ep át ic a. N R N R N R C A LI D A D D E V ID A . N R N R N R SE G U R ID A D . N . AETS – Octubre 2016 188 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Sa xe na y c ol s1 07 20 14 K im y c ol s1 08 20 13 M az za fe rr o y co ls 10 9 20 13 C ri te ri o. C TC A E v  3. 0 C TC A E v  3. 0 C TC A E v  3. 0 Ev en to s ad ve rs os le ve s. Fa tig a: n =6 ( 13 % ) N áu se as y v óm ito s: n =6 ( 13 % ) D ol or a bd om in al : n =4 ( 9% ) A no re xi a: n =3 ( 7% ) A sc iti s y de rr am e pl eu ra l d et ec ta do e n pr ue ba s de im ag en : n =2 ( 4% ) D ol or a bd om in al : n =9 ( 22 ,5 % ) N áu se as : n =6 ( 15 % ) Vó m ito s: n =3 ( 7, 5% ) Fi eb re : n =2 ( 5% ) Fa tig a: n =1 ( 2, 5% ) A no re xi a: n =1 ( 2, 5% ) U rt ic ar ia : n =1 ( 2, 5% ) N eu tr op en ia : n =1 ( 2, 5% ) H ip er bi lir ru bi ne m ia : n =1 ( 2, 5% ) N eu m on ía : n =1 ( 2, 5% ) Pe ri to ni tis b ac te ri an a as oc ia da a a sc i- tis : n =1 . S e re so lv ió c on a nt ib ió tic os . AETS – Octubre 2016 189 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Sa xe na y c ol s1 07 20 14 K im y c ol s1 08 20 13 M az za fe rr o y co ls 10 9 20 13 Ev en to s ad ve rs os s ev er os . 0 N o di fe re nc ia s e nt re p ac ie nt es c on y si n TV P. N o to xi ci da d pu lm on ar n i úl ce ra g as - tr oi nt es tin al . A lo s  3 m es es : D ol or a bd om in al : n =2 ( 3, 8% ) N áu se as /V óm ito s: n =3 ( 5, 8% ) Fi eb re : n =2 ( 3, 8% ) Fa tig a: n =1 ( 1, 9% ) A no re xi a: n =5 ( 9, 6% ) A sc iti s: n =4 ( 7, 7% ) Va ri ce s he m or rá gi ca s: n =1 ( 1, 9% ) C ol ec is tit is : n =1 ( 1, 9% ) Es te no si s bi lia r: n= 2 (3 ,8 % ) N eu tr op en ia : n =6 ( 11 ,5 % ) H ip er bi lir ru bi ne m ia : n =7 ( 13 ,5 % ) A um en to A LP : n =6 ( 11 ,5 % ) H ip oa lb um in em ia : n =6 ( 11 ,5 % ) D es co m pe ns ac ió n he pá tic a (a sc iti s, e n- ce fa lo pa tía h ep át ic a, v ar ic es h em or rá gi - ca s, I N R>  2 ,2 o b ili rr ub in a  >  3 m g/ dL ): n= 12 ( 23 ,1 % ). M or ta lid ad g lo ba l. 10 A l m es : 0 % A lo s  3 m es es : n =2 ( 3, 8% ) En l os  3 a ño s de s eg ui m ie nt o m ed io : n= 44 , p or e st os m ot iv os : – Pr og re si ón : n =2 8 (6 3, 6% ) – Fa llo h ep át ic o: n =1 2 (2 7, 3% ) – O tr os : n =4 ( 9, 1% ). M or ta lid ad r el ac io na da c on la R E. 0 N in gu no f al le ci ó po r ca us as a so ci ad as a la R E. N in gu no f al le ci ó po r ca us as a so ci ad as a la R E. AETS – Octubre 2016 190 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Sa xe na y c ol s1 07 20 14 K im y c ol s1 08 20 13 M az za fe rr o y co ls 10 9 20 13 C O M EN TA R IO S. U na p ob re r es pu es ta a l tr at am ie nt o se as oc ió c on p eo r p ro nó st ic o (H R= 24 ,1 7; IC  9 5% : 5 ,3 7- 10 8, 86 ; p <  0, 00 1) . La r es pu es ta o bj et iv a (R C +R P) f ue e l ún ic o fa ct or a so ci ad o a un a m ay or s u- pe rv iv en ci a (p <  0, 00 1) . El ú ni co f ac to r as oc ia do a l a su pe r- vi ve nc ia en el an ál is is m ul tiv ar ia nt e fu e el n úm er o de t um or es :  1- 3 fr en te a  ≥  4 tu m or es ( H R= 25 ,7 7; I C  95 % : 2 ,5 4- 26 1, 81 ; p =0 ,0 06 ). Lo s re sp on de do re s, su pe rv iv en ci a a lo s  3 añ os s ig ni fic at iv am en te s up er io r a lo s no r es po nd ed or es ( 18 ,4 % v s  9, 1% ; p= 0, 00 9) . La r es pu es ta t um or al c on c ri te ri os E A SL es e l ún ic o fa ct or r el ac io na do c on e l TP P en e l an ál is is m ul tiv ar ia nt e y el s e- gu nd o, d es pu és d e la c la se C hi ld P ug h, re la ci on ad o co n la s up er vi ve nc ia g lo ba l. AETS – Octubre 2016 191 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  15 .a (c on t.  2) . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en C H C. E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or Sa ng ro y c ol s1 10 Sa le m y c ol s1 11 Iñ ar ra ir ae gu i y c ol s1 12 H ilg ar d y co ls 11 3 A ño d e pu bl ic ac ió n. 20 11 20 10 20 10 20 10 P aí s. Es pa ña EE U U Es pa ña A le m an ia C en tr os . Es tu di o m ul tic én tr ic o, d e  8 ce n- tr os e ur op eo s. U n ce nt ro . U n ce nt ro . U n ce nt ro . D is eñ o de l e st ud io . Pa ci en te s co ns ec ut iv os .  10 9 pa - ci en te s fu er on se gu id os pr os - pe ct iv am en te . C oh or te pr os pe ct iv a lo ng itu di - na l. C oh or te d e pa ci en te s co ns ec u- tiv os . C oh or te p ro sp ec tiv a de p ac ie n- te s co ns ec ut iv os . Pe ri od o de e st ud io . Se pt ie m br e- 20 03 a di ci em - br e- 20 09 . Lo s pa ci en te s se si - gu ie ro n ha st a  1 ju lio   20 10 o ha st a su f al le ci m ie nt o. En er o- 20 04 a d ic ie m br e- 20 08 . Se pt ie m br e- 20 03 a se pt ie m - br e- 20 09 . N ov ie m br e- 20 06 a m ar zo -2 00 9. Fu en te d e fi na nc ia ci ón . N R N R. U n au to r es ad vi so r de M D S N or di on . D os a ut or es r ec ib ie ro n «r es ea rc h su pp or t» de M D S N or - di on . Lo s au to pr es d ec la ra n au se nc ia de c on fli ct o de in te re s. N o se m en ci on a fu en te d e fi- na nc ia ci ón . N R % p ac ie nt es p er di do s. 5 pa ci en te s (n o in cl ui do s en lo s  29 1) s e ex cl uy er on p or s hu nt pu lm on ar e le va do . Só lo s e pe rd ió  1 p ac ie nt e a lo s  7 m es es d el tr at am ie nt o. 5 (5 % ) O bj et iv o. Es tu di ar f ac to re s pr on ós tic os d e su pe rv iv en ci a y se gu ri da d de l a RE c om o pr im er a lín ea d e tr a- ta m ie nt o o po r pr og re si ón t ra s ha be r re ci bi do o tr os t ra ta m ie n- to s en p ac ie nt es c on C H C n o ca nd id at os a o tr os tr at am ie nt os . Pa ci en te s co n C H C n o re se ca bl e en e st ad io in te rm ed io ( B C LC e s- ta di o B ), co n po si bl e en fe rm e- da d ex tr ah ep át ic a y tr om bo si s po rt al . Es tu di ar l a se gu ri da d y ef ec tiv i- da d de l a RE e n pa ci en te s co n C H C y tr om bo si s po rt al , n o ca n- di da to s a tr at am ie nt o cu ra tiv o ni a TA C E po r TV P o po r ex te ns a ca rg a tu m or al . D et er m in ar l a se gu ri da d y su - pe rv iv en ci a a la rg o pl az o de l a RE -Y 90 e n pa ci en te s co n C H C av an za do . N . N =3 25 . N =2 91 . N =2 5. N =1 08 . Ed ad m ed ia (r an go , ± D E) . 64 ,5 a ño s ±  10 ,8 ( 22 a  8 7 añ os ). 65 a ño s (2 6- 90 ) 66 a ño s (4 6- 75 ) 64 ,9 ±  1 1, 8 añ os . AETS – Octubre 2016 192 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Sa ng ro y c ol s1 10 Sa le m y c ol s1 11 Iñ ar ra ir ae gu i y c ol s1 12 H ilg ar d y co ls 11 3 Se xo ( H /M ) (% ). 26 5/ 60 ( 81 ,5 % /1 8, 5% ) 22 3/ 68 ( 77 % /2 3% ) 22 /3 ( 88 % /1 2% ) 86 /2 2 (8 0% /2 0% ) Es ta do fu nc io na l ( EC O G , W H O ). EC O G  0 : n =1 76 ( 54 ,3 % ) EC O G  1 : n =1 08 ( 33 ,3 % ) EC O G  2 : n =3 7 (1 1, 4% ) EC O G  3 : n =3 ( 0, 9) EC O G  0 : n =1 62 ( 56 % ) EC O G  1 : n =1 04 ( 36 % ) EC O G  2 : n =2 5 (8 % ) EC O G  0 : n =5 5 (5 1% ) EC O G  1 : n =4 8 (4 4% ) EC O G  2 : n =5 ( 5% ) C ri te ri os d e in cl us ió n. Pa ci en te s co n C H C n o ca nd id a- to s a ot ro s tr at am ie nt os p or i n- va si ón o t ro m bo si s po rt al o p or la c ar ga t um or al , EC O G  0 -2 y si n di se m in ac ió n ex tr ah ep át ic a. Pa ci en te s co n C H C no ca n- di da to s a ot ro s tr at am ie nt os , EC O G  0 -2 , b ili rr ub in a  <  3, 0 m g/ dl . Pa ci en te s  18 a ño s co n fu nc ió n he pá tic a co ns er va da , C hi ld - Pu gh  <  7 y s in a sc iti s, c on ta je pl aq ue ta ri o  >  40 x1 06 y s in c on - tr ai nd ic ac io ne s pa ra l a ar te ri o- gr af ía . Pa ci en te s co n C H C i rr es ec ab le en e st ad io B C LC C o B C LC A /B no c an di da to s a TA C E. S in a fe c- ta ci ón e xt ra he pá tic a. Ch il- Pu gh ≤ 7 p un to s y E CO G  0 -2 . C ri te ri os d e ex cl us ió n. B ili rr ub in a  >  2, 0 m g/ dl ; al bú - m in a sé ri ca  <  3 ,0 g /d l; si gn os de f al lo h ep át ic o, l im ita da r e- se rv a he pá tic a, es pe ra nz a de vi da  <  1 2 se m an as . Sh un t h ep at o- pu lm on ar  >  2 0% o si e ra p os ib le q ue e l p ul m ón r e- ci bi er a  30 G y en u na s ol a do si s o  50 G y si e ra n va ri as s es io ne s. N o se m en ci on an . Sh un t he pa to -p ul m on ar i m po r- ta nt e, de te ri or o de la fu nc ió n he pá tic a pr ev io a la R E. Si s hu nt h ep at o- pu lm on ar c on al ta p ro ba bi lid ad d e qu e el p ul - m ón r ec ib ie ra  3 0 G y en u na s ol a do si s o  50 G y si e ra n va ri as s e- si on es . Im po si bi lid ad d e ev ita r el d ep ó- si to d e m ic ro es fe ra s en o tr as lo - ca liz ac io ne s ab do m in al es . Tu m or p ri m ar io . C H C C H C C H C C H C C ir ro si s. Sí : n =2 55 ( 78 ,5 % ) N o: n =7 0 (2 1, 5% ) Sí : n =2 54 ( 87 % ) N o: n =3 7 (1 3% ) Sí : n =2 3 (9 2% ) N o: n =2 ( 8% ) C hi ld -P ug h. A : n =2 68 ( 82 ,5 % ) B : n =5 7 (1 7, 5% ) A : n =1 31 ( 45 % ) B : n =1 52 ( 52 % ) C : n =8 ( 3% ) A : n =8 4 (7 7% ) B : n =2 4 (2 2% ) AETS – Octubre 2016 193 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Sa ng ro y c ol s1 10 Sa le m y c ol s1 11 Iñ ar ra ir ae gu i y c ol s1 12 H ilg ar d y co ls 11 3 Tr om bo si s po rt al . Sí : n =7 6 (2 3, 4% ) N o: n =2 49 ( 76 ,6 % ) Sí : n =1 25 ( 43 % ) N o: n =1 66 ( 57 % ) Sí e n  25 ( 10 0% ) 24 % tr om bo si s ra m a pr in ci pa l de la p or ta , 6 4% tr om bo si s en la ra m a de re ch a o iz qu ie rd a. Sí : n =3 3 (3 1% ) N o: n =7 5 (6 9% ) H ip er te ns ió n po rt al . Sí : n =2 02 ( 69 % ) N o: n =8 9 (3 1% ) Cl as ifi ca ci ón B CL C/ O K U - D A /C LI P. A : n =5 2 (1 6, 0% ) B : n =8 7 (2 6, 8% ) C : n =1 83 ( 56 ,3 % ) D : n =3 ( 0, 9% ) A : n =4 8 (1 7% ) B : n =8 3 (2 8% ) C : n =1 52 ( 52 % ) D : n =8 ( 3% ) C LI P: 1: n =3 ( 12 % ) 2: n =1 0 (4 0% ) 3: n =1 0 (4 0% ) 4: n =2 ( 8% ) B C LC C : n =2 5 (1 00 % ) A : n =2 ( 2% ) B : n =5 1 (4 7% ) C : n =5 5 (5 1% ) O K U D A I : n =6 2 (5 7% ) O K U D A I I: n= 42 ( 39 % ) O K U D A I II : n =4 ( 4% ) U N O S T1 : n =1 ( 0, 4% ) T2 : 4 n =9 ( 17 % ) T3 : n =4 8 (1 6% ) T4 a: n =5 1 (1 8% ) T4 b: n =9 6 (3 3% ) N ( >  2 cm ): n= 29 ( 10 % ) M : n =1 7 (5 ,6 % ) N úm er o de tu m or ac io ne s en h íg ad o. 1: n =7 8 (2 4, 1% ) 2- 5: n =1 21 ( 37 ,3 % ) >  5: n =1 25 ( 38 ,6 % ) So lit ar io : n =7 8 (2 7% ) M ul tif oc al : n =2 13 ( 73 % ) 1- 5: n =1 4 (5 6% ) >  5: n =1 1 (4 4% ) Lo ca liz ac ió n en h íg ad o. U ni lo ba r: n= 15 3 (4 7, 1% ) B ilo ba r: n= 17 2 (5 2, 9% ) U ni lo ba r: n= 15 2 (5 2% ) B ilo ba r: n= 13 9 (4 8% ) U ni lo ba r: n= 11 ( 44 % ) B ilo ba r: n= 14 ( 56 % ) % a fe ct ac ió n he pá ti ca . <  25 % : n =2 23 ( 76 ,6 % ) 26 -5 0% : n =4 8 (1 6, 0% ) 51 -7 5% : n =1 9 (7 ,0 % ) 76 -1 00 % : n =1 ( 0, 4% ) <  50 % : n =6 6 (6 1% ) ≥  50 % : n =4 2 (3 9% ) AETS – Octubre 2016 194 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Sa ng ro y c ol s1 10 Sa le m y c ol s1 11 Iñ ar ra ir ae gu i y c ol s1 12 H ilg ar d y co ls 11 3 A fe ct ac ió n ex tr ah ep át ic a. Sí : n =3 0 (9 ,2 % ) de p ac ie nt es . N o: n =2 95 ( 90 ,8 % ) de p ac ie nt es . Sí ( ga ng lio s) : n =2 9 (1 0% ) Sí (o tr as m ts ex ta he pá tic as ): n= 17 ( 5, 6% ) N o: n =2 45 ( 84 % ) Sí : n =3 2 (3 0% ) Ti po d e m ic ro es fe ra s. Re si na V id ri o Re si na V id ri o N .º s es io ne s de R E. 1: n =3 03 ( 93 ,2 % ) 2: n =1 9 (5 ,8 % ) 3: n =3 ( 0, 9% ) M ed ia d e tr at am ie nt os : 1 ,8 (1 -5 ). 1: n =6 1 (5 6% ) 2: n =4 3 (4 0% ) 3: n =4 ( 4% ) Ti po d e in fu si ón d e la s m ic ro es fe ra s. En to do el hí ga do : n= 14 7 (4 5, 2% ) Ló bu lo d ch o: n =1 25 ( 38 ,5 % ) Ló bu lo iz do : n =2 9 (8 ,9 % ) Se gm en ta ri a: n =2 4 (7 ,4 % ) To do e l h íg ad o: n =3 ( 12 % ) Se le ct iv o: n =3 ( 12 % ) Lo ba r: n= 16 ( 64 % ) “e xt en de d” L ob ar : n =3 ( 12 % ) C ál cu lo d e do si s. Em pí ri co , á re a su pe rfi ci e co rp o- ra l o m od el o de p ar tic ió n. A ct iv id ad ad m in is tr a- da /D os is ( ra ng o) . A ct iv id ad m ed ia na ad m in is tr a- da : 1 ,6 G B q (0 ,3 -4 ,0 ). D os is m ed ia po r tr at am ie n- to : 1 03 G y (I C  9 5% : 9 9- 10 8) . A ct iv id ad m ed ia na ad m in is tr a- da : 1 ,8 G B q (0 ,5 -3 ,0 ) D os is m ed ia po r tr at am ie n- to : 1 20 ( ±1 8) G y. In gr es o ho sp it al ar io . N o N o N R In te nc ió n de l tr at a- m ie nt o. Pr im er a lín ea : n =1 90 ( 58 ,5 % ) Re sc at e: n =1 35 ( 41 ,5 % ). Pr im er a lín ea : n =2 53 ( 87 % ) Re sc at e: n =3 8 (1 3% ). Pr im er a lín ea : n =6 7 (6 2% ) Re sc at e: n =4 1 (3 8% ). P ru eb as d e im ag en p re - vi as a R E. C T y RM C T tr ifá si co o R M h ep át ic os y C T pu lm on ar . Si A FP  >  4 00 n g/ m l, ta m bi én s e le s re al iz ab a ra st re o ós eo g am - m ag rá fic o. M A A -T c9 9m . Pl an ar o S PE C T Pl an ar o S PE C T Pl an ar y S PE C T SP EC T AETS – Octubre 2016 195 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Sa ng ro y c ol s1 10 Sa le m y c ol s1 11 Iñ ar ra ir ae gu i y c ol s1 12 H ilg ar d y co ls 11 3 O tr os t ra ta m ie nt os p re - vi os . C ir ug ía : n =5 9 (1 8, 2% ) H A C o T A C E: n =8 9 (2 7, 4% ) RF A : n =3 0 (9 ,2 % ) Re se cc ió n: n =1 6 (5 % ) RF A : n =6 ( 2% ) TA C E: n =3 ( 5% ) Tr as pl an te o rt ot óp ic o: n =3 ( 1% ) 10 7 (3 7% ) re qu ir ie ro n em bo liz a- ci ón c on c oi ls d e va so s ex tr ah e- pá tic os a nt es d e la R E. Em bo liz ac ió n pr ofi lá ct ic a de va so s ab er ra nt es o co la te ra le s en  5 p ac ie nt es . Re se cc ió n: n =9 ( 8% ) TA C E: n =2 3 (2 1% ) TA C E + RF A : n =8 ( 7% ) RF A : n =1 ( 1% ) 41 % r eq ui ri ó em bo liz ac ió n co n co ils de va so s ex tr ah ep át ic os an te s de la R E. Tr at am ie nt os po st er io - re s a la R E- Y 90 . Tr as pl an te : n =5 Re se cc ió n: n =3 RF A : n =3 So ra fe ni b: n= 34 a un a m ed ia de  6 m es es ( 2, 1- 36 ,0 m es es ). Tr as pl an te : n =3 2 Re se cc ió n: n =2 Tr as pl an te : n= 5 (4 ,6 % ) pa ci en - te s. Li m it ac io ne s. Li ge ra s di fe re nc ia s en l a se le c- ci ón d e pa ci en te s en tr e ce nt ro s. Só lo  1 09 t uv ie ro n se gu im ie nt o pr os pe ct iv o. Se in cl uy er on pa ci en te s co n TV P, en fe rm ed ad av an za da y m et ás ta si s ex tr ah ep át ic as , qu e ge ne ra lm et e es tá n ex cl ui do s en es tu di os d e te ra pi as l oc o- re gi o- na le s. D is eñ o re tr os pe ct iv o. Tr as pr og re si ón , lo s pa ci en te s re ci bi er on s or af en ib p er o en d i- fe re nt es m om en to s si en do p os i- bl e qu e es to h ay a in flu id o en la su pe rv iv en ci a gl ob al . N úm er o pe qu eñ o de p ac ie nt es . O bs er va ci on es . A p es ar d e la a lta p re va le nc ia d e ci rr os is , la t as a de c om pl ic ac io - ne s y ef ec to s ad ve rs os s ev er os ha s id o m uy b aj a. La R E es b ie n to le ra da . La R E of re ce re su lta do s pr om et e- do re s en c ua nt o a su pe rv iv en ci a en l os p ac ie nt es B CL C in te rm e- di o, qu e se co ns id er en m al os ca nd id at os a T AC E, y e n aq ue llo s en lo s qu e la T AC E o H A E pr ev ia ha ya f ra ca sa do . Ta m bi én e s út il en l os B CL C C, e sp ec ia lm en te s i se a so ci a tr om bo si s po rt al . Se t ra ta d el p ri m er a rt íc ul o co n un a m ue st ra d e pa ci en te s co n C H C a va nz ad o en E ur op a tr at a- do s co n m ic ro es fe ra s de v id ri o. La R E es s eg ur a, i nc lu so e n pa - ci en te s co n ci rr os is av an za da , ad em ás d e se r ef ec tiv a ta nt o en su pe rv iv en ci a co m o en r et ra sa r la a pa ri ci ón d e pr og re si ón d e la en fe rm ed ad . AETS – Octubre 2016 196 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  15 .b ( co nt . 2 ). Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en C H C. E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Sa ng ro y c ol s1 10 20 11 Sa le m y c ol s1 11 20 10 Iñ ar ra ir ae gu i y c ol s1 12 20 10 H ilg ar d y co ls 11 3 20 10 EF EC T IV ID A D . N . 27 3 (9 4% ) pa ci en te s. Se p er di ó só lo  1 p ac ie nt e a lo s  7 m es es d e la R E. 62 ( a lo s  3 m es es ) C ri te ri os d e re sp ue st a. W H O /E A SL . RE C IS T RE C IS T, E A SL y W H O . R es pu es ta o bj et iv a. W H O : 1 15 ( 42 % ) EA SL : 1 56 ( 57 % ) Si C hi ld -P ug h A : W H O : 4 9% . EA SL : 6 6% . Si C hi ld -P ug h B : W H O : 3 6% . EA SL : 5 1% . C on tr ol d e la e nf er m e- da d. N =1 6 (6 6, 7% ) a lo s  2 m es es N =8 ( 50 % ) a lo s  6 m es es R C . - EA SL : 2 3% RE C IS T + EA SL : n =4 ( 6% ) W H O + E A SL : n =2 ( 3% ) R P. - EA SL : 3 4% Ti em po h as ta R P : W H O :  6, 6 m es es ( IC  9 5% :  5, 6- 7, 6) EA SL :  2, 1 m es es ( IC  9 5% :  1, 3- 2, 6) RE C IS T: n =1 0 (1 6% ) RE C IS T + EA SL : n =2 2 (3 5% ) W H O : n =9 ( 15 % ) W H O + E A SL : n =2 3 (3 7% ) EE . - RE C IS T: n =4 6 (7 4% ) RE C IS T + EA SL : n =3 0 (4 8% ) W H O : n =4 9 (7 9% ) W H O + E A SL : n =3 3 (5 3% ) AETS – Octubre 2016 197 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Sa ng ro y c ol s1 10 20 11 Sa le m y c ol s1 11 20 10 Iñ ar ra ir ae gu i y c ol s1 12 20 10 H ilg ar d y co ls 11 3 20 10 P E. - N =8 ( 33 ,3 % ) a lo s  2 m es es N =8 ( 50 % ) a lo s  6 m es es . RE C IS T: n =6 ( 10 % ) RE C IS T + EA SL : n =6 ( 10 % ) W H O : n =4 ( 6% ) W H O + E A SL : n =4 ( 6% ) R es pu es ta n o ev al ua bl e. N =1 8 N =6 2 P ru eb as p ar a el s eg ui - m ie nt o. Té cn ic a im ag en u ti liz ad a pa ra m ed ir r es pu es ta . Pr ue ba s de im ag en a la s  4- 6 se - m an as d e la R E y ca da  2 -3 m e- se s, d es pu és . RM o C T Se gu im ie nt o a lo s  2 y  6 m es es . C lín ic a y te st s de la bo ra to ri o a la se m an a,  3 0,  6 0 y  90 d ía s; lu eg o, ca da  3 m es es . Pr ue ba s de im ag en a lo s  30 (n =7 6) ,  60 (n =6 2) y  90 dí as (n =6 2) ; l ue go , c ad a  3 m es es . Ti em po d e se gu im ie nt o (r an go ). 10 m es es ( 0, 2- 48 ,0 m es es ) 30 ,9 m es es ( IC  9 5% : 2 2, 7- 35 ,7 ). M ed ia na de   8 m es es (R an go IR Q =4 ,0 -1 4, 5 m es es ) M M T T p re -R E. A FP  >  4 00 n g/ m l Sí : n =1 09 ( 33 ,5 % ) N o: n =2 16 ( 66 ,5 % ) A FP  >  2 00 n g/ m l Sí : n =1 34 ( 46 % ) N o: n =1 57 ( 54 % ) A FP  ≥  2 00 n g/ m l: n= 44 ( 42 % ) A FP  ≥  4 00 n g/ m l: n= 35 ( 33 % ) C am bi o a ot ro e st ad io tu m or al . 34 (1 2% ) s e so m et ió a tr at am ie n- to c ur at iv o tr as la R E: tr as pl an te : n= 32 , r es ec ci ón : n =2 . 5 (4 ,6 % ) pa ci en te s re ci bi er on tr as pl an te d es pu és d e la R E. Su pe rv iv en ci a gl ob al . M ed ia na de   12 ,8 m es es (I C  9 5% : 1 0, 9- 15 ,7 ). EC O G  0 v s EC O G  1 -2 : 1 6, 9 m e- se s( I C  9 5% : 1 4, 9- 24 ,0 ) vs  9 ,9 m (I C  9 5% : 7 ,4 -1 0, 9) , p <  0, 00 1. ≤  5 nó du lo s vs  >  5 n ód ul os : 1 6, 8 m es es (I C   95 % :  13 ,6 -2 2, 1) vs   10 ,0 m es es (I C   95 % :  7, 7- 11 ,4 ), p<  0 ,0 01 . P ac ie nt es s in m ts e xt ra he pá - ti ca s: – C hi ld -P ug h A v s B :  17 ,2 m e- se s (I C  9 5% :  14 ,9 -2 4, 0) v s  7, 7 m es es (I C   95 % :  6, 5- 11 ,2 ), p= 0, 00 2. – B C LC A v s B v s C v s D : 26 ,9 (I C   95 % :  17 -3 0, 2) vs   17 ,2 (I C   95 % :1 3, 5- 29 ,6 ) vs   7, 3 (I C   95 % :  6, 5- 10 ,1 ) vs   2, 5 (I C  9 5% : 1 -3 ,7 ). Su pe rv iv en ci a m ed ia na de   10 m es es ( IC  9 5% : 6 ,6 -1 3, 3 m es es ). Su pe rv iv en ci a m ed ia na g lo ba l: 16 ,4 m es es ( IC  9 5% : 1 2, 1- ∞ m e- se s) Pr ob ab ili da d de su pe rv iv en ci a a lo s  6 m es es : 7 5% ( IC  9 5% : 6 6- 85 % ). Pr ob ab ili da d de s up er vi ve nc ia a lo s  12 m es es : 59 % ( IC  9 5% :  47 - 75 % ). AETS – Octubre 2016 198 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Sa ng ro y c ol s1 10 20 11 Sa le m y c ol s1 11 20 10 Iñ ar ra ir ae gu i y c ol s1 12 20 10 H ilg ar d y co ls 11 3 20 10 A us en ci a vs pr es en ci a de en - fe rm ed ad ex tr ah ep át ic a:   14 ,1 m es es (I C   95 % :  11 ,7 -1 6, 8) vs  7 ,4 m es es ( IC  9 5% : 4 ,8 -1 3, 1) , p= 0, 00 1. IN R  ≤  1, 2 vs I N R>  2 : 1 5, 5 m es es (I C  9 5% : 1 2, 6- 18 ,4 ) vs  8 ,6 m es es (I C  9 5% : 7 ,0 -1 0, 9) , p <  0, 00 1. Pr es en ci a vs au se nc ia de tr om bo si s po rt al :  10 ,0 m es es (I C  9 5% : 6 ,5 -1 1, 8) v s  15 ,3 m es es (I C  9 5% : 1 2, 4- 18 ,4 ), p= 0, 00 3. Fa ct or es pr on ós tic os in de pe n- di en te s (a ná lis is m ul tiv ar ia nt e) : EC O G : H R= 1, 39 ; IC  9 5% =  1, 14 - 1, 70 ; p =0 ,0 01 . En fe rm ed ad ex tr ah ep át ic a: H R= 1, 91 ; IC 95 % = 1, 17 -3 ,1 3; p= 0, 01 0. IN R  >  1, 2: H R= 1, 47 ; IC  9 5% = 1, 04 -2 ,0 9; p =0 ,0 28 . >  5 nó du lo s: H R= 1, 76 ; I C  9 5% = 1, 32 -2 ,3 5; p <  0, 00 1. P ac ie nt es c on m et ás ta si s ex - tr ah ep át ic as : – Su pe rv iv en ci a gl ob al :  5, 4 m es es ( IC  9 5% : 2 ,7 -7 ,5 ). – C hi ld -P ug h A v s B :  8, 7 m e- se s (I C  9 5% :  6, 0- 11 ,3 ) vs  3 ,2 m es es ( IC  9 5% : 2 ,4 -6 ,0 ). – B C LC v s D :  5, 4 (I C  9 5% : 2 ,7 - 7, 5) v s  2, 33 . C hi ld -P ug h A :  17 ,2 m es es (I C  9 5% : 1 2, 1- ∞ m es es ) C hi ld -P ug h B :  6 m es es (I C  9 5% : 4 ,2 - ∞ m es es ) (p =0 ,0 3) . Pr ob ab ili da d de s up er vi ve nc ia a lo s  6 m es es d e lo s C hi ld -P ug h A :  79 % ( IC  9 5% :  70 -9 0% ) fr en te a la p ro ba bi lid ad d e lo s C hi ld - Pu gh B d el  1 6% (I C  9 5% : 2 3- 92 % ). B C LC B :  16 ,4 m es es ( IC  9 5% 12 ,1 -∞ m es es ). (p =0 ,9 6) . N o se p ud o de te rm in ar p ar a lo s B C LC C . Pr ob ab ili da d de su pe rv iv en - ci a de l os B C LC B a l os  6 m e- se s:  7 5% ( IC  9 5% : 6 3- 89 % ) fr en - te a l a de l os B C LC C d e  72 % (I C  9 5% : 5 7% -8 7% ). p= 0, 93 . Si T V P , pr ob ab ili da d de su - pe rv iv en ci a a lo s  6 m es es :  65 % (I C   95 % :  46 -9 2% ) y su pe rv i- ve nc ia m ed ia de   10 ,0 m es es (I C  9 5% : 6 ,0 -∞ m es es ). Si n o T V P , p ro ba bi lid ad d e su - pe rv iv en ci a a lo s  6 m es es :  75 % (I C  9 5% :  65 -8 8% ) y su pe rv iv en - ci a m ed ia d e  16 ,4 m es es . (I C 95 % : 1 2, 1 - ∞ m es es . (p =0 .9 6) . AETS – Octubre 2016 199 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Sa ng ro y c ol s1 10 20 11 Sa le m y c ol s1 11 20 10 Iñ ar ra ir ae gu i y c ol s1 12 20 10 H ilg ar d y co ls 11 3 20 10 Ti em po h as ta la p ro gr e- si ón . N R M ed ia na de   7, 9 m es es (I C  9 5% : 6 ,0 -1 0, 3) . P ac ie nt es s in m ts e xt ra he pá - ti ca s: – C hi ld -P ug h A v s B v s C : 1 0, 8 m es es (I C   95 % :  7, 4- 14 ,0 ) vs   8, 4 m es es (I C   95 % :  5, 9- 12 ,3 ) vs  2 ,1 m es es ( IC  9 5% : no c al cu la bl e- 2, 3) , p >  0, 00 01 . – N o T V P : C hi ld -P ug h A vs C hi ld -P ug h B : 15 ,5 m es es ( IC  9 5% :  10 ,7 -2 5, 9) vs   13 ,0 m es es (I C   95 % :  8, 4- 18 ,1 ), p= 0, 75 9. – Sí T V P : C hi ld -P ug h A vs C hi ld -P ug h B :  5, 6 m es es (I C  9 5% : 2 ,3 -7 ,6 ) vs  5 ,9 m es es (I C  9 5% : 4 ,2 -7 ,9 ), p= 0, 68 5. P ac ie nt es c on m ts e xt ra he pá - ti ca s: – C hi ld -P ug h A v s B v s C :  3, 7 m es es ( IC  9 5% : 1 ,1 -5 ,1 ) vs  2 ,3 m es es ( IC  9 5% : 1 ,2 -7 ,9 ). – Sí T V P : C hi ld -P ug h A vs C hi ld -P ug h B :  3, 7 m es es (I C  9 5% : 1 ,1 -5 ,2 ) vs  1 ,4 m es es (I C  9 5% : 1 ,1 -6 ,3 ). N R M ed ia na de   10 m es es (I C  9 5% : 6 ,1 -1 6, 4) . Si T V P:  8 ,0 m es es (I C  95 % : 5 ,9 -∞ ) Si n o T V P : 1 1, 8 m es es ( IC  9 5% : 6, 1- 17 ,2 m es es ). Ti em po h as ta la p ro gr e- si ón d e la e nf er m ed ad he pá ti ca . N R N R N R N R AETS – Octubre 2016 200 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Sa ng ro y c ol s1 10 20 11 Sa le m y c ol s1 11 20 10 Iñ ar ra ir ae gu i y c ol s1 12 20 10 H ilg ar d y co ls 11 3 20 10 C A LI D A D D E V ID A . N R N R N R N R SE G U R ID A D . N . 29 1 Se p er di ó só lo  1 p ac ie nt e a lo s  7 m es es d e la R E. C ri te ri o. C TC A E v  3. 0 C TC A E v  3. 0 C TC A E v  3. 0 Ev en to s ad ve rs os le ve s. Fa tig a: n =1 69 N áu se as y v óm ito s: n =1 03 D ol or a bd om in al : n =8 3 Fi eb re : n =4 0 U lc er ac ió n ga st ro in te st in al : n =6 N eu m on iti s: n =0 Fa tig a: n =1 67 N áu se as y v óm ito s: n =5 7 D ol or a bd om in al : n =6 7 Fi eb re : n =1 0 A no re xi a: n =4 5 D ia rr ea : n =7 Pé rd id a de p es o: n =4 In cr em en to b ili rr ub in a: n =1 61 H ip oa lb um in em ia : n =2 23 In cr em en to A LT : n =1 69 In cr em en to A ST : n =2 08 In cr em en to F A : n =2 19 N o to xi ci da d si gn ifi ca tiv a en la s di st in ta s re vi si on es e n el s eg ui - m ie nt o. A lo s  6 m es es : n =1 6 H ip er bi lir ru bi ne m ia : n =8 ( 49 % ) A lte ra ci ón d el I N R: n =0 A sc iti s: n =2 ( 12 % ) Sí nd ro m e po st em bo liz ac ió n: n= 0 Fa tig a: n =6 6 D ol or a bd om in al : n =6 0 A sc iti s: n =3 C ol ec is tit is : n =0 N eu m on iti s: n =0 Ú lc er a ga st ro in te st in al : n =0 In cr em en to b ili rr ub in a: n =4 8 H ip oa lb um in em ia : n =2 0 In cr em en to A LT : n =5 8 In cr em en to F A : n =1 8 A ne m ia : n =5 1 Tr om bo pe ni a: n =2 3 Li nf op en ia : n =0 Ev en to s ad ve rs os s ev e- ro s. Fa tig a: n =8 N áu se as y v óm ito s: n =1 D ol or a bd om in al : n =5 Fi eb re : n =0 U lc er ac ió n ga st ro in te st in al : n =5 N eu m on iti s: n =0 In cr em en to bi lir ru bi na to ta l: n= 2 (5 ,8 % ) En  1 9% d e pa ci en te s. In cr em en to b ili rr ub in a: n =5 4 H ip oa lb um in em ia : n =5 3 In cr em en to A LT : n =1 4 In cr em en to A ST : n =5 5 In cr em en to F A : n =1 1 U lc er ac ió n ga st ro in te st in al : n =0 N eu m on iti s: n =0 Sí nd ro m e po st em bo liz ac ió n: n= 0 H ep at iti s ag ud a is qu ém ic a: n =0 D et er io ro d e la f un ci ón h ep át i- ca : n =0 A lo s  6 m es es : n =1 6 H ip er bi lir ru bi ne m ia : n =2 ( 12 % ) A lte ra ci ón d el I N R: n =0 A sc iti s: n =2 ( 12 % ) En ce fa lo pa tía he pá tic a: n= 2 (1 2% ) To xi ci da d gr ad os  3 /4 d ep en de de la s ca ra ct er ís tic as in ic ia le s de lo s pa ci en te s. Li nf op en ia : n =7 7 N eu m on iti s: n =0 C ol ec is tit is : n= 1 (r eq ui ri ó co le - ci st ec to m ía ) U lc er ac ió n ga st ro in te st in al : n =0 In cr em en to b ili rr ub in a: n =2 5 H ip oa lb um in em ia : n =0 In cr em en to A LT : n =0 In cr em en to F A : n =0 A ne m ia : n =4 Tr om bo pe ni a: n =4 Li nf op en ia : n =7 7 AETS – Octubre 2016 201 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Sa ng ro y c ol s1 10 20 11 Sa le m y c ol s1 11 20 10 Iñ ar ra ir ae gu i y c ol s1 12 20 10 H ilg ar d y co ls 11 3 20 10 M or ta lid ad g lo ba l. n= 20 1 A lo s  30 d ía s: n =2 ( 0, 6% ) A lo s  90 d ía s: n =2 2 (6 ,8 % ) n= 18 3 A lo s  30 d ía s: n =9 ( 3% ). Lo s  9 te - ní an t ro m bo si s ve no sa p or ta l,  7 er an C hi ld -P ug h B y  1 , C . 