BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas Serie V, nº 2 2003 (ISSN: 0210-3893) página_124.qxd 06/11/2003 12:42 Página 123 Editora: M.L. Martínez-Frías CIAC Instituto de Salud Carlos III C/ Sinesio Delgado 6, Pabellón 6 28029, Madrid Imprime: Team Pharma C/ Arroyo del Santo 28 28042, Madrid Depósito Legal: M.11.254-1977 Fecha de Impresión: Octubre de 2003 Tirada: 7.000 ejemplares © Boletín del ECEMC La información contenida en este Boletín no podrá ser reproducida o almacenada en un sistema de recuperación, u otra forma, por medio de procedimientos mecánicos o electrónicos, fotocopia, grabación u otros, ni parcial ni totalmente sin permiso de la Editora. 01_indice+editorial_AF.qxd 06/11/2003 11:49 Página 2 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología Memoria Anual del año 2003 Datos correspondientes al año 2002 Serie V, nº 2 2003 01_indice+editorial_AF.qxd 06/11/2003 11:49 Página I II CONSEJO EDITORIAL EDITORA MARÍA LUISA MARTÍNEZ-FRÍAS. Directora del ECEMC y del Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC), del Instituto de Salud Carlos III. Ministerio de Sanidad y Consumo. Profesora del Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. COMITÉ EDITORIAL EQUIPO DE REDACCIÓN Nota: Los contenidos de los diversos artículos son responsabilidad exclusiva de los autores y no necesariamente asumidos por el Consejo Editorial. MICHAEL COHEN JR. (Dismorfología). Escuela de Odontología, Facultad de Medicina de Halifax, Canadá ALFONSO DELGADO. (Pediatría). Catedrático de Pediatría del País Vasco. Servicio de Pediatría, Hospital Civil de Basurto. Bilbao JORGE DÍAZ-FAES. (Ortopedia infantil). Servicio de Cirugía Ortopédica Pediátrica. Hospital La Paz. Madrid. JAIME L. FRÍAS. (Pediatría-Genética-Dismorfología). Centro de Defectos Congénitos de la Universidad de South Florida. Profesor de Pediatría. Universidad de South Florida. Tampa, EE.UU. ALFREDO GARCÍA-ALIX. (Neonatología). Servicio de Neonatología, Hospital La Paz. Madrid. FERNANDO GARCÍA ALONSO. (Farmacología). Director General de Farmacia. Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid. ROBERT J. GORLIN. (Dismorfología). Escuela de Odontología, Universidad de Minnesota. Minneapolis, EE.UU. SAGRARIO MATEU. (Ginecología). Servicio de Salud Materno-Infantil. Dirección General de Salud Pública. Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid JOHN M. OPITZ. (Pediatría-Genética-Dismorfología). Profesor de Pediatría (Genética Médica), Genética Humana, Obstetricia-Ginecología y Anatomía Patológica. Universidad de UTAH. SALT Lake City. EE.UU. Assistant Editor, y Fundador del American Journal Medical Genetics. LUIS PRIETO. (Bioestadística). Profesor del Departamento de Bioestadística. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid. JOSÉ QUERO (Neonatología). Catedrático de Pediatría, Universidad Autónoma de Madrid. Servicio de Neonatología, Hospital La Paz. Madrid. Sección de Epidemiología EVA BERMEJO SÁNCHEZ Mª LOURDES CUEVAS CATALINA JACOBO MENDIOROZ PEÑA Sección de Teratología Clínica y Servicios de Información Telefónica ELVIRA RODRÍGUEZ PINILLA CONSUELO MEJÍAS PAVÓN GRISELDA DEL V. DEQUINO PALOMA FERNÁNDEZ MARTÍN BEATRIZ RATO BARRIO Sección de Genética Clínica y Citogenética LAURA RODRÍGUEZ MARTÍNEZ FERMINA LÓPEZ GRONDONA ELENA MANSILLA APARICIO MARÍA LUISA MARTÍNEZ FERNÁNDEZ Informática MARIANO LLORENTE CERRO EMILIO SÁNCHEZ CERRATO Directora de Redacción MARÍA LUISA MARTÍNEZ-FRÍAS 01_indice+editorial_AF.qxd 06/11/2003 11:49 Página II III ÍNDICE Editorial: Los defectos congénitos en España en el Año Europeo de la Discapacidad . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . V Ana Pastor I.- Dismorfología, Citogenética y Clínica: Resultados sobre los datos del ECEMC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1 • Definición de la terminología molecular que es necesaria para la dismorfología y la genética clínica . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2 M.L. Martínez-Frías • Anomalía de Möebius y el concepto de secuencia malformativa: Importancia del conocimiento y uso adecuado de la terminología . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 4 M.L. Martínez-Frías • Monosomía 1p36: Un síndrome clínicamente reconocible . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 11 F. López, L. Rodríguez, E. Mansilla, ML. Martínez-Fernández, RM. Arteaga, J. Gómez-Ullate, M.L. Martínez-Frías • Aspectos Clínico-Epidemiológicos de los recién nacidos con anomalías congénitas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 15 E. Bermejo, J. Mendioroz, L. Cuevas, F. López, E. Rodríguez-Pinilla, M.L. Martínez-Frías • Síndromes muy poco frecuentes. M.L. Martínez-Frías y colaboradores . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 30 — Síndrome de Robinow recesivo — Síndrome de Goltz — Síndrome de Greig — Síndrome de Oto-Palato-Digital — Síndrome de Kingston — Síndrome de Displasia metatropica II.- Epidemiología y Teratología: Resultados sobre los datos del ECEMC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 35 • Evolución de ciertas características demográficas de las madres de niños sin defectos congénitos a lo largo de los últimos 26 años y por Comunidades Autónomas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36 M.L. Martínez-Frías, E. Bermejo, E. Rodríguez-Pinilla, L. Cuevas y Grupo Periférico del ECEMC • Aspectos clínicos y epidemiológicos de los síndromes de Apert y Crouzon en España . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 44 M.L. Martínez-Frías y colaboradores • Utilización de medicamentos durante el tercer trimestre de la gestación . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51 E. Rodríguez-Pinilla III.- Resultados de Vigilancia Epidemiológica de los defectos congénitos sobre los datos del ECEMC . . . . . . . . . . . . 59 • Vigilancia Epidemiológica de Anomalías Congénitas en España en los últimos 23 años (periodo 1980-2001) . . . . . . . . . . . 60 E. Bermejo, L. Cuevas, J. Mendioroz, M.L. Martínez-Frías IV.- Resultados de otras actividades del ECEMC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 101 • Resultados de las Llamadas Recibidas por el Servicio de Información Telefonica sobre Teratogenos Español (SITTE) y por el Servicio de Informacion Telefónica para la Embarazada (SITE) durante el año 2002 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 102 C. Mejías, E. Rodríguez-Pinilla, G del V. Dequino, P. Fernández, B. Rato, M.L. Martínez-Frías V.- Otros aspectos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113 • Noticias del ECEMC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 • Proyectos del CIAC. Educación Médica Continuada . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 • Noticias candentes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114 • Fundación 1000 sobre defectos congénitos . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 115 VI.- Publicaciones del ECEMC en 2002 y 2003 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 119 VII.- Equipo de Colaboradores del Grupo Periférico del ECEMC en el año 2003 . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123 VIII.- Centros hospitalarios de cada Comunidad Autónoma que participan en el ECEMC . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 129 01_indice+editorial_AF.qxd 06/11/2003 11:49 Página III IV ORGANISMOS Y ENTIDADES QUE DURANTE EL AÑO 2002 Y 2003, HAN CONTRIBUIDO AL MANTENIMIENTO DEL ECEMC Y SUS ACTIVIDADES INCLUYENDO LOS DOS SERVICIOS DE INFORMACIÓN TELEFÓNICA Todos los trabajos incluidos en este Boletín se han realizado con las ayudas recibidas de las siguientes Instituciones: — Instituto de Salud Carlos III. Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid — Real Patronato sobre Discapacidad. Ministerio de Trabajo y Asuntos Sociales — Consejerías de Sanidad y Servicios de Salud de las siguientes Comunidades Autónomas: · Andalucía · Aragón · Principado de Asturias · Cantabria · Castilla-La Mancha · Castilla y León · Comunidad Valenciana · Extremadura · Galicia · La Rioja · Comunidad de Madrid · Región de Murcia · Comunidad Foral de Navarra — Ministerio de Trabajo y Asuntos Sociales "Por Solidaridad Otros fines de Interés Social" — Fundación 1000 sobre Defectos Congénitos — Universidad Complutense de Madrid — Fondo de Investigación Sanitaria como parte de la red REpIER 01_indice+editorial_AF.qxd 06/11/2003 11:49 Página IV EDITORIAL LOS DEFECTOS CONGÉNITOS EN ESPAÑA EN EL AÑO EUROPEO DE LA DISCAPACIDAD Los defectos congénitos en su conjunto afectan a un número importante de recién nacidos, que se sitúa entre un 3 y un 5%. No obstante, estas patologías, individualmente consideradas son de muy baja frecuencia. Por consiguiente, se encuadran dentro del actual concepto y problemática de las denominadas "Enfermedades Raras". Está ampliamente documentado que las anomalías congénitas son la primera causa de mortalidad y de morbilidad infantil en las sociedades desarrolladas. Los aspectos indicados hacen que los defectos congénitos, considerados globalmente, tengan una alta frecuencia, por lo que constituyen un pro- blema sanitario en países desarrollados como el nuestro. Pero, por la baja frecuencia individual de estas patologías, son incluidos en las políticas que se están desarrollando para mejorar la atención y tratamiento de las enfer- medades raras. A lo anterior se une el hecho de que, debido a las deficiencias que pre- sentan los niños afectados por los distintos tipos de defectos congénitos, éstos deben ser un objetivo prioritario de atención, y muy especialmente en este "Año Europeo de la Discapacidad". Aunque los aspectos más importantes de las distintas acciones que se están desarrollando en este año se refieren a la atención, tratamiento e integración de las personas con discapacidad, no podemos olvidarnos, en ningún caso, de las medi- das encaminadas a favorecer la prevención. La prevención debe ser siem- pre una prioridad en la política sanitaria, no sólo porque resulte costo- efectiva, sino porque se aumenta la salud de los recién nacidos y evita el sufrimiento de las personas afectadas y de sus familias. No existe mejor éxito para una política sanitaria que la prevención de cualquier patología. Como responsable del Ministerio de Sanidad y Consumo, siento una gran satisfacción por poder contar con un grupo como el Estudio Colaborativo BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 V 01_indice+editorial_AF.qxd 06/11/2003 11:49 Página V Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC) que, desde hace ya muchos años, a través de la investigación, no sólo viene estructurando pautas de prevención, sino la formación de los profesionales sanitarios en relación con estas patologías de muy baja frecuencia y la información. El ECEMC, que en su momento fue distinguido con el "Premio Reina Sofía de Investigación sobre Prevención de Deficiencias", constituye un punto de referencia tanto nacional como internacional. La inclusión del ECEMC en el Instituto de Salud Carlos III, del Ministerio de Sanidad y Consumo, constituyendo el Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC), supone un importante apoyo científico y técnico para el Sistema Nacional de Salud. Me interesa resaltar el gran esfuerzo que el ECEMC dedica a la difusión y transmisión de esos conocimientos a las poblacio- nes diana, a través de sus dos servicios de información telefónica sobre factores de riesgo (SITTE y SITE). Los profesionales del Sistema Nacional de Salud, a través del SITTE, dis- ponen de una información clara y actualizada que les facilita la realización de una buena práctica clínica en la mujer embarazada y permite suminis- trar la información pertinente a las familias. A través del SITE las parejas pueden conocer y seguir las medidas preventivas existentes en cada momento, lo que hace que disminuya el riesgo de que se produzcan defectos en el embrión, favoreciendo que el niño nazca sano. Todos debemos reconocer la gran ayuda que les supone ese servicio, que está haciendo llegar la información hasta rincones del país a los que no suele llegar fácilmente o, cuando lo hace, no es de la forma adecuada. La ayuda y tranquilidad que supone para las mujeres poder consultar por teléfono sus dudas con médicos especialistas en este campo, recibir infor- mación en forma asequible al nivel de cada persona, obtener orientación sobre lo que deben hacer en cada situación e, incluso, recibir información por escrito, tiene un indudable valor, no sólo desde la perspectiva de la economía sanitaria, sino de la humana. Por su trayectoria, porque tengo constancia de su buen hacer, y por sus logros científicos, me cabe la satisfacción también, de haber podido estructurar los cauces para que se estabilice y asiente este importante grupo de investigación en nuestro país, como una más de las importan- tes acciones desarrolladas por el Ministerio de Sanidad y Consumo. Ana Pastor Ministra de Sanidad y Consumo Madrid, Junio de 2003 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893VI LOS DEFECTOS CONGÉNITOS EN ESPAÑA EN EL AÑO EUROPEO DE LA DISCAPACIDAD 01_indice+editorial_AF.qxd 06/11/2003 11:49 Página VI I. DISMORFOLOGÍA, CITOGENÉTICA Y CLÍNICA: RESULTADOS SOBRE LOS DATOS DEL ECEMC 02_definición_AF.qxd 06/11/2003 11:51 Página 1 El uso correcto de la terminología es de suma impor- tancia en Dismorfología y Genética clínica, ya que de ello depende el diagnóstico correcto, el pronóstico, la evalua- ción de los riesgos y el asesoramiento a la familia. Pero tam- bién, para que cada patología familiar bien definida clíni- camente, pueda servir de guía en los estudios moleculares dedicados a la identificación de los genes implicados. Sin ese aporte clínico, aún hoy día, sería difícil avanzar en la iden- tificación de los genes patológicos. Esta relación muestra, una vez más, la necesidad del enfoque multidisciplinario de la investigación, sobre todo en patologías humanas, y la ne- cesidad de un uso correcto de los distintos términos. En los últimos años, la Biología molecular experimen- tal viene mostrando un avance vertiginoso, lo que, junto con la secuenciación del genoma humano [Venter y cols. 2001], está propiciando un llamativo incremento de los co- nocimientos sobre las bases moleculares de la genética clí- nica. No obstante, para muchos de los síndromes malfor- mativos, no se ha podido determinar una clara relación fenotipo-genotipo. Un ejemplo es el de los Síndromes de Crouzon y Pfeiffer [Glaser y cols., 2000]. De hecho, es ca- da vez más evidente que en muchos casos la mutación de un solo gen no es suficiente para causar un determinado cuadro malformativo, sino que se necesitan también alte- raciones en la secuencia de otros genes y sus productos [Sla- votinek y Biesecker, 2003]. Pero, al mismo tiempo, se ob- serva que síndromes malformativos muy diferentes clínicamente (como los síndromes de McKusick-Kaufman y Bardet-Biedl), son diferentes expresiones de un mismo gen [Slavotinek y cols. 2000]. Estos aspectos han dado lugar a que se esté pa- sando del estudio individual de los genes y sus efectos, al estudio de las funciones e interacciones de todos los ge- nes del genoma, lo que se llamó "Genomics" (genómica) [McKusick y Ruddle, 1987]. Sin embargo, estos nuevos conocimientos sobre la Ge- nética molecular, implican nuevos términos, muchos de los cuales se basan en conceptos de Biología básica y evoluti- vos bien conocidos por los biólogos, pero prácticamente desconocidos por los médicos que no están trabajando en Biología molecular e, incluso, también por algunos biólo- gos moleculares que no los usan adecuadamente [Passar- ge y cols., 1999]. El uso inadecuado de la terminología da lugar a que se degrade su significado. Los genes están constituidos por exones e intrones, y en ellos se pueden producir diferentes tipos de mutaciones y en su expresión son muy importantes sus interrelaciones, entre otros aspectos como su ubicación en el cromosoma. Esas características tienen denominaciones que pueden ser de difícil entendimiento para la mayoría de los profesiona- les médicos. Este desconocimiento es mucho más impor- tante en nuestro país donde la Genética, no sólo no se es- tudia como asignatura en Medicina, sino que aún no está reconocida como especialidad. Sin embargo, hoy día y cuan- do se está produciendo un incremento en progresión geo- métrica en el conocimiento de los mecanismos de acción e interacción de los genes, prácticamente ninguna rama de la Medicina se puede entender sin los conocimientos deri- vados de la Genética clínica y molecular. De hecho, la ter- minología molecular está, y va a estar, cada vez más pre- sente en cualquier trabajo científico sobre casi cualquier rama de la Medicina. Por todo lo expuesto, considero que puede ser de gran utilidad definir algunos de los términos que hoy día puede encontrar cualquier clínico al leer diferentes trabajos relacionados con su especialidad. Términos de uso más frecuente 1.Exon: Se refiere a una región del gen que codifica una proteína. 