18 e nt re  2 -4 4 m es es d es pu és d e la R E.  1 1 de e llo s po r pr og re - si ón tu m or al . N R M or ta lid ad r el ac io na da co n la R E. n= 1 po r ul ce ra ci ón g as tr oi nt es - tin al N o N R N R C O M EN TA R IO S. A p es ar d e la a lta p re va le nc ia d e ci rr os is , la t as a de c om pl ic ac io - ne s y ef ec to s ad ve rs os s ev er os ha s id o m uy b aj a. La R E es b ie n to le ra da . La R E of re ce r es ul ta do s pr om e- te do re s en c ua nt o a su pe rv iv en - ci a en lo s pa ci en te s B C LC in te r- m ed io q ue s e co ns id er an m al os ca nd id at os a T A C E y en a qu el lo s en lo s qu e la T A C E o H A E pr ev ia ha ya f ra ca sa do . T am bi én e s út il en lo s B C LC C , e sp ec ia lm en te s i se a so ci a tr om bo si s po rt al . Fa ct or es p re di ct or es d e su pe rv i- ve nc ia s on : – ed ad (<   65 añ os : H R  1, 57 (I C  9 5% : 1 ,1 0- 2, 23 ; p =0 ,0 13 7) – se xo (m uj er es : H R= 1, 88 ; IC  9 5% =1 ,2 4- 2, 83 ;p =0 ,0 02 7) – es ta do ge ne ra l (E C O G =0 : H R= 0, 31 ; IC   95 % =0 ,1 5- 0, 63 ;p =0 ,0 01 2) – au se nc ia d e hi pe rt en si ón p or - ta l (H R= 0, 61 IC   95 % =0 ,3 8- 0, 97 ;p =0 ,0 34 7) – di st ri bu ci ón tu m or al (s ol ita - ri o: H R= 0, 56 ; IC   95 % =0 ,3 6- 0, 88 ;p =0 ,0 11 8) – ni ve le s ba sa le s de A FP  ≤  2 00 ng /m l: H R= 0, 62 ; I C  9 5% =0 ,4 4- 0, 87 ;p =0 ,0 06 1) – re sp on de do re s se gú n W H O (H R= 0, 29 ;IC   95 % =0 ,2 0- 0, 43 ;p <  0, 00 01 ) – re sp on de do re s se gú n EA SL (H R= 0, 47 ; IC  9 5% =0 ,3 2- 0, 69 ; p= 0, 00 01 ). La R E pr es en ta u n pe rfi l r ie sg o/ be ne fic io fa vo ra bl e, de m od o qu e pu ed e ut ili za rs e co m o tr a- ta m ie nt o em bó lic o en p ac ie nt es co n tr om bo si s po rt al . AETS – Octubre 2016 202 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  15 .a (c on t.  3) . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en C H C. E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or W oo da ll y co ls 11 4 K ul ik y c ol s1 15 Sa le m y c ol s1 16 La u y co ls 11 7 A ño d e pu bl ic ac ió n. 20 09 20 08 20 05 20 01 P aí s. EE U U EE U U EE U U H on g K on g. C en tr os . U n ce nt ro . D os c en tr os . U n ce nt ro . D is eñ o de l e st ud io . Es tu di o pr os pe ct iv o, co n pa - ci en te s co ns ec ut iv os . D at os e xt ra íd os d e un e ns ay o ab ie rt o de f as e II , no c on tr ol a- do . Es tu di o fa se I I. C oh or te pr os pe ct iv a, co n pa - ci en te s co ns ec ut iv os . Es tu di o pr os pe ct iv o. Pe ri od o de e st ud io . En er o- 20 04 a ju ni o- 20 07 . N R Ju lio -2 00 1 a en er o- 20 05 . O ct ub re -1 99 2 a m ay o- 19 98 . Fu en te d e fi na nc ia ci ón . – U no d e lo s au to re s er a as es or d e M D S N or di on y o tr os t re s au to - re s re ci bi er on fi na nc ia ci ón p ar a el d es ar ro llo d el e st ud io . U no d e lo s au to re s es a se so r de M D S N or di on . % p ac ie nt es p er di do s. N o se p er di ó ni ng ún p ac ie nt e. N in gu no . N in gu no . Ti po d e an ál is is . Se i nc lu ye ro n to do s lo s pa ci en - te s en e l a ná lis is . Se i nc lu ye ro n to do s lo s pa ci en - te s en e l a ná lis is . Se i nc lu ye ro n to do s lo s pa ci en - te s en e l a ná lis is . O bj et iv o. C om pa ra r la s eg ur id ad y e fe c- tiv id ad d e la R E en p ac ie nt es co n C H C n o re se ca bl e, c on y s in tr om bo si s po rt al o d e la c av a o am ba s. Es tu di ar l a se gu ri da d y be ne fi- ci o cl ín ic o de la R E en p ac ie nt es co n C H C y T V P. Es tu di ar l a se gu ri da d y ef ec tiv i- da d de l a RE e n pa ci en te s co n C H C n o re se ca bl e. Es tu di ar fa ct or es qu e pu ed en in flu ir e n la s up er vi ve nc ia c om - pa ra nd o su pe rv iv ie nt es d e m ás y m en os  1 a ño s. N . N =3 5 N =1 08 . G ru po c on T V P : 3 7 (3 5% ) G ru po s in T V P : 7 1 (6 6% ) N =4 3 N =  82 Ed ad m ed ia ( ra ng o) . G ru po c on T V P : 6 7 añ os . G ru po s in T V P : 6 3 añ os . 69 a ño s. (2 8- 92 ) <  69 a ño s: n =2 1 (4 9% ) ≥  69 a ño s: n =2 2 (5 1% ) 54 a ño s (2 4- 85 a ño s) Se xo ( H /M ) (% ). G ru po c on T V P : 7 3/ 27 G ru po s in T V P : 6 5/ 35 74 /2 6 (6 9% /3 1% ) 28 /1 5 (6 5% /3 5% ) 72 /1 0 (8 7, 8% /1 2, 2% ) AETS – Octubre 2016 203 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or W oo da ll y co ls 11 4 K ul ik y c ol s1 15 Sa le m y c ol s1 16 La u y co ls 11 7 Es ta do fu nc io na l ( EC O G , W H O ). EC O G  0 -2 . Po bl ac ió n to ta l: EC O G  0 : n =5 5 EC O G  1 : n =4 8 EC O G  2 : n =5 G ru po c on T V P : EC O G  0 : n =1 6 (4 3% ) EC O G  1 : n =1 8 (4 9% ) EC O G  2 : n =3 ( 8% ) G ru po s in T V P : EC O G  0 : n =3 9 (5 5% ) EC O G  1 : n =3 0 (4 2% ) EC O G  2 : n =2 ( 3% ) (p =0 ,1 85 8) EC O G  0 : n =2 8 (6 5% ) EC O G  1 : n =1 3 (3 0% ) EC O G  2 : n =2 ( 5% ) C ri te ri os d e in cl us ió n. >  18 añ os co n di ag nó st ic o de C H C po r bi op si a o po r A FP  >  3 00 n g/ m L en p ac ie nt e co n ci rr os is y le si ón ra di ol ó- gi ca do m in an te , no re se ca bl e. EC O G  0 -2 . Pa ci en te s co n C H C i rr es ec ab le co n EC O G  ≤  2 s in c om pr om i- so p ul m on ar f un ci on al y b ue na fu nc ió n re na l, he pá tic a y ni ve le s he m at ol óg ic os n or m al es . Pa ci en te s co n C H C n o re se ca bl e ni c an di da to s a tr as pl an te , co n EC O G <  3 e in cr em en to d e lo s ni ve le s de A FP  >  4 00 n g/ m L. Pa ci en te s co n C H C n o re se ca bl e, si n af ec ta ci ón e xt ra he pá tic a. C ri te ri os d e ex cl us ió n. C re at in in a  >  2, 0 m g/ dL ; IN R  >  2, 0; hi pe rb ili rr ub in e- m ia  >  1 ,5 m g/ dL ; en fe rm ed ad se ve ra v as cu la r pe ri fé ri ca ; al er - gi a al c on tr as te , e nf er m ed ad e x- tr ah ep át ic a m ar ca da , i ns ufi ci en - ci a pu lm on ar , in fe cc ió n ac tiv a, em ba ra zo . Sh un t h ep at o- pu lm on ar  >  1 5% . Im po si bi lid ad d e co rr eg ir f ug as a ar te ri as e xt ra he pá tic as y a p ul - m ón . Es tim ac ió n de d os is r ec i- bi da p or p ul m on es  >  3 0 G y en un a so la d os is o  >  5 0 G y si s e ad m in is tr an v ar ia s se si on es d e m ic ro es fe ra s. En fe rm ed ad ex - tr ah ep át ic a si gn ifi ca tiv a. N o se c on si de ra ro n cr ite ri os d e ex cl us ió n ni l a tr om bo si s po rt al ni s hu nt s po rt os is té m ic os n i la in va si ón v as cu la r ni d is em in a- ci ón e xt ra he pá tic a lim ita da ( qu e no p on e m ás e n ri es go l a es pe - ra nz a de v id a qu e el p ro pi o tu - m or ). Tu m or p ri m ar io . C H C C H C C H C C H C C ir ro si s. Sí : n =8 2 (7 6% ) N o: n =1 8 (2 4% ) Sí : n =4 3 (1 00 % ) Sí : n =5 9 (7 2% ) N o: n =4 1 (2 8% ) AETS – Octubre 2016 204 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or W oo da ll y co ls 11 4 K ul ik y c ol s1 15 Sa le m y c ol s1 16 La u y co ls 11 7 C hi ld -P ug h. G ru po c on T V P : A : n =2 0 B : n =5 3 C : n =2 7 G ru po s in T V P : A : n =2 5 B : n =6 5 C : n =1 0 (p =0 ,0 05 ) P ac ie nt es c on c ir ro si s:  8 2 A : n =5 4 B : n =2 7 C : n =1 A : n =2 7 (6 3% ) B : n =1 5 (3 5% ) C : n =1 ( 2% ) Tr om bo si s po rt al . Sí : n =1 5 N o: n =2 0 Sí : n= 37 ( 34 % ;  32 % d el t ro nc o pr in ci pa l) N o: n =7 1 (6 6% ) Sí : n =2 0 (4 6% ) N o: n =2 3 (5 4% ) H ip er te ns ió n po rt al . Po bl ac ió n to ta l: Sí : n =5 8 N o: n =5 0 G ru po c on T V P : Sí : n =2 6 (7 0% ) N o: n =1 1 (3 0% ) G ru po s in T V P : Sí : n =3 2 (4 5% ) N o: n =3 9 (5 5% ) (p =0 ,0 15 2) Sí : n =2 6 (6 0% ) N o: n =1 7 (4 0% ) Cl as ifi ca ci ón B CL C/ O K U - D A . Po bl ac ió n to ta l: O K U D A I : n =6 3 O K U D A I I: n= 43 O K U D A I II : n =2 G ru po c on T V P : O K U D A I : n =1 7 (4 6% ) O K U D A I I: n= 18 ( 49 % ) O K U D A I II : 2 ( 5% ) G ru po s in T V P : O K U D A I : n =4 6 (6 5% ) O K U D A I I: n= 25 ( 35 % ) O K U D A I II : n =0 ( 0% ) (p =0 ,0 40 1) O ku da I : n =2 1 (4 9% ) O K U D A I I: n= 22 ( 51 % ) U N O S. – – – AETS – Octubre 2016 205 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or W oo da ll y co ls 11 4 K ul ik y c ol s1 15 Sa le m y c ol s1 16 La u y co ls 11 7 N úm er o de tu m or ac io ne s en h íg ad o. N R N R Ú ni co : n =2 1 (4 9% ) M ul tin od ul ar : n =1 7 (4 0% ) Lo ca liz ac ió n en h íg ad o. N R N R U ni lo ba r: n= 23 ( 53 % ) B ilo ba r: n= 20 ( 47 % ) % a fe ct ac ió n he pá ti ca . G ru po c on T V P : <  25 % : n =1 3 26 -5 0% : n =7 3 51 -7 5% n =1 3 G ru po s in T V P : <  25 % : n =4 5 26 -5 0% : n =5 5 51 -7 5% : n =0 (p =0 ,0 1) Po bl ac ió n to ta l: <  50 % : n =9 0 (8 3% ) ≥  50 % : n =1 8 (1 7% ) G ru po c on T V P : <  50 % : n =2 5 (6 8% ) ≥  50 % : n =1 2 (3 2% ) G ru po s in T V P : <  50 % : n =6 5 (9 2% ) ≥  50 % : n =6 ( 8% ) (p =0 ,0 02 5) <  25 % : n =2 9 (6 7% ) 26 -5 0% : n =6 ( 14 % ) 51 -7 5% : n =7 ( 16 % ) >  75 % : n =1 ( 2% ) A fe ct ac ió n ex tr ah ep át ic a. Sí : n =1 3 (1 2% ) N o: n =9 5 (7 8% ) Sí : n =1 3 (3 0% ) N o: n =3 0 (7 0% ) Sí : n =0 N o: n =8 2 (1 00 % ) Ti po d e m ic ro es fe ra s. V id ri o V id ri o V id ri o Re si na N .º s es io ne s de R E. G ru po c on T V P : 1 ,5 G ru po s in T V P : 2 Po bl ac ió n to ta l: 1: n =7 3 (6 8% ) 2: n =3 4 (3 1% ) 3: n =1 ( <  1% ). G ru po c on T V P : 1: n =1 8 (4 9% ) 2: n =1 8 (4 9% ) 3: n =1 ( 3% ). G ru po s in T V P : 1: n =5 5 (7 7% ) 2: n =1 6 (2 3% ) 3: n =0 ( 0% ). (p =0 ,0 02 1) M ed ia d e se si on es : 1 ,7 M ed ia na : 2 . 1: n =1 7 (4 0% ) 2: n =2 3 (5 3% ) 3: n =2 ( 5% ) 4: n =0 ( 0% ) 5: n =1 ( 2% ) En tr e  1- 5 se si on es . Va ri as s es io ne s a  20 p ac ie nt es . AETS – Octubre 2016 206 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or W oo da ll y co ls 11 4 K ul ik y c ol s1 15 Sa le m y c ol s1 16 La u y co ls 11 7 Ti po d e in fu si ón d e la s m ic ro es fe ra s. Si e ra n ec es ar io r ep et ir l a RE , se e sp ac ia ro n en tr e  30 a  9 0 dí as un a se si ón d e ot ra . N R Se gm en ta ri o: n =1 0 U ni lo ba r: n= 12 B ilo ba r: n= 21 Ti em po m ed io e nt re t ra ta m ie n- to s:  3 4 dí as e nt re l a  1ª y  2 ª se - si ón , y  20 4 dí as e nt re la  2 ª y  3ª . N R C ál cu lo d e do si s. Fó rm ul a (1 ) Fó rm ul a (1 ) Fó rm ul a (1 ) En f un ci ón d el ta m añ o tu m or al . A ct iv id ad ad m in is tr a- da /D os is ( ra ng o) . D os is m ed ia na d e  12 0 G y (1 20 - 14 2 G y) . N o se r ed uj o la d os is e n pa ci en - te s co n TV P. – D os is m ed ia na ( ra ng o) e n el pr im er t ra ta m ie nt o: Po bl ac ió n to ta l:  13 1, 4 G y (3 1- 24 4) . G ru po c on T V P :  13 4, 4 G y (3 8- 19 2) . G ru po s in T V P :  12 9, 6 G y (3 1- 24 4) . (p =0 ,4 76 4) . – D os is m ed ia na ac um ul ad a (r an go ): Po bl ac ió n to ta l:  13 4, 4 (3 1- 30 5) . G ru po c on T V P : 1 39 ,7 (4 8- 30 5) . G ru po s in T V P : 1 31 ,9 ( 31 -2 66 ). (p =0 ,2 02 2) . D os is m ed ia na d e  13 8 G y. D os is m ed ia na  3 ,0 G B q (0 ,8 -5 ,0 G B q) . Si re pe tic ió n de tr at am ie nt o, do si s m ed ia na =3 ,0 G B q (1 ,0 -4 ,0 G B q) . In gr es o ho sp ita la ri o (S í/ N o) . N R N R N o N R 1. ª lín ea d e tr at am ie nt o vs tr at am ie nt o de r es ca te . 1. ª lín ea : n =3 5 (1 00 % ) 1. ª lín ea : n =1 08 ( 10 0% ) 1. ª lín ea : n =3 0 (7 0% ) Re sc at e: n =1 3 (3 0% ) 1. ª lín ea : n =5 6 Re sc at e: n =2 6 AETS – Octubre 2016 207 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or W oo da ll y co ls 11 4 K ul ik y c ol s1 15 Sa le m y c ol s1 16 La u y co ls 11 7 P ru eb as d e im ag en p re - vi as a R E. C T tr ifá si co h ep át ic o co n co rt es de  2 ,5 m m . C T he lic oi da l t ri fá si co o R M c on co nt ra st e de t ór ax , ab do m en y pe lv is . N R M A A -T c9 9m . Pl an ar . Pl an ar . O tr os t ra ta m ie nt os p re - vi os a la R E- Y 90 . N o. C ir ug ía p re vi a: n =4 ( 10 % ) Si st ém ic o: n =6 ( 14 % ) Re gi on al : n =5 ( 12 % ) A m bo s: n =2 ( 5% ) Tr at am ie nt os po st er io - re s a la R E- Y 90 . Q T po r af ec ta ci ón e xt ra he pá ti- ca : n =3 . In te rv en ci ón  1 . RE -Y 90 RE -Y 90 RE -Y 90 RE -Y 90 Li m it ac io ne s. Pe qu eñ o ta m añ o m ue st ra l p or lo qu e ca re ce d e po te nc ia e st ad ís ti- ca p ar a es ta bl ec er c on cl us io ne s re sp ec to a la s up er vi ve nc ia . H oy d ía , pa ra e st os p ac ie nt es co n TV P no s e pa ut ar ía s ol o m o- no te ra pi a co n RE . Se sg o de s el ec ci ón : s on p ac ie n- te s cl ar am en te s el ec ci on ad os . Lo s pa ci en te s co n TV P tie ne n en fe rm ed ad m ás a va nz ad a qu e lo s qu e no te ní an tr om bo si s po r lo q ue lo s re su lta do s so n pe or es co n in de pe nd en ci a de la te ra pi a qu e se h ub ie ra e m pl ea do . El di ag nó st ic o de ci rr os is se ba só e n cr ite ri os r ad io ló gi co s y no a na to m op at ol óg ic os p or l o qu e es p os ib le q ue h ay a ha bi do er ro re s de c la si fic ac ió n de l os pa ci en te s. Es p os ib le q ue p ar te o l a to ta - lid ad d e lo s pa ci en te s de u no de l os c en tr os e st én r ec og id os y an al iz ad os e n ot ro s ar tíc ul os , pe ro n o es p os ib le s ep ar ar lo s de m an er a qu e se h a de ci di do in cl ui r es te e st ud io . O bs er va ci on es . En e st e es tu di o, la in ci de nc ia d e TV P ha s id o de l  34 % , si m ila r a la d es cr ita e n la li te ra tu ra e n pa - ci en te s co n C H C . AETS – Octubre 2016 208 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  15 .b (c on t.  3) . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en C H C. E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or , añ o de p ub lic ac ió n W oo da ll y co ls 11 4 20 09 K ul ik y c ol s1 15 20 08 Sa le m y c ol s1 16 20 05 La u y co ls 11 7 20 01 EF EC T IV ID A D . N . 35 10 8 43 82 C ri te ri os d e re sp ue st a. N o se e va lú a. W H O y E A SL W H O y E A SL N o se e st ud ia r es pu es ta t um o- ra l. R es pu es ta o bj et iv a. Se gú n EA SL : 7 0% 20 ( 47 % ), se gú n cr ite ri os W H O . 34 ( 79 % ) se gú n cr ite ri os E A SL . R C . N =0 R P. Se gú n W H O : n =4 6 (4 2, 2% ) Se gú n W H O : 47 % d e pa ci en te s y 51 % d e la s le si on es EE . Se gú n W H O : n =3 7 (3 4, 7% ) P E. Se gú n W H O : n =2 5 (2 3, 1% ) N o ev al ua bl e. N =0 P ru eb as p ar a el s eg ui - m ie nt o. Té cn ic a im ag en u ti liz ad a pa ra m ed ir r es pu es ta . C T tó ra x tr ifá si co , ab do m en y pe lv is a l as  4 s em an as d e la R E y ca da  3 m es es . C T al m es y c ad a  3 m es es d es - pu és d el tr at am ie nt o. C lín ic a y te st s de la bo ra to ri o ca da  4 s em an as . T es t d e fu nc ió n he pá tic a ca da  3 0- 60 d ía s. Ti em po l ím ite p ar a an al iz ar s e- gu ri da d y to xi ci da d,   6 m es es (1 80 d ía s) . Se gu im ie nt o a la s  2 y  4 se m a- na s, a l m es y c ad a  3 m es es . C T o RM , a na lít ic a y re vi si ón c lí- ni ca p ar a id en tifi ca r y re gi st ra r po si bl es e fe ct os a dv er so s. Ti em po d e se gu im ie nt o (r an go ). M ed ia na d e  12 ,8 m es es . 6 m es es . N R N R. C am bi o a ot ro e st ad io tu m or al . N R N R N R N R AETS – Octubre 2016 209 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n W oo da ll y co ls 11 4 20 09 K ul ik y c ol s1 15 20 08 Sa le m y c ol s1 16 20 05 La u y co ls 11 7 20 01 Su pe rv iv en ci a gl ob al . G ru po c on T V P : M ed ia na d e  3, 2 m es es . G ru po si n T V P : M ed ia na de  1 3, 9 m es es . (p =0 ,0 1) . Fa ct or es q ue i nfl uy en e n la s u- pe rv iv en ci a (a ná lis is m ul tiv a- ri an te ): – A us en ci a de TV P: RR =0 ,4 8 (I C  9 5% =0 ,2 6- 0, 81 ; p =0 ,0 05 6) . –  >  25 % af ec ta ci ón : RR =3 ,7 8 (I C  9 5% =1 ,5 8- 11 ,9 6; p =0 ,0 00 1) . – C ir ro si s al co hó lic a: R R= 94 ,2 8 (I C   95 % =1 0, 65 -1 .1 02 ,0 6; p= 0, 00 03 ). – C ir ro si s po r he pa tit is C : RR =8 8, 83 (I C   95 % =8 ,9 9- 1. 26 0, 48 ; p =0 ,0 00 5) . N i la cl as e C hi ld -P ug h ni el EC O G p ar ec e qu e in flu ye ro n en la s up er vi ve nc ia . M ed ia na de su pe rv iv en ci a (I C  9 5% ): N o T V P :  46 7 dí as ( 15 ,6 m es es ) (3 22 -6 29 ) Si T V P e n un a ra m a:  3 04 d ía s (2 17 -4 81 ) Si T V P en tr on co pr in ci - pa l:  13 3, 5 dí as ( 88 -2 25 ) (p =0 ,0 05 2) . M ay or su pe rv iv en ci a en pa - ci en te s si n T V P ni ci rr o- si s:  8 13 d ía s (2 7, 1 m es es ) (3 94 - *) ( p= 0, 02 70 ). Su pe rv iv en ci a si gn ifi ca tiv am en - te d ife re nt e se gú n el r ie sg o in i- ci al d el p ac ie nt e: – si O ku da I:  2 4, 4 m es es , s i O ku - da I I:  12 ,5 m es es ( p<  0 ,0 00 1) . – si C hi ld -P ug h A :  22 ,7 m es es ; Si C hi ld -P ug h B /C :  13 ,6 m e- se s (p =0 ,0 06 1) . – si EC O G   0:   24 m es es , si EC O G   1- 2:   12 ,2 m es es (p <  0, 00 01 ). M en or su pe rv iv en ci a y m en or re sp ue st a tu m or al si as ci tis , ca rg a tu m or al  >  2 5% , tr om bo - si s po rt al e n tr on co p ri nc ip al , A FP  >  4 00 ng /m L, e nf er m ed ad in fil tr at iv a. Su pe rv iv en ci a  >  1 añ o: 31 p ac ie nt es . S up er vi ve nc ia m e- di a:  2 1 m es es ( 12 ,9 -5 4, 1 m es es ). Su pe rv iv en ci a  <  1 añ o: 51 p ac ie nt es . Su pe rv iv en ci a m ed ia d e  4, 5 m e- se s (1 ,4 -1 1, 4 m es es ). Pr in ci pa l ca us a de m ue rt e: f al lo he pá tic o po r pr og re si ón i nt ra - he pá tic a de la e nf er m ed ad . N o di fe re nc ia s en tr e lo s do s gr up os d e pa ci en te s au nq ue l a su pe rv iv en ci a se a di fe re nt e. S i- m ila r pr ob ab ili da d de a lc an za r su pe rv iv en ci a pr ol on ga da ta n- to s i la R E se a dm in is tr a co m o pr im er a op ci ón te ra pé tic a co m o si e s pa ra t ra ta r re cu rr en ci a tu - m or al . Ti em po h as ta la p ro gr e- si ón . N R N R N R N R Ti em po h as ta la p ro gr e- si ón d e la e nf er m ed ad he pá ti ca . N R N R N R N R C al id ad d e vi da . N R N R N R N R SE G U R ID A D . AETS – Octubre 2016 210 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n W oo da ll y co ls 11 4 20 09 K ul ik y c ol s1 15 20 08 Sa le m y c ol s1 16 20 05 La u y co ls 11 7 20 01 N . C ri te ri o. C TC A E v  3. 0. G ru po s in T V P : en t ot al  5 p a- ci en te s (2 5% ). G ru po c on T V P : en t ot al  5 p a- ci en te s (3 3% ). SW O G (S ou th w es t O nc ol og y G ro up ) C TC A E v  2. 0. N o es tu di an to xi ci da d. Ev en to s ad ve rs os le ve s. G ru po s in T V P : In cr em en to b ili rr ub in a:  1 A sc iti s:  1 Re in gr es o:  1 G ru po c on T V P : In su fic ie nc ia re na l:  1 Re in gr es o:  4 D ol or a bd om in al : 1 0 (9 % ) N R Ev en to s ad ve rs os s ev e- ro s. G ru po c on T V P : U lc er ac ió n ga st ro in te st in al c on sa ng ra do : 1 D is ec ci ón a ór tic a co m o co m pl i- ca ci ón e n la c ol oc ac ió n de l ca - té te r:  1 C ol ec is tit is p os t-r ad ia ci ón : 1 Pe ri to ni tis b ac te ri an a:  1 Sí nd ro m e he pa to rr en al : 1 D er ra m e pl eu ra l g ra do  3 : 1 (e n  1 pa ci en te q ue n o te ní a TV P) . N in gú n ca so de ne um on iti s po st -r ad ia ci ón . N o ev en to s pu lm on ar es d e gr a- do  4 . N in gú n ca so d e ga st ri tis p os t- ra di ac ió n. En pa ci en te s co n ci rr os is (N =8 2) : – El ev ac ió n de bi lir ru bi na :  33 (4 0% ) – A sc iti s:  1 5 (1 8% ) – En ce fa lo pa tía h ep át ic a:  3 (4 % ) En pa ci en te s si n ci rr os is (N =2 6) : – El ev ac ió n de bi lir ru bi na :  1 (4 % ) – A sc iti s:  1 ( 4% ) – En ce fa lo pa tía h ep át ic a:  0 (0 % ) Li nf op en ia m od er ad a: n =1 4 Li nf op en ia s ev er a: n =  8 In cr em en to b ili rr ub in a: n =6 . In cr em en to tr an sa m in as as : n =2 In cr em en to F A : n =0 A sc iti s: n =3 Fa tig a: n =1 U lc er ac io ne s ga st ro in te st in al es : n= 0 N eu m on iti s: n =0 Fi eb re : n =0 D ol or a bd om in al : n =0 AETS – Octubre 2016 211 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n W oo da ll y co ls 11 4 20 09 K ul ik y c ol s1 15 20 08 Sa le m y c ol s1 16 20 05 La u y co ls 11 7 20 01 M or ta lid ad g lo ba l. N R N R N R 78 fa lle ci do s:   51 an te s de l pr im er a ño y  2 7 en l os q ue so br ev iv ie ro n m ás d e un a ño (s ól o 4 pe rs on as v iv as e n el m o- m en to d el a ná lis is ). La ca us a m ás fr ec ue nt e de m ue rt e fu e el f al lo h ep át ic o po r pr og re si ón d e la e nf er m ed ad . 8 pa ci en te s fa lle ci er on p or m e- tá st as is p ul m on ar es . 5, p or m et ás ta si s ós ea s. M or ta lid ad r el ac io na da co n la R E. N in gú n fa lle ci m ie nt o as oc ia do a la R E. 1 pa ci en te f al le ci ó du ra nt e lo s pr im er os  3 0 dí as d e se gu im ie nt o po r ca us a re la ci on ad a co n la R E. N in gú n fa lle ci m ie nt o as oc ia do a la R E. N R C O M EN TA R IO S. N o di fe re nc ia s en l a m or bi lid ad en tr e am bo s gr up os . La s up er vi ve nc ia d ep en de d e la lo ca liz ac ió n de l a TV P y de s i te ní an o n o ci rr os is , au nq ue l a su pe rv iv en ci a en lo s qu e tie ne n TV P es b aj a, c on in de pe nd en ci a de s i t ie ne n o no c ir ro si s. El p ac ie nt e fa lle ci do e n lo s pr i- m er os  3 0 dí as h ab ía s id o tr at ad o un a ño a nt es c on R E en a rt er ia he pá tic a de re ch a; fa lle ci ó po r pr og re si ón r áp id a de l a en fe r- m ed ad y a pa ri ci ón d e nu ev os tu m or es . La m ay or t as a de e ve nt os a d- ve rs os s e di o en p ac ie nt es c on tr om bo si s po rt al y c ir ro si s. Ti em po m ed io h as ta l a re du c- ci ón p ar ci al : 8 2 dí as . La ú ni ca c ar ac te rí st ic a as oc ia da co n po br e re sp ue st a tu m or al y su pe rv iv en ci a (f ac to r de m al pr on ós tic o) f ue l a pr es en ci a de en fe rm ed ad h ep át ic a di fu sa . La R E es u na b ue na o pc ió n pa ra lo s pa ci en te s qu e de sa rr ol la n re - cu rr en ci a in tr ah ep át ic a de sp ué s de r es ec ci ón d e C H C . La R E es e fe ct iv a in de pe nd ie nt e de l t am añ o tu m or al y , p or ta nt o, ta m bi én e s út il en t um or es d e gr an ta m añ o. AETS – Octubre 2016 212 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  16 .a . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en m et ás ta si s he pá tic as d e CC R. E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or G ol fie ri y c ol s1 21 K en ne dy y c ol s1 22 Sa xe na y c ol s1 23 A ño d e pu bl ic ac ió n. 20 15 20 15 20 15 P aí s. It al ia EE U U A us tr al ia C en tr os . U n ce nt ro 11 c en tr os U n ce nt ro D is eñ o de l e st ud io . C oh or te p ro sp ec tiv a de p ac ie nt es c on - se cu tiv os . Es tu di o M O RE (M et as ta tic co lo re ct al ca nc er li ve r m et as ta se s O ut co m es a ft er Ra di oE m bo liz at io n) . Pa ci en te s co ns ec ut iv os . Id en tifi ca do r en cl in ic al tr ia ls .g ov : N C T0 18 15 87 9. Pr os pe ct iv o. Pe ri od o de e st ud io . Ju lio d e  20 05 a o ct ub re d e  20 11 . Ju lio d e  20 02 a d ic ie m br e de  2 01 1. D ic ie m br e de  2 00 5 a ju lio d e  20 13 . Fu en te d e fi na nc ia ci ón . U no d e lo s au to re s te ní a re la ci ón c on Si rt ex M ed ic al L td , q ue a de m ás , fi na ci ó el a ná lis is d e da to s y la p ub lic ac ió n de l es tu di o. Es tu di o fin an ci ad o po r Si rt ex M ed ic al Lt d. A lg un os a ut or es r ec ib ie ro n fo nd os o er an c on su lto re s de S ir te x M ed ic al Lt d. O bj et iv o. Es tu di ar l a re sp ue st a tu m or al , se gu ri - da d y su pe rv iv en ci a de l tr at am ie nt o co n RE d e m ts h ep át ic as d e C C R re - fr ac ta ri as a Q T. Es tu di ar l a se gu ri da d y su pe rv iv en ci a gl ob al e n pa ci en te s co n m et ás ta si s de C C R av an za do tr at ad os c on R E. Es tu di ar l a se gu ri da d y su pe rv iv en ci a gl ob al d e la R E en p ac ie nt es c on m et ás - ta si s de C C R re fr ac ta ri as a Q T. Es tu di ar l os f ac to re s pr on ós tic os d e su - pe rv iv en ci a. N . 52 60 6 30 2 Ed ad m ed ia ( añ os ) (r an go o ± D E) . 62 ,7 ( 42 ,0 -8 2, 0) 61 ,5 ±  1 2, 7 (r an go : 2 0, 8- 91 ,9 ) 63 ,7 ±  1 1, 0 Se xo ( H /M ) (% ). 40 /1 2 (7 6, 9% /2 3, 1% ) 37 3/ 23 3 (6 1, 6% /3 8, 4% ) 19 5/ 10 7 (6 5% /3 5% ) Es ta do f un ci on al ( EC O G , W H O ). EC O G  0 : n =3 1 (8 8, 6% ) EC O G  1 : n =4 ( 11 ,% ) D es co no ci do : n =1 7 EC O G  0 : n =1 68 ( 65 ,4 % ) EC O G  1 : n =7 2 (2 8, 0% ) EC O G  2 : n =1 4 (5 ,4 % ) EC O G  3 : n =3 ( 1, 2% ) EC O G  0 : n =2 50 EC O G  1 : n =3 9 EC O G  2 : n =7 EC O G  3 : n =2 AETS – Octubre 2016 213 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or G ol fie ri y c ol s1 21 K en ne dy y c ol s1 22 Sa xe na y c ol s1 23 C ri te ri os d e in cl us ió n. EC O G  <  2 , f un ci on es h ep át ic a y re na l no rm al es y h em at ol og ía n or m al . Pa ci en te s co n m et ás ta si s he pá tic as d e C C R av an za do n o ca nd id at os a c ir ug ía , ni a bl ac ió n ni t er ap ia s is té m ic a qu e hu bi er an p ro gr es ad o o se h ub ie ra n he - ch o in to le ra nt es a a l m en os u na l ín ea de Q T si st ém ic a. Pa ci en te s de  1 8- 85 a ño s, c on m et ás ta si s de C C R, r ef ra ct ar io s al m en os a u na l í- ne a de Q T, E C O G  0 -2 , a de cu ad a fu nc ió n he m át ic a, r en al y h ep át ic a, q ue p ud ie - ra n so m et er se a a ng io gr af ía . C ri te ri os d e ex cl us ió n. En fe rm ed ad h ep át ic a si gn ifi ca tiv a (a s- ci tis , TV P o tr om bo si s ar te ri al ), ir ra - di ac ió n he pá tic a pr ev ia , m ar ca da d i- se m in ac ió n ex tr ah ep át ic a, em ba ra zo , la ct an ci a o im po si bi lid ad d e to m ar a n- tic on ce pt iv os . Tu m or p ri m ar io . C C R C C R C C R Tr om bo si s po rt al . Sí : n =1 ( 1, 9% ) N úm er o de tu m or ac io ne s en h íg ad o. 1 le si ón : n =3 ( 5, 8% ) 2- 5 le si on es : n =1 9 (3 6, 6% ) >  5: n =3 0 (5 7, 7% ) Lo ca liz ac ió n en h íg ad o. U ni lo ba r: n= 23 ( 44 ,2 % ) B ilo ba r: n= 29 ( 55 ,8 % ) U ni lo ba r: n= 41 B ilo ba r: n= 26 1 % a fe ct ac ió n he pá ti ca . <  25 % : n =3 8 (7 7, 6% ) ≥  25 % : n =1 1 (2 2, 4% ) D es co no ci do : n =2 <  25 % : n =3 88 ( 69 ,5 % ) 25 -5 0% : n =1 48 ( 26 ,5 % ) >  50 % : n =2 2 (3 ,9 % ) 0- 25 % : n =1 63 26 -5 0% : n =9 7 51 -7 5% : n =2 6 A fe ct ac ió n ex tr ah ep át ic a. Sí : n =1 2 (2 3, 1% ) N o: n =4 0 (7 6, 9% ) Sí : n =2 13 ( 35 ,1 % ) N o: n =3 93 ( 64 ,9 % ) Sí : n =1 24 N o: n =1 78 Tr at am ie nt o. RE -Y 90 RE -Y 90 RE -Y 90 Ti po d e m ic ro es fe ra s. Re si na Re si na Re si na N .º s es io ne s de R E. M ed ia na ( IR Q ):  2 ( 1, 0) 1 se si ón : n =3 01 2 se si on es : n =2 64 3 se si on es : n =2 9 4 se si on es : n =1 0 5 se si on es : n =2 AETS – Octubre 2016 214 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or G ol fie ri y c ol s1 21 K en ne dy y c ol s1 22 Sa xe na y c ol s1 23 Ti po d e in fu si ón d e la s m ic ro es fe ra s. In fu si ón i nt ra -a rt er ia l se le ct iv a o su - pe rs el ec tiv a. Si b ilo ba r, pr im er o el ló bu lo m ás a fe c- ta do y a lo s  3 m es es e l c on tr al at er al . Si b ilo ba r, la s se si on es s e di st an ci a- ro n  10 s em an as . Ló bu lo d er ec ho : n =1 68 ( 27 ,7 % ) Ló bu lo iz qu ie rd o: n =3 3 (5 ,4 % ) H íg ad o en te ro , en   1 se si ón : n= 17 9 (2 9, 5% ) H íg ad o en te ro , se cu en ci al : n= 21 8 (3 6, 0% ) Se gm en ta ri a n= 5 (0 ,8 % ) C ál cu lo d e do si s. Á re a de s up er fic ie c or po ra l. Á re a de s up er fic ie c or po ra l. Á re a de s up er fic ie c or po ra l. A ct iv id ad a dm in is tr ad a/ D os is ( ra n- go o I Q R ). A ct iv id ad m ed ia na : 1 ,7 G B q (I Q R:  0 ,4 ). A ct iv id ad m ed ia na :  1, 7 G B q (0 ,1 1- 2, 29 ) en e l p ri m er tr at am ie nt o. A ct iv id ad m ed ia na d e  1, 46 ( 0, 11 -5 ,5 1) G B q en e l t ot al d e tr at am ie nt os . A ct iv id ad m ed ia na :  1, 73 ±  0, 44 G B q (r an go :  0, 44 -2 ,5 5) e n el p ri m er t ra ta - m ie nt o. In gr es o ho sp it al ar io . N o: n =5 93 ( 97 ,8 % ) pa ci en te s. Sí , e n el  1 00 % , p or p ro to co lo . In te nc ió n te ra pé ut ic a. Re sc at e. 1ª lí ne a: n =3 5 Re sc at e: Tr as Q T si st ém ic a, s e ad m in is tr ó RE co m o  2ª lí ne a (t ra s un a  1ª lí ne a de Q T) en  2 06 ( 35 ,3 % ) pa ci en te s, C om o  3ª lín ea en   18 4 (3 1, 6% ) y co m o  ≥  4 lín ea s en  1 58 ( 27 ,1 % ) pa - ci en te s. N o se s ab e: n =2 3 Re sc at e. P ru eb as d e im ag en p re vi as a R E. PE T/ C T (C T m ul tif ás ic o) C T 99 m Tc -M A A . 4- 5 m C i d e  99 m Tc -M A A , S PE C T- C T G am m ag ra fía p la na r. AETS – Octubre 2016 215 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or G ol fie ri y c ol s1 21 K en ne dy y c ol s1 22 Sa xe na y c ol s1 23 O tr os t ra ta m ie nt os p re vi os . Em bo liz ac ió n pr ofi lá ct ic a de l as a rt e- ri as g as tr od uo de na l y g ás tr ic a de re ch a en lo s ca so s ne ce sa ri os . R es ec ci ón : Sí : n =3 4 (4 6, 2% ) N o: n =2 7 (5 1, 9% ) N o se s ab e: n =1 Q T a dy uv an te : n =1 0 (1 9, 2% ) Q T: 1 lín ea : n =2 ( 5, 1% ) 2 lín ea s:  1 9 (4 8, 7% ) ≥  3 lín ea s: n =1 8 (4 6, 2% ) N o se s ab e: n =1 3 H A C : n =1 ( 1, 9% ) Q T s is té m ic a: m ed ia na d e  2 (r an - go , 0 -6 ): FO LF O X o F O LF IR I co n o si n be va ci - zu m ab ( 1ª o  2 ª l ín ea ) y un in hi bi do r de EG FR ( 3ª lí ne a) . N o: n =3 5 (6 ,0 % ) Se d es co no ce : n =2 3 (3 ,8 % ) O tr os : – Re se cc ió n y/ o ab la ci ón : n= 16 8 (2 7, 7% ) – H A I, TA C E, T A E: n =3 7 (6 ,1 % ) – RT : n =7 ( 1, 2% ) – RT e xt er na e st er eo tá ct ic a: n =4 (0 ,7 % ) Em bo liz ac ió n pr ofi lá ct ic a de l as a rt e- ri as e n  14 7 (4 9% ) pa ci en te s. Re se cc ió n: n =8 2 (2 7% ) TA C E/ TA C : n =2 ( 1% ) RF A : n =1 2 (4 % ) Q T si st ém ic a: 1 lín ea : n =1 59 ( 53 % ) 2 lín ea s: n =9 1 (3 0% ) ≥  3 lín ea s: n =5 2 (1 7% ) Q T co ad yu va nt e: n =1 3 Tr at am ie nt os p os te ri or es a la R E. Q T en  9 p ac ie nt es p or p ro gr es ió n ex - tr ah ep át ic a. Li m it ac io ne s. M ue st ra p eq ue ña . Fa lta d e gr up o co nt ro l. Se d es co no ce e l tip o de Q T ut ili za da pr ev ia y p os te ri or a la R E y su d ur ac ió n. Se de sc on oc e la lo ca liz ac ió n de la s m et ás ta si s ex tr ah ep át ic as p re vi as a y tr as l a R E. AETS – Octubre 2016 216 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  16 .b . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en m et ás ta si s he pá tic as d e CC R. E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or , añ o de p ub lic ac ió n G ol fie ri y c ol s1 21 20 15 K en ne dy y c ol s1 22 20 15 Sa xe na y c ol s1 23 20 15 EF EC T IV ID A D . – N . 30 2 C ri te ri os d e re sp ue st a. C ri te ri os C ho i RE C IS T Re sp ue st a ob je tiv a (R C +R P) . C on tr ol d e la e nf er m ed ad (R C +R P+ EE ). – a lo s  3 m es es :  23 ( 59 % ) de  3 9 pa - ci en te s – a lo s  6 m es es :  6 (2 8, 6% ) de  2 1 pa - ci en te s – a lo s  9- 12 m es es : 4 p ac ie nt es . RC . 0 2 (1 % ) RP . 14 11 1 (3 7% ) EE . 9 96 ( 32 % ) PE . En l as l es io ne s bl an co : n= 16 ( 41 ,0 % ) de  3 9 a lo s  3 m es es , 1 5 (7 1, 4% ) de  2 1 a lo s  6 m es es . N ue va s le si on es he pá tic as : n= 23 (8 8, 5% ) de  2 6 pa ci en te s a lo s  3 m es es y en  1 3 (8 6, 7% ) de  1 5 pa ci en te s a lo s  6 m es es . Le si on es e xt ra he pá tic as : s e in cr em en tó el n úm er o de p ac ie nt es : n =2 0 (3 8, 5% ) de  5 2 pa ci en te s al m es y  1 9 de  5 1 pa - ci en te s (3 7, 2% ) a lo s  3 m es es . 84 ( 28 % ) R es pu es ta n o ev al ua bl e. N =1 3 P ru eb as p ar a el s eg ui m ie nt o. Té cn ic as de im ag en ut ili za da s pa ra ev al ua r la r es pu es ta . C T he lic oi da l, al m es , 3 ,   6 y  9- 12 m e- se s. C T y ex am en fí si co , a l m es y c ad a  3 m e- se s. AETS – Octubre 2016 217 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n G ol fie ri y c ol s1 21 20 15 K en ne dy y c ol s1 22 20 15 Sa xe na y c ol s1 23 20 15 Ti em po d e se gu im ie nt o (r an go ). 7, 0 m es es ( 1, 3- 72 ,3 m es es ) 8, 6 (r an go : 0 ,1 -7 7, 7) m es es 7, 2 (r an go : 0 ,2 -7 2, 8) m es es M M TT p re -R E. C A -1 9. 9 C EA M M TT p os t-R E. C am bi os m ed ia no s C A  1 9- 9: – al m es : n =3 2;  2 ,0 n g/ m l – a lo s  3 m es es : n =2 1;  3 9, 0 ng /m l – a lo s  6 m es es : n =1 8;  4 6, 5 ng /m l C EA : – al m es : n =3 1;  0 ,0 n g/ m l – a lo s  3 m es es : n =2 1;  1 0, 8 ng /m l – a lo s  6 m es es : n =1 9;  6 8, 8 ng /m l C am bi o a ot ro e st ad io tu m or al . En  3 ( 6% ) pa ci en te s ca m bi ó a un e st a- di o in fe ri or : – a  2 pa ci en te s se le s hi zo r es ec ci ón – a  1 pa ci en te , R FA . Su pe rv iv en ci a gl ob al . M ed ia na d e  11 ,0 m es es ( IC  9 5% :  8, 0- 14 ,0 m es es ) Fa ct or es d e bu en p ro nó st ic o: – re sp on de do re s vs pr og re si ón (P =0 ,0 01 ) – nú m er o de le si on es  ≤  5 v s  >  5 (1 9, 0 vs  8 ,0 m es es ; P =0 ,0 04 ) – ca rg a tu m or al  <  2 5% v s  ≥  25 % ( 12 ,0 vs  5 ,0 m es es ; P =0 ,0 21 ) – af ec ta ci ón no bi lo ba r vs bi lo ba r (1 5, 0 vs  1 0, 0 m es es ; P =0 ,0 16 ) M ed ia na d e  9, 6 m es es ( IC  9 5% :  9, 0- 11 ,1 ). – Si R E co m o  2ª l ín ea d e tr at am ie nt o tr as u na d e Q T: n =2 06 , su pe rv iv en - ci a m ed ia na d e  13 ,0 ( IC  9 5% :  10 ,5 - 14 ,6 ). – Si R E co m o  3ª l ín ea d e tr at am ie nt o tr as d os d e Q T: n =1 84 , s up er vi ve nc ia m ed ia na d e  9, 0 (I C  9 5% : 7 ,8 -1 1, 0) . – Si R E co m o  4ª l ín ea d e tr at am ie nt o tr as t re s de Q T: n =1 58 , su pe rv iv en - ci a m ed ia na d e  8, 1 (I C  9 5% : 6 ,4 -9 ,3 ). M ed ia d e  10 ,5 m es es . Su pe rv iv en ci a de : 66 % a lo s  6 m es es 42 % a lo s  12 m es es 29 % a lo s  18 m es es 21 % a lo s  24 m es es 17 % a lo s  30 m es es 13 % a lo s  36 m es es 7% a lo s  60 m es es AETS – Octubre 2016 218 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n G ol fie ri y c ol s1 21 20 15 K en ne dy y c ol s1 22 20 15 Sa xe na y c ol s1 23 20 15 – no m et ás ta si s ex tr ah ep át ic as (1 2, 0 vs  5 ,0 m es es ; P =0 ,0 45 ) Fa ct or es r el ac io na do s co n la s up er vi - ve nc ia : – EC O G  0 ( H R:  1 ,3 5; I C  9 5% :  1, 09 - 1, 67 ; P =0 ,0 05 ). – ca rg a tu m or al (H R:   3, 36 ; IC  9 5% : 1 ,7 6- 6, 39 ; P <  0, 00 1) . – m et ás ta si s ex tr ah ep át ic as ( H R:  1 ,5 1; IC  9 5% : 1 ,2 2- 1, 86 ; P <  0, 00 1) . – nú m er o de lín ea s pr ev ia s de Q T (H R:  1 ,1 0; IC  9 5% : 1 ,0 1- 1, 91 ; P =0 ,2 9) . – po si bl es ca nd id at os a re pe tir RE en  >  9 0 dí as ( H R:  2 ,4 ; I C  9 5% : 1 ,7 4- 3, 31 ; P<  0 ,0 01 ) (e n an ál is is u ni va - ri an te ). – lo s qu e re ci bi er on m ás de tr es RE (H R:   0, 84 ; IC   95 % :  0, 75 -0 ,9 5; P<  0 ,0 06 ) (e n an ál is is u ni va ri an te ). Fa ct or es r el ac io na do s co n la s up er vi - ve nc ia : – po br e re sp ue st a ra di ol óg ic a (H R:  4 ,0 ; IC  9 5% : 3 ,2 0- 4, 96 ; p <  0, 00 1) . – ca rg a tu m or al (H R:  1 ,3 0; IC  9 5% : 1 ,0 2- 1, 66 ; p =0 ,0 38 ). – he m og lo bi na b aj a an te s de l a ci ru gí a (H R:  1 ,3 9; IC  9 5% : 1 ,0 3- 1, 86 ; p =0 ,0 30 ). – nú m er o de lín ea s pr ev ia s de Q T (H R:  1 ,2 8; IC  9 5% : 1 ,0 5- 1, 56 ; p =0 ,0 16 ). Ti em po h as ta la p ro gr es ió n. N R N R N R Ti em po h as ta l a pr og re si ón d e la e n- fe rm ed ad h ep át ic a. N R N R N R C al id ad d e vi da . N o se d et er m in ó. N o se d et er m in ó. N R SE G U R ID A D . N . C ri te ri o. C TC A E v3 .0 C TC A E v3 .0 N R % le ve s. En e l  10 0% e n la s pr im er as  2 4 ho ra s. To do s fu er on tr an si to ri os y s e re so lv ie - ro n co n tr at am ie nt o m éd ic o. Fi eb re : n =1 2 (2 3% ) D ol or a bd om in al : n =9 ( 17 % ) To do s lo s EA a pa re ci er on e n la p ri m e- ra s em an a. T od os f ue ro n tr an si to ri os y se r es ol vi er on c on tr at am ie nt o m éd ic o. Fa tig a: n =2 28 ( 37 ,6 % ) Fi eb re : n =4 3 (7 ,1 % ) En  1 15 ( 38 % ) pa ci en te s se p ro du je ro n EA . 95 % le ve s. Fa tig a: n =5 0 (1 7% ) A no re xi a: n =2 4 (8 % ) AETS – Octubre 2016 219 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n G ol fie ri y c ol s1 21 20 15 K en ne dy y c ol s1 22 20 15 Sa xe na y c ol s1 23 20 15 A st en ia : n =3 ( 6% ) G as tr iti s po st -r ad ia ci ón ( gr ad o  2) : n =1 (2 % ) RE IL D ( gr ad o  1) : n =1 ( 2% ) Pé rd id a de p es o: n =1 1 (1 ,8 % ) A no re xi a: n =4 1 (6 ,8 % ) D ol or a bd om in al : n =2 00 ( 33 % ) N áu se as : n =1 59 ( 26 ,2 % ) Vó m ito s: n =5 5 (9 ,1 % ) D ia rr ea : n =9 ( 1, 5% ) Es tr eñ im ie nt o: n =1 8 (2 ,9 % ) D is pe ps ia : n =2 0 (3 ,3 % ) Ú lc er a ga st ro in te st in al : n =1 0 (1 ,7 % ) G as tr iti s: n =3 ( 0, 5% ) RE IL D : n =2 ( 0, 3% ) C ol ec is tit is : n =5 ( 0, 8% ) Fa llo h ep át ic o: n =2 ( 0, 3% ) H ip er bi lir ru bi ne m ia : n =6 1 (1 0, 1% ) A sc iti s: n =1 1 (1 ,8 % ) D ol or a bd om in al : n =5 4 (1 8% ) N áu se as /v óm ito s: n =7 9 (2 6% ) D is ne a: n =2 1 (7 % ) G as tr iti s: n =4 ( 1% ) Ú lc er a ga st ro in te st in al : n =1 ( 0% ) N eu m on iti s po st -r ad ia ci ón : n =1 ( 0% ) C om pl ic ac io ne s bi lia re s: n =0 A sc iti s: n =9 ( 3% ) D er ra m e pl eu ra l: n= 8 (3 % ) % s ev er os . Ú lc er a ga st ro in te st in al ( gr ad o  3) : n= 1 (2 % ) Fa tig a: n =3 3 (5 ,5 % ) Fi eb re : n =2 ( 31 % ) Pé rd id a de p es o: n =0 A no re xi a: n =5 ( 0, 8% ) D ol or a bd om in al : n =3 7 (6 ,1 % ) N áu se as : n =8 ( 1, 3% ) Vó m ito s: n =9 ( 1, 5% ) D ia rr ea : n =0 Es tr eñ im ie nt o: n =0 D is pe ps ia : n =2 0 (3 ,3 % ) Ú lc er a ga st ro in te st in al : n =1 0 (1 ,7 % ) G as tr iti s: n =3 ( 0, 5% ) RE IL D : n =3 ( 0, 5% ) C ol ec is tit is : n =2 ( 0, 3% ) Fa llo h ep át ic o: n =2 ( 0, 3% ) H ip er bi lir ru bi ne m ia : n =3 1 (5 ,1 % ) A sc iti s: n =1 7 (2 ,8 % ) Em bo lis m o pu lm on ar : n =2 RE IL D : n =1 AETS – Octubre 2016 220 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n G ol fie ri y c ol s1 21 20 15 K en ne dy y c ol s1 22 20 15 Sa xe na y c ol s1 23 20 15 M or ta lid ad g lo ba l. 38 ( 74 ,1 % ) fa lle ci do s. 50 3 fa lle ci do s N =1 2 (2 ,0 % ) a lo s  30 d ía s. N =3 7 (6 ,1 % ) a lo s  60 d ía s N =8 5 (1 4% ) a lo s  90 d ía s. 21 6 (7 2% ) 5 (2 % ) fa lle ci er on e n lo s pr im er os  3 0 dí as : 2 p or e m bo lis m o pu lm on ar , 2 p or pr og re si ón y  1 p or R EI LD . M or ta lid ad r el ac io na da c on la R E. N R C O M EN TA R IO S. In cl us o en p ac ie nt es p re vi am en te tr at a- do s co n va ri as lí ne as d e Q T, la R E pu e- de s er u na o pc ió n te ra pé ut ic a vá lid a. AETS – Octubre 2016 221 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  16 .a (c on t.  1) . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en m et ás ta si s he pá tic as d e CC R. E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or So fo cl eu s y co ls 12 4 Le w an do w sk i y c ol s1 25 Ch ua y c ol s1 26 Co si m el li y co ls 12 7 A ño d e pu bl ic ac ió n. 20 14 20 14 20 11 20 10 P aí s. EE U U U SA A us tr al ia It al ia C en tr os . U n ce nt ro ( ho sp ita l t er ci ar io ) U n ce nt ro U n ce nt ro ( ho sp ita l t er ci ar io ) M ul tc én tr ic o (4 c en tr os ) D is eñ o de l e st ud io . C oh or te p ro sp ec tiv a. Es tu di o de fa se I, d e es ca la da d e do si s. Es tu di o pr os pe ct iv o. C oh or te p ro sp ec tiv a de p ac ie n- te s co ns ec ut iv os . En sa yo c lín ic o fa se I I, pr os pe c- tiv o. Pe ri od o de e st ud io . Se pt ie m br e de   20 09 a ju lio de  2 01 1. N ov ie m br e de   20 01 a en er o de  2 01 3. M ar zo -2 00 6 a m ay o- 20 09 . M ay o- 20 05 a a go st o- 20 07 . Fu en te d e fi na nc ia ci ón . D os a ut or es r ec ib ie ro n re sp al do pa ra l a in ve st ig ac ió n (u no , s al a- ri o; o tr o es c on se je ro ) de S ir te x M ed ic al I nc . Lo s de m ás au to re s de cl ar ar on no te ne r co nfl ic to s de in te ré s. Si rt ex M ed ic al I nc . no h a pa rt i- ci pa do e n el a ná lis is n i i nt er pr e- ta ci ón d e re su lta do s. N o hu bo fi na nc ia ci ón . 4 au to re s er an co ns ej er os de B TG . N o ex is te n co nfl ic to s de in te ré s. N R. Lo s au to re s de cl ar ar on n o te ne r co nfl ic to s de in te ré s. La s m ic ro es fe ra s fu er on a po rt a- da s po r Si rt ex M ed ic al L im ite d. % p ac ie nt es p er di do s. 1 pa ci en te s e pe rd ió e n el s eg ui - m ie nt o y  1 te ní a al to r ie sg o de re ci bi r un a se gu nd a se si ón . Se p er di er on  2 p ac ie nt es ( 4% ). Ti po d e an ál is is . A ná lis is p or in te nc ió n de tr at ar . A ná lis is p or in te nc ió n de tr at ar . O bj et iv o. Es tu di ar l a se gu ri da d y to le ra n- ci a de l a RE e n pa ci en te s co n m ts d e C C R no o pe ra bl es tr as a l m en os u na lí ne a de Q T si st ém i- ca y H A C . Va lo ra r re sp ue st a tu m or al a l a RE . A na liz ar la s eg ur id ad d e la R E y la s va ri ab le s pr et ra ta m ie nt o qu e af ec te n a la su pe rv iv en ci a en pa ci en te s co n m ts h ep át ic as d e C C R no r es ec ab le s. Es tu di ar l a RE e n pa ci en te s co n m ts d e C C R no o pe ra bl es s ol a o ad m in is tr ad a ju nt o a Q T si st é- m ic a co m o te ra pi a de r es ca te e n ca so s qu im io re fr ac ta ri os . Es tu di ar l a efi ca ci a de u na s ol a se si ón d e RE e n pa ci en te s co n m ts d e C C R no r es ec ab le s y re - fr ac ta ri as a Q T, a sí c om o la to le - ra nc ia a e st e tr at am ie nt o. AETS – Octubre 2016 222 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or So fo cl eu s y co ls 12 4 Le w an do w sk i y c ol s1 25 Ch ua y c ol s1 26 Co si m el li y co ls 12 7 N . 19 21 4 14 0 50 Ed ad m ed ia ( añ os ) (r an - go ). 54 a ño s (2 8- 73 ) <  65 a ño s:  1 31 ( 61 % ) pa ci en te s >  65 a ño s:  8 3 (3 9% ) 64 a ño s (3 7- 85 ) 64 a ño s (m ed ia na : 6 7) ( 34 -8 5) Se xo ( H /M ) ( % ). 8/ 11 ( 43 % /5 7% ) 12 7/ 87 ( 60 % /4 0% ) 88 /5 2 (6 3% /3 7% ) 37 /1 3 (7 4% /2 6% ) Es ta do fu nc io na l ( EC O G , W H O ). EC O G  0 : n =1 30 ( 61 % ) EC O G  1 : n =7 3 (3 4% ) EC O G  2 : n =1 1 (5 % ) EC O G  0 : n =1 15 EC O G  1 : n =1 9 EC O G  2 : n =4 EC O G  3 : n =2 EC O G  0 : n =3 5 EC O G  1 : n =1 4 EC O G  2 : n =0 EC O G  3 : n =1 C ri te ri os d e in cl us ió n. Pa ci en te s de  ≥  1 8 añ os c on m ts de C C R, E C O G =0 -1 , es pe ra nz a de v id a  >  3 m es es n o ca nd id at os a ci ru gí a ni a R FA , q ue h ub ie ra n re ci bi do a l m en os u na l ín ea d e Q T si st ém ic a y H A C p re vi as . Fu nc io ne s re na l, he pá tic a y he - m at ol óg ic a no rm al es . Se i nt er ru m pi ó Q T  2- 4 se m an as an te s de la R E. Pa ci en te s co n m ts he pá tic as de C C R re fr ac ta ri as a o tr os t ra - ta m ie nt os , co n pr og re si ón de la e nf er m ed ad c on fir m ad a po r im ag en , EC O G  ≤  2 , en l os q ue se a po si bl e re al iz ar a ng io gr af ía y ca te te ri sm o vi sc er al s el ec tiv o, y no c an di da to s a ot ro s tr at a- m ie nt os . A de cu ad as fu nc io ne s re na l y he pá tic a. E st ud io h em at ol óg ic o no rm al . Pa ci en te s de  1 8- 85 a ño s co n m ts de C C R no c an di da to s a ci ru gí a, co n o si n Q T pr ev ia . Fu nc io ne s re na l, he pá tic a y he - m at ol óg ic a no rm al es . Pa ci en te s de   18 -7 5 añ os co n m et ás ta si s de C C R no c an di da - to s a ci ru gí a y tr as f ra ca so d e Q T si st ém ic a es tá da r (i nc lu ye n- do F O LF O X y F O LF IR I) . Fu nc io ne s re na l, he pá tic a y he - m at ol óg ic a no rm al es . C ri te ri os d e ex cl us ió n. RT e xt er na p re vi a so br e el h íg a- do , C hi ld -P ug h cl as e B o C , H TP co n va ri ce s ga st ro es of ág ic as , as ci tis o f al lo h ep át ic o, q ue n o pu ed an s er s om et id os a a ng io - gr af ía o em bo liz ac ió n ar te ri al pr ofi lá ct ic a o si s hu nt p ul m o- na r  >  20 % . A fe ct ac ió n ex tr ah ep át ic a m ar ca - da ,  <  3 m es es d e es pe ra nz a de vi da , si n o es p os ib le c or re gi r an om al ía s ar te ri al es , do si s es ti- m ad a so br e pu lm on es  >  3 0 G y en u na s ol a se si ón , Q T o RT co nc ur re nt es . Tr om bo si s po rt al , as ci tis , sh un t he pa to -p ul m on ar  >  2 0% . Em ba ra zo ; re cu rr en ci a lo ca l, en fe rm ed ad in fla m at or ia in te st i- na l, H A C o R T ex te rn a pr ev ia s. AETS – Octubre 2016 223 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or So fo cl eu s y co ls 12 4 Le w an do w sk i y c ol s1 25 Ch ua y c ol s1 26 Co si m el li y co ls 12 7 Tu m or p ri m ar io . C C R M ts d e C C R C ar ci no m a de co lo n: n= 11 2 (8 0% ) C ar ci no m a de r ec to : n =2 8 (2 0% ) A de no ca rc in om a de c ol on : n =4 1 (8 2% ) D e re ct o: n =9 ( 18 % ) C ir ro si s . N o N o Tr om bo si s po rt al . N o N úm er o de tu m or ac io - ne s en h íg ad o. So lit ar io : n =2 1 (1 0% ) M ul tif oc al : n =1 93 ( 90 % ) Lo ca liz ac ió n en h íg ad o. U ni lo ba r: n= 37 ( 17 % ) B ilo ba r: n= 17 7 (8 3% ) U ni lo ba r: n= 14 ( 10 % ) B ilo ba r: n= 12 6 (9 0% ) U ni lo ba r: n= 15 ( 30 % ) B ilo ba r: n= 35 ( 70 % ) % a fe ct ac ió n he pá ti ca . - 0 -2 5% : n =7 8 (5 5% ) - 2 6- 50 % : n =5 0 (3 6% ) - >  5 1- 75 % : n =1 2 (9 % ) - 2 5- 50 % : n =3 0 (6 0% ) - <  2 5% : n =2 0 (4 0% ) A fe ct ac ió n ex tr ah ep át ic a. Sí : n =1 3 (6 8% ) N o: n =6 Sí : n =9 0 (4 2% ) N o: n =1 24 ( 58 % ) Sí , e n  51 ( 36 % ) pa ci en te s. Sí , pe ro l im ita da ( ≤  3 nó du lo s de  >  3 m m e n C T) . Tr at am ie nt o. RE -Y 90 . RE -Y 90 RE -Y 90 . 48 pa ci en te s (3 4% ) re ci bi er on Q T co nc om ita nt e o tr as R E. RE -Y 90 . 14 p ac ie nt es r ec ib ie ro n Q T po r pr og re si ón d e la e nf er m ed ad a lo s  3 m es es ( n= 1) , a lo s  4 m es es (n =2 ) y de sp úe s (n =1 1) . Ti po d e m ic ro es fe ra s. Re si na V id ri o Re si na Re si na N .º s es io ne s de R E. Si b ilo ba r, pr im er o, e l m ás a fe c- ta do y a la s  4- 6 se m an as e l o tr o. Si a fe ct ac ió n ge ne ra liz ad a, u na ún ic a se si ón e n to do e l h íg ad o. En to ta l,  24 s es io ne s. M ed ia : 1 ,8 (1 -3 p or p ac ie nt e) To ta l 3 81 s es io ne s. Si bi lo ba r, se si on es se pa ra da s 1- 2 m es es . 1 se si ón : n =1 33 ( 95 % ) 2 se si on es : n =6 ( 4% )  1 (3 % ),  4 . U na ú ni ca s es ió n de R E, s al vo en  1 p ac ie nt e en e l q ue la R E se re pi tió a l m es , en o tr o, a l os  5 m es es y e n un t er ce ro a l os  1 0 m es es . Ti po d e in fu si ón d e la s m ic ro es fe ra s. Se co lo ca m ic ro ca té te r en la ra m a de l a ar te ri a he pá tic a de l ló bu lo a tr at ar . A t ra vé s de a rt er ia f em or al o d e la b ra qu ia l, se c at et er iz ó la a rt e- ri a he pá tic a. A t ra vé s de a rt er ia f em or al , se ca te te ri zó la ar te ri a he pá tic a. G uí a flu or os có pi ca . C ál cu lo d e do si s. Á re a de s up er fic ie c or po ra l. Fó rm ul a (1 ) Á re a de s up er fic ie c or po ra l. Á re a de s up er fic ie c or po ra l. AETS – Octubre 2016 224 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or So fo cl eu s y co ls 12 4 Le w an do w sk i y c ol s1 25 Ch ua y c ol s1 26 Co si m el li y co ls 12 7 D os is a dm in is tr ad a/ A c- ti vi da d m ed ia ( ra ng o) . A ct iv id ad m ed ia na :  1, 19 G B q (I RQ : 0 ,3 5- 1, 97 ). D ep en di en do d e sh un t: Si  1 0- 15 % , r ed uc ci ón d el  2 0% , Si  1 5- 20 % , r ed uc ci ón d el  4 0% . D os is a dm in is tr ad a: –  70 % d e la c al cu la da : n =3 . –  85 % : n =3 . –  10 0% : n =  13 . A ct iv id ad m ed ia na :  2, 35 G B q (0 ,6 -1 0 G B q) . D os is m ed ia na : 1 22 G y (8 3- 15 7) en h íg ad o. D os is m ed ia na :  4, 5 G y (0 ,1 - 29 ,8 ) en p ul m ón . A ct iv id ad m ed ia na :  1, 8 G B q (r an go : 0 ,4 -2 ,6 ). A ct iv id ad m ed ia na :  1, 7 G B q (0 ,9 -2 ,2 ). In gr es o ho sp it al ar io . N R N o, e n el  1 00 % . In gr es o la p ri m er a no ch e. In gr es o du ra nt e  1 o  2 dí as . In te nc ió n te ra pé ut ic a. R es ca te : 1 9 (1 00 % ) h ab ía r ec ib i- do Q T pr ev ia . 1. ª lín ea : n =5 R es ca te : n =2 09 1. ª lín ea : 8 ( 6% ). R es ca te : 1 32 (9 4% ) h ab ía r ec ib i- do Q T pr ev ia : –  72 ( 51 % ) ha bí an f ra ca sa do a Q T de p ri m er a lín ea –  36 ( 26 % ) ha bí an f ra ca sa do a Q T de s eg un da lí ne a –  24 ( 17 % ) ha bí an f ra ca sa do a tr es o m ás lí ne as d e Q T. R es ca te . 10 0% h ab ía r ec ib id o  3 lín ea s de tr at am ie nt o. 76 % , 4 o m ás . P ru eb as d e im ag en p re - vi as a R E. C T tr ip le f as e, c on c on tr as te . PE T- C T co n FD G ( en  1 4 pa ci en - te s) . C T. C T. M A A -T c9 9m . G am m ag ra fía p la na r y SP EC T- C T. G am m ag ra fía p la na r. G am m ag ra fía p la na r. G am m ag ra fía p la na r. AETS – Octubre 2016 225 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or So fo cl eu s y co ls 12 4 Le w an do w sk i y c ol s1 25 Ch ua y c ol s1 26 Co si m el li y co ls 12 7 O tr os t ra ta m ie nt os p re - vi os . Em bo liz ac ió n pr ofi lá ct ic a de la s ar te ri as e n lo s ca so s ne ce sa - ri os Re se cc ió n: n =  9 (4 8% ) H A C : n =  19 ( 10 0% ). Q T si st ém ic a pr ev ia : n= 19 (1 00 % ). To do s, a l m en os d os l í- ne as d e tr at am ie nt o. Em bo liz ac ió n pr ofi lá ct ic a de la s ar te ri as e n lo s ca so s ne ce sa - ri os ( <  10 % ). Q T: ≤  2 ci to tó xi co s:  4 8% 3 ci to tó xi co s:  5 2% T to s bi ol óg ic os : Sí : 7 6% N o:  2 4% Te ra pi as lo ca le s: Sí : 4 8 (2 2% ) N o:  1 66 ( 78 % ) C ir ug ía : n =2 0 (9 % ) TA C E: n =4 ( 2% ) RF A : n =1 6 (7 % ) O tr os : n =8 ( 4% ) Re se cc ió n: n =  38 ( 27 % ) A bl ac ió n: n =  8 (6 % ). Q T pr ev ia : n =1 32 ( 94 % ). Em bo liz ac ió n pr ev ia d e ar te ri a ga st ro du od en al y g ás tr ic a de re - ch a en e l 9 4% d e pa ci en te s. – Re se cc ió n he pá tic a: n= 12 (2 4% ) y ex tr a- he pá tic a: n =1 1 (2 2% ). – Q T: 3 lín ea s: n =1 2 (2 4% ) 4 lín ea s: n =2 5 (5 0% ) 5 lín ea s: n =1 3 (2 6% ) B ev ac iz um ab : n =1 1 (2 2% ) C et ux im ab : n =5 ( 10 % ). Tr at am ie nt os po st er io - re s a la R E. – Q T: n =1 7 (8 9, 5% ) – H A C : n =9 ( 53 % ) Li m it ac io ne s. M ue st ra m uy p eq ue ña . Fa lta d e gr up o co nt ro l. N o se e sp ec ifi ca q ué q ui m io te - rá pi co s se h an u til iz ad o. Li m ita do n úm er o de p ac ie nt es . O bs er va ci on es . RE e s se gu ra y b ie n to le ra da . A p es ar d e tr at ar se d e un a m ue st ra de p ac ie nt es q ue h ab ía n re ci bi do al ta s do si s de t ra ta m ie nt o pr ev io (Q T y H AC ), se p ud o ad m in is tr ar la R E si n re du ci r do si s y ta m bi én se a dm in is tró t ra ta m ie nt o de Q T y H AC t ra s RE s in q ue e l ha be r si do s om et id o a RE s up us ie ra u n in cr em en to e n la to ci di da d. En c as o de a fe ct ac ió n bi lo ba r, re co m ie nd an s ep ar ar l as s es io - ne s  6 se m an as p ar a re du ci r la to xi ci da d gr ad os  3 y  4 . Ef ec tiv o pa ra do w n- st ag in g, co m o te ra pi a ne oa dy uv an te pu en te p re vi a a re se cc ió n. AETS – Octubre 2016 226 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  16 .b (c on t.  1) . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en m et ás ta si s he pá tic as d e CC R. E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or , añ o de p ub lic ac ió n So fo cl eu s y co ls 12 4 20 14 Le w an do w sk i y c ol s1 25 20 14 Ch ua y c ol s1 26 20 11 Co si m el li y co ls 12 7 20 10 EF EC T IV ID A D . - N . 