2. Intron: Es una región del gen que no codifica una pro- teína. 3.Codon: Una secuencia de tres bases que especifica un aminoácido. DEFINICIÓN DE LA TERMINOLOGÍA MOLECULAR QUE ES NECESARIA PARA LA DISMORFOLOGÍA Y GENÉTICA CLÍNICA María Luisa Martínez-Frías ECEMC, Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC). Instituto de Salud Carlos III. Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense. Madrid. 2 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 02_definición_AF.qxd 06/11/2003 11:51 Página 2 4."Stop codon": Codón que en lugar de añadir un nue- vo aminoácido a la proteína, marca el final de la mis- ma. Hay tres "stop codons" TAA, TAG y TGA. 5.Tipos de Mutaciones que se pueden dar en los ge- nes: a. "Conservative mutation". Consiste en un cambio en la secuencia del ADN o ARN por el que un amino- ácido es reemplazado por otro bioquímicamente si- milar. b. "Nonconservative mutation". Es un cambio en la secuencia del ADN o ARN que da lugar al reempla- zo de un aminoácido por otro muy diferente. c. "Frame-Shift mutation". Consiste en la deleción o la adición de un número de bases que no es múltiplo de tres, lo que da lugar a un cambio en la lectura de to- das las partes del gen que quedan por debajo de la mu- tación, dando lugar a "stop codons" y se produce una proteína truncada. d. "Gain-of-function mutation". Es una mutación que produce una proteína con una función aumenta- da o nueva. e. "Loss-of-function". Es una mutación que reduce la función, o producción de una proteína, o las dos cosas. f. "Missense mutation". Consiste en la substitu- ción de sólo una base, que da lugar a un codón que de- termina un aminoácido alternativo. g. "Nonsense mutation". Es la substitución de sólo una base que da lugar a un "stop codon", lo que produce una proteína truncada. h. "Point mutation". Substitución de una sola base en la secuencia normal del ADN. i. "Regulatory mutation". Es una mutación que se produce en una región del genoma que no codifica una proteína, pero afecta a la expresión de un gen. j. "Silent mutation". Es la substitución de sólo una base del ADN, que no produce cambios en la secuen- cia de aminoácidos de la proteína que codifica. 6."Motif". Es un patrón de la secuencia de ADN den- tro de un gen que, por su similaridad con secuencias en otros genes conocidos, sugiere una posible función del gen, de su proteína, o de ambos. 7."Alternative splicing". Es un mecanismo de regu- lación por el cual variaciones en la incorporación de los exones de un gen, o regiones que codifican, en el ARN mensajero dan lugar a la producción de más de una proteína relacionada, o isoforma. 8."Repeat sequence". Consiste en una extensión de bases del ADN genómico que dan lugar a múltiples co- pias idénticas o muy relacionadas. 9."Single-nucleotide polymorphism (SNP)" (Poli- morfismo de un solo nucleotido). Se refiere a una variante muy común en la secuencia del genoma. 10."Epigenetic". Se refiere a fenómenos no mutaciona- les, tales como la metilación y la modificación de his- tonas, que modifican la expresión de un gen. 11."Syntenic" o "synteny". Hace referencia a los genes que se localizan en el mismo cromosoma. 12."Paralogous". Se refiere a los genes que proceden de un gen antecesor común dentro de la misma especie. 13."Orthologus". Se refiere al mismo gen en especies diferentes. Aunque se ha secuenciado prácticamente la totalidad del genoma humano, no sólo no conocemos con exactitud el número de genes que contiene (se dan cifras de unos 29.000 a 35.000 genes), sino que el concepto establecido desde hace décadas de que "un gen codifica una proteína" no es tan claro. De hecho, hoy se considera que ese redu- cido número de genes, codifica más de 100.000 proteínas [Guttmacher y Collins, 2002]. Si a esto añadimos todos los posibles cambios producidos a través de los distintos me- canismos hoy reconocidos, y las interacciones entre los genes y con el ambiente, el paso de la genética a la genó- mica se comprende mejor, y se intuye el gran avance que se producirá a través del estudio de esta última. Por tanto, de- bemos estar preparados para, al menos, entender su ter- minología. Referencias Glaser RL, Jiang W, Boyadjiev SA, Tran AK, Zachary AA, Van Malder- gem L, Johnson D, Walsh S, Oldridge M, Wall SA, Wilkie AOM, Jabs EW (2000): Paternal origin of FGFR2 mutations in sporadic cas- es of Crouzon syndrome and Pfeiffer syndrome. Am J Hum Genet 66:768-777. Guttmacher AE, Collins F (2002): Genomic medicine- A primer. N Engl J Med 347:1512-1520. McKusick VA, Ruddle FH (1987): A new discipline, a new name, a new journal. Genomics 1:1-2 Passarge E, Horsthemke B, Farber RA (1999): Incorrect use of the term synteny. Nature Genet 23:387. Slavotinek A, Biesecker LG (2003): Genetic modifiers in human deve- lopment and malformation syndromes, including chaperone pro- teins. Hum Mol Genet; 12:R45-R50. Slavotinek AM, Stone EM, Nykytyn K, Heckenlively JR, Green JS, He- on E, Musarella MA, Parfrey PS, Sheffield VC, Biesecker LG (2000): Mutations in MKKS cause Bardet-Biedl syndrome. Nat Genet 26:15-16. Venter JC, Adams MD, Myers EW, y cols. (2001): The sequence of the human genome. Science 291:1304-1351. BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 DEFINICIÓN DE LA TERMINOLOGÍA MOLECULAR QUE ES NECESARIA PARA LA DISMORFOLOGÍA Y GENÉTICA CLÍNICA 3 02_definición_AF.qxd 06/11/2003 11:51 Página 3 4 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 Introducción Existen muchos casos descritos en la literatura científi- ca utilizando diferentes términos como "Síndrome de Mö- ebius" [Thomas, 1898; Kumar, 1990; Igarashi y cols., 1997; Lammens y cols., 1998], "Secuencia de Möebius" [Go- vaert y cols., 1989; St Charles y cols., 1993; Saint-Martin y cols., 1998], "Möebius spectrum" [MacDermot y cols., 1991], "Síndrome de Möebius 1" [Slee y cols., 1991; OMIM, 157900], "Síndrome de Möebius 2" [Kremer et al., 1996; OMIM 601471], "Síndrome de Möebius 3" [Verzijl et al., 1999; OMIM 604185], "Síndrome de Möebius con pies zambos, artrogriposis y anomalías digitales" [Wishnick y cols., 1981], "Síndrome de Poland-Möebius" [Parker y cols., 1981; Ste- venson, 1982], "Síndrome de Poland-Möebius asociado a dextrocardia" [Bosch-Banyeras y cols. 1984], "Secuencia de Möebius-hipogenitalismo-malformaciones cerebrales y es- queléticas" [Rodríguez Criado y Pérez Aytés, 1999], entre otros. A pesar de ello, en la mayoría de los casos resulta di- fícil la separación clínica entre los distintos tipos, ya que com- parten muchas de sus manifestaciones clínicas. Esta diversidad de síndromes y etiologías, da lugar a una gran confusión no sólo en los médicos que deben informar a los padres sobre el diagnóstico, pronóstico y riesgo de repetición, sino en las propias familias de los afectados. Es relativamente frecuente, que padres que han recibido una información concreta, luego observen que hay mucha va- riación entre otros niños afectados, en la información reci- bida por otros padres e, incluso, en las páginas web que con- sultan, lo que les lleva a sentir una gran confusión y angustia. Esta gran variación en la denominación de los diferentes cuadros malformativos en los que se observa la parálisis de pares de nervios craneales, proviene, en gran medida, del desconocimiento de los procesos que dan lugar a las al- teraciones del desarrollo, o Errores de la Morfogénesis. En este trabajo, vamos a tratar de aclarar estos aspectos en el caso concreto del llamado "Síndrome de Möebius", y mostrar la frecuencia al nacimiento en el ECEMC. Para ello, debemos empezar por comentar brevemente algunos as- pectos básicos. Algunos Conceptos básicos de los Errores de la Morfogénesis Durante el desarrollo embrionario se pueden producir diferentes alteraciones que van a dar lugar a defectos de las Summary A review of the literature shows that a large variety of terms is used to refer to the Möebius anomaly. These include diagnoses such as "Möebius syndrome", "Möebius sequence", "Möebius spectrum", "Möebius syndrome-limb abnormalities" "Möebius sequence-hypogeni- talism-cerebral, and skeletal malformations" and even three types of syndromes numbered "Möebius syndrome 1, 2 and 3", with different chromosomal loci. The Möebius anomaly is believed to comprise paralyses of some cranial nerves and their consequences. Thus, based in the concepts delineated by an International Working Group regarding errors of morphogenesis [Spranger y cols., 1982. J Pediatr 100:160-165], it cons- titutes a sequence: the "Möebius sequence." As such, it may be observed in different types of malformed infants, whether isolated (with only the Möebius sequence), with multiple congenital anomalies (MCA) patterns, or with different types of syndromes. That is, in multiple clinical presentations with different causes. It is important to keep these concepts in mind, because the term "syndrome" means that all affected infants will have similar charac- teristics, generally the same cause, and the same recurrence risk. If we do not use the current dysmorphological concepts, the information given to the family may be confuse or, what is worse, erroneous. ANOMALÍA DE MÖEBIUS Y EL CONCEPTO DE SECUENCIA MALFORMATIVA: IMPORTANCIA DEL CONOCIMIENTO Y USO ADECUADO DE LA TERMINOLOGÍA María Luisa Martínez-Frías Directora del ECEMC y del Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC). Instituto de Salud Carlos III. Ministerio de Sanidad y Consumo. Profa. Dpto. de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. 03_anomalia_moebius_AF.qxd 06/11/2003 11:52 Página 4 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 ANOMALÍA DE MÖEBIUS Y EL CONCEPTO DE SECUENCIA MALFORMATIVA: IMPORTANCIA DEL CONOCIMIENTO Y USO ADECUADO DE LA TERMINOLOGÍA 5 distintas estructuras corporales. De esta forma, podremos observar recién nacidos que presentan un único defecto, por ejemplo seis dedos, y otros que tienen dos o más de- fectos congénitos afectando a diversas estructuras y órga- nos. Lo primero que observamos son, pues, dos grupos de niños malformados, el de aquellos que sólo presentan un único defecto (que se consideran defectos aislados), y los que tienen más de un defecto congénito que se consideran polimalformados. En este último grupo se reconocen, a su vez, tres tipos de niños polimalformados que son: 1.Niños en los que los defectos presentes se correspon- den con alguno de los síndromes descritos en la li- teratura. En estos niños se ha llegado a determinar el diagnóstico y, en muchos casos, la causa. Por tanto, es posible establecer el pronóstico, y los potenciales ries- gos de repetición familiar. Sin embargo, es importan- te tener claro que la palabra "síndrome" lleva implí- cita la noción de un conjunto de alteraciones que dan siempre un aspecto físico muy similar, y que los ni- ños que presenten ese síndrome generalmente suelen tener la misma causa, el mismo riesgo familiar y, en cier- to modo, también el tratamiento. 2.Niños con defectos congénitos que afectan a estruc- turas corporales diferentes y aparentemente no rela- cionadas, en los que no se ha podido diagnosticar nin- gún síndrome conocido, o nuevo, y no se ha identificado ningún agente causal. Serán los que consideraremos niños polimalformados en sentido estricto, de los que no sabemos ni la patogenia, ni la causa, ni el po- tencial riesgo de repetición en la familia. 3.Niños que aunque presenten varios defectos, no son polimalformados en sentido estricto. En realidad son niños que tienen un único defecto del desarrollo pe- ro en los que, ese defecto, ha dado lugar secundaria- mente y en forma secuencial, a alteraciones de otras estructuras cuyo desarrollo morfológico era normal (Fi- gura 1). Por ejemplo, una espina bífida que, como con- secuencia de la lesión medular, se alteró el movi- miento normal de las extremidades inferiores desde las primeras semanas del embarazo. Esta inmovilidad de las extremidades inferiores dará lugar a una mala po- sición de los miembros y deformaciones de las extre- midades inferiores, rigidez de las articulaciones y pies zambos, entre otras. Pero el desarrollo de esas extre- midades fue normal y las anomalías que presentan no son causadas porque se alterase la formación embrio- naria de las mismas, sino que se produjeron como con- secuencia secundaria de la lesión medular que impidió su movimiento. Estos casos se llaman secuencias mal- formativas. El único defecto del desarrollo, que es el que da inicio a la secuencia, al igual que ocurre con los otros defectos congénitos aislados, puede ser produ- cido por muchos agentes causales y, por tanto, la se- cuencia a la que da lugar se podrá observar en muy di- ferentes tipos de niños, sean polimalformados, síndromes o sólo con la secuencia (aislados). Una vez entendido el concepto de secuencia, es fácil comprender que en cualquier embrión que se produzca, por ejemplo, una espina bífida, sea como defecto único, sea porque forme parte de los defectos que se producen en un síndrome determinado (tanto de causa génica, o cromosómica, como ambiental), o en un niño polimalfor- mado en sentido estricto y, por tanto, de causa descono- cida, vamos a poder reconocer que, en ese niño, se pre- senta la secuencia de espina bífida. Pero esto no quiere decir que se tenga que ir denominando a todos los casos como, por ejemplo, "Síndrome de espina bífida con una trisomía 18", o "Síndrome de espina bífida con cardiopa- tía congénita-ausencia de dedos" o "Síndrome de espina bífida con otros defectos asociados". Y esto es lo que en mi opinión ha venido ocurriendo con el denominado "sín- drome de Möebius". Anomalía de Möebius La anomalía de Möebius es una secuencia, la "Secuen- cia de Möebius". La única alteración intrínseca del des- arrollo de esta anomalía consiste en la parálisis, usualmen- te bilateral, de los pares de nervios craneales sobre todo el facial (VII). Como resultado de esa parálisis, se van a produ- cir una serie de consecuencias que configuran una "cas- cada de defectos secundarios" que básicamente consis- ten en diplegia facial (la cara tiene muy poca expresión debido al déficit de movimientos), y micrognatia (posiblemente co- mo consecuencia secundaria al déficit neuromuscular del movimiento mandibular). A veces, la afectación se extien- de también a otros pares de nervios craneales observán- dose parálisis de los pares III, IV, IX, X y XII. En estos casos, se FIGURA 1 ERRORES DE LA MORFOGÉNESIS: SECUENCIA A B C FD GE Defecto inicial Gen único Cromosomas Ambiental Etiología Defectos secundarios Modificado de Spranger et al., J Pediat 1982 03_anomalia_moebius_AF.qxd 06/11/2003 11:52 Página 5 ANOMALÍA DE MÖEBIUS Y EL CONCEPTO DE SECUENCIA MALFORMATIVA: IMPORTANCIA DEL CONOCIMIENTO Y USO ADECUADO DE LA TERMINOLOGÍA BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-38936 van a producir otras consecuencias diferentes como limita- ción del movimiento de la lengua, ptosis palpebral, ano- malías del pabellón auricular, entre otras, que van a estar en relación con los pares craneales afectados. Por tanto, ese conjunto de defectos que se observan en estos niños, es consecuencia de la inmovilidad producida por la parálisis de los nervios craneales, y no son defectos primarios diferen- tes y sin relación con dicha parálisis como sería el caso de los niños realmente polimalformados. En la Figura 2, se presenta el esquema de un embrión de cinco semanas mostrando gran parte de los pares de ner- vios craneales, en especial los que inervan los arcos farín- geos, y en la Figura 3, se indica mediante un esquema de la cabeza de un adulto, la distribución general de la mayor par- te de ellos. De estos esquemas se pueden deducir