19 14 0 46 C ri te ri os d e re sp ue st a. RE C IS T  1. 0 PE RC IS T (r es pu es ta =d es ce ns o de l  30 % ). D is po ni bl e en  1 4 pa - ci en te s. N iv el es C EA ( re sp ue st a o pr o- gr es ió n, s i ca m bi os e n un  5 0% re sp ec to a l b as al ). RE C IS T. RE C IS T. Re sp ue st a ob je tiv a (R C +R P) . A la s  4- 8 se m an as : – PE RC IS T:  2 0% ( re sp ue st a no si gn ifi ca tiv a, e n  27 % , y m ix ta en u n  13 % ). – C EA :  32 % d es ce ns o si gn ifi ca - tiv o (y e n  26 % , no s ig ni fic a- tiv o) . A lo s  3- 4 m es es : – PE RC IS T: n =6 ( 33 % ) (y r es - pu es ta no si gn ifi ca tiv a, en  2 0% ). – C EA :  21 % d es ce ns o si gn ifi ca - tiv o (y e n ot ro  2 1% , n o si gn i- fic at iv o) . 32 % En e l s ub gr up o de  4 8 pa ci en te s qu e re ci bi ó Q T al m is m o tie m po o po st er io r a la R E, l a ta sa d e re sp ue st a fu e de l  48 % . H R= 2, 9 (I C  9 5% : 1 ,3 -6 ,1 ; p =0 ,0 07 ). 24 % (I C  9 5%  1 2, 2- 35 ,8 % ; p =0 ,0 5) RC . N =0 2 (1 % ) 1 (2 % ) RP . A lo s  3- 4 m es es : – RE C IS T: n =1 ( 5% ) 43 ( 31 % ) 11 ( 22 % ) AETS – Octubre 2016 227 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n So fo cl eu s y co ls 12 4 20 14 Le w an do w sk i y c ol s1 25 20 14 Ch ua y c ol s1 26 20 11 Co si m el li y co ls 12 7 20 10 EE . A la s  4- 8 se m an as : – RE C IS T:  5 3% A lo s  3- 4 m es es : – RE C IS T: n =1 0 (5 3% ) – PE RC IS T: n =4 44 ( 31 % ) 12 ( 24 % ) PE . A la s  4- 8 se m an as : – RE C IS T:  4 7% – PE RC IS T:  4 0% – C EA :  16 % y  2 6% , in cr em en to si gn ifi ca tiv o y no s ig ni fic at iv o, re sp ec tiv am en te . A lo s  3- 4 m es es : – RE C IS T: n =8 ( 42 % ) – PE RC IS T: n =9 ( 47 % ) – C EA :  32 % y  2 6% , in cr em en to si gn ifi ca tiv o y no s ig ni fic at iv o, re sp ec tiv am en te . 51 ( 37 % ) 22 ( 44 % ) R es pu es ta n o ev al ua bl e. N =0 4 (q ue s í s e in cl uy er on p ar a va - lo ra r ef ec tiv id ad ). P ru eb as p ar a el s eg ui - m ie nt o. Té cn ic a im ag en u til iz ad a pa ra m ed ir r es pu es ta . Ex am en fís ic o, an al íti ca y C T, RM y F D G -P ET -C T a la s  2 y  4 se m an as , a la s  4- 8 se m an as y a lo s  3- 4 m es es . A l m es , y lu eg o ca da  2 -3 m es es . Se gu m ie nt o al m es y c ad a  3 m e- se s. C T ab do m in al c ad a  6 m es es . Ex am en f ís ic o, t es ts b io qu ím i- co s y de f un ci ón h ep át ic a y re - na l lo s dí as  1 ,  8 y  30 y c ad a  6 se m an as tr as R E. RX t ór ax d ía  8 y d es pu és C T to ra co -a bd om in o- pé lv ic o ca da  6 se m an as . AETS – Octubre 2016 228 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n So fo cl eu s y co ls 12 4 20 14 Le w an do w sk i y c ol s1 25 20 14 Ch ua y c ol s1 26 20 11 Co si m el li y co ls 12 7 20 10 Ti em po d e se gu im ie nt o (r an go ). Po r im ag en :  5, 3 m es es ( 3, 3- 11 m es es ) tr as la R E. C lín ic o:  3 1, 2 m es es ( 19 -4 0, 5 m e- se s) . 9 m es es ( 1- 43 m es es ) 11 m es es ( 2- 29 m es es ) M M TT p re -R E. C EA ( m ed ia na =1 19 ,1 n g/ m L) – M M TT p os t-R E. C EA . – Te st s bi oq uí m ic os . C am bi o a ot ro e st ad io tu - m or al . 4 pa ci en te s se co nv ir tie ro n a ca nd id at os a R FA , en u n tie m - po m ed io d e  11 ,9 m es es ( ra n- go , 6 ,9 -2 1, 6 m es es ). 2 (4 % ) pa ci en te s pa sa ro n a se r ca nd id at os a c ir ug ía Su pe rv iv en ci a gl ob al . 14 ,9 m es es ( IC  9 5% : 6 ,4 -2 5, 6) . 10 ,6 m es es ( IC  9 5% :  8, 5- 15 ,0 ) de sd e tr at am ie nt o de R E- Y 90 . 43 ,0 m es es ( IC  9 5% :  39 ,0 -4 7, 0) de sd e el d ia gn ós tic o de l C C R, 34 ,6 m es es ( IC  9 5% :  28 ,0 -4 2, 0) de sd e el d ia gn ós tic o de l as m ts he pá tic as , Su pe rv iv en ci a de sd e tr at am ie n- to d e RE -Y 90 m ay or s i  ≤  2 ci - to tó xi co s (1 5, 2 vs   7, 5 m es es ; p= 0, 00 01 ) y m ay or ta m bi én pa ra lo s qu e no h ab ía n re ci bi do ag en te s bi ol óg ic os ( 18 ,6 v s  9, 4 m es es : p =0 ,0 00 1) . Fa ct or es d e bu en p ro nó st ic os : -  ≤  2 ci to tó xi co s (H R= 0, 67 ; IC  9 5% : 0 ,4 6- 0, 98 ) Su pe rv iv en ci a gl ob al m ed ia - na : 9 m es es ( IC  9 5% : 6 ,4 -1 1, 3) . Su pe rv iv en ci a al a ño : 4 2% , a lo s 2 añ os  2 2% y a lo s  3 añ os , 2 0% . En e l g ru po d e  48 p ac ie nt es q ue re ci bi ó Q T al m is m o tie m po o po st er io r a la R E, la s up er vi ve n- ci a fu e de  1 3 m es es . Su pe rv iv en ci a m ed ia na   12 ,6 m es es ( IC  9 5% : 7 ,0 -1 8, 3) . Su pe rv ie nc ia a l añ o:  5 0, 4% y a lo s do s añ os , d el  1 9, 6% . Su pe rv iv en ci a si gn ifi ca tiv am en - te s up er io r en l os q ue r es po n- di er on ( RC + RP + E S= 24 ) fr en - te a l os q ue n o re sp on di er on (P E= 22 ):  1 6 (1 3- 19 ) vs  8 ( 4- 12 ) m es es ; p= 0, 00 06 . S up er vi ve nc ia en r es po nd ed or es y n o- re sp on - de do re s:  7 9, 2% y  4 0, 3% a l añ o, y  20 ,2 % y  0 % a l os  2 a ño s, r es - pe ct iv am en te . AETS – Octubre 2016 229 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n So fo cl eu s y co ls 12 4 20 14 Le w an do w sk i y c ol s1 25 20 14 Ch ua y c ol s1 26 20 11 Co si m el li y co ls 12 7 20 10 – no ha be r re ci bi do ag en - te s bi ol óg ic os (H R= 0, 56 ; IC  9 5% : 0 ,3 6- 0, 88 ) – EC O G =0 (H R= 0, 34 ; IC  9 5% : 0 ,2 2- 0, 53 ) – no m ts ex tr ah ep át ic as (H R= 0, 58 ; I C  9 5% : 0 ,4 1- 0, 83 ) – al bú m in a  >  3 g/ dL ( H R= 0, 51 ; IC  9 5% : 0 ,3 5- 0, 76 ) Ti em po h as ta l a pr og re - si ón . Su pe rv iv en ci a lib re d e pr og re - si ón (P FS ):  2 m es es (I C  9 5% : 1 ,1 - 2, 9 m es es ) N R N R 3, 7 m es es ( IC  9 5% : 2 ,6 -4 ,9 ) Ti em po h as ta l a pr og re - si ón de la en fe rm ed ad he pá tic a. Su pe rv iv en ci a lib re d e pr og re - si ón h ep át ic a (L PF S) :  5, 2 m es es (I C  9 5% : 3 ,3 -6 ,4 m es es ). N R N R 2, 8 m es es C al id ad d e vi da . N o se d et er m in ó. N o se d et er m in ó. N o se d et er m in ó. C ue st io na ri os d e ca lid ad d e vi da (E O RT C Q LQ C 30 , E O RT C Q LQ C R3 8 y EO RT C Q LQ L M C -2 1) . Se p as an a  1 4 pa ci en te s a la s  6 se m an as : sc or e m ed io d e  8 (e s- ca la d e  0 a  10 ). Es ca la d e an si ed ad y d ep re si ón (H A D ) – an te s de l a RE : sc or e m ed io pa ra a ns ie da d =8 y p ar a de - pr es ió n =9 . – a la s  6 se m an as d e se gu im ie n- to : re du cc ió n si gn ifi ca tiv a de la a ns ie da d y si n ca m bi os e n el s co re d e la d ep re si ón . SE G U R ID A D . N . 72 AETS – Octubre 2016 230 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n So fo cl eu s y co ls 12 4 20 14 Le w an do w sk i y c ol s1 25 20 14 Ch ua y c ol s1 26 20 11 Co si m el li y co ls 12 7 20 10 C ri te ri o. C TC A E v  3. 0 C TC A E v  3. 0 C ri te ri os W H O . Se e va lú a ca da  3 m es es . Ef ec to s ad ve rs os le ve s. G ra do s  1- 2:  1 6 pa ci en te s. Fa tig a: n =1 1 (5 7% ) D ol or a bd om in al : n =9 ( 47 % ) D is ne a: n =4 ( 21 % ) Fi eb re : n =1 ( 5% ) N áu se as : n =5 ( 26 % ) Vó m ito s: n =2 ( 10 % ) Pé rd id a de p es o/ A no re xi a: n =3 (1 6% ) A sc iti s: n =2 ( 10 % ) G ra do s  1- 2: T ox ic id ad C lín ic a: Fa tig a: n =1 08 ( 50 % ) D ol or a bd om in al : n =5 5 (2 6% ) N áu se as : n =3 3 (1 5% ) Vó m ito s: n =1 1 (5 % ) Fi eb re : n =1 1 (5 % ) A no re xi a: n =8 ( 4% ) D ia rr ea : n =3 ( 2% ) Ú lc er a ga st ro in te st in al : n =0 (0 % ) G ra do s  1- 2: T ox ic id ad B io qu í- m ic a: Li nf oc ito pe ni a: n =1 19 ( 56 % ) A LT : n =2 14 ( 10 0% ) A ST : n =2 06 ( 96 % ) A lb úm in a: n =1 94 ( 90 % ) B ili rr ub in a: n =1 91 ( 89 % ) A LP : n =1 91 ( 89 % ) N áu se as : n =7 ( 5% ) Vó m ito s: n =1 ( 1% ) G as tr iti s: n =3 ( 2% ) U lc er ac ió n in te st in al : n =1 ( 1% ) D ol or a bd om in al : n =2 0 (1 4% ) 21 ( 42 % ) pa ci en te s Fi eb re : n =7 D ol or a bd om in al : n =8 Le uc oc ito si s: n =1 Ic te ri ci a/ ná us ea s/ fa tig a: n =1 Ú lc er a ga st ro in te st in al : n =2 Ef ec to s ad ve rs os s ev er os . G ra do  3 : 4 p ac ie nt es . D ol or a bd om in al : n =1 ( 5% ) N áu se as : n =1 ( 5% ) Vó m ito s: n =1 ( 5% ) A sc iti s: n =1 ( 5% ) El ev ac ió n de bi lir ru bi na : n= 2 (1 0% ) Ú lc er a ga st ro in te st in al : n= 1 (5 % ) (S e re so lv ió c on tr at am ie n- to c on se rv ad or ). G ra do s  3- 4: N o to xi ci da d cl ín ic a. To xi ci da d bi oq uí m ic a: G ra do  3 : Li nf oc ito pe ni a: n =8 5 (3 9% ) A LT : n =0 A ST : n =8 ( 4% ) A lb úm in a: n =2 0 (1 0% ) B ili rr ub in a: n =2 3 (1 1% ) A LP : n =1 8 (8 % ) D ol or a bd om in al : 1 4% RE IL D : n =3 ( 2% ) U lc er ac ió n in te st in al : n =4 ( 3% ) C om pl ic ac io ne s bi lia re s: n= 1 (1 % ) Fa llo h ep át ic o: n =1 Fa llo r en al a gu do : n =1 AETS – Octubre 2016 231 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n So fo cl eu s y co ls 12 4 20 14 Le w an do w sk i y c ol s1 25 20 14 Ch ua y c ol s1 26 20 11 Co si m el li y co ls 12 7 20 10 El ev ac ió n de bi lir ru bi na : n= 9 (1 2, 6% ): (2 e n lo s pr im er os  3 m es es ,  3 en  3 -6 m es es y  4 d es - pu és d e lo s  6 m es es ). El ev ac ió n de f os fa ta sa a lc al in a: n= 6 (8 % ). El ev ac ió n de A LT /A ST : n =4 ( 6% ). G ra do  4 : Li nf oc ito pe ni a: n =1 0 (5 % ) A LT : n =0 A ST : n =0 A lb úm in a: n =0 B ili rr ub in a: n =0 A LP : n =5 ( 3% ) M or ta lid ad g lo ba l. 1 pa ci en te fa lle ci ó po r p ro gr es ió n de la e nf er m ed ad e n la s em an a  8 15 3 10 3 (7 4% ) M or ta lid ad re la ci on ad a co n la R E. N R N in gú n fa lle ci do re la ci on ad o co n la R E. N in gú n fa lle ci do re la ci on ad o co n la R E. 2 (4 % ) fa lle ci do s po si bl em en te re la ci on ad os c on l a RE : un o a lo s  40 d ía s po r f al lo re na l y e l o tr o a lo s  60 d ía s po r fa llo h ep át ic o) . C O M EN TA R IO S. Lo s qu e re ci bi er on Q T ju nt o a RE te ní an m ej or r es pu es ta a l t ra - ta m ie nt o: H R= 2, 9; I C 95 % :  1, 3- 6, 1; p =0 ,0 07 ). Fa ct or es p re di ct or es d e su pe rv i- ve nc ia : – co lo n vs r ec to :  9 vs  7 m e- se s. H R= 1, 7 (I C  9 5% :  1, 3- 6, 1; p= 0, 01 9) . – pr es en ci a en f. ex tr ah ep át i- ca :  11 vs   6 m es es . H R= 0, 6 (I C  9 5% : 0 ,4 -1 ,0 ; p =0 ,0 33 ). – re sp on de do re s al tr at am ie n- to :  30 vs   6 m es es . H R= 4, 6 (I C  9 5% : 2 ,7 -7 ,8 ; p <  0, 00 1) . Se p ro po ne a dm in is tr ar Q T de fo rm a co nc om ita nt e o po st er io r a la R E da do e l in cr em en to e n la r es pu es ta t um or al y e n la s u- pe rv iv en ci a. La r es pu es ta t um or al s e ev al uó en  4 6 pa ci en te s. F ue i nd ep en - di en te d el e st ad o fu nc io na l de l pa ci en te , de l nú m er o y ta m añ o de la s le si on es , d el % d e af ec ta - ci ón h ep át ic a, d e si h ab ía r ec ib i- do o n o tr at am ie nt o an ti- an gi o- gé ni co p re vi o y de s i se h ab ía re al iz ad o o no r es ec ci ón p re vi a. U til iz ar la R E en u na fa se p re co z de l a en fe rm ed ad p ar a co ns e- gu ir q ue u na m ay or p ro po rc ió n de pa ci en te s se be ne fic ie de l tr at am ie nt o y qu e se l es p ue da of re ce r la o po rt un id ad d e añ a- di r Q T ra di os en si bi liz an te s pa ra m ax im iz ar s u ef ec to . P or e l c on - tr ar io , si s e es pe ra a f as es m ás av an za da s, a um en ta rí a la p ro ba - bi lid ad d e qu e lo s pa ci en te s ya no s ea n ca nd id at os a R E. AETS – Octubre 2016 232 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  16 .a (c on t.  2) . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en m et ás ta si s he pá tic as d e CC R. E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or M ul ca hy y c ol s1 28 Va n H az el y c ol s1 29 St ub bs y c ol s1 30 Le w an do w sk i y c ol s1 31 L im y c ol s1 32 A ño d e pu bl ic ac ió n. 20 09 20 09 20 06 20 05 20 05 P aí s. U SA A us tr al ia N ue va Z el an da U SA A us tr al ia C en tr os . U n ce nt ro M ul tic én tr ic o (4 c en tr os ) U n ce nt ro U n ce nt ro M ul tic én tr ic o (3 c en tr os ). D is eñ o de l e st ud io . Es tu di o pr os pe ct iv o, op en -la be l. Es tu di o fa se I d e es ca la - da d e do si s, a bi er to . Pa ci en te s co ns ec ut iv os . Es tu di o fa se I I. Es tu di o pr os pe ct iv o, c on pa ci en te s co ns ec ut iv os . Pe ri od o de e st ud io . 20 03 a d ic ie m br e- 20 07 . Se pt ie m br e- 20 01 a o ct u- br e- 20 04 . En er o- 19 97 a m ar zo -2 00 3. Ju ni o- 20 01 a di ci em - br e- 20 03 . En er o- 20 02 a m ar - zo -2 00 4. Fu en te d e fi na nc ia ci ón . N R. U no de lo s au to re s es co ns ej er o de M D S N or - di on . Si rt ex M ed ic al . V ar io s au - to re s re co no ce n un a vi n- cu la ci ón e co ní m ic a co n di ch a em pr es a. N R N R Lo s au to re s ex pr es am en - te m en ci on ro n qu e no r e- ci bi er on fi na nc ia ci ón d e SI RT EX . % p ac ie nt es p er di do s. N in gu no 9 pa ci en te s co m pl et ar on el p ro to co lo d e Q T,  6 n e- ce si ta ro n re du cc ió n de do si s y  2 co nt in ua ro n si n au m en ta r la d os is . N in gu no 8 pa ci en te s no s e in cl uy e- ro n en e l an ál is is p or qu e no s e di sp on ía d e da to s de s eg ui m ie nt o. 1 pa ci en te fa lle ci ó tr as R E po r pr og re si ón r áp id a de la e nf er m ed ad , y no s e in cl uy ó en l a va lo ra ci ón de t ox ic id ad n i re sp ue st a tu m or al . Ti po d e an ál is is . Se in cl uy er on to do s lo s pa ci en te s. Se in cl uy er on to do s lo s pa ci en te s. Se a na liz ar on  2 7 de lo s  35 qu e in ic ia lm en te s e in cl u- ye ro n en e l e st ud io . O bj et iv o. Es tu di ar la se gu ri da d y ef ec tiv id ad d e la R E en pa ci en te s co n m C C R, n o re se ca bl es . D et er m in ar la ef ec tiv i- da d de la R E co m bi na do co n ir in ot ec an e n pa ci en - te s co n C C R y m et ás ta si s he pá tic as re fr ac ta ri as a flu or ou ra ci lo . El o bj et iv o pr in ci pa l er a en co nt ra r l a m áx im a do si s to le ra da p ar a iri no te ca n. Es tu di ar la se gu ri da d y ef ec tiv id ad d e la R E en pa ci en te s co n m C C R no ca nd id at os a r es ec ci ón n i cr io ab la ci ón . Es tu di ar la se gu ri da d y ef ec tiv id ad d e la R E en pa ci en te s co n C C R y m ts he pá tic as n o re se ca bl es . Ev al ua r la se gu ri da d y ef ec tiv id ad d e la R E en pa ci en te s co n m ts d e C C R no o pe ra bl es , q ue h ab ía n fr ac as ad o al tr at am ie nt o co n  5- FU . N . 72 25 10 0 27 30 AETS – Octubre 2016 233 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or M ul ca hy y c ol s1 28 Va n H az el y c ol s1 29 St ub bs y c ol s1 30 Le w an do w sk i y c ol s1 31 L im y c ol s1 32 Ed ad m ed ia ( ra ng o) . 61 a ño s (5 4- 86 ) 59 a ño s (3 4- 78 ) 61 a ño s (2 8- 77 ) 68 a ño s (5 4- 86 ) 61 ,7 a ño s (3 6- 77 ) Se xo ( H /M ) (% ). 47 /2 5 (6 5% /3 5% ) 18 /7 ( 72 % /2 8% ) 62 /3 8 (6 2% /3 8% ) 15 /1 2 (5 6% /4 4% ) 22 /1 0 (7 3% /2 7% ) Es ta do f un ci on al . EC O G  0 : n =4 8 (6 7% ) EC O G  1 : n =1 6 (2 2% ) EC O G  2 : n =8 ( 11 % ) W H O  0 : n =1 8 (7 2% ) W H O  1 : n =7 ( 28 % ) K ar ko fs ky % 10 0% : n =5 0 90 % : n =2 6 80 % : n =1 2 70 % : n =5 60 % : n =3 50 % : n =3 40 % : n =1 EC O G  0 : n =1 9 (7 0% ) EC O G  1 : n =7 ( 26 % ) EC O G  2 : n =1 ( 4% ) EC O G  0 : n =1 6 (5 3% ) EC O G  1 : n =1 1 (3 7% ) EC O G  2 : n =3 ( 10 % ) C ri te ri os d e in cl us ió n. Pa ci en te s co n m et ás ta si s he pá tic as d e C C R, n o re - se ca bl es . A de cu ad as f un ci on es r e- na l y he pá tic a. Es tu di o he m at ol óg ic o no rm al . Pa ci en te s>  1 8 añ os c on m et ás ta si s he pá tic as de C C R no c an di da to s a ci - ru gí a ni a bl ac ió n lo ca l y re fr ac ta ri as a fl uo ro ur a- ci lo , qu e ha n su fr id o re - ca íd a tr as Q T. Pa ci en te s co n m et ás ta si s he pá tic as d e C C R no c an - di da to s a re se cc ió n ni a cr io ab la ci ón . C on es pe ra nz a de vi da  >  6 s em an as . Pa ci en te s co n m et ás ta si s he pá tic as d e CC R en l os qu e ya h a fr ac as ad o ot ro s tr at am ie nt os : pr og re si ón de l a en fe rm ed ad c on fir - m ad a m ed ia nt e do s CT co ns ec ut iv os , y no c an di - da to s a ot ro s tr at am ie nt os . A de cu ad as f un ci on es r e- na l y he pá tic a. Es tu di o he m at ol óg ic o no rm al . Pa ci en te s co n m et ás ta - si s he pá tic as d e C C R no ca nd id at os a r es ec ci ón y re fr ac ta ri os a Q T. A de cu ad as f un ci on es r e- na l y h ep át ic a. C ri te ri os d e ex cl us ió n. A fe ct ac ió n ex tr a- he pá tic a si gn ifi ca tiv a, co n es pe - ra nz a de v id a  <  3 m es es , sh un t pu lm on ar   >  20 % , Q T o RT c on co m ita nt es . H ip er te ns ió n po rt al , as - ci tis , ci rr os is , sh un t he - pa to -p ul m on ar  >  2 0% . M ts e n SN C . RT p re vi a so br e el h íg ad o. Tr at am ie nt o pr ev io co n ir in ot ec an . Tr at am ie nt o co n ca pe - ci ta bi na la s  8 se m an as an te ri or es . A fe ct ac ió n ex tr ah ep át ic a m ar ca da , m en os d e  3 m e- se s de e sp er an za d e vi da , si n o es p os ib le c or re gi r an om al ía s ar te ri al es o s i al to r ie sg o de n eu m on iti s po st -r ad ia ci ón . A fe ct ac ió n ex tr ah ep át ic a m ar ca da , m en os d e  3 m e- se s de e sp er an za d e vi da , m ts c er eb ra le s, E CO G  >  2 , as ci tis , hi pe rt en si ón p or - ta l o tr om bo si s po rt al . >  20 % s hu nt h ep at o- pu l- m on ar . AETS – Octubre 2016 234 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or M ul ca hy y c ol s1 28 Va n H az el y c ol s1 29 St ub bs y c ol s1 30 Le w an do w sk i y c ol s1 31 L im y c ol s1 32 Tu m or p ri m ar io . C C R A de no ca rc in om a de c o- lo n: n =1 7 (6 8% ) D e re ct o: n =8 ( 32 % ) M ts d e C C R M ts d e C C R M ts d e C C R Tr om bo si s po rt al . N o N R N o N úm er o de tu m or ac io ne s (f oc al id ad ) e n hí ga do . N o D is tr ib uc ió n en h íg ad o U ni lo ba r: n= 12 ( 17 % ) B ilo ba r: n= 60 ( 83 % ) B ilo ba r: n= 21 ( 78 % ) Ló bu lo d ch o: n =4 ( 15 % ) Ló bu lo iz do : n =2 ( 7% ) % a fe ct ac ió n he pá ti ca . <  25 % : n =5 8 (7 8% ) 26 -5 0% : n =1 1 (1 9% ) >  50 % : n =3 ( 3% ) 20 % (m ed ia de af ec ta - ci ón de l hí ga do ; ra n- go : 5 -6 0% ) <  25 % : n =6 0 (6 0% ) 26 -5 0% : n =2 1 (2 1% ) >  50 % : n =1 9 (1 9% ) <  25 % : n =2 1 (7 8% ) 26 -5 0% : n =5 ( 19 % ) >  50 % : n =1 ( 3% ) A fe ct ac ió n ex tr ah ep át ic a. Sí : n= 29 ( 40 % ) co n m ts ex tr ah ep át ic as pe ro en - fe rm ed ad li m ita da . N o: n =4 3 (6 0% ) M ts pu lm on ar es : n= 9 (3 6% ) M ts   3 ga ng lio na re s: n= (1 2% ) Sí : n =2 5 (2 5% ) N o: n =7 5 (7 5% ) Sí : n= 21 ( 78 % ) co n m ts ex tr ah ep át ic as pe ro en - fe rm ed ad li m ita da . N o: n =6 ( 12 % ) Sí : n =6 ( 20 % ) co n m ts e x- tr ah ep át ic as pe ro en fe r- m ed ad li m ita da . N o: n =2 4 (6 0% ) Tr at am ie nt o. RE -Y 90 RE -Y 90 + ir in ot ec an a do si s de   50 ,  75 y  10 0 m g/ m 2 l os d ía s  1 a  8 (l os do s pr im er os c ic lo s de  3 se m an as ) y do si s pl en a de   10 0 m g/ m 2 lo s ci - cl os  3 a  9 . 9 pa ci en te s co m pl et ar on el p ro to co lo d e Q T,  6 n e- ce si ta ro n re du cc ió n de do si s y  2 co nt in ua ro n si n au m en ta r la d os is . RE -Y 90 RE -Y 90 RE -Y 90 21 pa ci en te s re ci bi e- ro n  5- FU a l m is m o tie m - po q ue la R E. Ti po d e m ic ro es fe ra s. V id ri o Re si na Re si na V id ri o Re si na AETS – Octubre 2016 235 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or M ul ca hy y c ol s1 28 Va n H az el y c ol s1 29 St ub bs y c ol s1 30 Le w an do w sk i y c ol s1 31 L im y c ol s1 32 N .º s es io ne s de R E. N úm er o m ed io d e tr at a- m ie nt os c on R E:  1 ,9 ( ra n- go : 1 -3 ). U na s ol a se si ón e l 2 º o  3 º dí a de l pr im er c ic lo d e ir in ot ec an . U na s ol a se si ón . 1 so la s es ió n sa lv o  1 pa - ci en te c on a fe ct ac ió n de só lo e l ló bu lo d ch o qu e re ci bi ó  2 tr at am ie nt os de R E. U na s ol a se si ón . Ti po d e in fu si ón d e la s m ic ro es fe ra s. Lo ba r o bi lo ba r co n  4- 6 se m an as de se pa ra ci ón en tr e se si on es . A t ra vé s de a rt er ia f em o- ra l, se c at et er iz ó la a rt e- ri a he pá tic a. G uí a flu o- ro sc óp ic a. A t ra vé s de l a ar te ri a he - pá tic a, a to do e l h íg ad o. M ed ia nt e ca té te r in tr ah e- pá tic o (p or ta ca th ) en  8 7 pa ci en te s (e n lo s qu e se ib a a ad m in is tr ar H A C ) y po r ví a fe m or al e n  13 . In fu si ón d ur an te  1 0 m in , y un os m in ut os d es pu és de a dm in is tr ar  5 0 µg d e A ng io te ns in a- 2. U ni lo ba r o bi lo ba r (s e- si on es s ep ar ad as u no s  30 dí as ). C ál cu lo d e do si s. Fó rm ul a (1 ). Á re a de s up er fic ie c or - po ra l. Em pí ri co : en f un ci ón d e la c ar ga h ep át ic a de e n- fe rm ed ad . Fó rm ul a (1 ). Á re a de s up er fic ie c or po - ra l. A ct iv id ad a dm in is tr ad a/ D os is . M ed ia na o m ed ia ( ra n- go o I C  9 5% ). A ct iv id ad m ed ia na :  2, 37 G B q (0 ,6 7- 6, 57 ). D os is m ed ia na :  11 8 G y (I C  9 5% : 1 13 -1 23 ) D os is m ed ia :  12 0 G y (I C  9 5% : 1 13 -1 25 ) A ct iv id ad m ed ia na :  1, 80 G B q (0 ,7 5- 2, 44 ). Si hí ga do af ec ta - do  <  2 5% ,  2 G B q; s i  25 - 50 % , 2 ,5 G B q; s i >  5 0% , 3 G B q. A ct iv id ad m ed ia na :  2, 37 G B q (0 ,6 7- 6, 57 ). D os is m ed ia na : – B ilo ba r:  1 44 G y (1 18 - 21 9 G y) . – D ch o:  1 56 G y (1 31 -2 66 G y) . – Iz do :  14 1 G y (1 36 -1 46 G y) . AETS – Octubre 2016 236 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or M ul ca hy y c ol s1 28 Va n H az el y c ol s1 29 St ub bs y c ol s1 30 Le w an do w sk i y c ol s1 31 L im y c ol s1 32 In gr es o ho sp it al ar io . N o: n =7 2 (1 00 % ) In gr es o la pr im er a no - ch e. In gr es ad os  4 8 ho ra s de s- pu és d e la R E. N R In te nc ió n de l tr at a- m ie nt o. Re sc at e: e n el  9 4% d e pa - ci en te s. Pr im er a lín ea : e n el  6 % . Re sc at e. Pr im er a lín ea . Re sc at e: n =2 4 (8 9% ). Pr im er a lín ea : n =3 ( 11 % ). Re sc at e. P ru eb as d e im ag en p re - vi as a R E. C T, P ET . C T. C T ab do m en y p el vi s, R X o C T tó ra x. C T he lic oi da l y F D G -P ET . M A A -T c9 9m . G am m ag ra fía p la na r 12 0 M B q de  9 9m Tc -M A A . G am m ag ra fía p la na r G am m ag ra fía p la na r G am m ag ra fía p la na r O tr os t ra ta m ie nt os p re - vi os . Se r ea liz ó em bo liz ac ió n de v ar ia s ar te ri as p re vi a a RE e n  47 % d e pa ci en te s. Q T p re vi a en  9 4% : 5- FU : n =6 7 (9 3% ) O xa lip la tin o: n =5 1 (7 2% ) Ir in ot ec an : n =3 5 (4 9% ) B ev ac iz um ab : n =3 3 (4 6% ) C et ux im ab : n =1 2 (1 7% ) – Q T: 1 lín ea : n =1 7 (6 8% ) 2 lín ea : n =6 ( 24 % ) 3 lín ea n =2 ( 8% ). 60 % h ab ía f ra ca sa do e l tr at am ie nt o co n ox al ip la - tin o. Em bo liz ac ió n pr ofi lá ct i- ca d e la s ar te ri as g as tr o- du od en al y o tr as r am as . Em bo liz ac ió n pr ofi lá c- tic a de l as a rt er ia s ga s- tr od uo de na l y gá st ri ca de re ch a en t od os l os p a- ci en te s. Q T s is té m ic a pr ev ia c on ca pe ci ta bi na +  5F U +L V so lo o en co m bi na ci ón co n ox al ip la tin o o ir in o- te ca n en  2 4 (8 9% ) pa ci en - te s. To do s lo s pa ci en te s ha bí an si do tr at ad os co n  5- FU : 8 (2 7% ) re fr ac ta ri os a  5- FU s ol o, 14 (4 6% ) re fr ac ta ri os a  5- FU +i ri no te ca n+ o xa li- pl at in o. 8 (2 7% ) re fr ac ta ri os a  5- FU y o xa lip la tin o o ir in ot ec an . Tr at am ie nt os po st er io - re s a la R E- Y 90 . In hi bi do re s de l a bo m ba de pr ot on es du ra nt e  2 se m an as , e n to do s lo s pa - ci en te s. H A C (5 -F U ) du ra nt e  12 m es es : n =8 0. El p ri m er c ic lo d e  4 dí as co m ie nz a  48 h a nt es d e la R E. C ic lo s de  4 d ía s co n  1, 0 g de  5 -F U a l dí a, ca da  4 s em an as . A t od os l os p ac ie nt es s e le s pr es cr ib ó in hi bi do re s de la b om ba d e pr ot on es du ra nt e  2 se m an as . 21 pa ci en te s re ci bi e- ro n  5F U a l m is m o tie m po qu e la R E (5 FU c om o ra - di os en si bi liz ad or ). AETS – Octubre 2016 237 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or M ul ca hy y c ol s1 28 Va n H az el y c ol s1 29 St ub bs y c ol s1 30 Le w an do w sk i y c ol s1 31 L im y c ol s1 32 Li m it ac io ne s. U na co ho rt e, si n gr up o co nt ro l, op en -la be l, de un s ol o ce nt ro c on g ra n ex pe ri en ci a en l a té cn ic a y en l a se le cc ió n de l os pa ci en te s. O bs er va ci on es . H A C pa re ce út il pa ra m an te ne r la r es pu es ta t u- m or al q ue s e al ca nz a co n la R E. AETS – Octubre 2016 238 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  16 .b (c on t.  2) . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en m et ás ta si s he pá tic as d e CC R. E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or , añ o de p ub lic ac ió n M ul ca hy y c ol s1 28 20 09 Va n H az el y c ol s1 29 20 09 St ub bs y c ol s1 30 20 06 Le w an do w sk i y c ol s1 31 20 05 Li m y c ol s1 32 20 05 EF EC T IV ID A D . N =2 3 N =8 0 a lo s  3 m es es N =6 5 a lo s  6 m es es N =2 9. C ri te ri os d e re sp ue st a. C ri te ri os W H O RE C IS T. C ri te ri os p ro pi os u sa nd o C T y C EA (c on si de ra n qu e lo s W H O in fr ae st i- m an la ta sa d e re sp ue st a) . C ri te ri os W H O RE C IS T R es pu es ta o bj et iv a. RC + R P: n =2 9 (4 0, 3% ) 35 % , rt a en C T, i nd ep en - di en te m en te de la Q T pr ev ia r ec ib id a. R C . 1 A lo s  3 m es es : 1 A lo s  6 m es es : 2 1 pa ci en te a l os  6 m es es (1 d e lo s  10 q ue h ab ía te - ni do R P in ic ia lm en te ). R P. 29 ( 40 ,3 % ) 11 ( 48 % ) A lo s  3 m es es : 5 8 A lo s  6 m es es : 3 9 C on C T: n =9 ( 35 % ) C on P ET : n =2 2 (8 8% ) 10 ( 33 % ) 21 % s i R E de r es ca te . EE . 32 ( 44 ,5 % ) 9 (3 9% ) A lo s  3 m es es : 1 6 A lo s  6 m es es : 1 0 8 (2 7% ) a lo s  2 m es es . P E. 11 ( 14 ,8 % ) 3 (1 3% ) A lo s  3 m es es : 5 ( 6, 3% ) A lo s  6 m es es : 1 4 (2 1, 5% ) C on C T: n =2 ( 35 % ) C on P ET : n =0 12 ( 40 % ) a lo s  2 m es es . R es pu es ta n o ev al ua bl e. P ru eb as p ar a el s eg ui - m ie nt o. Té cn ic a im ag en u til iz ad a pa ra m ed ir r es pu es ta . Ex am en fís ic o, an al íti ca y C T a la s  4 se m an as y ca da  3 m es es . A l as  2 s em an as , co nt ac - to t el ef ón ic o pa ra v al or ar to xi ci da d cl ín ic a. Si P ET b as al , se r ea liz ó ot ro a lo s  3 m es es . C EA ca da   4 se m an as . Te st s bi oq uí m ic os y de fu nc ió n he pá tic a y re na l. Ex am en f ís ic o pa ra v al o- ra r ef ec to s tó xi co s ca da  3 se m an as . C T ca da  1 2 se m an as , y a la s  4 se m an as s i R P. C ad a  4 se m an as m ie nt ra s du ra la H A C ; de sp ué s, ca da  3 m es es : C T tó ra x y ab do m en , an al íti ca y t es t de f un ci ón h ep át ic a. C T he lic oi da l y F D G -P ET , ca da  3 m es es . C T a lo s  2 m es es d e la R E y ca da  2 m es es . Ti em po d e se gu im ie n- to ( ra ng o) . 26 ,2 m es es N R 11 m es es (0 ,1 -7 6, 6 m es es ) N R 18 ,3 m es es AETS – Octubre 2016 239 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n M ul ca hy y c ol s1 28 20 09 Va n H az el y c ol s1 29 20 09 St ub bs y c ol s1 30 20 06 Le w an do w sk i y c ol s1 31 20 05 Li m y c ol s1 32 20 05 M M T T p re -R E. C EA e le va do e n  23 ( 92 % ) pa ci en te s. C EA C EA M M T T p os t-R E. C EA d is m in uy ó un  8 2% a lo s  3 m es es d e RE . C EA : d es ce ns o  <  30 % d el in ic ia l, m ay or s up er vi ve n- ci a. Te st s bi oq uí m ic os . C am bi o a ot ro e st ad io tu m or al . N R N R N R N R N R Su pe rv iv en ci a gl ob al tr as R E- Y 90 . M ed ia na de   14 ,5 m es es (I C  9 5% : 9 ,6 -  21 ,9 ). –  25 ,8 m es es (I C  9 5%  1 6, 9- 64 ,3 ) si E C O G =0 , ≤  2 5% ca rg a en fe rm ed ad y n o af ec ta ci ón e xt ra -h ep át i- ca ( n= 35 ). – Si EC O G =0 ,  23 ,5 m e- se s vs   6, 7 (E C O G =1 ) y  4 (E C O G =2 ), (p <  0, 00 01 ). – Si ca rg a  ≤  25 % ,  18 ,7 m es es v s  5, 2 si  >  2 5% , m es es ( p<  0 ,0 00 1) . – Si le s ex tr ah ep át i- ca s,   7, 9 m es es vs   21 m es es s i s ól o he pá tic as (p =0 ,0 00 4) . M ed ia na de   12 ,2 m es es (r an go : 2 ,8 -≥  6 0 m es es ). M ed ia na de   11 m es es (0 ,1 -7 6, 6 m es es ). C om bi na r co n H A C se as oc ió a m ay or su pe r- vi ve nc ia   12 ,6 2 m es es vs  2 ,6 3 m es es ( RR =3 ,8 3; IC   95 % :  1, 99 -7 ,3 4; p= 0, 00 2) . La s ot ra s va ri ab le s as oc ia - da s a m ay or s up er vi ve n- ci a fu er on c ar ga d e en - fe rm ed ad h ep át ic a  <  25 % (R R= 1, 86 ; IC  9 5% :  1, 20 - 2, 88 ; p= 0, 00 5) , no af ec ta ci ón ga ng lio na r (R R= 1, 70 ; IC  9 5% :  1, 00 - 2, 89 ; p= 0, 04 8) , no en - fe rm ed ad ex tr ah ep át ic a (1 2, 62 m es e vs  8 ,3 2 m e- se s; p =0 ,0 26 ) M ed ia na de   9, 4 m es es (2 83 d ía s; I C  9 5% :  21 8- 40 6 dí as ). M ay or s up er vi ve nc ia m e- di a si t um or a fe ct ab a a m en os d el  2 5% d el p a- ré nq ui m a he pá tic o (m e- di an a de  3 39 d ía s fr en te a  16 2 dí as ; p =0 ,0 02 ). Si ad em ás , EC O G =0 , la su pe rv iv en ci a m ed ia f ue de  1 3, 5 m es es . Ta m bi én m ay or s up er vi - ve nc ia s i af ec ta ci ón u ni - lo ba r. M ay or su pe rv iv en ci a en lo s qu e ha bí an s id o tr at a- do s só lo c on  5 FU f re nt e a lo s qu e ha bí an r ec ib id o m úl tip le s tr at am ie nt os : – si  5 -F U : r es pu es ta e n  6 (7 5% ) de  8 . – si  5 -F U + i ri no te ca n + ox al ip la tin o, re sp ue st a en  3 ( 21 % ) de  1 4. – si % -F U + i ri no te ca n u ox al ip la tin o: re sp ue st a en  5 ( 23 % ) de  2 2. AETS – Octubre 2016 240 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n M ul ca hy y c ol s1 28 20 09 Va n H az el y c ol s1 29 20 09 St ub bs y c ol s1 30 20 06 Le w an do w sk i y c ol s1 31 20 05 Li m y c ol s1 32 20 05 – Si  <  3 a ge nt es q ui m io - te rá pi co s (n =4 4) , l a su - pe rv iv en ci a fu e de  1 9, 7 m es es f re nt e a lo s  9, 4 m es es e n lo s qu e ha - bí an re ci bi do   ≥  3 (p =0 ,0 05 3) . M ay or su pe rv iv en ci a si bu en a rt a en C EA . Si m ila r su pe rv iv en ci a de s- pu és de   3 m es es en tr e lo s qu e tu vi er on R P y EE (p =0 ,8 7) m ed id a po r CT . Ti em po ha st a la pr o- gr es ió n. M ed ia na de   15 m es es (I C  9 5% : 1 4, 4- 17 ,2 ). 6 m es es ( ra ng o:  1 ,6 -1 1, 4 m es es ). N R N R 5, 3 m es es . Lo s qu e ha bí an a lc an za do RP , s up er vi ve nc ia li br e de pr og re si ón d e  9, 2 m es es . Ti em po ha st a la pr o- gr es ió n de l a en fe rm e- da d he pá ti ca . M ed ia na de   15 ,4 m es es (I C  9 5% : 5 ,4 -  18 ). 9, 2 m es es (r an go :  1, 6- 25 ,8 ). N R N R C al id ad d e vi da . N o se d et er m in ó. N o se d et er m in ó. N o se d et er m in ó. N o se d et er m in ó. SE G U R ID A D . N . 72 25 10 0 27 29 (1 pa ci en te fa lle ci ó po co d es pu és d e la R E) C ri te ri o. C TC A E v  3. 0 Ef ec to s ad ve rs os se gú n In te rn at io na l U ni on A ga - in st C an ce r C ri te ri a. N R C la si fic ac ió n de l a So ci e- da d de R ad io lo gí a In te r- ve nc io ni st a. C TC A E v  3. 0 Ef ec to s ad ve rs os le ve s. Fa tig a: n =4 4 (6 1% ) D ol or ab do m in al : n= 18 (2 5% ) N áu se as : n =1 5 (2 1% ) Fi eb re : n =4 ( 6% ) A no re xi a: n =3 ( 4% ) D ia rr ea : n =3 ( 4% ) –  19 ( 76 % ) le ta rg o o fa ti- ga , a la s  4 se m an as . –  8 (3 2% ) an or ex ia , a la s  4- 6 se m an as tr as R E. –  24 ( 96 % ) di ar re a –  6 (2 4% ) es tr eñ im ie nt o, en l os  3 p ri m er os m e- se s tr as R E. Li ge ro do lo r ab do m in al y/ o ná us ea s (s e re su el - ve c on n ar có tic os y a nt i- em ét ic os ): n= 10 0 (1 00 % ) Le ta rg o y an or ex ia d ur an - te  5 o  6 s em an as t ra s RE : n= 10 0 (1 00 % ) Fa tig a: n= 13 (4 8% ) pr e- se nt ó du ra nt e  7- 10 d ía s, D ol or ab do m in al : n= 5 (1 9% ) N áu se as : n =4 ( 15 % ). To do s, le ve s y tr an si to - ri os . Le ta rg o, an or ex ia , ná u- se as y do lo r ab do m in al en  2 -8 s em an as : n =1 00 % . En la m ay or ía , f ue ro n le ve s y se r es ol vi er on c on a nt i- em ét ic os y a na lg és ic os . AETS – Octubre 2016 241 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n M ul ca hy y c ol s1 28 20 09 Va n H az el y c ol s1 29 20 09 St ub bs y c ol s1 30 20 06 Le w an do w sk i y c ol s1 31 20 05 Li m y c ol s1 32 20 05 Pé rd id a de pe so : n= 2 (3 % ) Ú lc er a ga st ro in te st in al : n= 1 (1 % ) (q ue r es po nd ió a tr at am ie nt o co ns er va - do r) . R el ac io na da s co n la R E: – 1 pa ci en te de sa rr ol ló úl ce ra g ás tr ic a gr ad o  2. – do lo r ab do m in al gr a- do s  1 o  2 en  1 1 (5 0% ) pa ci en te s. – ná us ea s le ve s en   14 (5 6% ) pa ci en te s. M or bi lid ad en   8% de lo s qu e re ci bi er on l a RE a tr av és d e po rt ac at h y en  3 1% d e lo s qu e la r ec i- bi er on a tr av és d e ca te ri s- m o fe m or al . Ef ec to s ad ve rs os s ev e- ro s. N eu m on iti s po st -r ad ia - ci ón : n =0 El ev ac ió n de b ili rr ub in a: n= 9 (1 2, 6% ): (2 e n lo s pr i- m er os  3 m es es ,  3 en  3 -6 m es es y  4 de sp ué s de lo s  6 m es es ). El ev ac ió n de f os fa ta sa a l- ca lin a: n =6 ( 8% ). El ev ac ió n de A LT /A ST : n= 4 (6 % ). En  1 2 (4 8% ) pa ci en te s. En  3 d e lo s  6 pa ci en te s qu e re ci bi er on ir in ot e- ca n a  50 m g/ m 2 , en  5 d e lo s  13 q ue r ec ib ie ro n  75 m g/ m 2 y en  4 d e lo s  6 qu e re ci bi er on  1 00 m g/ m 2 . D ol or ab do m in al gr a- do  3 : n =2 (8 % ). Ú lc er a gá st ri ca : n= 8 (8 % ) en l os p ri m er os d os m e- se s tr as R E. Sa ng ra do a gu do g as tr oi n- te st in al : n= 2;  1 d e el lo s re qu ir íó c ir ug ía . In fa rt o ca rd ia co : n= 1 (1 % ). A bs ce so he pá tic o: n= 1 (1 % ). RE IL D : n =1 ( 1% ). Ú lc er a gá st ri ca po st -r a- di ac ió n: n =1 , oc as io na da po r un e rr or té cn ic o. A sc iti s y de rr am e pl eu ra l: n=  2 ( 7% ) D er ra m e pl eu ra l so lo : n= 1. Es to s úl tim os , as ci tis y de rr am e, de bi do a lo av an za do d e la e nf er m e- da d y no re la ci on ad os co n la R E. N áu se as y le ta rg o de g ra - do s ev er o du ra nt e  2 se - m an as : n =3 ( 10 % ). U lc er ac ió n gá st ri ca /d uo - de na l: n= 4 (1 3% ). D e el lo s,  1 p ac ie nt e co n an o- re xi a, d ol or y n áu se as s e- ve ro s, q ue d ur ar on  3 m e- se s ha st a su f al le ci m ie nt o y  1 pa ci en te t uv o sí nt o- m as m ás d e  3 m es es a p e- sa r de u til iz ar in hi bi do re s de la b om ba d e pr ot on es . H ep at iti s po st -r ad ia ci ón co n do lo r ab do m in al s e- ve ro y d et er io ro m ar ca - do a l m es d e la R E: n =1 pa ci en te . Se r es ol vi ó co n tr at am ie nt o co ns er va do r. AETS – Octubre 2016 242 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n M ul ca hy y c ol s1 28 20 09 Va n H az el y c ol s1 29 20 09 St ub bs y c ol s1 30 20 06 Le w an do w sk i y c ol s1 31 20 05 Li m y c ol s1 32 20 05 M or ta lid ad g lo ba l. N R N R 96 f al le ci m ie nt os . 4 pa ci en te s fa lle ci er on en l as  1 as  6 s em an as t ra s RE ; 6 , e n lo s  1o s  3 m es es ; a lo s  6 m es es , ha bí a fa - lle ci do u n to ta l d e  25 p a- ci en te s. 75 ( 78 % ) pa ci en te s fa lle - ci er on p or p ro gr es ió n de en fe rm ed ad ex tr ah ep á- tic a y  21 ( 21 % ) co n m ts só lo h ep át ic as . N R 1 pa ci en te f al le ci ó po co de sp ué s de l a RE p or r á- pi da p ro gr es ió n de la e n- fe rm ed ad , n o re la ci on ad a co n la p ro pi a RE . M or ta lid ad r el ac io na da co n la R E. N in gú n ca so a so ci ad o a la R E. N in gú n ca so a so ci ad o a la R E. 2 pa ci en te s fa lle ci er on po r co m pl ic ac io ne s re - la ci on ad as co n el tr at a- m ie nt o: u no p or h ep at iti s po st -r ad ia ci ón a l as  9 s e- m an as y e l ot ro p or p an - cr ea tit is a gu da c on u lc e- ra ci ón pé pt ic a a la s  10 se m an as . N R N in gú n ca so a so ci ad o a la R E. AETS – Octubre 2016 243 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n M ul ca hy y c ol s1 28 20 09 Va n H az el y c ol s1 29 20 09 St ub bs y c ol s1 30 20 06 Le w an do w sk i y c ol s1 31 20 05 Li m y c ol s1 32 20 05 C O M EN TA R IO S. Lo s fa ct or es d e bu en p ro - nó st ic o so n un EC O G de  0 , ca rg a de e nf er m e- da d he pá tic a<  2 5% y a u- se nc ia de en fe rm ed ad ex tr ah ep át ic a. N o di fe - re nc ia s si m ts u ni o b ilo - ba re s. El tr at am ie nt o co m bi na - do n o in cr em en ta e l ri es - go d e m ie lo su pr es ió n en co m pa ra ci ón a ir in ot ec an so lo . M is m o pe rfi l de s e- gu ri da d. La R E of re ce u na b ue na re sp ue st a e in cr em en to de l a su pe rv iv en ci a. L os pa ci en te s qu e m ás s e be - ne fic ia n se rí an aq ue llo s en l os q ue s e ad m in is tr a H A C tr as R E. M ay or b en efi ci o si n o de - sa rr ol la n en fe rm ed ad e x- tr ah ep át ic a de sp ué s de  6 m es es . M ét od o m ás fi ab le p ar a va lo ra r re sp ue st a tu m or al es la de te rm in ac ió n de l C EA , n o la im ag en d e C T. A co ns ej an PE T pr ev ia a RE pa ra di ag no st ic ar m ej or s i ha y en fe rm ed ad ex tr ah ep át ic a y de ci di r si añ ad ir H A C o Q T si st ém i- ca a la R E. Fa ct or es pr on ós tic os de m ay or s up er vi ve nc ia : c ar - ga d e en fe rm ed ad h ep át i- ca  <  2 5% , a fe ct ac ió n un i- lo ba r, EC O G =0 . La P ET t en dr ía u n pa pe l ad ic io na l po st -tr at am ie n- to , no s ól o pa ra v al or ar la r es pu es ta s in o ta m bi én pa ra e st ad ifi ca r al t um or de sp ué s de l t ra ta m ie nt o. RE p ar ec e se r un a bu e- na op ci ón en pa ci en te s co n m C C R y bu en e st ad o fu nc io na l tr as p ro gr es ió n po r fr ac as o de l t ra ta m ie n- to c on Q T. P ar ec e es pe - ci al m en te ú til s i la R E se ad m in is tr a pr ec oz m en te en la e vo lu ci ón . N o re sp ue st a en l os p a- ci en te s co n en fe rm ed ad ex tr ah ep át ic a, n i en p a- ci en te s co n EC O G =2 . 6 (7 5% ) de l os  8 p ac ie n- te s qu e ha bí an r ec ib id o só lo  5 FU r es po nd ie ro n a la R E. 5 (2 3% ) de l os  2 2 pa ci en - te s qu e ha bí an s id o tr at a- do s co n ox al ip la tin o y/ o ir in ot ec an re sp on di er on a la R E (in cl uy en do  3 d e lo s  14 q ue h ab ía n re ci bi - do lo s  3 qu im io te rá pi co s) . AETS – Octubre 2016 244 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  17 .a . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en m et ás ta si s he pá tic as d e cá nc er d e m am a. E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or Sa xe na y c ol s1 33 G or do n y co ls 13 4 Ci an ni y c ol s6 4 A ño d e pu bl ic ac ió n. 20 14 20 14 20 13 P aí s. A us tr al ia EE U U It al ia C en tr os . U n ce nt ro U n ce nt ro U n ce nt ro D is eñ o de l e st ud io . Pr os pe ct iv o. Es tu di o ab ie rt o fa se I I. Pr os pe ct iv o. Re tr os pe ct iv o. Pe ri od o de e st ud io . M ay o de  2 00 6 a m ar zo d e  20 12 A go st o  20 01 a a go st o  20 13 M ar zo d e  20 05 a a br il de  2 01 1 Fu en te d e fi na nc ia ci ón . N R N R N R Ti po d e an ál is is . Po r in te nc ió n de tr at ar Po r in te nc ió n de tr at ar O bj et iv o. Es tu di ar l a ef ec tiv id ad y s eg ur id ad d e la R E pa ra e l t ra ta m ie nt o de m ts h ep á- tic as d e C a m am a. Es tu di ar l a ef ec tiv id ad y s eg ur id ad d e la R E pa ra e l t ra ta m ie nt o de m ts h ep á- tic as d e C a m am a. RE e n el t ra ta m ie nt o de m ts h ep át ic as de c án ce r de m am a. N . 40 75 52 Ed ad m ed ia ( ra ng o) . 54 ,4 ( ±1 0, 4) ( 28 -7 7) 54 ,4 ( 26 ,7 -8 2, 4) 57 ,5 ( 31 -8 2) Se xo ( H /M ) (% ). 0/ 40 ( 0/ 10 0% ) 0/ 75 ( 0/ 10 0% ) 0/ 52 ( 0/ 10 0% ) Es ta do f un ci on al ( EC O G , W H O ). EC O G  0 : n =3 3 (8 3% ) EC O G  1 : n =7 ( 17 % ) EC O G  0 : n =3 9 (5 2, 0% ) EC O G  1 : n =2 9 (3 8, 7% ) EC O G  ≥  2 : n =7 ( 9, 3% ) EC O G  0 : n =2 9 (5 5, 7% ) EC O G  1 : n =1 4 (2 6, 9% ) EC O G  ≥  2 : n =9 ( 17 ,3 % ) C ri te ri os d e in cl us ió n. Pa ci en te s de  1 8- 85 a ño s, c on m ts h ep á- tic as d e C a m am a, n o ca nd id at as a c ir u- gí a y re fr ac ta ri as a Q T, c on E C O G  0 -2 , bu en a fu nc ió n he pá tic a, p ul m on ar y re na l. Q ue p ue da n se r so m et id as a a ng io gr a- fía y c at et er is m o vi sc er al s el ec tiv o. Pa ci en te s co n m ts he pá tic as de C a m am a, no ca nd id at as a ot ro s tr at a- m ie nt os , c on E C O G  0 -2 , b ue na fu nc ió n he pá tic a, p ul m on ar y r en al . Pa ci en te s m ts h ep át ic as d e C a m am a no ca nd id at as a c ir ug ía y r ef ra ct ar ia s a Q T, co n EC O G  0 -2 , b ue na f un ci ón h ep át ic a y pu lm on ar , pa rá m et ro s he m at ol óg ic os no rm al es , y si n co nt ra in di ca ci on es a l a ar te ri og ra fía y c at et er is m o vi sc er al s e- le ct iv o. AETS – Octubre 2016 245 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Sa xe na y c ol s1 33 G or do n y co ls 13 4 Ci an ni y c ol s6 4 C ri te ri os d e ex cl us ió n. Es pe ra nz a de v id a  <  2 m es es , s i s e pl an - te ab a so m et er le s a ot ro s tr at am ie nt os lo ca le s he pá tic os , s i n o es p os ib le c on - tr ol ar e l flu jo a l tr ac to g as tr oi nt es tin al m ed ia nt e an gi og ra fía o s i s e es pe ra u na do si s so br e pu lm ón  >  3 0 G y en u na s e- si ón o d e  50 G y en m úl tip le s se si on es . A fe ct ac ió n he pá tic a  >  60 % , fa llo h ep át i- co ( as ci tis , b ili rr ub in a to ta l >  1 ,8 m g/ m l), RT e xt er na p re vi a y sh un t h ep at op ul m o- na r  >  20 % . Tu m or p ri m ar io . M am a M am a M am a C ir ro si s. Sí : n =2 ( 2, 7% ) N o: n =7 3 (9 7, 3% ) Tr om bo si s po rt al . N in gú n pa ci en te Sí : n =6 ( 8, 0% ) N o: n =6 9 (9 2, 0% ) N R H ip er te ns ió n po rt al . N R N R N R N úm er o de tu m or ac io ne s en h íg ad o. So lit ar io : n =1 1 (1 4, 7% ) M ul tif oc al : n =6 4 (8 5, 3% ) So lit ar io : n =1 1 (1 4, 7% ) M ul tif oc al : n =6 4 (8 5, 3% ) N R Lo ca liz ac ió n en h íg ad o. U ni lo ba r: n= 4 B ilo ba r: n= 36 ( 90 % ) U ni lo ba r: n= 14 ( 18 ,7 % ) B ilo ba r: n= 61 ( 81 ,3 % ) U ni lo ba r: n= 18 ( 35 % ) B ilo ba r: n= 34 ( 65 % ) % a fe ct ac ió n he pá ti ca . <  25 % : n =  23 25 % -5 0% : n =  12 >  50 % : n =  5 <  25 % : n =4 4 (5 8, 7% ) 25 % -5 0% : n =2 6 (3 4, 7% ) >  50 % : n =5 ( 6, 7% ) <  25 % : n =3 1 (5 9% ) 25 % -5 0% : n =1 4 (2 6% ) >  50 % : n =7 ( 13 % ) A fe ct ac ió n ex tr ah ep át ic a. Sí : n =2 4 (6 0% ) N o: n =1 6 (4 0% ) Sí : n =5 8 (7 7, 3% ) N o: n =1 7 (2 2, 7% ) Sí : n =2 4 (4 6, 1% ) N o: n =2 8 (5 3, 9% ) Ti po d e m ic ro es fe ra s. Re si na . V id ri o. Re si na . N .º s es io ne s de R E. N R En  3 3 pa ci en te s se r ep iti ó la R E. N R Ti po d e in fu si ón d e la s m ic ro es fe ra s. N R A dm in is tr ac ió n lo ba r (u n so lo l ób ul o en c ad a se si ón ). Si b ilo ba r, en s es io ne s se pa ra da s  30 -9 0 dí as . En to do e l h íg ad o: n =2 3. Lo ba r: n=  2 1. Si b ilo ba r, la s se si on es s e se pa ra ro n en - tr e  4- 6 se m an as . AETS – Octubre 2016 246 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Sa xe na y c ol s1 33 G or do n y co ls 13 4 Ci an ni y c ol s6 4 C ál cu lo d e do si s. M od el o ba sa do e n el B SA . Fó rm ul a (1 ). M od el o ba sa do e n el B SA . D os is a dm in is tr ad a/ A ct iv id ad ( ra n- go o ± D E) . D os is fi ja in ye ct ad a:  2 G B q. D os is m ed ia :  1, 67 G B q (0 ,7 9- 2, 38 ) (± 0, 4) 27 ( 63 % ) pa ci en te s re ci bi er on  2 0 tr at a- m ie nt os s ob re ló bu lo iz do : 1 23 G y (1 1 G y ±  23 ). 20 ( 74 % ) re ci bi er on  2 2 tr at am ie nt os so br e ló bu lo d ch o:  1 21 G y (1 09 G y ±  33 ). A ct iv id ad m ed ia na in ye ct ad a:   1, 52 G B q (m ed ia : 2 ,0 5 G B q ±  1, 06 ). N o fa llo s en l a ad m in is tr ac ió n de d o- si s (m ed ia na d e  98 ,1 5% d e la a ct iv id ad pr ev is ta ). A ct iv id ad m ed ia na a dm in is tr ad a de  1 ,9 G B q (0 ,3 3- 2, 71 ). In gr es o ho sp it al ar io ( Sí /N o) . U na n oc he . N o N R 1. ª lín ea d e tr at am ie nt o vs t ra ta - m ie nt o de r es ca te . Re sc at e. Re sc at e. Re sc at e. P ru eb as d e im ag en p re vi as a R E. C T C T:  6 3% tu m or es h ip er va sc ul ar es , 3 7% tu m or es h ip ov as cu la re s. A rt er io gr af ía he pá tic a:   78 % tu m or es hi pe rv as cu la re s,  2 2% tu m or es h ip ov as - cu la re s. C T m ul tid et ec to r, PE T- C T. M A A -T c9 9m . Pl an ar . Pl an ar . Pl an ar . Em bo liz ac ió n ar te ri al p ro fi lá ct ic a. Sí e n  11 ( 28 % ) pa ci en te s, d e la a rt er ia s gá st ri ca d er ec ha y g as tr od uo de na l. Sí , d e la a rt er ia s gá st ri ca d er ec ha y g as - tr od uo de na l. Sí , d e la s ar te ri as g ás tr ic a de re ch a y ga s- tr od uo de na l. O tr os t ra ta m ie nt os p re vi os a l a R E- Y 90 . RF A : n =5 p ac ie nt es . Re se cc ió n tu m or al : n =6 ( 15 % ) TA C E: n =1 . Q T si st ém ic a: n =4 4 (1 00 % ) RF A : n =5 p ac ie nt es . Re se cc ió n tu m or al : n =5 TA C E: n =1 . Q T si st ém ic a (r an go d e  3- 6 re gí m en es Q T di fe re nt es ): n= 75 . 4 pa ci en te s re ci bi er on c ap ec ita bi na . Q T: n =5 2 (1 00 % ). Re se cc ió n: n =9 ( 17 ,3 % ). TA C E: n =2 ( 3, 8% % ). RF A : n =1 ( 21 ,1 5% ). AETS – Octubre 2016 247 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Sa xe na y c ol s1 33 G or do n y co ls 13 4 Ci an ni y c ol s6 4 Tr at am ie nt os p os te ri or es a l a R E- Y 90 . Q T en  1 5 pa ci en te s (3 8% ). Se d es co no ce e n  27 p ac ie nt es , t ra ta do s fu er a de l c en tr o. Q T en  3 2 de  4 8 (6 6, 7% ) pa ci en te s. N o Q T en  8 ( 16 ,7 % ) pa ci en te s. Pr ofi la xi s de ú lc er a ga st ro in te st in al e n el  1 00 % d e pa ci en te s; e st er oi de s fr en te a la f at ig a, s ól o op ci on al . N R Li m it ac io ne s. M ue st ra p eq ue ña . M ue st ra p eq ue ña . En sa yo a bi er to . A us en ci a de g ru po c on tr ol . Se gu im ie nt o no d is po ni bl e pa ra t od os lo s pa ci en te s. Re tr os pe ct iv o. M ue st ra p eq ue ña . AETS – Octubre 2016 248 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  17 .b . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en m et ás ta si s he pá tic as d e cá nc er d e m am a. E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or Sa xe na y c ol s1 33 G or do n y co ls 13 4 Ci an ni y c ol s6 4 EF EC T IV ID A D . N . 38 ( 95 % ). 66 d e  72 v iv os ( 91 ,7 % ) al m es . 52 . C ri te ri os d e re sp ue st a. RE C IS T. RE C IS T ap lic ad o a la s im ág en es C T. Va lo ra ci ón d e la r es pu es ta m et ab ól ic a en P ET ** . RE C IS T a pa rt ir d e la s im ág en es C T m ul - tid et ec to r (M D C T) a la s  8 se m an as . Va lo ra ci ón d e la r es pu es ta m et ab ól ic a en P ET *. R es pu es ta o bj et iv a. C T: RC +R P:  5 9 (8 2, 4% ). . C on tr ol d e la e nf er m ed ad . P ET e n  25 p ac ie nt es : RP + E E: n =  18 ( 72 % ). M D C T: R P + EE =9 0% ( 95 % e n gr up o  1 y  80 % e n gr up o  2) . R C . C T:  2 ( 5% ) pa ci en te s. PE T: n =3 ( 12 % ). M D C T:  0 PE T:  2 . R P. C T:  1 0 (2 6% ) pa ci en te s. M D C T:  2 9 (5 6% ) (2 0 de l g ru po  1 y  9 d el gr up o  2) . PE T:  4 2 (8 1% ). EE . C T:  1 5 (3 9% ) pa ci en te s. M D C T:  1 8 (3 5% ) (1 5 de l g ru po  1 y  3 d el gr up o  2) . P E. C T:  1 1 (2 9% ) pa ci en te s. PE T: n =4 ( 16 % ). M D C T:  5 ( 10 % ) (2 d el g ru po  1 y  3 d el gr up o  2) . N o ev al ua bl e. 2. 0. 0. P ru eb as d e im ag en e n el s eg ui m ie n- to , u ti liz ad as p ar a m ed ir r es pu es ta . C T al m es . C T a  1,  3 , 6 y  9 m es es , y P ET . M D C T, P ET -C T y RM a la s  8 y  12 s em a- na s de la R E. Ti em po d e se gu im ie nt o (r an go ). M ed ia na d e  11 ,2 m es es ( 0, 6- 30 ,5 m e- se s) . M M T T p re -R E. C A -2 7. 29 el ev ad o en   55 pa ci en te s (7 3, 3% ). AETS – Octubre 2016 249 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Sa xe na y c ol s1 33 G or do n y co ls 13 4 Ci an ni y c ol s6 4 M M T T p os t-R E. C A -2 7. 29 :  30 % d e de sc en so t ra s RE en  1 6 de lo s  55 . Te st s bi oq uí m ic os . Te st s de fu nc ió n he pá tic a (1 , 3 y  6 m e- se s, y c ad a  3 m es es d es pu és ), al bú m i- na , b ili rr ub in a to ta l, pe rfi l de c oa gu la - ci ón , h em og ra m a. C am bi o a ot ro e st ad io t um or al . 1 (3 % ) pa ci en te p as ó a se r ca nd id at o a ci ru gí a. N R. N R. Su pe rv iv en ci a gl ob al . Su pe rv iv en ci a m ed ia na :  13 ,6 m es es a l m es , A lo s  6 m : 7 3% A lo s  12 m : 6 1% A lo s  18 m : 3 9% A lo s  24 m : 3 9% Y a lo s  30 m : 3 9% . Fa ct or de m al pr on ós tic o: la po - br e re sp ue st a ra di ol óg ic a (H R= 8, 83 ; IC  9 5% : 3 ,0 6- 25 ,4 6; p <  0, 00 1) . Q T tr as R E se a so ci ó a m ej or p ro nó s- tic o (H R= 0, 16 7; IC   95 % :  0, 05 -0 ,5 71 ; p= 0, 00 4) . . Su pe rv iv en ci a m ed ia na :  6, 6 m es es (I C  9 5% : 5 ,0 -9 ,2 ). A l m es , d el  9 6% . A lo s  3 m es es , d el  8 0, 7% A lo s  6 m es es , d el  5 3, 7% y a lo s  12 m es es d el  3 4, 5% . Fa ct or es d e m al p ro nó st ic o: C ar ga tu m or al   >  25 % (H R:   0, 39 ; IC  9 5% : 0 ,2 3- 0, 66 ; p =0 ,0 01 ) y e le va ci ón de b ili rr ub in a (H R:  1 ,3 8; I C  9 5% : 1 ,1 0- 1, 73 ; p =0 ,0 05 ). Su pe rv iv en ci a m ed ia na :  11 ,5 m es es (1 ,5 -3 6, 4 m ) En pa ci en te s si n m et ás ta si s ex tr ah e- pá tic as , la s up er vi ve nc ia m ed ia na f ue de  1 4, 3 m es es , s ig ni fic at iv am en te s up e- ri or a la d e la s pa ci en te s co n af ec ta ci ón ex tr ah ep át ic a (8 ,2 m es es ) (P  <  0 ,0 00 1) . Ti em po h as ta la p ro gr es ió n. 6, 8 m es es ( m ed ia na ). 4, 11 m ( IC  9 5% : 2 ,4 -7 ,0 ). 6, 6 m es es . Ti em po h as ta l a pr og re si ón d e la en fe rm ed ad h ep át ic a. N R. 3, 2 m ( IC  9 5% : 1 ,2 -8 ,5 ). 8, 4 m es es . C al id ad d e vi da . N R. N R. N R. SE G U R ID A D . N . 27 . C ri te ri o. C TC A E. C TC A E v. 4. 0. N R. AETS – Octubre 2016 250 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Sa xe na y c ol s1 33 G or do n y co ls 13 4 Ci an ni y c ol s6 4 Ef ec to s ad ve rs os le ve s. Fa tig a:  6 ( 15 % ). N áu se as /v óm ito s:  1 0 (2 5% ) D ol or a bd om in al : 8 ( 15 % ) A no re xi a:  2 ( 5% ) C om pl ic ac io ne s bi lia re s:  2 ( 5% ) D is ne a:  1 ( 3% ). Fa tig a : 5 6 (7 4, 2% ) N áu se as : 2 4 (3 1, 8% ) D ol or a bd om in al : 2 3 (3 0, 3% ). Ef ec to s ad ve rs os s ev er os . D er ra m e pl eu ra l:  1 (3 % ) Em bo lis m o pu lm on ar : 1 ( 3% ). G ra do  3 : Fa tig a:  1 ( 1, 5% ). N áu se as : 1 ( 1, 5% ). Fi eb re : 1 ( 1, 5% ). D ol or a bd om in al : 4 ( 6, 1% ) A no re xi a:  2 ( 5% ) H ip er bi lir ru bi ne m ia : 4 ( 5, 9% ). – C ol ec is tit is p os t-r ad ia ci ón :  2 pa ci en - te s (1 r eq ui ri ó ci ru gí a) . To xi ci da d ag ud a o ef ec to s se cu nd a- ri os p re co ce s (h as ta lo s  30 d ía s) . – – C ol ec is tit is g ra do  2 a l os  3 -5 d ía s en  2 pa ci en te s. C ol ec is tit is g ra do  1 e n  3 pa ci en te s a la s  2,  4 y  6 s em an as ( se r es ol vi er on c on tr at am ie nt o m éd ic o) . D ol or ab do m in al m od er ad o y ná u- se as  1 0 ho ra s de sp ué s de la R E en  6 p a- ci en te s (s e re so lv ie ro n co n an tie m ét ic os y an al gé si co s) . G as tr iti s gr ad o  2 en  2 p ac ie nt es . G as tr iti s se ve ra g ra do  3 e n  2 pa ci en te . To xi ci da d ta rd ía ( en tr e lo s  30 y  9 0 dí as ). – – Fa llo h ep át ic o se ve ro e n  2 pa ci en te s po r RE IL D . AETS – Octubre 2016 251 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Sa xe na y c ol s1 33 G or do n y co ls 13 4 Ci an ni y c ol s6 4 M or ta lid ad g lo ba l. 1 pa ci en te m ur ió a lo s  24 d ía s de la R E, po r em bo lis m o pu lm on ar . 