las dis- tintas estructuras que se verán afectadas si se produce la pa- rálisis de cada uno de los pares craneales, dando lugar a diferentes manifestaciones de la secuencia de Möebius (Figura 4). La parálisis de los pares de nervios craneales, y sus con- secuencias, no constituyen, pues, un síndrome en sí mismo, ya que todos los defectos presentes en el niño, se pueden relacionar patogenicamente en forma secuencial con una única alteración inicial del desarrollo. Por tanto, como cual- quier otro defecto, la parálisis de los pares craneales pue- de presentarse (Figura 5) en forma "aislada" en un niño (que tendría como diagnóstico el de "secuencia de Möebius") de cualquier causa, o presentarse formando parte de otros cuadros polimalformativos y síndromes de diversa etio- logía (que deben llevar el nombre del síndrome en el que se presente) en los que se identifica la secuencia de Möebius, entre todos los defectos que presente. Casos observados en el ECEMC y su frecuencia en recién nacidos vivos Durante el periodo comprendido entre Abril de 1976 y Junio de 2002, en el ECEMC se controlaron un total de 1.942.617 recién nacidos vivos, de los que en 39 niños se identificó la secuencia de Möebius, lo que da una frecuencia al nacimiento de 0,20 por 10.000 (o 1/49.811 recién na- cidos vivos). El total de niños malformados correspondien- te a los nacimientos controlados es de 32.211, por lo que la frecuencia de la secuencia de Möebius sobre el total de recién nacidos vivos malformados, es de 12,11 por 10.000 (es decir 60,55 veces mayor que sobre el total de naci- mientos). No obstante, esas cifras de frecuencia deben con- siderarse como estimaciones mínimas, ya que es posible que en los primeros años del estudio algunos casos no fue- ran diagnosticados como Möebius, o pasaran desaperci- bidos durante los tres primeros días de vida (que es el pe- riodo de detección en el ECEMC). Por otra parte, en los últimos años es muy posible que alguno de los fetos en los que la parálisis de los nervios craneales se asocie a otros de- fectos congénitos afectando a otras estructuras, se abor- ten tras el diagnóstico prenatal de algunas de esas otras malformaciones. En la Tabla 1, se presentan los 39 casos del ECEMC por tipo de presentación clínica y su frecuencia sobre el total de nacimientos. En el 15,38% del total de casos, la pre- sentación fue como secuencia de Möebius aislada y, con el mismo porcentaje, formando parte de algún síndrome. FIGURA 2 EMBRIÓN DE CINCO SEMANAS Moore y Persaud. Embriología clínica. 2001 Pares de Nervios Craneales III.- Motor ocular común IV.- Patético V.- Trigémino VI.- Motor ocular externo VII.- Facial IX.- Glosofaríngeo X.- Vago XI.- Espinal XII.- Hipogloso FIGURA 3 DISTRIBUCIÓN GENERAL DE LA MAYOR PARTE DE LOS NERVIOS CRANEALES, EN EL ADULTO Moore y Persaud. Embriología clínica. 2001 Trigémino Facial Glosofaríngeo Hipogloso Médula espinal Vago y Espinal 03_anomalia_moebius_AF.qxd 06/11/2003 11:52 Página 6 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 ANOMALÍA DE MÖEBIUS Y EL CONCEPTO DE SECUENCIA MALFORMATIVA: IMPORTANCIA DEL CONOCIMIENTO Y USO ADECUADO DE LA TERMINOLOGÍA 7 En el 69,23% restante, la secuencia se presentaba en ni- ños con muy diversos tipos de cuadros polimalformativos de causa desconocida. En estos niños, las malformaciones mayores y leves afectan a todos los sistemas corporales. Só- lo en uno de estos casos la secuencia de Möebius se aso- ciaba con la secuencia de Poland. Este tipo de niños, que en la literatura se han considerado como" Síndrome de Po- land-Möebius" [Parker y cols., 1981; Stevenson, 1982], muy posiblemente tengan esas dos secuencias como re- sultado de un problema único vascular (de cualquier cau- sa), ya que la secuencia de Poland puede ser de origen vas- cular, y en la de Möebius, uno de los mecanismos propuestos para su producción es también vascular [Bavinck y Weaver 1986; St Charles y cols., 1993] que, a su vez, también pue- de ser consecuencia tanto de factores genéticos como am- bientales [Larrandaburu, 1999; Rojas-Martínez y cols., 1991]. Puede resultar llamativo que más del 50% de nues- tros casos con la secuencia de Möebius son niños poli- malformados. Sin embargo, si lo analizamos desde la pers- pectiva de los errores de la morfogénesis, ese resultado es lógico. El desarrollo de los pares de nervios craneales se pro- duce en su mayor parte durante el periodo de blastogéne- sis. Es decir, durante las cuatro primeras semanas poste- riores a la fecundación, en las que el embrión constituye una unidad de desarrollo, la zona (o unidad) de des- arrollo primaria [Martínez-Frías y cols., 1998]. Si duran- te este periodo actúa un factor de riesgo (tanto genético como ambiental), se van a producir defectos múltiples, se- veros, y muy frecuentemente letales, entre otras caracte- rísticas [Opitz, 1993; Martínez-Frías, 1994, 1995.]. Por ello, no es extraño que la mayoría de los casos sean polimal- formados. De hecho, en los datos de este trabajo, si consi- deramos juntos los síndromes y los polimalformados en sentido estricto, el 84,62% de los casos presentaban malformaciones congénitas diferentes de las de la secuencia de Möebius. En los 6 casos de síndromes conocidos, las causas fue- ron cromosómicas, numéricas y estructurales, génicas y am- bientales. Discusión y Conclusiones A pesar de que el concepto de secuencia quedó clara- mente establecido en 1982 por un grupo de trabajo [Spran- ger y cols. 1982], su utilización no siempre ha sido la ade- cuada. Esto ha ocurrido, porque gran parte de los genetistas clínicos, los pediatras y neonatólogos, así como los profe- sionales de otras ramas relacionadas con las diversas pato- logías congénitas malformativas, no conocen con profun- didad los mecanismos biológicos del desarrollo humano ni de las alteraciones del mismo, así como el significado bio- lógico implícito en cada concepto. Esto es muy claro en el caso concreto de la anomalía de Möebius, a la que se le ha adjudicado toda una serie de "diagnósticos", como se ob- serva fácilmente revisando la literatura. La primera referencia al "Síndrome de Möebius" co- rresponde a Thomas en el 1898. Desde ese momento, se describieron numerosas familias y casos esporádicos con el mismo "síndrome". Por tanto, al ser descrito como un sín- drome, cuando se observó también en niños con otros de- fectos diferentes a los inicialmente descritos, se considera- ron diferentes manifestaciones del mismo síndrome o, incluso, síndromes de Möebius distintos. Esto llevó a que fuera con- siderado un síndrome clínica y etiologicamente heterogé- neo, dando lugar a denominaciones tan particulares como: "Síndrome de Möebius con pies zambos, artrogriposis y ano- malías digitales" [Wishnick y cols., 1981], "Síndrome de Po- land-Möebius" [Parker y cols., 1981; Stevenson, 1982], "Sín- drome de Poland-Möebius asociado a dextrocardia" [Bosch-Banyeras y cols., 1984]. Incluso se han identificado individuos afectados con diferentes tipos de alteraciones cromosómicas [Ziter y cols., 1977; Slee y cols., 1991; Do- nahue y cols., 1993; Nishikawa y cols., 1997; Borck y cols., 2001], que sugirieron diferentes lugares donde se podría lo- calizar el gen. La heterogeneidad genética ha sido, pues, sustentada, no sólo en base a los estudios familiares, sino por estudios citogenéticos y de ligamiento [Kremer y cols., 1996; Verzijl y cols., 1999]. Estos últimos llevaron a la identificación de mutaciones de genes con diferentes loca- lizaciones cromosómicas, que dieron lugar al establecimiento Secuencia aislada 6 15,38 0,03 1:323.769 Polimalformado con secuencia de Möebius 27 69,23 0,14 1:71.949 Síndromes con secuencia de Möebius 6 15,38 0,03 1:323.769 TOTAL 39 100. 0,20 1:49.811 RNV: Recién nacidos vivos TABLA 1 TIPOS DE PRESENTACIÓN CLÍNICA TIPO DE PRESENTACIÓN CLÍNICA NÚMERO % FRECUENCIA POR 10.000 RNV (1/N RNV) 03_anomalia_moebius_AF.qxd 06/11/2003 11:52 Página 7 ANOMALÍA DE MÖEBIUS Y EL CONCEPTO DE SECUENCIA MALFORMATIVA: IMPORTANCIA DEL CONOCIMIENTO Y USO ADECUADO DE LA TERMINOLOGÍA BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-38938 de tres tipos del síndrome: "síndrome de Möebius 1": cuyo gen se localiza en la región 13q12.2-q13 [Slee y cols., 1991; OMIM, 157900]. El "síndrome de Möebius 2", cuyo gen se localiza en el cromosoma 3, concretamente en la región 3q21-q22 [Kremer y cols., 1996; OMIM 601471]. El "sín- drome de Möebius 3", cuyo gen se localiza en el cromoso- ma 10q21.3-q22.1 [Verzijl y cols., 1999; OMIM 604185]. En mi opinión, deberían ser considerados como síndromes de microdeleción en los que una de sus manifestaciones es la secuencia de Möebius. El problema no es sólo semántico, sino que tiene una gran importancia tanto para el manejo pediátrico como pa- ra la familia. Porque, cuando decimos que un niño tiene un "síndrome", lo que estamos diciendo es que todos los ni- ños afectados por ese síndrome, van a tener unas mani- festaciones clínicas que (aunque con ciertas variaciones individuales), van a ser tan similares que no cabe duda de que todos los afectados tienen clínicamente el mismo sín- drome. Además, ese diagnóstico en muchos casos implica un pronóstico y, la mayoría de las veces, una misma causa y un potencial riesgo de repetición familiar, que es uniforme para todos los padres que tienen hijos con ese síndrome. Sin embargo, éste no es el caso del llamado "síndrome de Möebius", ya que al ser una secuencia y no un síndrome, no se va a encontrar esa uniformidad en todos los niños afec- tados, ni en los riesgos de repetición familiar, ni en el pro- nóstico, ni en las causas. Pero, si se denomina como "sín- drome" va a inducir a pensar que sus características van a ser las de los síndromes, lo que puede dar lugar a errores gra- ves. De ahí la importancia del conocimiento de los actua- les conceptos de los errores de la morfogénesis humana. El desconocimiento general sobre estos aspectos, es uno de los problemas que se observan en relación con el avan- ce de los conocimientos científicos en muchas áreas de la investigación biomédica. Sin embargo, ese desconocimiento es mucho más acusado en las patologías muy poco fre- cuentes (hoy llamadas "raras"), como son los defectos con- génitos. Lo que se deriva de este estado de cosas, es que un pe- diatra/genetista/neurólogo entre otros especialistas, que desconozca el concepto de secuencia y su significado y se enfrente a un paciente con la anomalía de Möebius, bus- cando en la literatura encontrará dificultades para delimi- tar cual de los numerosos tipos de "síndromes" podría ser el que tiene su paciente. El resultado puede ser una infor- mación errónea para la familia, que puede provocar tan- to una gran alarma como una excesiva tranquilidad. Aho- ra bien, si se aplica adecuadamente el concepto de que la anomalía de Möebius es una secuencia, todo es mucho más claro. Por todo lo expuesto, el diagnóstico clínico del pacien- te con parálisis de nervios craneales ha de realizarse a tra- vés de una serie de pasos que podemos esquematizar de la siguiente forma (Figura 5). Si se diagnostica la parálisis (in- FIGURA 4 SECUENCIA DE MOEBIUS Causas · Génicas Cromosómicas Ambientales · · · Diplegia facial · · · Cara inexpresiva Micrognatia Fisura paladar Defecto primario Parálisis de nervios craneales Alteración de la movilidad de las estructuras que inervan Ptosis palpebral Otras anomalías de ojos Limitación movimiento de la lengua Anomalías pabellón auricular · · · · Alteración del movimiento de otras estructuras en relación con los pares craneales afectados FIGURA 5 TIPOS DE PRESENTACIÓN CLÍNICA Parálisis de pares de nervios craneales Sólo se presentan los defectos secundarios La secuencia de Moebius se presenta junto a defectos congénitos de otros órganos Secuencia de Moebius Diferentes síndromes génicos Diferentes síndromes cromosómicos Diferentes síndromes ambientales Esporádico Familiar Polimalformados en sentido estricto de causa desconocida 03_anomalia_moebius_AF.qxd 06/11/2003 11:52 Página 8 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 ANOMALÍA DE MÖEBIUS Y EL CONCEPTO DE SECUENCIA MALFORMATIVA: IMPORTANCIA DEL CONOCIMIENTO Y USO ADECUADO DE LA TERMINOLOGÍA 9 cluso paresia) de nervios craneales, lo primero es identificar cuáles son los que están afectados. Seguidamente se de- terminarán las estructuras corporales con defectos (graves o leves) y si cada uno de esos defectos puede ser conse- cuencia de la alteración del movimiento de las áreas co- rrespondientes a los pares de nervios craneales afectados. Si todos los defectos presentes en el paciente se pueden ex- plicar por la inmovilidad causada por la parálisis de los pa- res craneales, el diagnóstico será de "Secuencia de Möe- bius aislada". Si el paciente tiene también otros defectos congénitos que no pueden ser explicados por la afectación del movimiento, por ejemplo, cardiopatías, ausencia de ex- tremidades, polidactilia, defectos renales, etc., se debe determinar si ese cuadro clínico se corresponde con alguno de los síndromes conocidos, incluyendo los debidos a alte- raciones de los cromosomas y los de microdeleción, en cu- yo caso el paciente será diagnosticado del síndrome que co- rresponda. Por el contrario, si no se reconoce ningún síndrome, el diagnóstico será de "niño polimalformado en sentido estricto". Tanto para llegar a esos diagnósticos como a la subsi- guiente búsqueda de las posibles causas, se deben seguir los siguientes pasos: a) Efectuar la detección pormenorizada de todos los de- fectos congénitos mayores y/o menores que tenga el ni- ño, y tratar de establecer una posible relación patogé- nica entre ellos. De esto se derivará el diagnóstico de secuencia de Möebius aislada, de niño polimalformado o de síndrome. b) Realización de un estudio cromosómico de alta resolu- ción (550-850 bandas) y, en su caso, con técnicas de FISH, para detectar alteraciones estructurales finas y mi- crodeleciones. c) Una historia familiar muy detallada, para determinar si existe algún modelo de herencia. d) Una anamnesis muy exhaustiva de todo lo que ocurrió durante el embarazo del paciente, tanto en lo referen- te a enfermedades crónicas y agudas sufridas por la ma- dre, como a los fármacos utilizados (con o sin prescrip- ción facultativa), a exposición a radiaciones ionizantes y sus dosis, a la ingestión de bebidas alcohólicas, taba- co, otras drogas, profesión materna durante el emba- razo, profesión paterna antes y durante el embarazo, si la madre tuvo metrorragia o cualquier otro problema durante la gestación, entre otros datos. e) Identificación de la exposición prenatal a posibles agen- tes teratogénicos relacionados con la aparición de la se- cuencia de Möebius (misoprostol, extracción de vellosi- dades coriales,...). El resultado final será llegar a conocer si el paciente con la "Secuencia de Möebius" era el único caso de la familia y si no existía ninguna exposición prenatal a los agentes (te- ratógenos) que hoy se conocen que pueden producir pará- lisis de los nervios craneales. En el caso de un efecto tera- togénico, la información a la familia podría ser más tranquilizadora, pero siempre prudente y estableciendo un plan de seguimiento del afectado [Wolf y cols., 2001], pa- ra ir detectando otros posibles efectos de aparición tardía, con objeto de reducir al máximo la subsiguiente discapaci- dad, mediante el tratamiento precoz. Si el paciente mostrara un cuadro polimalformativo y tu- viera una anomalía cromosómica, se trataría de un "sín- drome cromosómico". Si los cromosomas fueran normales y tuviera un cuadro compatible con un síndrome mende- liano, ese síndrome sería su diagnóstico. Pero si fuera un cuadro polimalformativo de origen desconocido, el diag- nóstico sólo podría ser de polimalformado de causa desco- nocida, y su posible pronóstico se establecerá siempre con mucha prudencia. En cuanto al tratamiento, la mayoría de las veces va a ser paliativo y en función a los distintos tipos de defectos que presente. En cada una de estas situaciones, la información a la familia, el pronóstico y el riesgo de re- petición familiar serán diferentes. Conclusión Como hemos tratado de mostrar, hoy día no se debe diagnosticar "Síndrome de Möebius" en cualquier pa- ciente que tenga parálisis de alguno de los pares de nervios craneales. En realidad, hoy sabemos que no existe un "Sín- drome de Möebius", lo que existe es una "Secuencia de Möebius" que se puede presentar aislada o formando par- te de cuadros polimalformativos, así como en diferentes tipos de síndromes etiológicos. Este conocimiento va a dar lugar a una mejor información a los padres, y a establecer un pronóstico más ajustado con el consiguiente beneficio para el paciente y su familia. Estas consideraciones son especialmente importantes, ya que no todos los niños que tengan la Secuencia de Mö- ebius, van a presentar, por ejemplo, retraso mental, pero sí se puede producir en ciertos síndromes y polimalformados en los que exista esta secuencia. Y ésta es una informa- ción muy importante para los padres. Referencias Bavinck JNB, Weaver DD (1986): Subclavian artery supply disruption sequence: hypothesis of a vascular etiology for Poland, Klippel-Feil, and Möebius anomalies. Am J Med Genet 23:903-918. Borck G, Wirth J, Hardt T, Tönnies H, Brondum-Nielsen K, Bugges M, Tommerup N, Nothwang HG, Ropers HH, Haaf T (2001): Molecu- lar cytogenetic characterization of a complex 46,XY,t (7;8;11;13) chromosome rearrangement in a patient with Möebius syndrome. 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Con el avance de las técnicas de citogenética y los cariotipos de alta resolución, en la actualidad se pueden identificar ano- malías que no se reconocían con cariotipos de baja resolu- ción, como es el caso de la monosomía 1p36. Esta altera- ción se considera hoy como un síndrome de genes contiguos [Slavotinek y cols., 1999]. Sus características clínicas, si bien no contienen rasgos específicos del síndrome, sí se mani- fiestan como un patrón fenotípico que muchas veces per- mite sospechar la anomalía. Reconocer este patrón clínico orientará al diagnóstico citogenético, ya que la pequeña de- leción involucrada se puede visualizar en un cariotipo de al- ta resolución y con técnicas de FISH. Caso clínico Recién nacido de sexo femenino, hija de madre sana de 32 años secundípara y padre de 36 años, sano, no consan- guíneos. La hermana anterior, que tiene actualmente 6 años, es sana. El embarazo, que fue deseado, cursó sin patologías y, según refiere la madre, sin exposición a teratógenos cono- cidos. El parto se produjo a las 41+2 semanas y fue cefálico y eutócico. La recién nacida tuvo un Apgar 9-9, no preci- sando reanimación. El peso al nacimiento fue de 2.760 g (p<10), la talla 50 cm (p50-75) y el perímetro cefálico 34,5 cm (p50-75). La niña presentó al nacer hipotonía severa, por lo que a los 3 días ingresa en la unidad de neonatos. En la exploración clínica presentó: orejas bajas con hé- lix anómalo, raíz nasal ancha, leve hipertelorismo, implan- tación baja de pelo frontal, pliegue palmar transverso en mano derecha, 2º dedo de ambos pies supraaductus, fosi- ta coxígea ciega, dos manchas café con leche en pierna y muslo izquierdos de 0,3x 0,3 cm. La evaluación neuropediátrica mostró: hipotonía gene- ralizada, reflejos osteotendinosos disminuidos, respuestas au- ditivas y a estímulos luminosos normales, no fasciculaciones. Durante el sueño presentaba ligeras bradicardias (80-90 lati- dos por minuto) de recuperación espontánea, por lo que se solicitó evaluación cardiológica que fue normal (ecocardio- grafía y electrocardiograma normales), la succión y la tolerancia alimentaria fueron buenas. Se inicia estimulación temprana. Al 5º día de vida presentó dos episodios de crisis tónico- clónicas de 2 minutos de duración. Se descartó infección y Summary Title: Monososomy 1p36: A clinically recognizable syndrome Pure 1p36 deletion is considered a new delineated syndrome that probably is a contiguous gene syndrome, presenting a pattern of cli- nical manifestation that may be recognizable. This includes moderate to severe psychomotor retardation, hypotonia, microcephaly, pos- tnatal growth retardation, seizures and craniofacial dysmorphism (deep set eyes, low nasal bridge, large anterior fontanelle, midface hypo- plasia) which should lead to perform a chromosomal study particularly focussed on this type of deletion. Terminal region 1p is difficult to visualize and its alterations will only be detected in a High Resolution G-band karyotype, followed by Fluorescence in situ Hybridization techniques (FISH). Here we present a case which was diagnosed as having a 1p36.22 deletion with High Resolution G-band karyotype confirmed by telo- meric FISH. MONOSOMIA 1P36: UN SÍNDROME CLÍNICAMENTE RECONOCIBLE* F. López-Grondona1, L. Rodríguez1, E. Mansilla1, M.L. Martínez-Fernández1, R.M. Arteaga3, J. Gómez-Ullate4, M. L. Martínez-Frías.1,2 1 ECEMC, Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC), Instituto de Salud Carlos III. Madrid. 2 Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense.Madrid. 3 Departamento de Pediatría, Neuropediatría, Hospital Marqués de Valdecilla. Santander. 4 Departamento de Pediatría, Neonatología, Hospital Marqués de Valdecilla. Santander. 11BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 *Este trabajo ha sido financiado por el Fondo de Investigación Sanitaria (FIS) (Proyecto PI020028). 04_monosomia_AF.qxd 06/11/2003 11:53 Página 11 se inició tratamiento con fenobarbital a dosis habituales. El EEG, los exámenes bioquímicos, las hormonas tiroideas, las enzimas hepáticas y el estudio electromiográfico fueron nor- males. No vuelve a presentar crisis después de suspender el fenobarbital, por lo que se da de alta a los 22 días de vida, con un peso de 3.410 g (p<10), talla de 53 cm (p50-75) y perímetro cefálico de 36 cm (p50). Al mes y 25 días de vida reingresa en la unidad de neu- ropediatría por presentar episodio de mirada fija, movi- mientos tónico-clónicos de las 4 extremidades de 10 se- gundos de duración, con pérdida de conciencia y estado post ictal de cansancio. Comienza tratamiento con valpro- ato sódico a dosis progresiva según tolerancia, permane- ciendo ingresada durante 7 días. Una vez en casa conti- núa presentando de forma esporádica episodios de rigidez, con dilatación pupilar. Al 3er mes de vida es evaluada de nuevo, mostrando: Pe- so 4.280 g (< p3). Talla 57 cm (p10). PC 38,5 cm (p10). Llan- to escaso, con poca modificación ante estímulos. Hipoto- nía generalizada, nulo sostén cefálico, reflejos osteotendinosos disminuidos de forma generalizada, no fasciculaciones, es- casa movilidad activa, ojos profundos, frente prominente y fontanela amplia (Figura 1). El electroencefalograma con vídeo de una hora y 10 mi- nutos de duración, mostró anomalías focales de morfolo- gía epileptiforme localizadas en áreas frontocentrales del hemisferio izquierdo. El estudio de tránsito intestinal mos- tró el cardias permanentemente abierto con reflujo gastro- esofágico continuo, por lo que comienza tratamiento con domperidona. La resonancia magnética de cerebro eviden- ció pequeñas cavidades intramedulares en región dorsal ba- ja. Los potenciales evocados auditivos, troncoencefálicos y visuales fueron normales. Estudio citogenético El estudio cromosómico fue solicitado al nacimiento por dismorfias e hipotonía, junto con la sospecha de Prader Wi- lli. Se efectuó el estudio para la microdeleción 15q11-13 (Locus Prader Willi / Angelman, Sonda SNRPN, Cytocell) que fue normal. En el cariotipo de alta resolución (550-850 bandas) se visualiza probable deleción terminal en un cromosoma del par 1. Se realiza FISH, con Cromoprobe Multiprobe-T system de Cytocell, que marca los telómeros de todos los cromo- somas, confirmándose la ausencia de un telómero 1p y es- tando el resto de los telómeros en su posición normal, lo que descarta otros reordenamientos teloméricos. El cariotipo es, por tanto, 46,XX,del(1) (p36.22).ish(tel 1p -/ tel 1q+). Los cariotipos de alta resolución y el estudio de los telóme- ros de los cromosomas 1 fueron normales en ambos padres, por lo que la alteración de esta paciente se ha producido de novo (Figuras 2-4). Comentarios El síndrome de la deleción 1p36 fue delineándose en los primeros años de la década de los 90 [Reish y cols.,1995], fundamentalmente en casos que combinaban la deleción con una trisomía parcial al provenir de un cromosoma deri- vado de una traslocación. En los años posteriores, ha habi- do un aumento de casos con la deleción 1p36 pura. Este in- cremento se debe sin duda a la mejora en la resolución de los cariotipos y a los casos detectados entre pacientes con retraso mental no filiado en los que se estudiaban rearre- glos subteloméricos [Girardeau y cols., 1997; Knight y cols., 1999]. Existen alrededor de 50 casos descritos de monosomía 1p36 pura, estimándose su frecuencia en 1/10.000 RN vi- vos, por lo que parece que es más frecuente que otros sín- dromes de deleción terminal, por ejemplo, la monosomía 5p que tiene una frecuencia de 1/45.000 [Shapira y cols., 1997]. En los cariotipos de baja resolución el diagnóstico cito- genético pasa fácilmente desapercibido, dado que la dele- ción es muy pequeña y se encuentra en una región de bandas claras difícil de visualizar. Por todo esto, al tener un patrón clínico que permite su sospecha, es posible la reali- zación del cariotipo de alta resolución, analizando prefe- rentemente el cromosoma 1, y/o la aplicación de técnicas de FISH que permitan confirmar la existencia de la deleción. Se ha cuantificado que uno de cada 30 afectados provie- ne de una traslocación en los padres [Wu y cols., 1999] por lo que siempre debe realizarse el cariotipo a ambos pro- genitores. Como ya hemos comentado, los pacientes con dele- ciones terminales del brazo corto del cromosoma 1 pre- sentan unas características clínicas que, aunque no son específicas del síndrome, presentan un patrón fenotípico que permite la sospecha de la alteración cromosómica. Es- te patrón consiste en: Retraso psicomotor: Se presenta en más del 90%de los casos, con un amplio rango que va de moderado a se- vero y con un importante compromiso del lenguaje en la mayoría de los casos. Suele haber hipotonía al nacimiento y/o durante la infancia, también en el 90% de los casos [Sha- pira y cols., 1997]. Microcefalia y Retraso del crecimiento: Ambos sig- nos pueden estar presentes al nacimiento e invariablemen- te aparecen durante el primer año de vida, suponiendo un compromiso generalmente severo para el niño. Se han des- MONOSOMÍA 1P36: UN SÍNDROME CLÍNICAMENTE RECONOCIBLE BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389312 04_monosomia_AF.qxd 06/11/2003 11:53 Página 12 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 MONOSOMÍA 1P36: UN SÍNDROME CLÍNICAMENTE RECONOCIBLE 13 FIGURA 1 Paciente a los tres meses de edad FIGURA 2 Cariotipo de alta resolución de la paciente, la flecha indica el cromosoma 1 delecionado FIGURA 3 Ideograma del cromosoma 1 y cromosomas 1 de la paciente. A la derecha el delecionado FIGURA 4 FISH con la sonda para los telómeros p y q de ambos cromosomas 1, que muestra ausencia de una señal amarilla, correspondiente a uno de los telómeros 1p 1 6 7 8 9 10 11 12 181716151413 X Y22212019 2 3 4 5 -p36.22 1q 1q 1p 04_monosomia_AF.qxd 06/11/2003 11:54 Página 13 crito casos con la monosomía 1p36 que tenían obesidad y un fenotipo similar al síndrome de Prader Willi, planteán- dose la posibilidad de imprinting para explicar la variabili- dad en la expresión [Keppler-Noreuil y cols., 1995]. No obs- tante, Shapira y cols. [1997] no confirmaron esa suposición. Epilepsia: Puede presentarse en forma de crisis simples, complejas, focales o generalizadas, generalmente es de apa- rición precoz y a veces de difícil control, aunque se han des- crito casos en que desaparece a los pocos años de vida. Dismorfias craneofaciales: La más comúnmente des- crita es una fontanela amplia con frente prominente, los ojos son profundos de apertura palpebral estrecha con hi- pertelorismo. El puente nasal bajo y la hipoplasia mediofa- cial también son características frecuentes. Las orejas son displásicas o pequeñas y bajas. Se han descrito también fi- suras orales, prognatismo y asimetrías faciales. Otras alteraciones incluyen: cardiopatías de todo ti- po, anomalías del sistema nervioso central, compromiso vi- sual y auditivo, cifoescoliosis, alteraciones del comporta- miento (autismo, autoagresiones), acortamientos dactilares y sobreposición de dedos. En casos aislados se han descrito también: fístula rectovaginal y ano imperforado, polidacti- lia, lobulación pulmonar anómala, estenosis espinal con- génita y síndrome de Sturge Weber. Los estudios moleculares han relacionado la severidad de la expresión clínica con la mayor extensión de la deleción [Shapira y cols., 1997; Wu y cols., 1999]. Además, hay cla- ras evidencias de que en la región 1p36.1-1p36.3 habría uno o más genes supresores de tumores [Martinsson y cols., 1995; Cheng y cols., 1995], ya que se han publicado al me- nos tres niños con distintas alteraciones de esta región y neu- roblastoma. No obstante en un estudio publicado con ma- yor numero de casos con deleción 1p36, ninguno de los niños, entre 6 meses y 17 años, había desarrollado neuro- blastoma [Wu y cols.,1999]. En el caso que presentamos el diagnóstico se hizo di- rectamente con el cariotipo de alta resolución, confirmán- dose posteriormente con FISH. El patrón fenotípico de la ni- ña a los tres meses de edad concuerda con el descrito en la monosomía 1p36, con una frente abombada, fontanela an- terior amplia, ojos profundos y puente nasal bajo, además de un reflujo gastroesofágico severo que requiere medica- ción. Sin embargo, otros signos clínicos como las manchas café con leche y la fosita sacra, presentes en nuestro caso, no aparecen descritos en casos anteriores. La niña presen- taba al nacimiento hipotonía severa, crisis epilépticas de di- fícil control, y un retraso en el desarrollo pondoestatural que ha sido progresivo, de modo que su peso pasó desde el p10 al nacimiento a menos del p3 a los tres meses. La talla al na- cimiento estaba en el p50-75 y pasó al p10, y el perímetro cefálico del p50-75 al p10. En estos niños debe realizarse estimulación precoz y estudios complementarios visuales y auditivos. En conclusión, creemos que la posibilidad de que el neonatólogo/pediatra pueda sospechar la existencia de es- ta alteración cromosómica (deleción 1p36) por el aspecto clínico, es de una gran utilidad para orientar la búsqueda di- recta de la alteración. Ello redundará en una mayor rapidez diagnóstica con el consiguiente efecto para el pronóstico, tratamiento y para una información correcta a la familia. Referencias Cheng NC, Van Roy N, Chan A, et al.(1995): Deletion mapping in neu- roblastoma cell lines suggests two distinct tumor suppressor ge- nes in the 1p35-36 region, only one of wich is associated with N- myc amplification. Oncogene10:291-7. De Vries BBA, Winter R, Schinzel A, Van Ravenswaaij-Arts C (2003): Te- lomeres: a diagnosis at the end of the chromosomes. J Med Genet 40:385-98. Girardeau F, Taine L, Biancalana V, Delobel B, Journel H, Missirian C, La- combe D, Bonneau D, Parent P, Aubert D, Hauck Y, Croquette MF, Toutain A, Mattei MG, Loiseau HA, David A, Vergnaud G (2001): Use of a set of highly polymorphic minisatellite probes for the iden- tification of cryptic 1p36.3 deletions in a large collection of patients with idiopathic mental retardation. J Med Genet 38:121-5. 