20 ( 50 % ) en e l s eg ui m ie nt o. A lo s  30 d ía s:  3 p ac ie nt es (1 p or s ep si s, y do s po r de sc om pe ns ac ió n he pá tic a) . 39 ( 75 % ) (2 5 pa ci en te s de l g ru po  1 y  1 4 pa ci en te s de l g ru po  2 ). M or ta lid ad r el ac io na da c on la R E. N R. N R. 0. C O M EN TA R IO S. H ac en d os g ru po s: G ru po   1:   <  25 % af ec ta ci ón he pá tic a, EC O G  <  1 y n o m et ás ta si s ex tr ah ep á- tic as . G ru po   2:   >  25 % af ec ta ci ón he pá tic a, EC O G  >  1 y m et ás ta si s ex tr ah ep át ic as . * V al or ac ió n de la r es pu es ta m et ab ól ic a en F D G -P ET : R es pu es ta c om pl et a: d es ap ar ic ió n co m pl et a de a ct iv id ad m et ab ól ic a en la s im ág en es P ET ; p ar ci al , s i d is m in uy e la a ct iv id ad m et ab ól ic a en e l á re a de m ay or c ap ta ci ón , a l m en os u n  25 % ; E E, s i d is m in uy e pe ro m en os d e un  2 5% . ** V al or ac ió n de la r es pu es ta m et ab ól ic a en F D G -P ET : R es pu es ta c om pl et a: d es ap ar ic ió n co m pl et a de a ct iv id ad m et ab ól ic a en la s im ág en es P ET ; e st ab le , s i n o se p ro du ce n ca m bi os r es pe ct o a la P ET b as al ; p ro gr es ió n, c ua nd o se in cr em en ta la a ct iv id ad m et ab ól ic a en c ua lq ui er a de la s le si on es ; p ar ci al , s i d is m in uy e la a ct iv id ad m et ab ól ic a. AETS – Octubre 2016 252 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  17 .a (c on t.) . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en m et ás ta si s he pá tic as d e cá nc er d e m am a. E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or H au g y co ls 13 5 Ja ko bs y c ol s1 36 Co ld w el l y c ol s1 37 A ño d e pu bl ic ac ió n. 20 12 20 08 20 07 P aí s. A le m an ia A le m an ia EE U U C en tr os . U n ce nt ro U n ce nt ro U n ce nt ro D is eñ o de l e st ud io . Pr os pe ct iv o. M ue st ra c on se cu tiv a de p ac ie nt es . Pr os pe ct iv o. Re tr os pe ct iv o. Pe ri od o de e st ud io . M ar zo -2 00 3 a oc tu br e- 20 10 . 20 03 -2 00 7 N R Fu en te d e fi na nc ia ci ón . N R Se d ic e de f or m a ex pl íc ita q ue l a em - pr es a Si rt ex n o ha i nfl ui do e n la e la - bo ra ci ón n i r ed ac ci ón d el m an us cr ito . N o se m en ci on a qu e ha ya h ab id o fi- na nc ia ci ón . N R % p ac ie nt es p er di do s. N R A l m en os  1 s eg ui m ie nt o:  2 3 pa ci en te s. Fa lle ci do s:  1 N in gú n se gu im ie nt o:  4 Se p er di er on e n el s eg ui m ie nt o:  2 . En l a va lo ra ci ón d e la r es pu es ta t um o- ra l,  8 qu e no d is po ní an d e C T y  4 qu e no d is po ní an d e PE T. O bj et iv o. Es tu di ar e l pa pe l de l a PE T- FD G p ar a pr ed ec ir la s up er vi ve nc ia d e pa ci en te s co n m ts h ep át ic as d e cá nc er d e m am a tr as R E. Es tu di ar l a se gu ri da d y su pe rv iv en ci a as oc ia da a u na s ol a se si ón d e RE c on m ic ro es fe ra s de re si na en pa ci en te s cá nc er d e m am a y m ts h ep át ic as n o re se ca bl es . Y r ef ra ct ar ia s a ot ro s tr at a- m ie nt os . Pr es en ta r lo s re su lta do s de l a RE e n el tr at am ie nt o de m ts h ep át ic as d e cá nc er de m am a. N . 58 30 44 Ed ad m ed ia , ( ra ng o o ± D E) . 58 ,0 ±  1 0, 9 58 ( 39 -7 3) 58 ( 42 -7 1) Se xo ( H /M ) (% ). 0/ 58 ( 0/ 10 0% ) 1/ 29 0/ 44 ( 0/ 10 0% ) Es ta do f un ci on al ( EC O G , W H O ). N R N R N R AETS – Octubre 2016 253 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or H au g y co ls 13 5 Ja ko bs y c ol s1 36 Co ld w el l y c ol s1 37 C ri te ri os d e in cl us ió n. >  18 a ño s co n m ts h ep át ic as i rr es ec a- bl es , r ef ra ct ar ia s a Q T, c on fu nc ió n he - pá tic a co ns er va da , K ar no fs ky  ≥  6 0, e s- pe ra nz a de v id a  >  3m es es , p os ib ili da d de s om et er se a a ng io gr af ía . Pa ci en te s qu e no r es po nd ie ro n a Q T o qu e ha bí an s us pe nd id o es te tr at am ie n- to p or s us e fe ct os a dv er so s. Pa ci en te s  ≥  18 a ño s, c on m ts h ep át ic as de C a m am a no c an di da ta s a ot ro s tr a- ta m ie nt os l oc al es n i a RT y r ef ra ct ar ia s a  1- 3 lín ea s de Q T, c on E C O G  0 -2 , b ue - na f un ci ón h ep át ic a y pu lm on ar , pa rá - m et ro s he m at ol óg ic os n or m al es , y si n co nt ra in di ca ci on es a l a ar te ri og ra fía y ca te te ri sm o vi sc er al s el ec tiv o. C ri te ri os d e ex cl us ió n. Fa llo h ep át ic o (b ili rr ub in a  >  2, 0 m g/ dl o as ci tis ), flu jo a l t ra ct o ga st ro in te st in al qu e no s e pu ed a co rr eg ir, s hu nt p ul - m on ar  >  2 0% , T V P co m pl et a. D is em in ac ió n ex tr ah ep át ic a no l im ita - da . Sh un t h ep at o- pu lm on ar  >  2 0% . A fe ct ac ió n he pá tic a  >  70 % . RT e xt er na p re vi a so br e hí ga do . Tr at am ie nt o re ci en te (e n lo s do s m es es pr ev io s) c on c ap ec ita bi na ; Se ri a af ec ta ci ón d e fu nc ió n he pá tic a y/ o re na l, co ag ul op at ía r ef ra ct ar ia a l tr at am ie nt o; o cl us ió n po rt al a co m pa - ña da d e flu jo h ep at óf ug o; s i n o es p o- si bl e ci er re a rt er ia l co n de a lto r ie sg o de i m pl an ta ci ón e ct óp ic a de l as m i- cr oe sf er as . Es pe ra nz a de v id a  <  6 se m an as . Sh un t pu lm on ar  >  2 0% , T V P co m pl et a, flu jo a l t ra ct o ga st ro in te st in al q ue n o se pu ed a co rr eg ir. Tu m or p ri m ar io . M am a M am a M am a Tr om bo si s po rt al . N R N R N R N úm er o de tu m or ac io ne s en h íg ad o. N R N R N R Lo ca liz ac ió n en h íg ad o. N R N R N R % a fe ct ac ió n he pá ti ca . >  25 % : n =2 0. C ar ga m ed ia : 1 7, 5% . <  25 % : n =  23 N R AETS – Octubre 2016 254 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or H au g y co ls 13 5 Ja ko bs y c ol s1 36 Co ld w el l y c ol s1 37 A fe ct ac ió n ex tr ah ep át ic a. Sí : n =3 8 (6 6% ) N o: n =2 0 (3 4% ) Sí : n =1 7 (5 7% ) N o: n =1 3 (4 3% ) Sí : n =2 9 (6 6% ) N o: n =1 5 (3 4% ) Ti po d e m ic ro es fe ra s. Re si na . Re si na . Re si na . N .º s es io ne s de R E. U na s ol a se si ón e n to do s. 1 se si ón e n  29 p ac ie nt es . N R Ti po d e in fu si ón d e la s m ic ro es fe ra s. En to do e l h íg ad o: e n la s  58 p ac ie nt es . Lo ba r: n= 1 pa ci en te . En to do e l h íg ad o: n =2 9. In fu si ón d ur an te  3 0- 45 m in ut os . En to do e l h íg ad o: n =2 3. Lo ba r: n=  2 1. Si b ilo ba r, la s se si on es s e se pa ra ro n un os  3 0 dí as e nt re u na y o tr a. C ál cu lo d e do si s. M od el o ba sa do e n el B SA o b ie n M ét od o em pí ri co , se gú n ca rg a de e n- fe rm ed ad : Si  <  2 5% , 2 G B q Si  2 5- 50 % , 2 ,5 G B q M ét od o em pí ri co , se gú n ca rg a de e n- fe rm ed ad : Si  <  2 5% , 2 G B q Si  2 5- 50 % , 2 ,5 G B q Si  >  5 0% , 3 G B q M od el o ba sa do e n el B SA . D os is a dm in is tr ad a/ A ct iv id ad ( ra n- go ). A ct iv id ad m ed ia a dm in is tr ad a  1, 8 ±  0, 5 G B q. A  1 2 pa ci en te s no s e le s pu do a dm in is - tr ar la d os is c om pl et a po r es ta si s ar te - ri al h ep át ic o. A ct iv id ad m ed ia ca lc ul ad a de   2. 08 3 M B q (1 .7 50 -2 .5 00 M B q) . A ct iv id ad m ed ia ad m in is tr ad a  1. 89 6 M B q (1 .5 00 -2 .4 45 M B q) . A ct iv id ad m ed ia na a dm in is tr ad a de  2 ,1 G B q. In gr es o ho sp it al ar io ( Sí /N o) . N R N R Sí : n =8 ( 18 % ) N o: n =3 6 (8 6% ) 1. ª lín ea de tr at am ie nt o vs tr at a- m ie nt o de r es ca te . Re sc at e. Re sc at e. Re sc at e. P ru eb as d e im ag en p re vi as a R E. C T, R M PE T- FD G . SU V m ax m ed io en el es tu di o ba - sa l:  11 ,5 ±  6 ,0 SU V m ax b as al  >  2 0: n =6 . PE T, C T y RM . C T o RM tr es -fa se s co n co nt ra st e or al o in tr av en os o. FD G -P ET l os p ac ie nt es a p ar tir d e ju - lio -2 00 1. M A A -T c9 9m . Pl an ar . Pl an ar . Pl an ar . AETS – Octubre 2016 255 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or H au g y co ls 13 5 Ja ko bs y c ol s1 36 Co ld w el l y c ol s1 37 Em bo liz ac ió n ar te ri al p ro fi lá ct ic a. En c as os n ec es ar io s se e m bo liz ar on la s ar te ri as g ás tr ic a de re ch a y ga st ro du o- de na l y o tr as a rt er ia s ex tr ah ep át ic as . En c as os n ec es ar io s, d e la a rt er ia g ás - tr ic a de re ch a y ot ra s pe qu eñ as a rt er ia s vi sc er al es . Sí , de l as a rt er ia s gá st ri ca d er ec ha y ga st ro du od en al y o tr as a rt er ia s ex tr a- he pá tic as . O tr os t ra ta m ie nt os p re vi os a l a R E- Y 90 . Ta xa no s:  8 6% A nt ra ci cl in as : 9 8% Tr at am ie nt o ho rm on al : 8 5% Te ra pi as lo ca le s: 17 % N úm er o m ed io d e Q T pr ev ia : 3 ,1 ±  1 ,8 . – Tr at am ie nt o ho rm on al c on T am ox i- fe no : 2 4 (8 0% ) qu e lu eg o se c am bi ó po r un i nh ib id or d e la a ro m at as a en   20 ( 66 % ) pa ci en te s. N o tto h or m on al : n =6 – Q T s i pr og re si ón t ra s ho rm on ot e- ra pi a y en l os  6 q ue n o la h ab ía n re ci bi do : A nt ra ci cl in a: n =2 6 (7 8% ). C ic lo fo sf am id a +  5F U + m et ot re xa te : n= 4 (1 3% ). C ap ec ita bi na : n =1 5 (5 0% ). V in or el bi na : n =2 1 (7 0% ). Tr as tu zu m ab : n =6 ( 30 % ). – H em ih ep at ec to m ía : n =1 . – R FA : n =4 . D ox or ub ic in a y do ce ta xe l en e l  10 0% de p ac ie nt es . D e el la s, fr ac as o a  3 lín ea s de Q T: n =3 2. Tr as tu zu m ab : n =1 0. H or m on ot er ap ia : n =3 1 (7 0% ). Tr at am ie nt os po st er io re s a la R E- Y 90 . N R A na lg és ic os , an tie m ét ic os , es te ro id es , pr ot ec to r m uc os a gá st ri ca y a nt ib ió ti- co s de fo rm a pr ofi lá ct ic a. N R Li m it ac io ne s. M ue st ra p eq ue ña . Re al iz ad o en u n so lo c en tr o. G ra n he te ro ge ne id ad . Re tr os pe ct iv o. M ue st ra p eq ue ña . C T re al iz ad o en d ife re nt es c en tr os , lo qu e pu ed e añ ad ir h et er og en ei da d en la va lo ra ci ón d e la r es pu es ta tu m or al . AETS – Octubre 2016 256 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  17 .b (c on t.) . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en m et ás ta si s he pá tic as d e cá nc er d e m am a. E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or , añ o de p ub lic ac ió n H au g y co ls 13 5 20 12 Ja ko bs y c ol s1 36 20 08 Co ld w el l y c ol s1 37 20 07 EF EC T IV ID A D . 58 N . Re sp ue st a en   43 ; su pe rv iv en ci a en la s  58 . 23 C T en  3 6 (8 2% ) pa ci en te s a la s  12 s e- m an as . PE T en  4 0 (9 1% ) pa ci en te s a la s  6 o  12 se m an as . C ri te ri os d e re sp ue st a. RE C IS T. Pa ra v er r es pu es ta c on P ET : c ua lq ui er re du cc ió n  >  30 % e n la s um a de S U V m ax d e to da s la s le si on es s e co ns id er a re sp ue st a. N o re sp ue st a si e l d es ce ns o no l le ga a l  30 % o s i ap ar ec en n ue va s le si on es . RE C IS T. RE C IS T pa ra la s im ág en es C T. Va lo ra ci ón d e la r es pu es ta m et ab ól ic a en P ET *. R es pu es ta o bj et iv a. P ET : Re sp on de do re s:  2 2 (5 1% ) N o re sp on de do re s:  2 1 (4 9% ) C T:  1 4 PE T:  4 2 (9 5% ) C T:  1 7 PE T:  3 0 C on tr ol d e la e nf er m ed ad . C T:  3 8 C T:  2 2 C T:  3 4 PE T:  3 8 R C . 0 0 C T:  0 PE T:  7 ( 17 % ) R P. 11 ( 25 ,6 % ) 14 ( 61 % ) C T:  1 7 (4 7% ) PE T:  2 3 (5 8% ) EE . 27 ( 62 ,8 % ) 8 (3 5% ) C T:  1 7 (4 7% ) PE T:  8 ( 20 % ) P E. 5 (1 1, 6% ) 1 (4 % ) C T:  2 ( 6% ) PE T:  2 ( 5% ) AETS – Octubre 2016 257 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n H au g y co ls 13 5 20 12 Ja ko bs y c ol s1 36 20 08 Co ld w el l y c ol s1 37 20 07 N o ev al ua bl e. 15 7 C T: n =8 PE T: n =4 P ru eb as d e im ag en e n el s eg ui m ie n- to , u ti liz ad as p ar a m ed ir r es pu es ta . C T/ RM y P ET -F D G a l os  3 m es es d e la R E. D at os d e  43 p ac ie nt es . PE T- C T y/ o RM c on c on tr as te . C ad a  2- 5 m es es . C T tr ifá si co a la s  6 se m an as . PE T a la s  12 s em an as d e la R E. Ti em po m ed io d e se gu im ie nt o (r an - go ). 27 ,5 s em an as ( 13 -6 0 se m an as ). M ed ia na : 1 4, 2 m es es M ed ia : 1 5, 7 m es es (2 -4 5, 1) Se gu im ie nt o ca da  2 -5 m es es . 14 m es es ( ra ng o:  1 -4 2) . Se gu im ie nt o ca da  2 s em an as l as p ri - m er as  6 s em an as , l ue go c ad a  3 m es es . M M T T p re -R E. C EA , C A  1 5- 3. Sí N R M M T T p os t-R E. C EA , C A  1 5- 3. N R C am bi o a ot ro e st ad io t um or al . N R N R N R Su pe rv iv en ci a gl ob al . D at os p ar a lo s  58 p ac ie nt es : Su pe rv iv en ci a gl ob al m ed ia na :  47 s e- m an as . M en or s up er vi ve nc ia s i S U V m ax b as al er a su pe ri or a  2 0 (5 2 se m an as f re nt e a  21 s em an as , p <  0, 00 5) . Su pe rv iv en ci a m ay or l os q ue s e cl as i- fic an c om o re sp on de do re s en f un ci ón de l ca m bi o en e l SU V m ax ( 65 f re n- te a  4 3; H R= 0, 23 , IC 95 % :  0, 09 -0 ,6 1, p<  0 ,0 3) . Si m ila r su pe rv iv en ci a en tr e lo s qu e te - ní an y n o en fe rm ed ad e xt ra he pá tic a, af ec ta ci ón h ep át ic a m ay or o m en or al  2 5% , y e n lo s po si tiv os o n o a re ce p- to re s es tr og én ic os , d e pr og es te ro na y H ER -2 /n eu . Su pe rv iv en ci a gl ob al m ed ia na :  11 ,7 m es es . Su pe rv iv en ci a m ed ia :  9, 6 m es es ( 3, 0- 45 ,1 ). Su pe rv iv en ci a es ta dí st ic am en te s up e- ri or e n lo s qu e in ic ia lm en te h ab ía n re sp on di do a l t ra ta m ie nt o (2 3, 6 m es es fr en te a  5 ,7 m es es ; p =0 ,0 05 ). Su pe rv iv en ci a en p ac ie nt es c on e nf er - m ed ad e xt ra he pá tic a de  9 ,6 m es es y de  1 6 m es es e n la s qu e no t en ía n en f. ex tr ah ep át ic a, p er o no d ife re nc ia s es - ta dí st ic am en te s ig ni fic at iv as . En l os q ue n o re sp on di er on a l a RE , su pe rv iv en ci a m ed ia na d e  3, 6 m es es . A lo s  14 m es es , s up er vi ve nc ia d el  8 6% (3 6 pa ci en te s) . AETS – Octubre 2016 258 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n H au g y co ls 13 5 20 12 Ja ko bs y c ol s1 36 20 08 Co ld w el l y c ol s1 37 20 07 Ti em po h as ta la p ro gr es ió n. N R N R N R Ti em po h as ta l a pr og re si ón d e la en fe rm ed ad h ep át ic a. N R N R N R C al id ad d e vi da . N R N R N R SE G U R ID A D . N . 58 44 C ri te ri o. C TC A E v. 3. 0 C TC A E v. 3. 0 C TC A E v. 3. 0 Ef ec to s ad ve rs os le ve s. In cr em en to de bi lir ru bi na gr ad o  1: n= 11 . In cr em en to de bi lir ru bi na gr ad o  2: n= 7. In cr em en to d e tr an sa m in as as g ra do  1 : n= 28 . In cr em en to d e tr an sa m in as as g ra do  2 : n= 11 . D ol or a bd om in al e n cu ad ra nt e su pe - ri or d er ec ho q ue r eq ui ri ó tr at am ie n- to d e an al gé si co s no -o pi od es ( n= 3) , op io de s (n =1 5) . N o ne ce si ta ro n tr at a- m ie nt o, n =8 . N áu se as g ra do  2 : n =2 0. Vó m ito s gr ad o  1: n =3 . Vó m ito s gr ad o  2: n =3 . N o di ar re as . A sc iti s le ve : n =3 . In cr em en to de tr an sa m in as as gr a- do  1 -2 : n =2 6. In cr em en to de bi lir ru bi na gr ad o  2: n= 4. Sí nd ro m e po st -e m bo liz ac ió n: n= 44 (1 00 % ) Ef ec to s ad ve rs os s ev er os . In cr em en to de bi lir ru bi na gr ad o  3: n= 2. In cr em en to de bi lir ru bi na gr ad o  4: n= 1. In cr em en to d e tr an sa m in as as g ra do  3 : n= 3. In cr em en to d e tr an sa m in as as g ra do  4 : n= 1. Ú lc er a gá st ri ca o d uo de na l: n= 6. N áu se as g ra do  3 : n =1 . Vó m ito s gr ad o  3: n =1 . Ú lc er a gá st ri ca : n =2 . ( ni ng un o re qu ir ó ci rg ug ía , s ól o tr at am ie nt o m éd ic o) . A sc iti s se ve ra : n =1 . In cr em en to d e tr an sa m in as as g ra do  3 : n= 1. In cr em en to d e bi lir ru bi na g ra do  3 : n =1 . In cr em en to d e bi lir ru bi na g ra do  4 : n =1 . N áu se as y v óm ito s gr ad o  3: n =7 . Ú lc er a gá st ri ca : n= 2 (s e re so lv ie ro n co n m ed ic ac ió n) . AETS – Octubre 2016 259 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n H au g y co ls 13 5 20 12 Ja ko bs y c ol s1 36 20 08 Co ld w el l y c ol s1 37 20 07 M or ta lid ad g lo ba l. 38 15 6 M or ta lid ad r el ac io na da c on la R E. 2 pa ci en te s fa lle ci er on a la s  8 y  12 s e- m an as d e la R E, p or t ox ic id ad h ep át i- ca r el ac io na da c on e l t ra ta m ie nt o. N in gu na e n lo s pr im er os  3 0 dí as . U n fa lle ci m ie nt o a lo s  90 d ía s po r fa llo he pa to rr en al . 0 C O M EN TA R IO S. El c am bi o en e l SU V d el e st ud io b a- sa l P ET -F D G f re nt e al S U V d el P ET d e se gu im ie nt o es u n fa ct or p re di ct or d e su pe rv iv en ci a. A un qu e so n po co s pa ci en te s, pa re - ce q ue s e ob se rv ar ía u na t en de nc ia a m ay or s up er vi ve nc ia e n aq ue llo s pa - ci en te s qu e in ic ia lm en te r es po nd en a la R E y en lo s qu e no h ay e nf er m ed ad ex tr ah ep át ic a. To xi ci da d se e va lú a ca da  2 -6 s em an as y lu eg o ca da  3 m es es . AETS – Octubre 2016 260 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  18 .a . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en C ol an gi oc ar ci no m a In tr ah ep át ic o. E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or M ou li y co ls 11 8 H of fm an n y co ls 11 9 Sa xe na y c ol s1 20 A ño d e pu bl ic ac ió n. 20 13 20 12 20 10 P aí s. EE U U A le m an ia A us tr al ia C en tr os . U n ce nt ro U n ce nt ro U n ce nt ro D is eñ o de l e st ud io . Pr os pe ct iv o. M ue st ra c on se cu tiv a de p ac ie nt es . Re tr os pe ct iv o. Pr os pe ct iv o. Pe ri od o de e st ud io . Ju lio d e  20 03 a m ay o de  2 01 1 A br il- 20 07 a e ne ro -2 01 0. En er o- 20 04 a m ay o- 20 09 . Fu en te d e fi na nc ia ci ón . Lo s au to re s de cl ar an n o ex is tir c on fli c- to s de i nt er és . C ua tr o er an c on se je ro s de N or di on y d os r ec ib ie ro n un a be ca de in ve st ig ac ió n de N or di on . Lo s au to re s de cl ar an n o ex is tir c on fli c- to s de in te ré s. N R % p ac ie nt es p er di do s. N R N in gu no a ba nd on ó el t ra ta m ie nt o ni ne ce si tó u na d os is i nf er io r a la p re - vi st a. N R Ti po d e an ál is is . Po r in te nc ió n de tr at ar . O bj et iv o. Es tu di ar l a se gu ri da d de l a RE e n pa - ci en te s co n C C IH n o re se ca bl e, l a re s- pu es ta t um or al y la s up er vi ve nc ia g lo - ba l. Id en tifi ca r qu é pa ci en te s co n C C IH so n lo s qu e m ás s e be ne fic ia n de l tr a- ta m ie nt o co n RE -Y 90 . Es tu di ar l a su pe rv iv en ci a gl ob al y r es - pu es ta t um or al d e pa ci en te s co n C C IH tr as R E- Y 90 . C om o ob je tiv os s ec un da - ri os , es tu di ar l a to xi ci da d cl ín ic a y se - ro ló gi ca . N . 46 33 25 Ed ad m ed ia ( ra ng o o ±D E) . 68 (4 4- 86 ) 65 ,2 ( 46 -8 4, 3) 57 (± 12 ) Se xo ( H /M ) (% ). 25 /2 1 (5 4% /4 6% ) 18 /1 5 (5 4, 5% /4 5, 5% ) 13 /1 2 (5 2% /4 8% ) Es ta do f un ci on al ( EC O G , W H O .) EC O G  0 : n =2 4 (5 2% ) EC O G  1 : n =1 2 (5 0% ) EC O G  2 : n =2 ( 8% ) EC O G  0 : n =1 7 (5 1, 5% ) EC O G  1 : n =7 ( 21 ,2 % ) EC O G  2 : n =9 ( 27 ,3 % ) EC O G  0 : n =1 5 (6 0% ) EC O G  1 : n =7 ( 28 % ) EC O G  2 : n =3 ( 12 % ) AETS – Octubre 2016 261 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or M ou li y co ls 11 8 H of fm an n y co ls 11 9 Sa xe na y c ol s1 20 C ri te ri os d e in cl us ió n. Pa ci en te s co n C C IH no re se ca bl e o m et ás ta si s he pá tic as d e C C IH r ef ra ct a- ri as a Q T. Fu nc ió n he pá tic a y re na l c on se rv ad as . C ar ga h ep át ic a tu m or al  <  5 0% . A us en ci a de e nf er m ed ad e xt ra he pá tic a si gn ifi ca tiv a. 18 -8 5 añ os . C C IH n o re se ca bl e, c on E C O G  1 -2 . Q ue p ue da s om et er se a a rt er io gr af ía y ca te te ri sm o vi sc er al s el ec tiv o. Fu nc ió n he pá tic a y re na l c on se rv ad as . H em at ol og ía n or m al . C ri te ri os d e ex cl us ió n. Tr om bo si s po rt al . >  20 % s hu nt h ep at o- pu lm on ar . Tu m or p ri m ar io . C ol an gi oc ar ci no m a in tr ah ep át ic o. C ol an gi oc ar ci no m a in tr ah ep át ic o. C ol an gi oc ar ci no m a in tr ah ep át ic o. Tr om bo si s po rt al . Sí : 1 1 (2 4% ) N o:  3 5 (7 6% ) N o N R N úm er o de tu m or ac io ne s en h íg ad o. So lit ar io : n =3 0 (6 5% ) M ul tif oc al : n =1 6 (3 5% ) So lit ar io : n =1 0 (3 0, 3% ) M ul tif oc al : n =2 3 (6 9, 7% ) Lo ca liz ac ió n en h íg ad o. U ni lo ba r: n= 30 ( 65 % ) B ilo ba r: n= 16 ( 35 % ) U ni lo ba r: n= 12 ( 36 ,4 % ) B ilo ba r: n= 21 ( 63 ,6 % ) U ni lo ba r: n= 5 (2 0% ) B ilo ba r: n= 20 ( 80 % ) % a fe ct ac ió n he pá ti ca . ≤  25 % : n =3 6 (7 8% ) 26 -5 0% : n =8 ( 17 % ) 50 -7 5% : n =2 ( 4% ) ≤  25 % : n =2 5 (7 5, 8% ) 26 -5 0% : n =8 ( 24 ,2 % ) ≤  25 % : n =1 0 (4 0% ) 26 -5 0% : n =1 5 (6 0% ) A fe ct ac ió n ex tr ah ep át ic a. Sí : n =1 6 (3 5% ) N o: n =3 0 (6 5% ) Sí : n =8 ( 24 ,2 % ) N o: n =2 5 (7 5, 8% ) Sí : n =1 2 (4 8% ) N o: n =1 3 (5 2% ) Ti po d e m ic ro es fe ra s. V id ri o. Re si na . Re si na . N .º s es io ne s de R E. 92 t ra ta m ie nt os ( m ed ia d e  2 po r pa - ci en te ) 1 se si ón : n =1 4 2 se si on es : n =8 ≥  3 se si on es : n =2 4 U na s ol a se si ón : – So br e to do e l h íg ad o: n =2 1 – Ló bu lo d er ec ho : n =9 – Ló bu lo iz qu ie rd o: n =3 D os s es io ne s: n =1 p ac ie nt e. N R AETS – Octubre 2016 262 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or M ou li y co ls 11 8 H of fm an n y co ls 11 9 Sa xe na y c ol s1 20 Ti po d e in fu si ón d e la s m ic ro es fe ra s. Si b ilo ba r, en d os s es io ne s se pa ra da s en tr e  30 -6 0 dí as . V ía a rt er ia fe m or al . A t ra vé s de c at ét er e n la a rt er ia h ep át i- ca v ía a rt er ia fe m or al o b ra qu ia l. Si b ilo ba r, en la m is m a se si ón . C ál cu lo d e do si s. M ét od o de s up er fic ie c or po ra l. Á re a de s up er fic ie c or po ra l. D os is a dm in is tr ad a/ A ct iv id ad ( ra n- go ). D os is d e  12 0 G y. A ct iv id ad m ed ia na : 1 ,5 4 G B q (1 ,4 9- 2, 4 G B q) . Sh un t he pa to -p ul m on ar :  5, 6% (2 ,2 - 11 ,3 % ) A ct iv id ad m ed ia  1 ,7 6 G B q (S D =0 ,3 3; ra ng o:  1 ,0 -2 ,2 1 G B q) . Sh un t he pa to -p ul m on ar m ed io :  4, 4% (D E= 3, 4; r an go : 1 ,3 % -1 5% ) In gr es o ho sp it al ar io ( Sí /N o) . N o:  1 00 % Sí : 1 00 % To do s es tu vi er on in gr es ad os du ra n- te  4 -5 d ía s. N o:  1 00 % 1. ª lín ea de tr at am ie nt o vs tr at a- m ie nt o de r es ca te . Pr im er a lín ea : 1 8 (3 9% ) Re sc at e Re sc at e: n =1 9 1. ª lín ea : n =6 P ru eb as d e im ag en p re vi as a R E. C T C T tr ip le -fa se M A A -T c9 9m . Pl an ar Pl an ar Em bo liz ac ió n ar te ri al p ro fi lá ct ic a. Sí , de t od as l as a rt er ia s qu e pu di er an oc as io na r de pó st ito e xt ra he pá tic o de la s m ic ro es fe ra s. Sí , de l as a rt er ia s ga st ro du od en al , gá s- tr ic a de re ch a y ot ra s ar te ri as e xt ra he - pá tic as . O tr os t ra ta m ie nt os p re vi os a l a R E- Y 90 . Q T pr ev ia : 1 6 (3 5% ) Re se cc ió n:  5 ( 11 % ) RF A : 1 ( 2% ) Tr as pl an te : 1 ( 2% ) Q T:  2 7 (7 8, 8% ) C ir ug ía : 1 2 (3 6, 4% ) TA C E:  3 ( 9, 1% ) RF A : 2 ( 6, 1% ) RT e xt er na : 1 ( 3, 0% ) Q T:  1 8 (7 2% ) C ir ug ía : 1 0 (4 0% ) TA C E:  2 ( 8% ) RF A : 2 ( 8% ) N o tr at am ie nt o pr ev io : 6 ( 24 % ) Tr at am ie nt os po st er io re s a la R E- Y 90 . N R N R Q T si st ém ic a tr as R E en  7 (2 8% ) p ac ie n- te s. Li m it ac io ne s. Li m ita ci on es : un s ol o ce nt ro , m ue st ra pe qu eñ a, l a m ay or ía h ab ía n re ci bi do tr at am ie nt o pr ev io p or l o qu e re su lta di fíc il id en tifi ca r el e fe ct o te ra pé ut ic o de la R E. M ue st ra p eq ue ña , de u n so lo c en tr o. Re st ro sp ec tiv o. N o es p os ib le a na liz ar la in flu en ci a de la s m et ás ta si s ex tr ah e- pá tic as e n la s up er vi ve nc ia . M ue st ra p eq ue ña , d e un s ol o ce nt ro . AETS – Octubre 2016 263 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  18 .b . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en C ol an gi oc ar ci no m a In tr ah ep át ic o. E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or , añ o de p ub lic ac ió n M ou li y co ls 11 8 20 13 H of fm an n1 19 20 12 Sa xe na 12 0 20 10 EF EC T IV ID A D . N . 46 34 23 ( 92 % ). U n pa ci en te f al le ci ó  11 d ía s de sp ué s de l a RE p or h ip er ca lc em ia ; ot ro p ac ie nt e fa lle ci ón p or p ro gr es ió n de la e nf er m ed ad . C ri te ri os d e re sp ue st a. W H O y E A SL RE C IS T (a lo s  3 m es es ) RE C IS T (a lo s  3 m es es ) R es pu es ta o bj et iv a. Se gú n W H O : 4 4 (9 8% ) pa ci en te s. Se gú n EA SL : 3 2 C on tr ol d e en fe rm ed ad . Se gú n W H O : 4 4 (9 8% ) pa ci en te s. Se gú n EA SL : 4 6 17 ( 72 % ) R C . Se gú n W H O : 0 Se gú n EA SL : 4 ( 9% ) le si on es . 0 0 R P. Se gú n W H O : 1 1 (2 5% ) pa ci en te s. Se gú n EA SL : 2 8 (6 4% ) le si on es . 12 ( 36 ,4 % ) 6 (2 4% ) EE . Se gú n W H O : 3 3 (7 3% ) pa ci en te s. Se gú n EA SL : 1 4 le si on es . 17 ( 51 ,5 % ) 11 ( 48 % ) P E. Se gú n W H O : 1 ( 2% ) pa ci en te . Se gú n EA SL : 0 p ac ie nt es . 5 (1 5, 2% ) 5 (2 0% ) N o ev al ua bl e. Se gú n W H O : 1 p ac ie nt e. Se gú n EA SL : 0 p ac ie nt es . 0 2 fa lle ci do s P ru eb as d e im ag en e n el s eg ui m ie n- to , u ti liz ad as p ar a m ed ir r es pu es ta . C T o RM . A  1 y  3 m es es y c ad a  3 m es es d es pu és . C T y RM c on c on tr as te e n to do s lo s pa ci en te s, c ad a  3 m es es . C T. A l m es y lu eg o, c ad a ca da  3 m es es . Ti em po m ed io d e se gu im ie nt o (r an - go ). 29 m es es M ed io : 1 3, 5 m es es M ed ia na : 1 0 m es es (r an go : 3 ,1 -4 4 m es es ). 