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ISSN: 0210-389314 04_monosomia_AF.qxd 06/11/2003 11:54 Página 14 15BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 Introducción Uno de los aspectos que en el ECEMC se ha considera- do siempre entre los más importantes dentro del área de es- tudio de los defectos congénitos es el análisis clínico, co- mo base previa para poder efectuar los estudios epidemiológicos. La premisa de partida es que para llevar a cabo cualquier in- vestigación epidemiológica sobre este tipo de patologías, éstas deben estar claramente definidas desde el punto de vista clínico. Es fundamental establecer grupos de niños con anomalías congénitas que sean clínicamente homogéneos antes de efectuar la investigación epidemiológica, para po- der obtener conclusiones bien fundamentadas biológica- mente. Por otra parte, en el momento actual, y cada vez de forma más importante, el diagnóstico clínico-genético cons- tituye una parte esencial para la investigación de las bases moleculares de los errores de la morfogénesis. En la investigación llevada a cabo en el ECEMC se de- dica una especial atención a varias cuestiones fundamen- tales dentro del proceso de análisis clínico de cada niño con defectos: • Descripción clara y concisa pero suficientemente ex- plícita de los defectos que presenta cada niño, sean mayores, menores o leves. • Documentación de las descripciones con imágenes. • Codificación detallada de todos y cada uno de los de- fectos presentes en cada recién nacido. • Análisis dismorfológico de los defectos de cada niño para tratar de identificar los distintos errores de la mor- fogénesis, que también han de ser codificados. • Análisis de la historia familiar y prenatal, para tratar de identificar causas ambientales del cuadro clínico que presenta cada niño. • Análisis de todo el conjunto de defectos y característi- cas del niño, así como el resultado del estudio citoge- nético de alta resolución y molecular si procede, con objeto de identificar algún síndrome génico conocido, cromosómico o, incluso, algún nuevo síndrome. Summary Title: Clinical-epidemiological aspects of newborn infants with congenital anomalies We have used the data gathered by the Spanish Collaborative Study of Congenital Malformations (ECEMC) during the period 1980- 2002, in order to epidemiologically analyze some clinical aspects of a consecutive series of malformed newborn infants. Among a total of 1,838,654 newborns surveyed, 30,531 (1.66%) presented with congenital anomalies detected at birth. Data were analysed before and after the pass of the law permitting voluntary interruption of gestation (VIG) following the detection of anomalies in the fetus. Malformed infants were distributed by clinical presentation as isolated, multiply malformed or syndromes, according to our own classification system [Martínez-Frías et al, 2002: Rev Dismor Epidemiol V(1):2-8]. The 3 forms of clinical presentation are decreasing along the time, as a result of the impact of prenatal detection of anomalies and further VIG in some cases. We also analyzed 17 defects that were selected because of their relatively high frequency at birth, or due to the high morbidity/mortality that they bear, and because their frequency at birth is also monitored in other countries. Most of them show a high clinical heterogeneity, although some (such as gastroschisis, hypospadias, spina bifida, cleft lip, or diaphragmatic hernia) tend to present in their isolated form, while other (such as anophthalmia/microphthalmia) tend to associate to other anomalies. We also performed the etiologic distribution of infants with congenital anomalies in 3 study periods, and sho- wed the number of cases in which the different types of syndromes were identified, as well as the minimal estimate of their frequency at birth and their gene map location, based on the OMIM database. We emphasize the importance of applying all known primary prevention measures, even more during blastogenesis, at the very early stages of pregnancy. On the other hand, we also underline the relevance of clinical analysis of malformed infants in order to organize homogeneous groups to which the epidemiological techniques can be applied. In this way, the statistical findings also will be clinically relevant. This is also impor- tant for the molecular studies that may give clues on the causes of congenital defects, as epidemiology of Human Genome can contribu- te to this kind of research, opening big opportunities in this field. ASPECTOS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICOS DE LOS RECIÉN NACIDOS CON ANOMALÍAS CONGÉNITAS E. Bermejo1, J. Mendioroz1, L. Cuevas1, F. López1, E. Rodríguez-Pinilla1, M.L. Martínez-Frías1,2 1 ECEMC. Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC). Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid. 2 Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid. 05_anomalia_congenita_AF.qxd 06/11/2003 11:54 Página 15 ASPECTOS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICOS DE LOS RECIÉN NACIDOS CON ANOMALÍAS CONGÉNITAS BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389316 • Si a partir de los análisis anteriores no se ha podido co- legir ninguna causa, se consideran malformados de causa desconocida. Como resultado de todos estos análisis se pretende determinar el diagnóstico etiológico de cada niño en base a los conocimientos actuales. El verdadero sentido de llegar a ese diagnóstico etiológico no radica en la mera acción de poner una "etiqueta" a cada niño, sino que basándose en ese diagnóstico se van a establecer las posibilidades em- píricas de evolución y determinar la actitud médica a seguir. Además, con el diagnóstico correcto se podrá elaborar la información que se debe dar a los padres, que ha de in- cluir el pronóstico y potencial tratamiento del niño, el ries- go de repetición en futuras gestaciones de la misma pare- ja, posibilidades de detección e intervención precoz, posibles pautas preventivas, el riesgo de transmisión del defecto a la siguiente generación y el riesgo de que los hijos sanos de la pareja puedan transmitir la alteración a su descendencia. Así pues, el análisis clínico-dismorfológico de cada re- cién nacido tiene también una gran importancia para el niño afectado y su familia. El programa del ECEMC, a diferencia de la mayoría de los registros sobre defectos congénitos, desde sus inicios, como hemos indicado, estableció como una parte esen- cial de su actividad, un detallado análisis clínico-etiológico de cada niño con defectos congénitos. En la actualidad, con el avance que se viene produciendo en las técnicas mole- culares y los resultados que se están obteniendo, que afectan también a las bases moleculares de los errores de la morfogénesis humana, la metodología de análisis clínico del ECEMC, supone una gran ventaja, no sólo para enten- der las relaciones patogénicas entre las diferentes malfor- maciones presentes en un niño, sino también para la inves- tigación de la relación fenotipo-genotipo de los diferentes tipos de errores de la morfogénesis. A lo largo de este capítulo vamos a mostrar los resulta- dos globales del análisis clínico que sistemáticamente se lle- va a cabo en el ECEMC. Material y Métodos El ECEMC es un programa de investigación clínica y epi- demiológica sobre los niños que nacen con defectos con- génitos [Martínez-Frías, 2003a]. Se creó en Abril de 1976 y, desde entonces hasta Diciembre de 2002, que es el último año analizado, ha controlado un total de 1.970.884 re- cién nacidos vivos (RNV), de los que 32.294 (1,64%) pre- sentaban defectos congénitos. Dado que en Enero de 1980 se inició la recogida de da- tos sobre recién nacidos muertos, desde esa fecha hasta Di- ciembre de 2002, se controlaron un total de 11.749 recién nacidos muertos (RNM), de los que 594 (5,06%) fueron malformados. Para poder estudiar los datos sobre el total de recién na- cidos, sean éstos nacidos vivos o muertos prenatalmente, hemos considerado los correspondientes al periodo 1980- 2002, durante el cual se controlaron un total de 1.838.654 neonatos (RNV+RNM), de los que en 30.531 (1,66%) se de- tectaron defectos congénitos. Para varios de los análisis realizados se han distribuido los datos globales en 3 periodos de tiempo: antes de la aproba- ción en España de la interrupción del embarazo tras la detec- ción prenatal de defectos congénitos (periodo 1980-85), des- pués de dicha aprobación (1986-2001) y el último año analizado (2002). El total de nacimientos controlados en cada periodo es de: 382.390, 1.345.310 y 110.954, respectivamente. Por lo que se refiere a la metodología de análisis clínico seguida en el ECEMC, ésta se basa en los puntos que han sido detallados en la Introducción. Para la codificación de- tallada de todos y cada uno de los defectos, se utiliza una versión modificada (con el fin de aumentar su especificidad) de la Clasificación Internacional de Enfermedades (CIE-8). En una primera fase de clasificación clínica de los niños se definen tres grandes grupos de presentación clínica: Aisla- dos, Polimalformados y Síndromes. En una fase siguiente se trata de reconocer, dentro de esos 3 grandes grupos de pre- sentación clínica, los distintos errores de la morfogénesis, que también son codificados utilizando un sistema propio de codificación creado en el ECEMC [Martínez-Frías y cols., 1991; Martínez-Frías y Urioste, 1994; Martínez-Frías y cols., 2002]. Los subgrupos establecidos son: • Aislados: niños con un único defecto, o si el resto de los defectos presentes en el niño son secundarios a un defecto primario. Dentro de este grupo pueden dis- tinguirse varios tipos: — Aislados en sentido estricto: niños con un solo de- fecto. Por ejemplo, un niño que presente exclusiva- mente ausencia de una mano. — Secuencias malformativas: el niño presenta un cua- dro de múltiples defectos congénitos, y todos son secundarios o derivados de una única malformación que dio lugar al resto en forma secuencial. Por tanto, ese niño tiene un único defecto, y debe ser conside- rado como aislado, aunque secundariamente ese defecto haya dado lugar a otro/s. — Secuencias deformativas: el recién nacido presen- ta exclusivamente deformaciones, que pueden ser de causa extrínseca conocida, de causa intrínseca, o de causa desconocida. — Secuencias disruptivas: el niño presenta un cuadro de defectos secundarios a una disrupción o destruc- ción de estructuras que habían tenido un desarrollo 05_anomalia_congenita_AF.qxd 06/11/2003 11:54 Página 16 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 ASPECTOS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICOS DE LOS RECIÉN NACIDOS CON ANOMALÍAS CONGÉNITAS 17 previo normal. Es decir, que sobre un embrión o feto bien desarrollado actúa un determinado factor desen- cadenando la destrucción de sus tejidos o estructuras. • Polimalformados: niños con múltiples anomalías que no forman parte de un síndrome conocido, ni son pro- ducidas secuencialmente a partir de un único defec- to primario. Dentro del cuadro clínico de los niños con múltiples defectos congénitos, se pueden distinguir di- versas categorías de defectos. Éstas son: — Defectos de Zona de Desarrollo (DZD): en esta categoría se incluye un conjunto de defectos que son derivados de la alteración de una "Zona de Des- arrollo". La zona de desarrollo se define como una par- te autoorganizativa del embrión en la que el desarro- llo está espacialmente coordinado, temporalmente sincronizado, y es epimórficamente jerárquico (sus ca- racterísticas se definen en el trabajo anterior de este Boletín [Martínez-Frías, 2003b]). — Asociaciones de Alta Frecuencia (AAF): son grupos de defectos que, sin constituir un único defecto poli- tópico, una secuencia o un síndrome, y sin tener por tanto una relación patogénica o causal conocida, tien- den a aparecer asociados con una frecuencia mayor de la que cabría esperar por azar. — Complejos malformativos: tradicionalmente co- nocidos como "Espectros", son cuadros clínicos que en algún momento fueron considerados separada- mente y que, seguramente, no representan más que distintos grados o manifestaciones de un error común o similar en la morfogénesis, que afecta a diversas estructuras anatómicas que han mantenido cierta pro- ximidad geográfica durante el desarrollo embrionario. En la actualidad están reconocidos, por ejemplo, el complejo óculo-facio-aurículo-vertebral, o el comple- jo hipoglosia-hipodactilia. • Síndromes: se define síndrome como un conjunto de defectos que generalmente afectan a sistemas distin- tos, que constituyen cuadros clínicos similares y que se supone que están patogénica y etiológicamente rela- cionados entre sí. Normalmente los síndromes se cla- sifican atendiendo a su etiología. Resultados En la Tabla 1 se puede apreciar la distribución de los ni- ños malformados registrados en los 3 periodos estudiados, dependiendo de su tipo de presentación clínica y según los tipos de errores de la morfogénesis que presentan (que han sido definidos en el apartado de Material y Métodos). Aunque los datos de la tabla son auto-explicativos, cabe destacar varios aspectos de la misma: 1.Lo primero que llama la atención al observar la evolu- ción a lo largo del tiempo de las 3 formas principales de presentación clínica es el descenso progresivo de sus frecuencias, tal como se puede apreciar en la Gráfica 1. Dichos descensos son estadísticamente sig- nificativos, aunque tienen diferente intensidad. La dis- minución de la prevalencia es más patente para los de- fectos aislados. Si tenemos en cuenta que ese descenso es debido al impacto de las IVEs, y que los defectos ais- lados detectables prenatalmente son más frecuen- tes, el mayor impacto sobre esta presentación clínica es lógico. 2.Entre los niños con defectos aislados, aparte de los ca- sos que presentan los diversos tipos de secuencias, se han detallado los niños que presentan un único de- fecto, especificando aquellos que han sido codificados empleando sólo un código, y aquellos en los que han sido precisos varios códigos para describir dicho de- fecto. El hecho destacable sobre estos niños es que al observar la evolución de ambos grupos a lo largo del tiempo, mientras el porcentaje de niños con defectos aislados descritos con un solo código ha ido disminu- yendo progresivamente, el porcentaje de casos con de- fectos aislados para los que se han precisado varios có- digos ha ido aumentando ligeramente con el tiempo. La interpretación que damos a este resultado es que se debe a que las descripciones de los defectos son cada vez más detalladas, especialmente debido a los avan- ces logrados en cuanto a las técnicas diagnósticas y al mayor conocimiento y experiencia sobre defectos congénitos en los servicios de Pediatría de nuestros hospitales. Pero también es debido a que muchos de los niños malformados que son objeto de una inte- rrupción voluntaria del embarazo, tienen un solo de- fecto (por ejemplo la mayoría de los defectos del tu- bo neural). Estos aspectos se exponen en otro trabajo de este Boletín [Bermejo y cols., 2003]. 3.En cuanto al porcentaje total de niños con defectos ais- lados, éste ha ido disminuyendo progresivamente debido tanto a lo expuesto en el punto anterior, como al incremento relativo del porcentaje de niños con múl- tiples defectos (polimalformados o síndromes), por las mejoras en la posibilidad de identificar otros defectos concomitantes. 4.En el grupo de polimalformados, el porcentaje de ni- ños con varios defectos menores ha disminuido a lo largo del tiempo (con respecto al total de niños mal- formados), lo cual es lógico porque muchos síndromes sólo presentan defectos menores entre sus manifes- taciones características, y al estar los casos mejor do- cumentados y con iconografía, es más fácil diagnos- 05_anomalia_congenita_AF.qxd 06/11/2003 11:54 Página 17 ASPECTOS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICOS DE LOS RECIÉN NACIDOS CON ANOMALÍAS CONGÉNITAS BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389318 ticar dichos síndromes, por lo que buena parte de es- tos niños ya aparecen en el grupo de síndromes (par- te inferior de la tabla). 5.El grupo de síndromes más numeroso en los 3 perio- dos es el de los síndromes cromosómicos, lo cual es ló- gico, puesto que en ese grupo se incluyen los niños con síndrome de Down. No obstante, hay que tener en cuenta que en el ECEMC se realiza cariotipo de alta re- solución (alrededor de 850 bandas) a todos los niños con cualquier tipo de defectos, y con diferentes téc- nicas de FISH cuando es pertinente, lo cual permite de- tectar un gran número de alteraciones. Además, en el año 2002 se inició el estudio de los telómeros de todos los cromosomas del cariotipo (Multitel-T) en niños mal- formados con cariotipo de alta resolución normal. En la Tabla 2 se muestra la distribución por tipo de pre- sentación clínica para una serie de 17 defectos selecciona- dos. La selección de los mismos se hizo en base a tres crite- rios: su frecuencia relativamente elevada al nacimiento, la alta morbi-mortalidad que provocan y el hecho de ser tam- bién objeto de vigilancia en registros de otros países. El por- centaje en este caso está calculado con respecto al número total de casos con cada defecto. Así, por ejemplo, del total de 719 casos con hidrocefalia registrados en el periodo ana- lizado, 147 (20,4%) presentaban el defecto aislado, en 155 casos (21,6%) el defecto era secundario a otra alteración primaria del desarrollo (espina bífida en la mayoría de ellos), 263 casos (36,6%) eran niños polimalformados en los que no se ha podido reconocer ningún síndrome, y los 154 ca- sos restantes (21,4%) tenían algún síndrome conocido. A TABLA 1 DISTRIBUCIÓN POR TIPO DE PATRÓN MALFORMATIVO QUE SE DIAGNÓSTICO EN LOS NIÑOS MALFORMADOS REGISTRADOS EN CADA UNO DE LOS PERIODOS DE TIEMPO ESTUDIADOS AISLADOS Sólo un defecto-un código ...................................... 5978 1,563 12461 0,926 701 0,632 Un defecto-varios códigos ........................................ 175 0,046 736 0,055 65 0,059 Secuencias deformativas causa desconocida ............ 19 0,005 49 0,004 2 0,002 Secuencias deformativas causa extrínseca ................ 23 0,006 141 0,010 6 0,005 Secuencias deformativas causa intrínseca ................ 0 0,000 6 0,0004 0 0,000 Secuencias malformativas ........................................ 239 0,063 847 0,063 42 0,038 Procesos disruptivos ................................................ 74 0,019 168 0,012 11 0,010 Total Aislados ........................................................ 6508 1,702 14408 1,071 827 0,745 POLIMALFORMADOS Varios defectos menores .......................................... 251 0,066 465 0,035 18 0,016 Asociaciones de alta frecuencia ................................ 3 0,001 10 0,001 1 0,001 Complejos malformativos ........................................ 20 0,005 55 0,004 10 0,009 Defectos de zona de desarrollo (DZD)........................ 255 0,067 1398 0,104 117 0,105 Polimalformados en sentido estricto ........................ 527 0,138 1741 0,129 103 0,093 Total Polimalformados.......................................... 1056 0,276 3669 0,273 249 0,224 SíNDROMES Embriofetopatías .................................................... 50 0,013 129 0,010 4 0,004 Cromosómicos ........................................................ 660 0,173 1943 0,144 111 0,100 Génicos de etiología desconocida ............................ 41 0,011 153 0,011 9 0,008 Autosómicos dominantes ........................................ 61 0,016 195 0,014 11 0,010 Autosómicos recesivos ............................................ 62 0,016 188 0,014 3 0,003 Ligados al X dominante ............................................ 3 0,001 15 0,001 0 0,000 Ligados al X recesivo ................................................ 4 0,001 4 0,0003 0 0,000 De gen contiguo-microdeleción................................ 9 0,002 39 0,003 3 0,003 Secuencias repetitivas de ADN.................................. 1 0,0003 14 0,001 0 0,000 De etiología desconocida ........................................ 33 0,009 66 0,005 3 0,003 Total de Síndromes................................................ 924 0,242 2746 0,204 144 0,130 TOTAL NIÑOS MALFORMADOS............................ 8488 2,220 20823 1,548 1220 1,100 TOTAL RECIÉN NACIDOS ...................................... 382390 100.- 1345310 100.- 110954 100.- Periodo Periodo Periodo 1980 - 1985 1986 - 2001 2002 Grupos Nº % Nº % Nº % 05_anomalia_congenita_AF.qxd 06/11/2003 11:54 Página 18 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 ASPECTOS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICOS DE LOS RECIÉN NACIDOS CON ANOMALÍAS CONGÉNITAS 19 partir de los datos incluidos en la Tabla 2 es posible hacer va- rias consideraciones: 1. La mayoría de los defectos estudiados presenta una gran heterogeneidad en cuanto al tipo de presenta- ción clínica, puesto que se pueden observar tanto en su forma aislada como asociados a otros defectos. 2.Algunos defectos parece que tienen una mayor ten- dencia a presentarse aislados. Es el caso de la gas- trosquisis (el 93,5% de los casos son aislados), el hi- pospadias (90%), la anencefalia (89,1%), la espina bífida (76,9%), el labio leporino con o sin paladar hen- dido (72,4%), y la hernia diafragmática (67%). Cono- cer estos datos es muy importante en el campo del diag- nóstico prenatal y también en el área de neonatología, porque si se detecta que un feto o un recién nacido tie- ne, por ejemplo, gastrosquisis, lo más probable es que no presente otros defectos asociados. Este es un da- to importante, tanto para los padres como para los fa- cultativos, que deben prever los medios y acciones óp- timas para proporcionar la atención precoz más adecuada si los padres deciden no interrumpir el embarazo. 3.En relación con los defectos producidos secundaria- mente a otras alteraciones primarias del desarrollo pre- natal, los más frecuentes son los siguientes: la hidro- cefalia (es secundaria en el 21,6% de los casos) y la fisura del paladar (es secundaria en el 17,7% de los ca- sos, habitualmente a micrognatia). También estos datos son importantes para orientar el despistaje eco- gráfico prenatal hacia la confirmación de presencia, o no, de esos defectos secundarios, en ese momento o en etapas posteriores del desarrollo prenatal. 4.Hay una serie de defectos que tienden a presentarse con mayor frecuencia asociados a otras alteraciones del desarrollo prenatal. Es el caso, por ejemplo, de la anoftalmía/microftalmía (que se presenta asociada en el 90,5% de los casos). Ello implica que siempre que se detecte su presencia en un feto o en un recién nacido, se debe efectuar una detallada exploración para con- firmar o descartar la presencia, muy probable, de otros defectos. 5.Sólo hay 2 defectos, entre los 17 estudiados, para los cuales no se ha diagnosticado ningún niño con algún síndrome: la gastrosquisis y los defectos de la pared corporal (excluyendo onfalocele y gastrosquisis).Otros defectos, como la anencefalia o el hipospadias, tam- bién se observan raramente en síndromes (en el 1,3% y 1,7% respectivamente). En la Tabla 3 se muestra la distribución etiológica (por causa) de todos los niños recién nacidos con defectos con- génitos que han sido registrados en el ECEMC en los 3 pe- riodos de tiempo estudiados. Para ello, hemos establecido los 4 grandes grupos etiológicos que se analizan normal- mente en los estudios de este tipo: etiología genética, am- biental, multifactorial, y causa desconocida en sentido es- TABLA 2 DISTRIBUCIÓN DE 17 DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS POR TIPO DE PRESENTACIÓN CLÍNICA (AISLADOS, SECUNDARIOS A OTROS DEFECTOS, POLIMALFORMADOS Y SÍNDROMES). PERIODO: 1980 - 2002 Anencefalia ............................................ 277 89,1 1 0,3 29 9,3 4 1,3 311 Espina bífida .......................................... 454 76,9 0 0,0 107 18,1 29 4,9 590 Encefalocele .......................................... 58 46,0 1 0,8 38 30,2 29 23,0 126 Hidrocefalia ............................................ 147 20,4 155 21,6 263 36,6 154 21,4 719 Anoftalmía o microftalmía ...................... 32 9,5 5 1,5 189 55,9 112 33,1 338 Anotia/Microtia (c) .................................. 164 59,4 0 0,0 90 32,6 22 8,0 276 Fisura paladar ........................................ 383 46,0 147 17,7 200 24,0 102 12,3 832 Labio leporino y fis. paladar .................... 727 72,4 2 0,2 171 17,0 104 10,4 1004 Atresia/estenosis de esofago.................... 187 52,8 0 0,0 128 36,2 39 11,0 354 H. diafragmática .................................... 234 67,0 1 0,3 95 27,2 19 5,4 349 Atresia/estenosis de ano/recto ................ 177 43,6 8 2,0 185 45,6 36 8,9 406 Hipospadias ............................................ 2668 90,0 0 0,0 246 8,3 50 1,7 2964 Onfalocele .............................................. 94 46,1 0 0,0 71 34,8 39 19,1 204 Gastrosquisis .......................................... 72 93,5 0 0,0 5 6,5 0 0,0 77 Reduccion extremidades.......................... 539 47,0 38 3,3 360 31,4 210 18,3 1147 Defecto de la pared corporal (d) .............. 0 0,0 5 15,2 28 84,8 0 0,0 33 Agenesia renal bilateral .......................... 49 60,5 2 2,5 26 32,1 4 4,9 81 (a): Aislados: Si la malformación considerada es la única que presenta el R.N.,o se acompaña de un defecto menor, o de otros secundarios a ella. (b): Todos los casos con la malformación. Los porcentajes están calculados sobre este total. (c): Anotia/Microtia con atresia o estenosis del conducto auditivo. (d): Tradicionalmente denominado “celosomía/pleurosomía”. Aislados(a) Secundarios Polimalformados Síndromes Total Malformación Nº % Nº % Nº % Nº % (b) 05_anomalia_congenita_AF.qxd 06/11/2003 11:54 Página 19 ASPECTOS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICOS DE LOS RECIÉN NACIDOS CON ANOMALÍAS CONGÉNITAS BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389320 tricto, que se han dividido en subgrupos etiológicos menos generales y más homogéneos. Dentro del subgrupo de "Otros" en el apartado de factores ambientales, se inclu- yen los niños que presentan cuadros deformativos de ori- gen extrínseco conocido. De los datos de la Tabla 3, pode- mos destacar lo siguiente: 1. Las cifras, tanto para los cuadros de etiología genética como para los de origen ambiental, han de interpre- tarse como estimaciones mínimas de la frecuencia real con la que tienen lugar dichos cuadros clínicos. La razón es que en el grupo de casos de "etiología des- conocida" se incluyen niños que presentan un con- junto de alteraciones que aunque podrían ser compa- tibles con el diagnóstico de algún síndrome, pero en los que no es posible llegar a un diagnóstico de certe- za por falta de algún estudio complementario (cario- tipo, necropsia, etc.), o por no disponer de datos so- bre la evolución. Por otra parte, hay que tener en cuenta que se está interrumpiendo una cierta proporción de gestaciones tras la detección prenatal de defectos con- génitos y dichos casos no están contabilizados en es- ta tabla, por lo que la frecuencia registrada también es menor que la esperada. 2.Los datos correspondientes a los últimos años deben considerarse aún como provisionales, puesto que mu- chos de los casos están todavía siendo sometidos a una serie de estudios necesarios, y en otros es preci- so conocer su evolución, para llegar al diagnóstico de certeza. 3.En los tres periodos estudiados, como ocurre en todos los estudios etiológicos sobre defectos congénitos, es mayor el porcentaje de casos de causa desconocida que el de causa conocida. 4.Entre los niños en los que se pudieron determinar las causas de las malformaciones, el grupo más frecuente es el de los de causa genética, que se identificó en al- rededor del 20% de los casos registrados en los 3 pe- riodos analizados. El subgrupo etiológico más frecuente, también en los 3 periodos, es el de las alteraciones cro- mosómicas (aunque las cifras pueden variar cuando se finalice el estudio de una serie de casos pendientes). Hay que señalar que una buena parte de los niños con cromosomopatías tenían síndrome de Down (el 85,6% de los niños con alteraciones cromosómicas registrados en el primer periodo, el 81,26% de los del segundo pe- riodo, y el 82,73% de los registrados en el año 2002). 5.Con respecto al porcentaje de casos de causa am- biental (que se sitúa alrededor del 1% de los casos con defectos congénitos en los 3 periodos estudia- dos), hay que señalar que los datos del ECEMC co- TABLA 3 DISTRIBUCIÓN POR CAUSA DE LOS NIÑOS MALFORMADOS REGISTRADOS EN CADA UNO DE LOS TRES PERIODOS DE TIEMPO ESTUDIADOS GENÉTICA Autosómica dominante............................................ 484 5,70 1109 5,33 56 4,59 Autosómica recesiva ................................................ 170 2,00 369 1,77 8 0,66 Gen contiguo-microdeleción .................................... 9 0,11 39 0,19 3 0,25 Secuencias repetitivas ADN ...................................... 1 0,01 14 0,07 0 - Otras etiologías génicas............................................ 373 4,39 854 4,10 53 4,34 Cromosómica .......................................................... 660 7,78 1942 9,33 110 9,02 Total de causa Genética ........................................ 1697 19,99 4327 20,78 230 18,85 AMBIENTAL Alcohol.................................................................... 12 0,14 30 0,14 0 - Diabetes .................................................................. 9 0,11 33 0,16 3 0,25 Infecciones maternas .............................................. 13 0,15 14 0,07 1 0,08 Medicamentos ........................................................ 16 0,19 53 0,25 0 - Otros ...................................................................... 28 0,33 149 0,72 8 0,66 Total de causa Ambiental...................................... 78 0,92 278 1,34 12 0,98 MULTIFACTORIAL .................................................... 2165 25,51 4153 19,94 237 19,43 CAUSA DESCONOCIDA .......................................... 4548 53,58 12065 57,94 741 60,74 GRAN TOTAL.......................................................... 8848 100.- 20823 100.- 1220 100.- Periodo Periodo Periodo 1980 - 1985 1986 - 2001 2002 Causas Nº % Nº % Nº % 05_anomalia_congenita_AF.qxd 06/11/2003 11:54 Página 20 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 ASPECTOS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICOS DE LOS RECIÉN NACIDOS CON ANOMALÍAS CONGÉNITAS 21 rresponden a un periodo a lo largo del cual se han ca- racterizado mejor los teratógenos ya conocidos, se han identificado nuevos teratógenos, y se han veni- do aplicando muchas de las actitudes preventivas que pueden facilitar que los niños nazcan sanos. De he- cho, en el año 2002, por ejemplo, no se registró ningún niño en el que hayamos considerado que el cuadro clínico que presentaba pudiera ser debido a la exposición prenatal a algún fármaco teratogénico. En este sentido hemos de señalar que en la actuali- dad los médicos disponen de mucha más informa- ción que antes sobre la posible teratogenicidad de determinadas exposiciones a medicamentos, siendo el SITTE (Servicio de Información Telefónica sobre Te- ratógenos Español) una de las principales fuentes de información a este respecto en nuestro país [Martí- nez-Frías y cols., 1997; Mejías Pavón y cols., 2003]. Por otra parte, en caso de exposición a teratógenos conocidos, es legal la interrupción de la gestación, y es un hecho que una cierta proporción de embarazos son interrumpidos por esta causa. Para ofrecer más detalle acerca de los cuadros etiológi- cos concretos, en las Tablas 4 a 8 se muestra la relación pormenorizada y por orden decreciente de frecuencia, de cada uno de los síndromes y cuadros de etiología génica (au- tosómica dominante, autosómica recesiva, y otras etiologí- as génicas), ambiental (embriofetopatías), o desconocida que han sido diagnosticados en los niños registrados en el ECEMC, así como sus frecuencias en nuestros datos. Ade- más, en dichas tablas se incluye la localización cromosómi- ca de los genes responsables de la aparición de cada síndro- me (salvo para las embriofetopatías y los síndromes de etiología desconocida) según la información contenida en Julio de 2003 en la base de datos "On-line Mendelian Inheritance in Man" [OMIM]. Nuevamente, por los motivos ya explica- dos, las cifras de frecuencia deben ser consideradas como estimaciones mínimas de la frecuencia real de estas patolo- gías. No se desglosan los datos en los 3 periodos de tiempo que venimos analizando, porque la mayoría de los síndro- mes tienen una frecuencia muy baja al nacimiento. Como se puede apreciar en las Tablas 4 a 8, algunos síndromes tienen una frecuencia realmente muy baja en nues- tros datos. De hecho, alguno de los más frecuentes, como la acondroplasia, se presenta en 1 de cada 42.759 nacimien- tos, lo que supone una frecuencia muy baja. La mayoría de ellos son muy raros en la población y, gracias a la amplitud de la muestra estudiada, se ha podido registrar algún caso. En algunos, sin embargo, la baja frecuencia observada es de- bida a que su diagnóstico al nacimiento es difícil o incluso imposible, porque se manifiestan en fases más avanzadas del desarrollo o incluyen características del comportamien- to sobre las cuales no tenemos información más que en al- gunos niños que son objeto de un estrecho seguimiento. Según los datos mostrados en la Tabla 4, en el periodo analizado se ha identificado un total de 268 niños con sín- dromes autosómicos dominantes. Hay que aclarar que en la Tabla 3 figuraba un total de 1.649 niños (distribuidos en los 3 periodos estudiados) en los que se ha considerado que los defectos que