8, 1 m es es ( ra ng o:  0 ,4 -5 6 m es es ). AETS – Octubre 2016 264 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n M ou li y co ls 11 8 20 13 H of fm an n1 19 20 12 Sa xe na 12 0 20 10 M M T T p re -R E. C A  1 9- 9 N R M M T T p os t-R E. C A  1 9. 9: Re sp on de do re s: n =1 7 (5 1, 5% ) N o re sp on de do re s: n =1 1 (4 8, 5% ). A l os  3 m es es , d es ce ns o m ed io d e lo s ni ve le s de C A  1 9. 9 de l 2 8, 3% . N R Te st s bi oq uí m ic os . H em at ol og ía , t es ts d e fu nc ió n he pá tic a (a lb úm in a, b ili rr ub in a, A ST , A LT , f os fa - ta sa a lc al in a) , p er fil es d e co ag ul ac ió n. H em at ol og ía , t es ts d e fu nc ió n he pá tic a (b ili rr ub in a, A ST , A LT , fo sf at as a al ca li- na ). H em at ol og ía , t es ts d e fu nc ió n he pá tic a, pe rfi l de c oa gu la ci ón , al bú m in a y bi li- rr ub in a to ta l. C am bi o a ot ro e st ad io t um or al . 5 (1 1% ) de sc en di er on a e st ad io c an di - da to a c ir ug ía . - 1 (4 % ) pa ci en te c on R P pa só a u n es - ta di o in fe ri or y f ue c an di da to a c ir ug ía . Su pe rv iv en ci a gl ob al . M ed ia na d e  14 ,6 m es es s i tu m or s ol i- ta ri o, s ig ni fic at iv am en te s up er io r a la de t um or es m ul tif oc al es ( 5, 7 m es es ) (p <  0, 00 5) . 15 ,6 m es es lo s tu m or es pe ri fé ri co s vs  6 ,1 m es es lo s in fil tr at iv os ( p= 0, 00 6) 14 ,4 m es es lo s de c ar ga tu m or al  <  2 5% fr en te a lo s  5, 3 m es es d e aq ue llo s co n ca rg a de  2 5- 50 % ( P= 0, 02 8) . A ná lis is m ul tiv ar ia nt e: fa ct or es pr o- nó st ic os r el ac io na do s co n pe or s up er - vi ve nc ia fu er on la e nf er m ed ad m ul tif o- ca l, in fil tr at iv a y ca rg a tu m or al  >  2 5% . D at os d e  33 p ac ie nt es : Su pe rv iv en ci a m ed ia na d es de la R E:  2 2 m es es ( 7, 9- 29 ,4 m es es ). Su pe rv iv en ci a si gn ifi ca tiv am en te s up e- ri or s i: – EC O G  0 f re nt e a lo s EC O G  1 o  2 (m ed ia na d e  29 ,4 v s  10 v s  5, 1 m es es ; p<  0 ,0 01 ). – ca rg a tu m or al  <  2 5% ( 26 ,7 v s  6 m e- se s; p <  0, 00 1) . – de sc en so d e ni ve le s de C A  1 9. 9 (2 9, 4 vs  1 0 m es es ; p =0 ,0 2) . – re sp ue st a pa rc ia l fr en te a e nf er m e- da d es ta bl e o pr og re si ón , se gú n RE C IS T (3 5, 3 vs  1 7, 7 vs  5 ,7 m es es ; p<  0 ,0 01 ). M ed ia na d e  9, 3 m es es ; a lo s  6 m es es un  5 6% ; a l a ño , 4 0% ; a lo s  2 añ os , 2 7% ; a lo s  3 añ os , 1 3% . Su pe rv iv en ci a m ed ia s up er io r en l os EC O G  0 f re nt e a lo s EC O G  ≥  1 ( 18 ,3 vs  2 ,4 m es es ). N o di fe re nc ia s en s up er vi ve nc ia d e lo s qu e só lo t en ía n af ec ta ci ón h ep át ic a y lo s qu e te ní an e nf er m ed ad e xt ra he pá ti- ca ( 16 ,3 v s  4, 8; p =0 ,1 40 ). Ti po d e tu m or p er ifé ri co m ej or p ro nó s- tic o qu e el ti po in fil tr at iv o. AETS – Octubre 2016 265 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n M ou li y co ls 11 8 20 13 H of fm an n1 19 20 12 Sa xe na 12 0 20 10 Ti em po h as ta la p ro gr es ió n. N R D at os d e  18 p ac ie nt es : 9, 8 m es es ( 4, 0- 31 ,9 ). TT P si gn ifi ca tiv am en te s up er io r si : – EC O G  0 v s EC O G  1 y  2 ( m ed ia - na de   17 ,5 vs   6, 9 vs   2, 4 m es es ; p<  0 ,0 01 ). – ca rg a tu m or al  <  2 5% (1 7, 5 vs  2 ,3 m e- se s; p <  0, 00 1) . – re sp ue st a pa rc ia l fr en te a e nf er m e- da d es ta bl e o pr og re si ón , se gú n RE C IS T (3 1, 9 vs  9 ,8 v s  2, 5 m es es ; p<  0 ,0 01 ). N R Ti em po h as ta la p ro gr es ió n de la e n- fe rm ed ad h ep át ic a. N R N R N R C al id ad d e vi da . N R N R N R SE G U R ID A D . N . 46 33 25 C ri te ri o. C TC A E N R C TC A E v. 3. 0 Ef ec to s ad ve rs os le ve s. D ol or ab do m in al le ve y tr an si to ri o: n= 13 ( 28 % ). N áu se as : n =6 ( 13 % ). Vó m ito s n= 4 (9 % ). Fa tig a: n =2 5 (5 4% ). A no re xi a: n =2 ( 4% ). D ol or a bd om in al : n =2 8 (8 4, 8% ). N áu se as : n =2 0 (6 0, 6% ). Vó m ito s n= 9 (2 7, 3% ). In cr em en to de bi lir ru bi na : n= 23 (6 9, 1% ). In cr em en to d e A ST : n =1 8 (5 4, 5% ). In cr em en to d e A LT : n =1 1 (3 3, 3% ). In cr em en to d e LD H : n =1 6 (4 8, 5% ). D ol or ab do m in al le ve y tr an si to ri o: n= 10 ( 40 % ). N áu se as : n =4 ( 16 % ). Vó m ito s n= 2 (8 % ). Fa tig a: n =1 6 (6 4% ). A no re xi a: n =4 ( 16 % ). AETS – Octubre 2016 266 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n M ou li y co ls 11 8 20 13 H of fm an n1 19 20 12 Sa xe na 12 0 20 10 Ef ec to s ad ve rs os s ev er os . Ú lc er a ga st ro in te st in al : n= 1 (2 % ) qu e re qu ir ió c ir ug ía . A sc iti s: n =7 ( 15 % ) D er ra m e pl eu ra l: n= 2 (4 % ). In cr em en to d e bi lir ru bi na g ra do  3 : n =3 (7 % ). H ip oa lb um in em ia g ra do  3 : n =4 ( 9% ). In cr em en to d e bi lir ru bi na g ra do  3 : n =2 (8 % ). 0% H ep at iti s po st -r ad ia ci ón : 0 Ú lc er a du od en al : n= 1 (4 % ) qu e se r e- so lv ió s in m ed ic ac ió n. A sc iti s: n =4 ( 16 % ). D er ra m e pl eu ra l: n= 2 (8 % ). Em bo lis m o pu lm on ar : n =1 ( 4% ). In cr em en to d e bi lir ru bi na g ra do  3 : n =2 (8 % ). H ip oa lb um in em ia g ra do  3 : n =2 ( 8% ). In cr em en to d e fo sf at as a al ca lin a gr a- do  3 : n =1 ( 4% ). M or ta lid ad g lo ba l. 39 ( 85 % ) 18 18 ( 72 % ) M or ta lid ad r el ac io na da c on la R E. N R N R N R C O M EN TA R IO S. To do s lo s EA s e pr es en ta ro n en lo s pr i- m er os  3 0 dí as tr as la R E. AETS – Octubre 2016 267 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  19 .a . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en m et ás ta si s he pá tic as d e Tu m or es N eu ro en do cr in os . E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or Pe ke r y co ls 13 8 Pa pr ot tk a y co ls 13 9 M em on y c ol s1 40 A ño d e pu bl ic ac ió n. 20 14 20 12 20 12 P aí s. Tu rq uí a A le m an ia EE U U C en tr os . 1 ce nt ro 1 ce nt ro 1 ce nt ro D is eñ o de l e st ud io . Pa ci en te s co ns ec ut iv os . Re co gi da p ro sp ec tiv a de d at os . Re co gi da p ro sp ec tiv a de d at os . Pe ri od o de e st ud io . A br il de  2 00 8 a ju ni o de  2 01 3. N R 20 03 -2 00 7 Fu en te d e fi na nc ia ci ón . Lo s au to re s de cl ar ar on n o te ne r co n- fli ct os d e in te re s. Lo s au to re s de cl ar ar on n o te ne r co n- fli ct os d e in te re s. Tr es a ut or es s on c on su lto re s de M D S N or di on . N o hu bo fin an ci ac ió n pa ra el e st ud io . D os a ut or es b ec ad os p or e l N IH . O bj et iv o. Es tu di ar l a ef ec tiv id ad y s eg ur id ad d e la R E en m et ás ta si s he pá tic as d e N ET s. Ev al ua r la s eg ur id ad , e fic ac ia y c on tr ol de s ín to m as d e la R E en p ac ie nt es c on m ts h ep át ic as ir re se ca bl es d e N ET s. Es tu di ar s eg ur id ad y e fe ct iv id ad d e la co n RE -Y 90 p ar a m et ás ta si s he pá tic as de N ET s re fr ac ta ri as a t ra ta m ie nt o es - tá nd ar . N . 30 42 40 Ed ad m ed ia ( ra ng o) . 55 ,2 ( ±  11 ,8 ) (2 7- 75 ) 62 ( 43 -8 4) 68 % te ní a  <  65 a ño s. Se xo ( H /M ) (% ). 19 /1 1 (6 3% /3 7% ) 30 /1 2 (7 1, 4% /2 8, 6% ) 22 /1 8 (5 5% /4 5% ) Es ta do f un ci on al ( EC O G , W H O , K ar - no fs ky ). N R EC O G  0 : n =3 1 (7 3, 8% ) EC O G  1 : n =7 ( 16 ,7 % ) EC O G  2 : n =4 ( 9, 5% ) EC O G  0 : n =3 0 (7 5% ) EC O G  1 : n =9 ( 23 % ) EC O G  2 : n =1 ( 2% ) C ri te ri os d e in cl us ió n. Pa ci en te s co n m et ás ta si s he pá tic as n o op er ab le s y re fr ac ta ri as a o tr os t ra ta - m ie nt os , s in T V P, a de cu ad as f un ci on es he m at ol óg ic a, r en al y h ep át ic a, s hu nt pu lm on ar  <  2 0% . Pa ci en te s co n m et ás ta si s he pá tic as n o op er ab le s y re fr ac ta ri as a o tr os t ra ta - m ie nt os , en fe rm ed ad ex tr ah ep át ic a lim ita da , no tr om bo si s po rt al , pa rá - m et ro s he m at ol óg ic os n or m al es , fu n- ci ón h ep át ic a no rm al , sh un t pu lm o- na r  <  20 % , r ec ep to re s de S S- ne ga tiv os . Pa ci en te s co n m et ás ta si s he pá tic as n o op er ab le s y re fr ac ta ri as a Q T, E C O G  ≥  2 , po si bi lid ad d e so m et er se a a ng io gr af ía y ca te te ri sm o vi sc er al s el ec tiv o, p ar á- m et ro s he m at ol óg ic os no rm al es , fu n- ci on es r en al y h ep át ic a no rm al es . AETS – Octubre 2016 268 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Pe ke r y co ls 13 8 Pa pr ot tk a y co ls 13 9 M em on y c ol s1 40 C ri te ri os d e ex cl us ió n. A sc iti s, h ip er te ns ió n po rt al , co nt ra in - di ca ci on es p ar a an gi og ra fía o c at et e- ri sm o vi sc er al s el ec tiv o, e sp er an za d e vi da  <  3 m es es . En fe rm ed ad ex tr ah ep át ic a si gn ifi ca ti- va , i m po si bi lid ad d e em bo liz ar a rt er ia s pa ra e vi ta r flu jo g as tr oi nt es tin al , po si - bi lid ad d e da r un a do si s pu lm on ar  ≥  3 0 G y, Q T o RT c on cu rr en te s. Tu m or p ri m ar io . N ET s: Pá nc re as : n =7 ( 23 % ) In te st in o de lg ad o: n =6 ( 20 % ) In te st in o gr ue so : n =5 ( 17 % ) Pu lm ón : n =2 ( 7% ) D es co no ci do : n =1 0 (3 3% ) N ET s: In te st in o de lg ad o: n =2 3 (5 4, 8% ) Pá nc re as : n =9 ( 21 ,4 % ) C ol on : n =5 ( 11 ,9 % ) Pu lm ón : n =1 ( 2, 4% ) D es co no ci do : n =4 ( 9, 5% ) N ET s: In te st in o de lg ad o: n =1 0 (2 5, 0% ) Pá nc re as : n =9 ( 22 ,5 % ) Ri ñó n: n =3 ( 7, 5% ) Es tó m ag o: n =2 ( 5, 0% ) Pu lm ón : n =1 ( 2, 5% ) A dr en al : n =1 ( 2, 5% ) D es co no ci do : n =1 4 (3 5, 0% ) H is to lo gí a . C ar ci no id e: n =3 3 (7 8, 6% ) C él ul as is lo te s: n =6 ( 14 ,3 % ) In su lin om as : n =2 ( 4, 8% ) A típ ic o: n =1 ( 2, 4% ) C ar ci no id e: n =3 5 (8 7, 5% ) C él ul as is lo te s: n =2 ( 5, 0% ) G as tr in om a: n =1 ( 2, 5% ) Fe oc ro m oc ito m a: n =1 ( 2, 5% ) A típ ic o: n =1 ( 2, 5% ) Si nt om at ol og ía p re vi a a R E. Sí : n =3 8 (9 0, 5% ) N o: n =4 ( 9, 5% ) Sí : n =2 5 (6 2, 5% ) N o: n =1 5 (3 7, 5% ) Tr om bo si s po rt al . N o Sí : n =1 ( 2% ) N o: n =3 8 (9 8% ) N úm er o de tu m or ac io ne s en h íg ad o. So lit ar io : n =0 M ul tif oc al : 4 0 (1 00 % ) Lo ca liz ac ió n en h íg ad o. To do e l h íg ad o: n =2 4 Lo ba r dc ho : n =1 7 Lo ba r iz do : n =8 U ni lo ba r: n= 2 (5 % ) B ilo ba r: n= 38 ( 95 % ) AETS – Octubre 2016 269 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Pe ke r y co ls 13 8 Pa pr ot tk a y co ls 13 9 M em on y c ol s1 40 % a fe ct ac ió n he pá ti ca . ≤  25 % : n =1 1 (3 7% ) 26 -5 0% : n =8 ( 27 % ) 51 -7 5% : n =9 ( 30 % ) 76 -1 00 % : n =2 ( 7% ) ≤  25 % : n =8 ( 19 % ) 26 -5 0% : n =2 8 (6 7% ) >  50 % : n =6 ( 14 % ) ≤  25 % : n =3 2 (8 0% ) 26 -5 0% : n =6 ( 15 % ) >  50 % : n =2 ( 5% ) A fe ct ac ió n ex tr ah ep át ic a. Sí : n =9 ( 30 % ) N o: n =2 1 (7 0% ) Li m ita da . N R Sí : n =1 4 (3 5% ) N o: n =2 6 (6 5% ) Ti po d e m ic ro es fe ra s. Re si na Re si na V id ri o N .º s es io ne s de R E. To ta l:  38 . B ilo ba re s:  8 Ló b. D ch o:  2 5 Ló b. I zd o:  5 2 se si on es e n  4 pa ci en te s. 3 se si on es e n  2 pa ci en te s. Si b ilo ba r, se tr at an a m bo s pe ro e n do s se si on es s ep ar ad as . 50 s es io ne s en to ta l: 2 se si on es : n =6 3 se si on es : n =1 99 s es io ne s en t ot al , m ed ia na d e  2, 0 (r an go =1 -3 p or p ac ie nt e) . Ti po d e in fu si ón d e la s m ic ro es fe ra s. V ía tr an sf em or al V ía tr an sf em or al C ál cu lo d e do si s. M ét od o de l ár ea d e su pe rfi ci e co rp o- ra l. M ét od o de l ár ea d e su pe rfi ci e co rp o- ra l. Fó rm ul a (1 ). D os is a dm in is tr ad a/ A ct iv id ad ( ra n- go ). 1, 65 ±  0 ,1 4 G B q (r an go : 1 ,4 -2 ,0 G B q) A ct iv id ad m ed ia : 1 ,6 3 G B q (S D =0 ,4 9) . A ct iv id ad m ed ia na :  1, 57 G B q (r an - go : 0 ,6 3- 2, 36 G B q) . Po rc en ta je d e ac tiv id ad p re sc ri ta a d- m in is tr ad a: m ed ia no de   99 ,2 % (r an - go :  76 ,9 -1 08 ,3 ) y m ed io de   96 ,8 % (S D =8 ,4 ). A ct iv id ad m ed ia : 2 ,1 4 G B q (I C  9 5% : 1 ,9 - 2, 4) . A ct iv id ad m ed ia na :  1, 98 G B q (r an - go : 0 ,1 8- 5, 02 ). In gr es o ho sp it al ar io ( Sí /N o) . Sí , e n to do s lo s pa ci en te s. N R N o 1. ª lín ea de tr at am ie nt o vs tr at a- m ie nt o de r es ca te . Re sc at e. Re sc at e. D e  1. ª lín ea : n =9 ( 22 % ) D e re sc at e: n =3 1 (7 8% ) AETS – Octubre 2016 270 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Pe ke r y co ls 13 8 Pa pr ot tk a y co ls 13 9 M em on y c ol s1 40 P ru eb as d e im ag en p re vi as a R E. C T co nt ra st e. C T y RM M A A -T c9 9m . 15 0 M B q de  99 m Tc -M M A . G am m ag ra fía p la na r. 10 0 M B q de  9 9m Tc -M A A . G am m ag ra fía pl an ar . Em bo liz ac ió n ar te ri al p ro fi lá ct ic a. Sí e n lo s ca so s en lo s qu e se c on si de ró ne ce sa ri a. Sí , e n to do s lo s ca so s, l a ga st ro du od e- na l y la s ar te ri as e xt ra he pá tic as q ue s e or ig in en d e la a rt er ia h ep át ic a. Sí : n =2 5 (6 5% ) N o: n =1 5 (3 5% ). O tr os t ra ta m ie nt os p re vi os a l a R E- Y 90 . C ir ug ía : n =1 7 (5 7% ) Q T: n =1 0 (3 3% ) TA C E: n =6 ( 20 % ) O ct eó tr id e: n =4 ( 13 % ) RF A : n =2 ( 7% ) D O TA -T AT E: n =2 ( 7% ) C ir ug ía + T A C E: n =1 ( 3% ) C ir ug ía + Q T: n =5 ( 17 % ) C ir ug ía + T A C E + Q T: n =3 ( 10 % ) C ir ug ía + R FA : n =1 ( 3% ) C ir ug ía : n =3 8 (9 0, 5% ) TA C E: n =1 8 (4 2, 9% ) Q T si st ém ic a: n =1 8 (4 2, 9% ) IN F: n =8 ( 19 ,0 % ) O ct re ót id e: n =2 3 (5 4, 8% ) Sí : n =3 1 (7 8% ) D e el lo s, e l 6 8% n o ha bí a re ci bi do te ra - pi a lo co -r eg io na l. O ct re ót id e: n =2 8 (7 0% ) TA C E: n =5 ( 13 % ) RF A : n =2 ( 5% ) C ir ug ía : n =3 ( 7% ) RF A +r es ec ci ón : n =2 ( 5% ) O tr as lo ca le s: n =1 ( 2% ) O tr os ( in te rf er ón , es tr ep to zo ci na , et c) : n= 3 (8 % ) N o: n =9 ( 12 % ) En to do s se in ye ct ó ví a su bc ut án ea u na do si s de  2 00 μ d e oc tr eó tid o ju st o an te s de la R E de fo rm a pr ofi lá ct ic a. Tr at am ie nt os po st er io re s a la R E- Y 90 . A na lg és ic os n o- op io de s, a nt i-H 2 y an - tie m ét ic os e n ca so s ne ce sa ri os . In hi bi do re s de l a bo m ba d e pr ot on es du ra nt e  2 se m an as . AETS – Octubre 2016 271 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Pe ke r y co ls 13 8 Pa pr ot tk a y co ls 13 9 M em on y c ol s1 40 Li m it ac io ne s. D iv er so s tip os d e tr at am ie nt os r ec ib i- do s an te s de la R E qu e po dr ía n af ec ta r a lo s ef ec to s y re su lta do s de la R E. Ta m añ o m ue st ra l p eq ue ño . N o se h iz o se gu im ie nt o co n C T m ul ti- fa se , q ue p ud ie ra h ab er r es ul ta do m ás ex ac to d ad o qu e lo s N ET s so n hi pe r- va sc ul ar es . M ue st ra p eq ue ña . A ná lis is r et ro sp ec tiv o. Po te nc ia l se sg o de s el ec ci ón d ad o el al to p or ce nt aj e de p ac ie nt es c on s ín to - m as c lín ic os p or t um or es f un ci on al es , qu e re sp on de n m ej or a l t ra ta m ie nt o. O bs er va ci on es . Lo s au to re s re m ar ca n qu e el se gu i- m ie nt o de e st os tu m or es r es ul ta rí a m e- jo r si s e ut ili za ra n m ét od os d ia gn ós ti- co s qu e an al ic en e l m et ab ol is m o o la ce lu la ri da d co m o la g am m ag ra fía c on oc tr eo sc an o la R M , q ue d em ue st re n la re sp ue st a m et ab ól ic a, y n o el C T. AETS – Octubre 2016 272 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  19 .b . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en m et ás ta si s he pá tic as d e Tu m or es N eu ro en do cr in os . E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Pe ke r y co ls 13 8 20 14 Pa pr ot tk a y co ls 13 9 20 12 M em m on y c ol s1 40 20 12 EF EC T IV ID A D . N . 29 40 40 C ri te ri os d e re sp ue st a. RE C IS T RE C IS T W H O y E A SL (E A SL : RC :  10 0% n ec ro si s; R P:  5 0- 99 % ne cr os is ). R es pu es ta o bj et iv a. R C . n= 1 (3 % ) 0 Se gú n W H O , p or le si on es : n =1 ( 1, 2% ). Se gú n EA SL , p or le si on es : n =1 7 (2 0, 5% ) Se gú n EA SL , po r pa ci en te s: n= 10 (2 8, 6% ) R P. n= 12 ( 43 % ) n= 9 (2 2, 5% ) Se gú n W H O , p or le si on es : n =5 2 (6 2, 7% ) Se gú n EA SL , p or le si on es : n =3 6 (2 0, 5% ) Se gú n EA SL , po r pa ci en te s: n= 25 (7 1, 4% ) EE . n= 11 ( 37 % ) n= 30 ( 75 % ) Se gú n W H O , p or le si on es : n =2 7 (3 2, 5% ) P E. n= 5 (1 7% ) n= 1 (2 ,5 % ) Se gú n W H O , p or le si on es : n =3 ( 3, 6% ) N o ev al ua bl e. n= 1 n= 2 n= 5 P ru eb as d e im ag en e n el s eg ui m ie n- to , u ti liz ad as p ar a m ed ir r es pu es ta . C T co nt ra st e y ex am en c lín ic o ca da  3 m es es . RM y C T co n co nt ra st e. A lo s  3 m es es . C T y RM . A l m es , y c ad a  2- 3 m es es . Ti em po d e se gu im ie nt o (r an go ). M ed io : 2 3, 0 ±  19 ,4 m es es ( 2- 62 m es es ) M ed io : 1 6, 2 m es es ( 2, 8- 50 ,1 ) M ed io : 3 1 m es es , M ed ia no : 2 7 m es es . M M T T p re -R E. Se ro to ni na y c ro m og ra ni na A . M M T T p os t-R E. C ad a  3 m es es : C ro m og ra ni na A : d es ce ns o de l 5 4, 8% . Se ro to ni na : d es ce ns o de l 3 7, 3% % . AETS – Octubre 2016 273 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Pe ke r y co ls 13 8 20 14 Pa pr ot tk a y co ls 13 9 20 12 M em m on y c ol s1 40 20 12 Te st s bi oq uí m ic os . Te st d e fu nc ió n he pá tic a, h em at ol og ía . C am bi o en la s in to m at ol og ía . Sí : n =3 6 (9 4, 7% ) N o: n =2 ( 5, 3% ) Sí : n =2 1 N o: n =2 5 Su pe rv iv en ci a gl ob al . M ed ia na :  39 ,0 m es es ( IC  9 5% :  12 ,6 - 65 ,4 m es es ) A l a ño , d el  7 1% . A lo s  2 añ os , d el  4 5% . M ed ia : 3 4, 4 m es es ( ra ng o:  1 ,1 -7 5, 5) A l a ño : 2 9 pe rs on as ( 72 ,5 % ). A lo s  2 añ os : 2 5 pe rs on as ( 62 ,5 % ). A lo s  3 añ os : 1 8 pe rs on as ( 45 ,0 % ). Ti em po h as ta la p ro gr es ió n. N R N R N R Ti em po h as ta la p ro gr es ió n de la e n- fe rm ed ad h ep át ic a. N R N R N R C al id ad d e vi da . N R N R N R SE G U R ID A D . N . 42 44 C ri te ri o. N R C TC A E v. 3. 0 C TC A E v. 3. 0 Ev en to s ad ve rs os le ve s. Sí nd ro m e po st em bo liz ac ió n: n= 30 (1 00 % ) D ol or a bd om in al : n =2 9 Fi eb re : n =2 4 Fa tig a: n =1 6 N áu se as : n =1 4 Vó m ito s: n =5 Ú lc er a gá st ri ca : n =4 D ia rr ea : n =1 D ol or a bd om in al : n =7 ( 18 % ) Fi eb re : n =3 ( 8% ) Fa tig a: n =2 5 (6 3% ) N áu se as / vó m ito s: n =1 6 (4 0% ) Ú lc er a gá st ri ca : n =0 Pé rd id a de p es o: n =2 ( 5% ) D ia rr ea : n =2 ( 5% ) C ol ec is tit is p os t-r ad ia ci ón : n =1 ( 2% ) AETS – Octubre 2016 274 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Pe ke r y co ls 13 8 20 14 Pa pr ot tk a y co ls 13 9 20 12 M em m on y c ol s1 40 20 12 Ev en to s ad ve rs os s ev er os . G as tr iti s in du ci da p or la r ad ia ci ón : n =2 0 H ip er bi lir ru bi ne m ia : n =3 ( 8% ) H ip oa lb um in em ia : n =1 ( 2% ) A um en to d e A ST : n =1 ( 2% ) A um en to F A : n =2 ( 5% ) Li nf op en ia : n =1 5 (3 8% ) M or ta lid ad g lo ba l. N R 0 26 M or ta lid ad r el ac io na da c on la R E. 13 d e  30 ( 43 % ) fa lle ci do s 0 0 C O M EN TA R IO S. To do s lo s EA s e pr od uj er on y r es ol vi e- ro n en lo s pr im er os  3 0 dí as . Pa ci en te s co n y si n m et ás ta si s ex tr ah e- pá tic as , no s e ob se rv ar on d ife re nc ia s en m or ta lid ad (4 4% [4 /9 ] v s  42 % [9 /2 1] ; p= 0, 93 6) n i en r es pu es ta r ad io ló gi ca (3 3% [3 /9 ] v s  52 % [1 1/ 21 ]; p= 0, 33 8) . El po rc en ta je de af ec ta ci ón he pá ti- ca s í es u n fa ct or d e su pe rv iv en ci a (p =0 ,0 33 ). Ti em po h as ta la r es pu es ta , p or le si ón : 4 m es es ( ra ng o:  2 ,6 -5 ,4 ). Ti em po h as ta l a re sp ue st a, p or p ac ie n- te : 4 ,9 m es es ( ra ng o:  1 ,8 -5 ,4 ). M ay or s up er vi ve nc ia s i EC O G =0 , c ar ga tu m or al <  25 % , y b ili rr ub in a  1, 2 m g/ dL AETS – Octubre 2016 275 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  19 .a (c on t.) . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en m et ás ta si s he pá tic as d e Tu m or es N eu ro en do cr in os . E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or Sh ah ee n y co ls 14 1 Sa xe na y c ol s1 42 K en ne dy y c ol s1 43 A ño d e pu bl ic ac ió n. 20 12 20 10 20 08 P aí s. A ra bi a Sa ud í A us tr al ia Va ri os C en tr os . 1 ce nt ro U n ce nt ro M ul tic én tr ic o (1 0 ce nt ro s) D is eñ o de l e st ud io . Re tr os pe ct iv o. Es tu di o fa se I I, ab ie rt o, p ro sp ec tiv o. Re tr os pe ct iv o. Pe ri od o de e st ud io . En er o- 20 06 a m ar zo -2 00 9. D ic -2 00 3 a fe br -2 00 9 Fu en te d e fi na nc ia ci ón . Lo s au to re s de cl ar ar on n o te ne r co n- fli ct os d e in te re s. N o se m en ci on a ni ng un a fu en te d e fi- na nc ia ci ón . Se d ic e ex pr es am en te q ue e l e st ud io n o ha r ec ib id o ni ng un a fin an ci ac ió n. % p ac ie nt es p er di do s. N in gu no . Se p er di ó un  7 % d e pa ci en te s en e l s e- gu im ie nt o. O bj et iv o. D efi ni r lo s fa ct or es q ue p ue de n pr ed e- ci r un a m ej or r es pu es ta d e la R E- Y 90 pa ra e l tr at am ie nt o de m et ás ta si s he - pá tic as d e N ET s. Es tu di ar la s up er vi ve nc ia g lo ba l, la r es - pu es ta tu m or al y to xi ci da d de la R E en el t ra ta m ie nt o de l as m ts h ep át ic as d e N ET s. Re vi sa r re su lta do s de l a RE -Y 90 e n el tr at am ie nt o de p ac ie nt es c on m et ás ta si s he pá tic as d e N ET s pr oc ed en te s de c en - tr os d e Es ta do s U ni do s y Eu ro pa . N . 25 48 14 8 Ed ad m ed ia ( ra ng o) . 64 ,6 60 ( ±1 3) 58 ( 26 -9 5) Se xo ( H /M ) (% ). 16 /9 ( 64 % /3 6% ) 29 /1 9 (6 0% /4 0% ) 72 /7 6 (4 9% /5 1% ) Es ta do f un ci on al ( EC O G , W H O ). W H O  2 : n =1 4 (5 6% ) W H O  3 : n =3 ( 12 % ) Pe rd id os : n =8 ( 32 % ) EC O G  0 : n =2 4 (5 0% ) EC O G  1 : n =1 2 (2 5% ) EC O G  2 : n =2 ( % ) D es co no ci do : n =1 0 (2 1% ) EC O G : 0 -3 C ri te ri os d e in cl us ió n. En fe rm ed ad a va nz ad a (m ul tif oc al ) en hí ga do d e N ET s o pa ci en te s co n re cu - rr en ci a o pr og re si ón t ra s ci ru gí a, f un - ci ón h ep át ic a no rm al . Pa ci en te s de  1 8- 85 a ño s co n m ts h ep á- tic as d e N ET n o ca nd id at as a c ir ug ía , EC O G  0 -2 , s in c on tr ai nd ic ac io ne s pa ra an gi og ra fía n i ca tte te ri za ci ón v is ce ra l se le ct iv a, c on f un ci ón r en al y h ep át ic a no rm al es y p ar ám et ro s he m at ol óg ic os no rm al es . Pa ci en te s  >  18 a ño s co n m ts h ep át ic as de N ET s en l os q ue f ue ra p os ib le r ea - liz ar e m bo liz ac ió n ar te ri al e n ca so n e- ce sa ri o. AETS – Octubre 2016 276 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Sh ah ee n y co ls 14 1 Sa xe na y c ol s1 42 K en ne dy y c ol s1 43 C ri te ri os d e ex cl us ió n. Sh un t he pa to pu lm on ar  >  2 0% , RT e x- te rn a pr ev ia . Sh un t he pa to pu lm on ar  >  2 0% q ue n o se p ue da c or re gi r. Sh un t he pa to pu lm on ar  >  2 0% q ue n o se p ue da c or re gi r. A sc iti s. Em ba ra zo . T ra st or no m en ta l. Tu m or p ri m ar io . N ET s: In te st in o de lg ad o: n =6 ( 24 % ) Pá nc re as : n =1 3 (5 2% ) C ol on : n =1 ( 4% ) Pu lm ón : n =2 ( 8% ) D es co no ci do : n =3 ( 12 % ) N ET s: In te st in o de lg ad o: n =1 5 (3 1% ) Pá nc re as : n =1 5 (3 1% ) C ol on : n =7 ( 13 % ) Ti ro id es : n =2 ( 4% ) Pu lm ón : n =1 ( 2% ) Es tó m ag o: n =1 ( 2% ) D es co no ci do : n =7 ( 15 % ) N ET s: In te st in o de lg ad o: n =1 00 ( 67 % ) Pá nc re as : n =2 8 (1 9% ) C ol on : n =2 ( 1% ) Ti ro id es : n =2 ( 4% ) Pu lm ón : n =6 ( 4% ) O va ri o: n =1 ( <  1% ) Ri ñó n: n =1 ( <  1% ) D es co no ci do : n =7 ( 7% ) H is to lo gí a . B ie n di fe re nc ia do s: n =1 3 (5 2% ) C ar ci no id e: n =3 4 (7 1% ) D e cé lu la s gr an de s: n =3 ( 6% ) G lu ca go no m a: n =2 ( 4% ) C a m ed ul ar d e tir oi de s: n =2 ( 4% ) V IP om a: n =1 ( 2% ) So m as to ta tin om a: n =2 ( 4% ) In su lin om a: n =2 ( 4% ) D es co no ci do : n =2 ( 4% ) B ie n di fe re nc ia do : n =3 0 (6 3% ) M od er ad am en te di fe re nc ia do : n= 10 (2 1% ) Po br em en te d ife re nc ia do : n =8 ( 17 % ) C ar ci no id e: n =1 21 ( 82 % ) D e cé lu la s is lo te s: n =1 5 (1 0% ) In su lin om a: n =3 ( 2% ) A típ ic o: n =3 ( 2% ) G lu ca go no m a: n =3 ( 2% ) G as tr in om a: n =2 ( 1% ) V IP om a: n =1 ( <  1% ) Si nt om at ol og ía p re vi a a R E. N R N R N R Tr om bo si s po rt al . N R N R N R AETS – Octubre 2016 277 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Sh ah ee n y co ls 14 1 Sa xe na y c ol s1 42 K en ne dy y c ol s1 43 N úm er o de tu m or ac io ne s en h íg ad o. N R N R N R Lo ca liz ac ió n en h íg ad o. U ni lo ba r: n= 8 (3 2% ) B ilo ba r: n= 17 ( 68 % ) N R To do e l h íg ad o: n =6 9 (3 7, 3% ) Ló bu lo d er ec ho : n =7 7 (4 1, 6% ) Ló bu lo iz qu ie rd o: n =3 3 (1 7, 3% ) D es co no ci do : n =7 ( 3, 8% ) % a fe ct ac ió n he pá ti ca . ≤  33 % : n =1 1 (4 4% ) 33 -6 6% : n =5 ( 20 % ) >  66 % : n =9 ( 36 % ) % m ed io d e af ec ta ci ón h ep át ic a:  3 2% (S D =1 7) N R A fe ct ac ió n ex tr ah ep át ic a. Sí : n =7 ( 28 % ) N o: n =1 8 (7 2% ) Sí : n =2 3 (4 8% ) N o: n =2 5 (5 2% ) N R Ti po d e m ic ro es fe ra s. V id ri o Re si na Re si na N .