presentan tienen etiología autosómica do- minante, y entre esos 1.649 casos están incluidos los 268 niños que aparecen en la Tabla 4. Los 1.381 restantes pre- sentan defectos aislados debidos a genes autosómicos dominantes, o tienen una historia familiar positiva con clara transmisión vertical de sus defectos. En la Tabla 5 mostramos los 253 niños con síndromes de herencia autosómica recesiva por orden decreciente de fre- cuencia. En la Tabla 3 aparecían 547 niños en los que se ha considerado que el cuadro clínico que presentan tiene etio- logía autosómica recesiva, entre los que se incluyen los 253 niños con síndromes autosómicos recesivos. Los 294 res- tantes tienen defectos aislados o cuadros clínicos en los que se observa una historia familiar con repetición del mismo cuadro en hermanos, llevándonos a concluir que podrían tener herencia autosómica recesiva. En la Tabla 6 figura la relación de los 297 niños con sín- dromes de otras etiologías génicas, incluyendo este grupo los síndromes de herencia ligada al sexo, los de secuencias repetitivas de ADN, los de gen contiguo-microdeleción, disomía uniparental, imprinting genómico, y los cuadros de etiología génica en los que no se ha llegado a definir el tipo de herencia. Hay un total de 297 casos. Se han incluido en la Tabla 7 los 102 niños con síndromes de etiología desconocida que se han identificado en el ECEMC. La Tabla 8 muestra la relación detallada de las embrio- fetopatías y su prevalencia mínima al nacimiento. En total se han registrado 183 casos con diversas embriofetopatías en el periodo analizado. La más frecuente es la embriofe- topatía por alcohol, tradicionalmente denominada "sín- drome alcohólico fetal" (con una prevalencia mínima de 0,212 por cada 10.000 recién nacidos). Comentarios En primer lugar, queremos destacar que los datos del ECEMC tienen una característica muy importante para los estudios de epidemiología clínica-genética, que es el hecho de constituir una serie consecutiva de casos. Esto implica que no es una muestra sesgada por la selección de la mis- ma, como las que se pueden obtener en servicios hospita- larios concretos (cirugía, ortopedia, cardiología, neurolo- gía, etc.), en centros de educación especial, en centros de rehabilitación, etc. Esa característica permite extraer con- 05_anomalia_congenita_AF.qxd 06/11/2003 11:54 Página 21 ASPECTOS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICOS DE LOS RECIÉN NACIDOS CON ANOMALÍAS CONGÉNITAS BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389322 TABLA 4 SÍNDROMES AUTOSÓMICOS DOMINANTES POR 10.000 RN (1980-2002) Acondroplasia .................................................................................. 4p16.3 43 0,234 Enanismo tanatofórico...................................................................... 4p16.3 21 0,114 Síndrome de Crouzon ...................................................................... 10q26 19 0,103 Síndrome de Apert............................................................................ 10q26 17 0,092 Síndrome de Adams-Oliver................................................................ -- 12 0,065 Síndrome de Treacher-Collins ............................................................ 5q32-q33.1 12 0,065 Enanismo campomélico .................................................................... 17q24.3-q25.1 9 0,049 Disostosis cleido-craneal .................................................................. 6p21 9 0,049 Síndrome de Townes-Bröcks.............................................................. 16q12.1 7 0,038 Síndrome de Waardenburg tipo N.E................................................... 1p21-p13.3; 2q35; 3p14.1-p12.3; 11q14-q21 6 0,033 Esclerosis tuberosa (enfermedad de Bourneville) ................................ 9q34; 16p13.3 6 0,033 Síndrome de Pfeiffer ........................................................................ 8p11.2-p11.1; 10q26 5 0,027 Osteogénesis imperfecta dominante tipo I ........................................ 7q22.1; 17q21.31-q22 4 0,022 Osteogénesis imperfecta dominante tipo N.E..................................... 7q22.1; 17q21.31-q22 4 0,022 Artrogriposis múltiple distal tipo II-A .................................................. -- 4 0,022 Ictiosis vulgar o simple ...................................................................... 1q21 4 0,022 Síndrome de blefarofimosis, blefaróptosis y epicantus........................ T-1,T-2:3q23; T-3*:7p21-p13 4 0,022 Síndrome de Holt-Oram .................................................................... 12q24.1 4 0,022 Síndrome de Noonan ........................................................................ 12q24 4 0,022 Síndrome de Greig ............................................................................ 7p13 3 0,016 Osteogénesis imperfecta dominante tipo II-A .................................... 7q22.1; 17q21.31-q22 3 0,016 Epidermólisis bullosa simple .............................................................. 8q24; 12q13; 17q12-q21 3 0,016 Braquidactilia tipo C.......................................................................... 12q24; 20q11.2 3 0,016 Síndrome velo-cardio-facial (región CATCH-22 no estudiada) ............ -- 3 0,016 Braquidactilia tipo B .......................................................................... 9q22 3 0,016 Síndrome de Beals ............................................................................ 5q23-q31 3 0,016 Síndrome de Freeman-Sheldon.......................................................... -- 3 0,016 Síndrome de Hay-Wells .................................................................... 3q27 3 0,016 Displasia espondilo-epifisaria dominante tipo N.E. ............................ -- 3 0,016 Síndrome de microftalmia-catarata.................................................... 16p13.3 2 0,011 Síndrome velo-cardio-facial sin microdeleción en región CATCH-22.... -- 2 0,011 Síndrome de Kingston ...................................................................... -- 2 0,011 Poliquistosis renal del adulto.............................................................. T-I:16p13.3-p13.12; T-II:4q21-q23 2 0,011 Síndrome de Saethre-Chotzen .......................................................... 7p21 2 0,011 Braquidactilia tipo A-1 ...................................................................... 2q35-q36 2 0,011 Osteogénesis imperfecta tipo I-A ...................................................... 7q22.1; 17q21.31-q22 2 0,011 Síndrome de Waardenburg tipo I ...................................................... 2q35 2 0,011 Acondrogénesis tipo II ...................................................................... 12q13.11-q13.2 2 0,011 Síndrome de Stickler tipo N.E............................................................. T-I:12q13.11-q13.2; T-II*:1p21; T-III:6p21.3 2 0,011 Neurofibromatosis de Von Recklinghausen ........................................ 17q11.2 2 0,011 Síndrome de Marfan (aracnodactilia) ................................................ 15q21.1 1 0,005 Síndrome de aniridia tipo I ................................................................ -- 1 0,005 Síndrome MMT (Feingold) (microcefalia, fístula traqueoesofágica y alteraciones de manos) ...................................... -- 1 0,005 Síndrome de exostosis múltiples tipo N.E .......................................... T-1:8q24.11-q24.13; T-2:11p12-p11;T-3*:19q 1 0,005 Acrocefalo-sindactilia dominante de tipo N.E. .................................... -- 1 0,005 Síndrome descrito por Majewski (ectrodactilia + aplasia de tibia) ........ -- 1 0,005 Síndrome de Van Der Woude ............................................................ -- 1 0,005 Síndrome branquio-oculo-facial ........................................................ -- 1 0,005 Albinoidismo .................................................................................... -- 1 0,005 Síndrome de Laurin-Sandrow ............................................................ 14q13 1 0,005 Displasia metatrópica autosómica dominante .................................... -- 1 0,005 Deficiencia de adenosina deaminasa (ADA) ...................................... 20q13.11 1 0,005 Síndrome de Klein-Waardenburg ...................................................... 2q35 1 0,005 Triada de Currarino .......................................................................... 7q36 1 0,005 Localización cromosómica del gen (OMIM) Nº. Por 10.000 (Sigue) 05_anomalia_congenita_AF.qxd 06/11/2003 11:54 Página 22 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 ASPECTOS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICOS DE LOS RECIÉN NACIDOS CON ANOMALÍAS CONGÉNITAS 23 clusiones poblacionales que no pueden obtenerse en las muestras seleccionadas. Con respecto a las posibilidades preventivas que se de- rivan del conocimiento de la etiología, son muy variadas tan- to en las pautas a seguir como en la eficacia de las mis- mas. En los defectos de causa genética, sólo disponemos de la información a las parejas sobre sus riesgos, pero hoy día aún no es posible realizar prevención primaria en las alteraciones genéticas. No obstante, algunos de los facto- res relacionados con estas alteraciones genéticas sí permi- ten realizar una prevención primaria. Así, la relación exis- tente entre ciertas alteraciones y las edades maternas y paternas avanzadas (edad materna para ciertas alteracio- nes cromosómicas y edad paterna para las debidas a muta- ciones frescas), permite la prevención si se planifican los em- barazos antes de las edades de riesgo (menores de 35 años tanto para la mujer como para el hombre). Sin embargo, los defectos debidos a factores ambientales son los que, hoy día, permiten ejercer más medidas de prevención primaria. En este sentido, queremos destacar el dramático efecto del alcohol durante la gestación, siendo en este caso muy sencilla la prevención: no ingerir bebidas alcohólicas des- de el momento en que la mujer pueda quedarse embara- zada. En el año 2002 no se registró en el ECEMC ningún ni- ño con embriofetopatía por alcohol, lo que interpretamos como resultado del mayor conocimiento en nuestra pobla- ción acerca de su efecto negativo durante el embarazo. En un trabajo recientemente publicado [Martínez-Frías y cols., 2003], realizado sobre los datos del ECEMC, se observó que efectivamente dicho consumo ha descendido en nuestro país en los últimos 24 años, sobre todo en lo que se refiere a las dosis altas, y estos hechos son más patentes a medi- da que aumenta el nivel cultural materno. Esto puede ofre- cer pautas con respecto a las campañas preventivas en re- lación con el consumo de alcohol durante la gestación, ya que, si bien es cierto que, en general, éste está descendiendo, las embarazadas en España siguen consumiendo bebidas alcohólicas. En el ECEMC todavía se constata que hay ma- dres que ingieren alcohol durante el embarazo y, aunque sus hijos no presenten un cuadro de defectos congénitos com- patible con la embriofetopatía alcohólica, pueden desarro- llar otros efectos de manifestación posterior al nacimiento. Aunque con el alcohol la medida preventiva es clara, la situación no es tan sencilla con respecto a otros factores am- bientales que son reconocidos teratógenos. Así, en relación con ciertos tratamientos farmacológicos de riesgo, no siem- pre es posible encontrar alternativas terapéuticas que no in- crementen el riesgo para defectos congénitos, lo que re- quiere una detallada evaluación del beneficio-riesgo en cada embarazada, y un riguroso control médico del embarazo. En cuanto a las anomalías debidas e infecciones ma- ternas hoy día existen buenas pautas preventivas para evi- tar sus efectos adversos o para tratar de minimizarlos. Queremos insistir en que a pesar de que cada vez se pro- tege más y mejor el desarrollo del embrión y el feto, pro- curando aplicar las medidas preventivas que hoy se cono- cen, todavía siguen produciéndose este tipo de patologías. Hay un periodo, la blastogénesis, que termina el día 28 de la gestación (es decir, al finalizar la sexta semana de ame- norrea), durante el cual tienen lugar eventos de capital im- portancia para el desarrollo prenatal, por lo que cualquier alteración del mismo va a tener consecuencias muy graves, dando lugar a defectos severos e incluso letales. Durante este periodo muchas mujeres no saben que están embara- zadas, por lo que es necesario que los médicos insistan en que las medidas preventivas han de iniciarse un mes antes TABLA 4 (Continuación) SÍNDROMES AUTOSÓMICOS DOMINANTES POR 10.000 RN (1980-2002) Síndrome de Martínez-Frías (afalangia, sindactilia, metatarsiano extra, estatura corta, microcefalia e inteligencia en el límite) -- 1 0,005 Síndrome de displasia frontonasal con displasia ectodérmica, autosómico dominante -- 1 0,005 Síndrome de hipercalcemia hipocalciúrica benigna familiar ................ T-I:3q13.3-q21; T-II:19q13.3 1 0,005 Síndrome de paquioniquia ................................................................ 12q13; 17q12.q21 1 0,005 Acondrogénesis tipo II (Hidrocondrogénesis)...................................... -- 1 0,005 Displasia de Kniest ............................................................................ -- 1 0,005 Síndrome EEC tipo N.E. .................................................................... T-1:7q11.2-q21.3; T-2*:19; T-3*:3q27 1 0,005 Displasia espondilo-costal ................................................................ -- 1 0,005 TOTAL DE SÍNDROMES AUTOSÓMICOS DOMINANTES ...................... 268 1,458 N.E.: NO ESPECIFICADO T: TIPO *: HERENCIA AUTOSÓMICA DE TIPO N.E. Localización cromosómica del gen (OMIM) Nº. Por 10.000 05_anomalia_congenita_AF.qxd 06/11/2003 11:54 Página 23 ASPECTOS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICOS DE LOS RECIÉN NACIDOS CON ANOMALÍAS CONGÉNITAS BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389324 TABLA 5 SÍNDROMES AUTOSÓMICOS RECESIVOS POR 10.000 RN (1980-2002) Síndrome adrenogenital.................................................................... 6p21.3 35 0,190 Poliquistosis renal infantil .................................................................. 6p21.1-p12 25 0,136 Síndrome de Meckel-Gruber ............................................................ T-1:17q22-q23; T-2*:11q13 17 0,092 Síndrome de Smith-Lemli-Opitz ........................................................ 11q12-q13 10 0,054 Síndrome de Jeune .......................................................................... -- 9 0,049 Síndrome de Walker-Warburg .......................................................... 9q31 8 0,044 Síndrome de Fraser (criptoftalmos) .................................................... -- 7 0,038 Síndrome de Ellis Van Creveld............................................................ 4p16 7 0,038 Síndrome cerebro-hepato-renal (Zellweger) ...................................... 1; 1q22; 2p15; 6q23-q24; 7q21-q22 6 0,033 Hipoquinesia inespecífica autosómica recesiva .................................. -- 6 0,033 Epidermolisis bullosa recesiva tipo N.E. .............................................. -- 6 0,033 Trombocitopenia con aplasia radial (TAR) .......................................... -- 6 0,033 Albinismo recesivo óculo-cutáneo tipo N.E......................................... T-I:11q14-q21; T-II:15q11.2-q12;T-III:9p23 6 0,033 Ictiosis recesiva ................................................................................ 14q11.2 4 0,022 Síndrome de Casamassima................................................................ -- 4 0,022 Síndrome oro-facio-digital tipo II (Möhr) ............................................ -- 4 0,022 Fibrosis quística del páncreas (mucoviscidosis) .................................... 7q31.2 4 0,022 Displasia espóndilo-torácica (Jarcho Levin) ........................................ 19q13 4 0,022 Condrodisplasia punctata rizomélica recesiva .................................... T-1:6q22-q24; T-2:1; T-3*:2q31 4 0,022 Síndrome de Werdnig-Hoffmann autosómico recesivo ...................... 5q12.2-q13.3 4 0,022 Síndrome de costilla corta-polidactilia tipo N.E. .................................. -- 3 0,016 Gangliosidosis GM1.......................................................................... 