º s es io ne s de R E. 1 se si ón : n =1 2 (4 8% ) 2 se si on es : n =1 0 (4 0% ) 3 se si on es : n =2 ( 8% ) 4 se si on es : n =1 ( 4% ) N R 1 se si ón : n =1 15 ( 77 ,7 % ) 2 se si on es : n =2 9 (1 9, 6% ) 3 se si on es : n =4 ( 2, 7% ) Ti po d e in fu si ón d e la s m ic ro es fe ra s. Po r ca té te r he pá tic o co lo ca do a t ra vé s de la fe m or al o b ra qu ia l. Po r ca té te r he pá tic o co lo ca do a t ra vé s de la fe m or al . C ál cu lo d e do si s. Fó rm ul a (1 ). B SA B SA D os is a dm in is tr ad a/ A ct iv id ad ( ra n- go ). D os is m ed ia : 1 41 G y (9 0- 15 9) . A ct iv id ad m ed ia ad m in is tr ad a:   1, 94 G B q (S D =0 ,3 5; r an go :0 ,9 2- 2, 9) A ct iv id ad m ed ia na a dm in is tr ad a:  1 ,1 4 G B q (S D =0 ,5 3; r an go : 0 ,3 3- 3, 33 ) A ct iv id ad m ed ia : 1 ,3 1 In gr es o ho sp it al ar io ( Sí /N o) . N R Sí : t od os , u na n oc he . N o. 1. ª lín ea de tr at am ie nt o vs tr at a- m ie nt o de r es ca te . Re sc at e. Re sc at e Re sc at e AETS – Octubre 2016 278 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or Sh ah ee n y co ls 14 1 Sa xe na y c ol s1 42 K en ne dy y c ol s1 43 P ru eb as d e im ag en p re vi as a R E. C T tr ifá si co de tó ra x y ab do m en y ga m m ag ra fía c on o ct ré ot id e. FD G -P ET a  7 p ac ie nt es . C T, ga m m ag ra fía ós ea , oc tr eo sc an y PE T. C T, R M , O ct re oS ca n. M A A -T c9 9m . G am m ag ra fía p la na r. G am m ag ra fía p la na r SP EC T Em bo liz ac ió n ar te ri al p ro fi lá ct ic a. Sí e n lo s ca so s en lo s qu e se c on si de ró ne ce sa ri a. Sí , e n lo s ca so s en q ue s e pr ev eí a flu jo ex tr ah ep át ic o. Sí , c ua nd o se c on si de ró n ec es ar io . O tr os t ra ta m ie nt os p re vi os a l a R E- Y 90 . O ct re ót id e: n =2 0 (8 0% ) «O pe ra tiv e tr ea tm en t» en  1 2 (4 8% ) pa - ci en te s: c ir ug ía e n  8 pa ci en te s y RF A en  8 . «N on -o pe ra tiv e tr ea tm en t» en  6 ( 24 % ) pa ci en te s (7 e m bo liz ac io ne s) . Re se cc ió n he pá tic a: n =1 9 (4 0% ) TA E o TA C E: n =7 ( 15 % ) RF A o P EI : n =4 ( 8% ) Q T pr ev ia : n =2 5 (5 2% ) N R Tr at am ie nt os po st er io re s a la R E- Y 90 . 5F U c on co m ita nt e a la R E:  2 25 m g/ m 2 en i nf us ió n co nt in ua d ur an te  7 d ía s co m o ra di os en si bi liz ad or d es de e l dí a pr ev io a la R E. A nt ag on is ta s H 2 du ra nt e  1 m es . N R Li m it ac io ne s. M ue st ra li m ita da . N o se e st ud ió c al id ad d e vi da . Re tr os pe ct iv o. E n lo s ce nt ro s ut ili za ro n di fe re nt es p ru eb as d e im ag en p ar a el di ag nó st ic o an te s de l a RE y t am bi én di fe re nt es p ar a va lo ra r la r es pu es ta t u- m or al tr as la R E. D ife re nt es c ri te ri os ( W H O y R EC IS T) pa ra e va lu ar la r es pu es ta . N o se e st ud ió c al id ad d e vi da . AETS – Octubre 2016 279 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  19 .b (c on t.) . Ex tr ac ci ón d e da to s de la R E- Y9 0 en m et ás ta si s he pá tic as d e Tu m or es N eu ro en do cr in os . E st ud io s no c om pa ra tiv os A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Sh ah ee n y co ls 14 1 20 12 Sa xe na y c ol s1 42 20 10 K en ne dy y c ol s1 43 20 08 EF EC T IV ID A D . N . 25 48 So br e  18 5 pr oc ed im ie nt os d e RE -Y 90 . Se p er di ó un  7 % d e pa ci en te s en e l s e- gu im ie nt o. C ri te ri os d e re sp ue st a. m RE C IS T RE C IS T W H O RE C IS T R es pu es ta o bj et iv a. n= 26 ( 54 % ) (R P+ RC ) R C . n= 7 (1 5% ) 5/ 16 8 (2 ,7 % ) R P. 15 ( 63 % ) En  1 5 pa ci en te s, a l m en os s e pr od uj o un a re sp ue st a pa rc ia l. n= 19 ( 40 % ) 11 2/ 16 8 (6 0, 5% ) EE . n= 11 ( 23 % ) 42 /1 68 ( 22 ,7 % ) P E. n= 11 ( 23 % ) 9/ 16 8 (4 ,9 % ) N o ev al ua bl e. 0 0 P ru eb as d e im ag en e n el s eg ui m ie n- to , u ti liz ad as p ar a m ed ir r es pu es ta . C T, O ct re os ca n. A l as  3 -4 s em an as t ra s RE y d es pu és ca da  3 -6 m es es . C T. A l m es , l ue go c ad a  3 m es es . C T, R M , P ET , O ct re oS ca n. A l as  6 y  1 2 se m an as d e la R E, l ue go ca da  3 m es es . Ti em po d e se gu im ie nt o (r an go ). M ed ia no : 2 1, 7 m es es ( 13 ,8 -3 5, 7) . M ed ia no d e  41 m es es ( 5- 63 m es es ). M ed ia no d e  42 m es es . M M T T p re -R E. N R - C ro m og ra ni na A , se ro to ni na ,  5- H IA A en o ri na d e  24 h or as . M M T T p os t-R E. N R – Sí Te st s bi oq uí m ic os . Te st d e fu nc ió n he pá tic a. Te st d e fu nc ió n he pá tic a a  1,  3 y  6 m e- se s de l a RE : in cr em en to d e la F A a lo s  6 m es es , n o ca m bi os e n la b ili rr u- bi na , A LT n i A ST . Te st d e fu nc ió n he pá tic a. C am bi o en la s in to m at ol og ía . N R N o se e st ud ió . AETS – Octubre 2016 280 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Sh ah ee n y co ls 14 1 20 12 Sa xe na y c ol s1 42 20 10 K en ne dy y c ol s1 43 20 08 Su pe rv iv en ci a gl ob al . N R M ed ia na : 3 5 m es es . A l a ño , 8 7% . A lo s  2 añ os , 6 2% . A lo s  3 añ os , 4 6% . A lo s  5 añ os , 4 6% . M ed ia na d e  70 m es es e n el  6 3, 2% d e lo s pa ci en te s co n bu en a re sp ue st a ra - di ol óg ic a. Ti em po h as ta la p ro gr es ió n. N R N R N R Ti em po h as ta la p ro gr es ió n de la e n- fe rm ed ad h ep át ic a. N R N R N R C al id ad d e vi da . N R N R N R SE G U R ID A D . N . 25 48 En  1 61 d e  18 5 pr oc ed im ie nt os d e RE - Y 90 C ri te ri o. N R C TC A E v. 3. 0 C TC A E v. 3. 0 Ev en to s ad ve rs os le ve s. D ol or a bd om in al , pi co r, fa tig a, fi eb re , pé rd id a de p es o, n aú se as y v óm ito s: n= 7. A lo s  6 m es es : A sc iti s, i nc re m en to A LT y b ili rr ub in a: n= 1* In cr em en to a lb úm in a: n =7 In cr em en to F A : n =3 7 In cr em en to A ST : n =1 3 In cr em en to A LT : n =1 9 In cr em en to b ili rr ub in a: n =5 AETS – Octubre 2016 281 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A ut or , añ o de p ub lic ac ió n Sh ah ee n y co ls 14 1 20 12 Sa xe na y c ol s1 42 20 10 K en ne dy y c ol s1 43 20 08 Ev en to s ad ve rs os s ev er os . D ol or a bd om in al q ue r eq ui ri ó in gr es o: n= 1 Tr om bo si s po rt al : n =1 . A lo s  6 m es es : In cr em en to F A : n =1 * In cr em en to A ST , A LT y bi lir ru bi na : n= 1* * O bs tr uc ci ón b ili ar : n =1 . Fa tig a:  1 2/ 18 5 (6 ,5 % ) N áu se as : 6 /1 85 ( 3, 2% ) D ol or : 5 /1 85 ( 2, 7% ) A sc iti s:  1 /1 85 ( 0, 5% ) H ep at iti s po st -r ad ia ci ón : n =0 En fe rm ed ad h ep át ic a: n =0 N in gu no : 1 24 /1 85 ( 67 % ) M or ta lid ad g lo ba l. 12 23 ( 48 % ) ha bí a fa lle ci do e n el m om en - to d el ú lti m o se gu im ie nt o. 1 pa ci en te f al le ci ó en l os p ri m er os  3 0 dí as t ra s RE p or n eu m on ía y p ro gr e- si ón d e la e nf er m ed ad . 33 ( 22 ,3 % ) fa lle ci do s a  1 de s ep tie m br e de  2 00 7. M or ta lid ad r el ac io na da c on la R E. 1 po r úl ce ra d uo de na l pe rf or ad a, s an - gr an te . N R N R C O M EN TA R IO S. M ay or p or ce nt aj e de r es pu es ta e n lo s qu e ha bí an s id o so m et id os a c ir ug ía o RF A : ca m bi o en e l po rc en ta je d e ne - cr os is d el  6 6, 7% v s  31 ,5 % ( p= 0, 02 ). En l os q ue t en ía n m en os d el  6 6% d e af ec ta ci ón h ep át ic a, o a fe ct ac ió n un ila - te ra l o la s m et ás ta si s de m en or t am a- ño , h ay u na m ay or t en de nc ia a m ay or re sp ue st a tu m or al a un qu e si n si gn ifi - ca ci ón e st ad ís tic a. Fa ct or es a so ci ad os a b ue na r es pu es - ta t um or al ( an ál is is u ni va ri an te ): se xo m uj er , t um or b ie n di fe re nc ia do y c ar ga he pá tic a ba ja . Fa ct or es as oc ia do s a m ay or su pe r- vi ve nc ia (a ná lis is un iv ar ia nt e) : ba ja af ec ta ci ón h ep át ic a, b ue na r es pu es ta ra di ol óg ic a, b ie n di fe re nc ia do s, s ex o m uj er y a us en ci a de e nf er m ed ad e xt ra - he pá tic a en e l m om en to d e la R E. AETS – Octubre 2016 282 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis A N EX O V I. EN SA YO S CL ÍN IC O S EN M A RC H A : PR IN C IP A LE S CA R A CT ER ÍS TI CA S E n e st e A N E X O s e p re se n ta n t ab u la d as la s p ri n ci p al es c ar ac te rí st ic as d e al gu n o s d e lo s en sa yo s cl ín ic o s m ás im p o rt an te s so b re R E -Y 90 e n t u m o re s h ep át ic o s p ri m ar io s o m et as tá si co s, q u e se e n cu en tr an e n d es ar ro ll o . AETS – Octubre 2016 283 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  20 . En sa yo s cl ín ic os c on tr ol ad os y r an do m iz ad os s ob re R E en p ac ie nt es c on C H C, e n m ar ch a (a fe ch a de  3 1/ 07 /2 01 6) ES TU D IO Pa ís , n úm er o de c en tr os , pe ri od o de e st ud io , di se ño , o bj et iv os . Pa ci en te s: N C ri te ri os de in cl us ió n/ ex cl us ió n Ti po d e tu m or G ru po de in te rv en ci ón G ru po c on tr ol Va ri ab le pr im ar ia de r es ul ta do Va ri ab le s se cu nd ar ia s Y ES -P En sa yo c lín ic o fa se I II . R an do m iz ad o. M ul tic én tr ic o (2 4 ce nt ro s, e n Eu ro pa ). Pr ot oc ol T S- 10 4 / N C T0 18 87 71 7. O bj et iv o: c om pa ra r la e fic ac ia y s eg ur i- da d de T he ra Sp he re f re nt e a So ra fe ni b en C H C n o re se ca bl e co n TV P. N =3 50 C H C a va nz ad o co n TV P. EC O G  0 -1 , C hi ld -P ug h A . A fe ct ac ió n un ilo ba r. Es pe ra nz a de v id a  >  3 m es es . N o m ts e xt ra he pá tic as . N o So ra fe ni b du ra nt e m ás d e  4 se m a- na s en lo s  2 m es es p re vi os . N o RT e xt er na p re vi a. N o tr as pl an te p re vi o. C H C av an za do no re se ca bl e co n tr om bo si s ve no sa po rt al . RE c on m ic ro es fe - ra s Th er aS ph er e. So ra fe ni b. Su p er vi ve n- ci a gl ob al . Ti em po h as ta l a pr og re si ón ( se gú n RE - C IS T, m RE C IS T y cr ite ri os E A SL ). Ti em po h as ta la p ro gr es ió n si nt om át ic a. Ti em po ha st a el em pe or am ie nt o de la TV P. Re sp ue st a tu m or al ( se gú n RE C IS T, m RE - C IS T y EA SL ) C al id ad d e vi da ( Pa tie nt o ut co m e re po rt , Fu nc tio na l A ss es sm en t of C an ce r Th er a- py , F A C T- he p) . Se gu ri da d (E ve nt os a dv er so s se gú n la C T- C A E v4 .0 ). ST O P -H C C En sa yo c lín ic o, p ro sp ec tiv o, f as e II I. Ra nd om iz ad o. M ul tic én tr ic o (4 0 ce nt ro s, e n el m un do ). Pr ot oc ol T S- 10 3 / N C T0 15 56 49 0. O bj et iv o: c om pa ra r la e fic ac ia y s eg ur i- da d de T he ra Sp he re p re vi o a So ra fe ni b fr en te a s ol o So ra fe ni b. N =4 00 EC O G  0 -1 , C hi ld -P ug h  ≤  7 pu nt os , bi lir ru bi na  ≤  2 m g/ dl , A LT y A ST  <  5 U LN ( lím it e su pe ri or n or m al ), cr ea - ti ni na  ≤  1 ,5 U LN . U ni o b ilo ba r. N o ca nd id at os a t ra ta m ie nt os c ur at i- vo s. N o TV P. N o m ts e xt ra he pá tic as . C H C n o re se ca bl e. RE co n m ic ro es - fe ra s Th er aS ph er e pr ev io a So ra fe - ni b. So ra fe ni b. Su p er vi ve n- ci a gl ob al . Ti em po h as ta l a pr og re si ón ( se gú n RE - C IS T v1 .1 ). Re sp ue st a tu m or al . Ti em po h as ta la p ro gr es ió n si nt om át ic a. C al id ad d e vi da ( FA C T- he p) . Ti em po h as ta la p ro gr es ió n no tr at ab le . Se gu ri da d. T R A C E3 8 H ol an da . En sa yo p ra gm át ic o, m ul tic én tr ic o, c on - tr ol ad o y ra nd om iz ad o. N C T0 13 81 21 1. Ra nd om iz ac ió n: p or p ro ce so d e m in im i- za ci ón , q ue s er á es tr at ifi ca do p or c en tr o de tr at am ie nt o. Se r ea liz ar á un a ná lis is p or in te nc ió n de tr at ar . Ti em po d e se gu im ie nt o:  2 a ño s. O bj et iv o: c om pa ra r la e fic ac ia y s eg ur i- da d de l a TA C E vs R E- Y 90 e n pa ci en te s co n C H C e n es ta di o in te rm ed io . N =1 40 EC O G  0 -1 , C hi ld -P ug h A o B , s in m e - tá st as is e xt ra he pá tic as , si n TV P y es - pe ra nz a de v id a  >  3 m es es . C H C e st ad io in te r- m ed io ( B C LC B ). RE c on m ic ro es fe - ra s Th er aS ph er e. D EB -T A C E (d o x o ru b ic i- na , un m áx im o de  1 50 m g po r se si ón ). TT P. TT LP . Su pe rv iv en ci a gl ob al . Re sp ue st a tu m or al , d e ac ue rd o a lo s cr ite - ri os m RE C IS T. Se r ec og er án lo s EA y to xi ci da d de a cu er - do a la C TC A E v4 .0 . Se m ed ir á la C al id ad d e vi da m ed ia nt e lo s cu es tio na ri os EQ -5 D , EO RT C Q LQ -C 30 , EO RT C Q LQ -H C C 18 y S F- H LQ . C os te -e fe ct iv id ad c on si de ra nd o co st es d e tr at am ie nt o y dí as d e in gr es o ho sp ita la ri o. AETS – Octubre 2016 284 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis ES TU D IO Pa ís , n úm er o de c en tr os , pe ri od o de e st ud io , di se ño , o bj et iv os . Pa ci en te s: N C ri te ri os de in cl us ió n/ ex cl us ió n Ti po d e tu m or G ru po de in te rv en ci ón G ru po c on tr ol Va ri ab le pr im ar ia de r es ul ta do Va ri ab le s se cu nd ar ia s SA R A H 23 1 (S or A fe ni b ve rs us R ad ie m bo lis at io n in A dv an ce d H ep at oc el lu la r ca rc in om a) Eu ro pa . En sa yo fa se II I, pr os pe ct iv o, ab ie rt o, ra nd om iz ad o y m ul tic én tr ic o (2 8 ce n- tr os ). N C T0 14 82 44 2. O bj et iv o: co m pa ra r la su pe rv iv en ci a gl ob al d e pa ci en te s co n C H C a va nz ad o tr at ad os c on s or af en ib o R E. N =4 40 Pa ci en te s  ≥  18 a ño s, c on C H C e st ad io B C LC -C , co n o si n TV P, n o ca nd id a- to s a tr at am ie nt o cu ra tiv o, E C O G  ≤  1 , bu en a fu nc ió n he pá tic a, r en al y h e- m at ol óg ic a, C hi ld -P ug h A -B 7. Si n m et ás ta si s ex tr ah ep át ic as . C H C e st ad io a va n- za do (B C LC C ). RE c on S IR -S ph e- re s. So ra fe ni b (4 00 m g  2 ve ce s al dí a) . Su p er vi ve n- ci a gl ob al . Ti em po d e se gu im ie nt o m ín im o  12 m es es y m áx im o,  4 8 m es es . SL P La r es pu es ta t um or al s e m ed ir á m ed ia n- te e l RE C IS T, m RE C IS T, E A SL y c ri te ri os C ho i. Se r ec og er án lo s EA y to xi ci da d de a cu er - do a la C TC A E v4 .0 . Se m ed ir á la C al id ad d e vi da m ed ia nt e lo s cu es tio na ri os E O RT C Q LQ -C 30 y E O RT C Q LQ -H C C 18 . C os te s de l a RE d es de l a pe rs pe ct iv a de l ho sp ita l, co st e m ed io p or p ac ie nt e de sd e la p er sp ec tiv a de l pa ga do r, co st e- ef ec tiv i- da d in cr em en ta l o r at io c os te -u til id ad . SI R ve N IB A si a- Pa cí fic o y N ue va Z el an da . En sa yo fa se I II , a bi er to , c on tr ol ad o, r an - do m iz ad o y m ul tic én tr ic o. N C T0 11 35 05 6. O bj et iv o: co m pa ra r la su pe rv iv en ci a gl ob al d e pa ci en te s co n C H C in te rm ed io o av an za do tr at ad os c on s or af en ib o R E. N =3 60 Pa ci en te s co n C H C n o re se ca bl e lo - ca lm en te a va nz ad o. C H C es ta di o in - te rm ed io o av an - za do . RE c on m ic ro es fe - ra s SI R- Sp he re s. So ra fe ni b so lo . Su p er vi ve n- ci a gl ob al . SO R A M IC En sa yo f as e II I, co nt ro la do y r an do m i- za do . Va ri os p aí se s eu ro pe os . N C T0 11 26 64 5. N =3 75 Pa ci en te s co n C H C n o ca nd id at os a tr at am ie nt o cu ra tiv o (n i re se cc ió n ni RF A ). C H C a va nz ad o. RE co n m ic ro es - fe ra s SI R- Sp he re s ju nt o a so ra fe ni b. So ra fe ni b so lo . Su p er vi ve n- ci a gl ob al . C al id ad d e vi da . Se gu ri da d de la R E. P R EM IE R E2 74 EE U U . En sa yo f as e II , u ni cé nt ri co N C T0 09 56 93 0. N =1 24 Pa ci en te s co n C H C n o re se ca bl e. C H C . RE . TA C E. Ti em po h as - ta l a pr og re - si ón . A P = an at om ía p at ol óg ic a. AETS – Octubre 2016 285 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  21 . En sa yo s cl ín ic os c on tr ol ad os y r an do m iz ad os s ob re R E en p ac ie nt es c on C CI H , e n m ar ch a (a fe ch a de  3 1/ 07 /2 01 6) ES TU D IO Pa ís , n úm er o de c en tr os , pe ri od o de e st ud io , di se ño , o bj et iv os Pa ci en te s: N C ri te ri os de in cl us ió n/ ex cl us ió n Ti po d e tu m or G ru po de in te rv en ci ón G ru po c on tr ol Va ri ab le pr im ar ia de r es ul ta do Va ri ab le s se cu nd ar ia s A le m an ia Es tu di o pi lo to p ro sp ec tiv o, r an do m i- za do . U n so lo c en tr o. C ál cu lo d e do si s de I tr io -9 0: B SA . N =2 4,  1 2 en c ad a gr up o. Pa ci en te s  ≥  18 a ño s co n C C IH c on - fin ad o al h íg ad o, c on a l m en os u na le si ón m ed ib le e n RM , EC O G =0 -1 , ca rg a tu m or al  ≤  5 0% y fu nc ió n he pá - tic a co ns er va da ( C hi ld -P ug h A y B ), qu e no s ea n ca nd id at os a t ra ta m ie n- to c ur at iv o. Se gu im ie nt o a la s  4 y  12 s em an as y de sp ué s, c ad a  3 m es es . C C IH RE c on S IR -S ph er es . Si p ro gr es ió n y no ha y co nt ra in di ca - ci on es , s e po dr á re - pe tir l a RE u na v ez m ás e n ca da ló bu lo . Si h ay c on tr ai nd ic a- ci on es , po dr á pa sa r a re ci bi r TA C E. D EB -T A C E C on be ad s de  1 00 -3 00 m ic ra s. 15 0 m g de d ox o- ru bi ci na . Se p od rá r ep et ir ca da  6 s em an as . Su p er vi ve n- ci a lib re de pr og re si ón . Re sp ue st a tu m or al s eg ún c ri te ri os m RE - C IS T, b as ad o en R M . C al id ad d e vi da . Su pe rv iv en ci a gl ob al TT P. AETS – Octubre 2016 286 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis Ta bl a  22 . En sa yo s cl ín ic os c on tr ol ad os y r an do m iz ad os s ob re R E en p ac ie nt es c on m et ás ta si s he pá tic as d e CC R, e n m ar ch a (a fe ch a de  3 1/ 07 /2 01 6) ES TU D IO Pa ís , n úm er o de c en tr os , pe ri od o de e st ud io , di se ño , o bj et iv os . Pa ci en te s: N C ri te ri os de in cl us ió n/ ex cl us ió n Ti po d e tu m or G ru po de in te rv en ci ón G ru po c on tr ol Va ri ab le pr im ar ia de r es ul ta do Va ri ab le s se cu nd ar ia s EP O C H En sa yo c lín ic o fa se I II . R an do m iz ad o. M ul tic én tr ic o (3 0 ce nt ro s, e n Eu ro pa ). Pr ot oc ol T S- 10 2 / N C T0 14 83 02 7. O bj et iv o: c om pa ra r la e fic ac ia y s eg ur i- da d de T he ra Sp he re j un to a Q T en s e- gu nd a lín ea f re nt e a Q T so la , t ra s pr o- gr es ió n po r fr ac as o pr ev io d e la Q T de pr im er a lín ea . N =3 50 Fr ac as o pr ev io d e la Q T de p ri m er a lín ea . EC O G  0 -1 , U ni o b ilo ba r. Fr ac as o pr ev io d e la Q T de p ri m er a lín ea . A fe ct ac ió n  ≤  50 % d el v ol um en h ep át ic o to ta l. C re at in in a  ≤  2, 0 m g/ dl ; bi lir ru bi na  1 ,2 x lím ite s up er io r no rm al ; a lb úm in a  ≥  2, 0 g/ dl ; n eu tr ófi lo s  ≥  1. 20 0/ m m 3 . N o m ts e xt ra he pá tic as . N o H PT n i c ir ro si s. N o as ci tis . N o V EG F en lo s  28 d ía s pr ev io s. N o ot ro s tr at am ie nt os lo ca le s pr ev io s. M et ás ta si s he pá ti- ca s de C C R RE co n m ic ro es fe - ra s Th er aS ph er e + Q T de s eg un da l í- ne a: o xa lip la tin o o ir in ot ec an . Só lo Q T: ox al i- pl at in o o ir in ot e- ca n. Su p er vi ve n- ci a lib re de p ro g re si ó n de a cu er do a lo s cr ite ri os RE C IS T v1 .1 . Su pe rv iv en ci a gl ob al . Ti em po h as ta l a pr og re si ón s in to - m át ic a. Su pe rv iv en ci a lib re d e pr og re si ón he pá tic a. Re sp ue st a tu m or al . C al id ad de vi da (F un ct io na l A s- se ss m en t of C an ce r Th er ap y; FA C T- C ). Se gu ri da d (E ve nt os ad ve rs os se - gú n la C TC A E v4 .0 ). SI R FL O X 27 5 En sa yo c on tr ol ad o, r an do m iz ad o. M ul tic én tr ic o, c on a l m en os  3 5 ce nt ro s pa rt ic ip an te s de A us tr al ia , N ue va Z el an - da , I sr ae l, EE U U y E ur op a. N C T0 07 24 50 3. Fe ch a de r eg is tr o:  2 5/ 07 /2 00 8. A ná lis is p or in te nc ió n de tr at ar . Ra nd om iz ac ió n: s e re al iz a ut ili za nd o el m ét od o de m in im iz ac ió n. O bj et iv o: E st ud ia r la e fic ac ia d e la R E pa ra e l tr at am ie nt o de m et ás ta si s he pá - tic as d e C RC c on o s in e vi de nc ia d e en - fe rm ed ad e xt ra he pá tic a co m o pr im er a lín ea d e tr at am ie nt o. N =4 50 Pa ci en te s co n m ts h ep át ic as d e C C R no ca nd id at os a c ir ug ía n i a ab la ci ón l oc al co n in te nc ió n cu ra tiv a, c on m ts e xt ra he - pá tic as o s ól o he pá tic as (o li m ita da a fe ct a- ci ón e xt ra he pá tic a* ),  >  1 8 añ os , W H O  0 -1 , bu en a fu nc ió n he pá tic a y re na l, he m at o- lo gí a no rm al , es pe ra nz a de v id a  ≥  3 m e- se s y qu e no h ub ie ra n re ci bi do Q T pr ev ia pa ra la s m et ás ta si s. *m en os d e  5 nó du lo s pu lm on ar es d e  ≤  1 cm o u n ún ic o nó du lo d e  ≤  1, 7 cm , y a fe c- ta ci ón g an gl io na r de u n ún ic o ár ea a na tó - m ic a  <  2 cm . M et ás ta si s he pá ti- ca s de C C R m FO LF O X 6 + RE co n SI R- Sp he re s co m o pr im er a lín ea de tr at am ie nt o ± be va ci zu m ab FO LF O X = 5- FU /L V + o xa lip la - tin o. m FO LF O X 6 so la ± be va ci zu m ab Su p er vi ve n- ci a lib re de p ro g re si ó n (P FS ). Su pe rv iv en ci a lib re d e pr og re si ón he pá tic a, Su pe rv iv en ci a gl ob al Ta sa de re sp ue st a tu m or al (R E- C IS T v1 .0 , m ed ia nt e C T) . Ta sa de re cu rr en ci a he pá tic a y ex tr a- he pá tic a, t as a de r es ec ci ón he pá tic a, C al id ad d e vi da r el ac io na da c on la sa lu d. Lo s ev en to s ad ve rs os s e m ed ir án se gú n C TC A E v3 .0 . Se gu im ie nt o de l os p ac ie nt es h as - ta s u fa lle ci m ie nt o o ha st a al m e- no s un p er io do d e  5 añ os . AETS – Octubre 2016 287 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis ES TU D IO Pa ís , n úm er o de c en tr os , pe ri od o de e st ud io , di se ño , o bj et iv os . Pa ci en te s: N C ri te ri os de in cl us ió n/ ex cl us ió n Ti po d e tu m or G ru po de in te rv en ci ón G ru po c on tr ol Va ri ab le pr im ar ia de r es ul ta do Va ri ab le s se cu nd ar ia s FO X FI R E2 76 In gl at er ra . En sa yo d e fa se I II , a bi er to , c on tr ol ad o y ra nd om iz ad o. M ul tic én tr ic o,  3 4 ce nt ro s. IS RC TN 83 86 79 19 . Fe ch a de in ic io : f eb re ro d e  20 12 . O bj et iv o: c om pa ra r se gu ri da d y efi ca ci a de l a RE j un to a Q T co m o pr im er a lí- ne a de t ra ta m ie nt o fr en te a Q T so la e n pa ci en te s co n m C C R. H ip ót es is : a ña di r la Q T r ad io se ns ib ili - za nt e (O xM dG : ox al ip la tin o,  5 -fl uo ro u- ra ci lo y á ci do fo lín ic o) a la R E co m o tr a- ta m ie nt o de p ri m er a lín ea d e m et ás ta si s he pá tic as d e C C R m ej or a lo s re su lta do s cl ín ic os . N =4 90 Pa ci en te s co n m ts h ep át ic as d e C C R no ca nd id at os a c ir ug ía n i a ab la ci ón l oc al co n in te nc ió n cu ra tiv a,  >  1 8 añ os , W H O de   0- 1, bu en a fu nc ió n he pá tic a, re na l y he m at ol og ía no rm al , es pe ra nz a de vi da  >  3 m es es , q ue n o hu bi er an r ec ib id o Q T po r la s m et ás ta si s. M et ás ta si s he pá ti- ca s de C C R O xM dG +  1 s es ió n de RE co n SI R- Sp he re s co m o pr im er a lín ea de tr at am ie nt o ± be va ci zu m ab o ce tu xi m ab (a p ar tir d el  7 .º ci - cl o, po r po si bl es in te ra cc io ne s co n el e fe ct o ra di ot er á- pi co ) O xM dG s ol a (o xa lip la tin o, 5 -F U y ác id o fo lín ic o) ± be va ci zu m ab o ce tu xi m ab (a p ar tir d el  1 .er ci cl o) Su p er vi ve n- ci a gl ob al . Su pe rv iv en ci a lib re d e pr og re si ón (P FS ). PF S es pe cí fic a he pá tic a. Re sp ue st a tu m or al . Lo s EA s e va lo ra rá n se gú n el C T- C A E v3 .0 . Lo s PR O s, d e ac ue rd o al E O RT C Q LQ -C 30 y a l E O RT C Q LQ -L M C 21 . La c al id ad d e vi da s e m id e po r el EQ -5 D . C os te -e fe ct iv id ad : cu es tio na ri o de ev al ua ci ón e co nó m ic a qu e se p as a en e l m om en to in ci al y a l a ño p ar a es tu di ar l os b en efi ci os d e ap lic ar la R E. FO X FI R EG lo ba l™ t ri al 27 7, 27 8 Fe ch a pr ev is ta d e fin al iz ac ió n: d ic -2 01 4. Se e st á de sa rr ol la nd o en A us tr al ia , N ue - va Z el an da , A si a, E ur op a, O ri en te M ed io y EE U U . En sa yo c on tr ol ad o, r an do m iz ad o, m ul - tic én tr ic o. RE c om o pr im er a lín ea d e tr at am ie nt o. En a lg un os p ac ie nt es , ad em ás , se u til i- za rá e l b ev ac iz um ab . O bj et iv o: e st ud ia r la e fic ac ia d e la R E ju nt o a Q T fr en te a la Q T so la e n pa ci en - te s co n m et ás ta si s he pá tic as d e C C R. Pa ci en te s co n m ts h ep át ic as d e C C R no op er ab le s. E s un a co nt in ua ci ón d el S IR - FL O X , co n cr ite ri os d e se le cc ió n de p a- ci en te s si m ila re s ta nt o al S IR FL O X c om o al F O X FI RE p ar a po de r un ifi ca r la s m ue s- tr as y t en er u na p ob la ci ón m ay or c on l a qu e ob te ne r re su lta do s co n su fic ie nt e po - te nc ia e st ad ís tic a. M et ás ta si s he pá ti - ca s de C C R m FO LF O X 6 + RE co n SI R- Sp he re s ± be va ci zu m ab m FO LF O X 6 so la ± be va ci zu m ab Ti em po h as - ta l a pr og re - si ón ( TT P) . Ti em po h as ta l a pr og re si ón h ep á- tic a (T TL P) . Su pe rv iv en ci a gl ob al . Re sp ue st a gl ob al a l t ra ta m ie nt o si - gu ie nd o lo s cr ite ri os m RE C IS T. To xi ci da d y ev en to s ad ve rs os . C al id ad d e vi da . C os te s re la ci on ad os c on e l tr at a- m ie nt o. AETS – Octubre 2016 288 Efectividad terapéutica y seguridad de la radioembolización con microesferas marcadas con Itrio-90 en tumores hepáticos: Revisión sistemática y Meta-análisis ES TU D IO Pa ís , n úm er o de c en tr os , pe ri od o de e st ud io , di se ño , o bj et iv os . Pa ci en te s: N C ri te ri os de in cl us ió n/ ex cl us ió n Ti po d e tu m or G ru po de in te rv en ci ón G ru po c on tr ol Va ri ab le pr im ar ia de r es ul ta do Va ri ab le s se cu nd ar ia s in SI R T En sa yo f as e II . N C T0 10 98 42 2. O bj et iv o: c om pa ra r la e fic ac ia y s eg ur i- da d de R E co n es fe ra s de r es in a ju nt o a Q T en s eg un da l ín ea f re nt e a Q T so la , tr as p ro gr es ió n po r fr ac as o pr ev io d e la Q T de p ri m er a lín ea . M et ás ta si s he pá ti- ca s de C C R RE c on S IR -S ph er es SI R -s te p En sa yo f as e II I. N C T0 18 95 25 7 O bj et iv o: c om pa ra r la e fe ct iv id ad d e la RE e n co m bi na ci ón c on Q T de m an te ni - m ie nt o en p ac ie nt es c on m et ás ta si s he - pá tic as d e C C R co n en fe rm ed ad e st ab le tr as Q T de p ri m er a lín ea . M et ás ta si s he pá ti- ca s de C C R RE c on S IR -S ph er es co n  5F U /L V ± b ev a- ci zu m ab 5F U /L V ± b ev ac i- zu m ab .