3p21.33 3 0,016 Enanismo diastrófico ........................................................................ 5q32-q33.1 3 0,016 Síndrome acrocallosal ...................................................................... 12p13.3-p11.2 2 0,011 Síndrome descrito por Cumming ...................................................... -- 2 0,011 Síndrome de persistencia de derivados müllerianos (linfangiectasia, fallo hepático, polidactilia postaxial, anomalías renales y craneofaciales) ................................................ -- 2 0,011 Displasia espondilocostal recesiva de tipo N.E..................................... -- 2 0,011 Síndrome de costilla corta-polidactilia tipo Martínez-Frías .................. -- 2 0,011 Síndrome de Saldino-Noonan............................................................ -- 2 0,011 Displasia mesomélica tipo Langer ...................................................... -- 2 0,011 Síndrome de fístula traqueoesofágica, anomalías gastrointestinales, hipospadias y retraso crecimiento intrauterino .... -- 2 0,011 Hipofosfatasia .................................................................................. 1p36.1-p34 2 0,011 Miopatía por desproporción de fibras autosómica recesiva ................ -- 2 0,011 Síndrome C (trigonocefalia de Opitz) ................................................ -- 2 0,011 Síndrome de Robinow autosómico recesivo ...................................... 9q22 2 0,011 Síndrome de Peters-Plus.................................................................... -- 2 0,011 Ictiosis lamelar (Bebé colodión).......................................................... -- 2 0,011 Síndrome de Bowen-Conradi ............................................................ -- 2 0,011 Síndrome de Fanconi (pancitopenia) .................................................. 16q24.3 2 0,011 Epidermólisis bullosa recesiva letal (Herlitz) ........................................ 1q32; 1q25-q31 1 0,005 Síndrome de Neu-Laxova .................................................................. -- 1 0,005 Síndrome hidroletalus ...................................................................... 11q23-q25 1 0,005 Miopatía nemalínica autosómica recesiva .......................................... 1q42.1 1 0,005 Leprechaunismo .............................................................................. 19p13.2 1 0,005 Histiocitosis recesiva (enfermedad de Letterer-Siwe) .......................... -- 1 0,005 Osteogénesis imperfecta tipo II-B autosómica recesiva ...................... 7q22.1; 17q21.31-q22 1 0,005 Osteogénesis imperfecta tipo II-A autosómica recesiva ...................... 7q22.1; 17q21.31-q22 1 0,005 Distrofia cerebro-muscular de Fukuyama .......................................... 9q31 1 0,005 Displasia ectodérmica recesiva de tipo N.E. ........................................ 2q11-q13; 11q23-q24 1 0,005 Enanismo cifomélico ........................................................................ -- 1 0,005 Síndrome de esclerocórnea, hipertelorismo, sindactilia y genitales ambiguos...................................................... -- 1 0,005 Síndrome de "cartilague-hair hypoplasia" (McKusick) ........................ 9p21-p12 1 0,005 Localización cromosómica del gen (OMIM) Nº. Por 10.000 (Sigue) 05_anomalia_congenita_AF.qxd 06/11/2003 11:54 Página 24 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 ASPECTOS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICOS DE LOS RECIÉN NACIDOS CON ANOMALÍAS CONGÉNITAS 25 de abandonar el método anticonceptivo o iniciar las rela- ciones sexuales. En caso contrario, la prevención primaria no será tan eficaz. En la Gráfica 2 se presenta la distribución anual de la frecuencia de recién nacidos que presentaron, al menos, un defecto de origen blastogénico, es decir, al- gún defecto producido durante la blastogénesis. Como se puede apreciar en la gráfica, la frecuencia de recién nacidos con alguno de estos defectos ha disminuido de forma es- tadísticamente muy significativa (p<0,000001) a lo largo de los años. Dado que los defectos blastogénicos aparecen en una etapa temprana del desarrollo y suelen ser muy gra- ves su detección prenatal es frecuente, por lo que muchas de las gestaciones en las que se detectan son interrumpi- das. Por tanto, es probable que la principal explicación de ese descenso sea el impacto de las IVEs tras la detección de esas alteraciones en el feto, pero está claro que esto no es una prevención primaria. A pesar de lo mucho que se ha avanzado en el conoci- miento sobre los defectos congénitos, aún es mayor el por- centaje de casos en los que la causa es desconocida. Así pues, es manifiesta la necesidad de seguir investigando acerca de las causas por las que tienen lugar los defectos congénitos, siendo el grupo diana aquel integrado por los niños en los cuales se desconoce por qué se alteró su desarrollo embrio- nario y/o fetal [Evans, 1982; Källén y cols., 1999; Khoury y cols., 1990; Prieto y Martínez-Frías, 1996; Källén y cols., 2000]. En general, en el momento actual, los aspectos clínicos están adquiriendo una importancia incluso superior a la que ya tenían, ya que la investigación molecular acerca de los síndromes genéticos se está realizando en muchos casos en base a las manifestaciones clínicas. Uno de los múltiples ejemplos de esta "simbiosis" entre la genética clínica y la genética molecular lo constituye el establecimiento de que el síndrome de Kaufman-McKusick y una forma del sín- drome de Bardet-Biedl, son alélicos [Slavotinek y cols., 2000; Biesecker, 2002]. En este caso, tras haber identificado el gen causante del síndrome de Kaufman-McKusick [Stone y cols., 1998; 2000] e intentar estudiar dicha mutación en un gru- TABLA 5 (Continuación) SÍNDROMES AUTOSÓMICOS RECESIVOS POR 10.000 RN (1980-2002) Síndrome de Bartsocas-Papas (pterigium poplíteo recesivo letal) ........ -- 1 0,005 Síndrome de Kaufman-McKusick ...................................................... 20p12 1 0,005 Síndrome de Larsen (autosómico recesivo) ........................................ -- 1 0,005 Síndrome de Joubert-Boltshauser ...................................................... -- 1 0,005 Anemia de Fanconi tipo N.E. ............................................................ T-A:16q24.3; T-C:9q22.3; T-D:3p25.3; T-E*:6p22-p21; T-F*:11p15; T-G*:9p13 1 0,005 Síndrome que semeja infección connatal con anomalías hematológicas (Reardon) .............................................................. -- 1 0,005 Acondrogénesis tipo I-A.................................................................... -- 0,005 Dermopatía restrictiva de tipo N.E. .................................................... -- 1 0,005 Síndrome COFS (cerebro-óculo-facio-esquelético).............................. 10q11 1 0,005 Glicogenosis tipo II-A (enfermedad de Pompe) .................................. 17q25.2-q25.3 1 0,005 Acidemia metilmalónica.................................................................... 6p21 1 0,005 Mucolipidosis tipo II (enfermedad de Leroy) ...................................... 4q21-q23 1 0,005 Hiperglicinemia no cetónica .............................................................. -- 1 0,005 Aplasia de cutis congénita con atresia gastrointestinal........................ -- 1 0,005 Síndrome de atresia intestinal tipo Appel-Peel, anomalías oculares y microcefalia .................................................. -- 1 0,005 Síndrome de Mulibrey ...................................................................... -- 1 0,005 Síndrome de Shwachman ................................................................ 7p11.q11 1 0,005 Fibrocondrogénesis .......................................................................... -- 1 0,005 Síndrome de Fryns ............................................................................ -- 1 0,005 Acidosis láctica ................................................................................ -- 1 0,005 Síndrome de Carpenter .................................................................... -- 1 0,005 Síndrome de Johanson-Blizzard ........................................................ -- 1 0,005 Síndrome de Aase ............................................................................ -- 1 0,005 TOTAL DE SÍNDROMES AUTOSÓMICOS RECESIVOS .......................... 253 1,376 N.E.: NO ESPECIFICADO T: TIPO *: HERENCIA AUTOSÓMICA DE TIPO N.E. Localización cromosómica del gen (OMIM) Nº. Por 10.000 05_anomalia_congenita_AF.qxd 06/11/2003 11:54 Página 25 ASPECTOS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICOS DE LOS RECIÉN NACIDOS CON ANOMALÍAS CONGÉNITAS BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389326 TABLA 6 SÍNDROMES CON OTRAS ETIOLOGÍAS GÉNICAS POR 10.000 RN (1980-2002) Condrodisplasia de tipo N.E. ............................................................ -- 68 0,370 Síndrome de Wiedemann-Beckwith .................................................. 11p15.5 21 0,114 Síndrome de Brachmann-De Lange.................................................... 3q26.3 18 0,098 Distrofia miotónica congénita (Steinert) ............................................ 19q13.2-q13.3 15 0,082 Osteogénesis imperfecta no letal de tipo N.E. .................................... 7q22.1; 17q21.31-q22 12 0,065 Síndrome de Rubinstein-Taybi .......................................................... 16p13.3 12 0,065 Espectro velo-cardio-facial con microdeleción en región CATCH-22...................................................................... 22q11 12 0,065 Epidermolisis bullosa de tipo N.E. ...................................................... -- 11 0,060 Osteogénesis imperfecta tipo II (modo de herencia N.E.) .................... 7q22.1; 17q21.31-q22 10 0,054 Ictiosis (modo de herencia N.E.) ........................................................ -- 8 0,044 Incontinencia pigmentaria ................................................................ Xq28 7 0,038 Acrocéfalo-sindactilia N.E. ................................................................ -- 6 0,033 Osteogénesis imperfecta tipo II-B ...................................................... 7q22.1; 17q21.31-q22 5 0,027 Síndrome de Larsen (modo de herencia N.E.)...................................... -- 5 0,027 Artrogriposis múltiple distal .............................................................. 9q21-q21; 11p15.5 5 0,027 Síndrome de defectos severos de miembros y alteraciones de la segmentación ............................................................................ -- 4 0,022 Albinismo tipo N.E. .......................................................................... -- 4 0,022 Displasia ectodérmica tipo N.E........................................................... -- 4 0,022 Síndrome oro-facio-digital I .............................................................. Xp22.3-p22.2 3 0,016 Condrodistrofia punteada ligada a X dominante (S. de Conradi-Hünermann) .......................................................... Xp11.23-p11.22 3 0,016 Osteogénesis imperfecta tipo N.E. .................................................... 7q22.1; 17q21.31-q22 3 0,016 Síndrome miopático no definido........................................................ -- 3 0,016 Distrofia muscular de tipo N.E. .......................................................... -- 3 0,016 Síndrome de Prader-Willi .................................................................. 15q11; 15q11-q13; 15q12 3 0,016 Síndrome de Goltz ............................................................................ -- 2 0,011 Síndrome óculo-cerebro-renal (Lowe) ................................................ Xq26.1 2 0,011 Defecto del tubo neural ligado a X recesivo ........................................ -- 2 0,011 Condrodisplasia punctata tipo N.E..................................................... -- 2 0,011 Enanismo mesomélico de tipo N.E. .................................................... -- 2 0,011 Osteogénesis imperfecta tipo III (modo de herencia N.E.) .................... 7q22.1; 17q21.31-q22 2 0,011 Displasia espóndilo-epifisaria de tipo N.E. .......................................... -- 2 0,011 Síndrome de Opitz-GBBB .................................................................. T-I:Xp22; T-II:22q11.2 2 0,011 Osteogénesis imperfecta tipo II-A (modo de herencia N.E.) ................ 7q22.1; 17q21.31-q22 2 0,011 Disostosis acrofacial tipo N.E. ............................................................ -- 2 0,011 Síndrome de Nager .......................................................................... 9q32 2 0,011 Síndrome de Miller-Dieker ................................................................ 17p13.3 2 0,011 Síndrome de Aarskog........................................................................ -- 1 0,005 Síndrome de Aicardi.......................................................................... Xp22 1 0,005 Síndrome oto-palato-digital tipo I ...................................................... Xq28 1 0,005 Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel .............................................. T-1:Xq26; T-2:Xp22 1 0,005 Condrodisplasia punctata con calcificaciones intravasculares ligado a X recesivo .................................................. -- 1 0,005 Síndrome FG .................................................................................... Xq12-q21.31; Xq28 1 0,005 Condrodisplasia punctata ligada a X recesiva .................................... Xp22.3 1 0,005 Síndrome Ehlers-Danlos tipo N.E. ...................................................... 1p36.3-p36.2; 2q31; 2q34; 5q35.1-q35.3; 5q23; 7q22.1; 9q34.2-q34.3; 17q21.31-q22 1 0,005 Síndrome de Kabuki “make-up” ...................................................... -- 1 0,005 Síndrome de Hallermann-Streiff ........................................................ -- 1 0,005 Síndrome de Desmons (eritroqueratoderma ictiosiforme atípica con sordera) tipo N.E. .......................................................... -- 1 0,005 Osteogénesis imperfecta tipo II-C ...................................................... 7q22.1; 17q21.31-q22 1 0,005 Enfermedad de depósito lipídico de tipo N.E. .................................... -- 1 0,005 Displasia craneotelencefálica ............................................................ -- 1 0,005 Localización cromosómica del gen (OMIM) Nº. Por 10.000 (Sigue) 05_anomalia_congenita_AF.qxd 06/11/2003 11:54 Página 26 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 ASPECTOS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICOS DE LOS RECIÉN NACIDOS CON ANOMALÍAS CONGÉNITAS 27 TABLA 6 (Continuación) SÍNDROMES CON OTRAS ETIOLOGÍAS GÉNICAS POR 10.000 RN (1980-2002) Pseudohermafroditismo masculino por resistencia periférica a los andrógenos ............................................................................ -- 1 0,005 Síndrome de Silver-Russell ................................................................ 7p12-p11.2 1 0,005 Síndrome de Robinow (modo de herencia N.E.).................................. -- 1 0,005 Displasia espóndilo-epi-metafisaria N.E. ............................................ -- 1 0,005 Defecto en la cadena respiratoria mitocondrial .................................. -- 1 0,005 Pulgar adducto ................................................................................ -- 1 0,005 Miopatía miotubular ........................................................................ -- 1 0,005 Síndrome pterigium múltiple letal...................................................... -- 1 0,005 Atelosteogénesis tipo I ...................................................................... -- 1 0,005 Enanismo de las clavículas en manillar (Kozlowsky) ............................ -- 1 0,005 Síndrome de Coffin-Siris.................................................................... -- 1 0,005 Síndrome trico-rino-falángico tipo II (Langer-Giedion) ........................ 8q24.11-q24.13 1 0,005 Síndrome de Werdnig-Hoffmann con mutación en 5q........................ 5q12.2-q13.3 1 0,005 Síndrome de Williams con microdeleción 7q ...................................... 7q11.23 1 0,005 TOTAL DE SÍNDROMES CON OTRAS ETIOLOGÍAS GÉNICAS................ 297 1,615 N.E.: NO ESPECIFICADO T: TIPO Localización cromosómica del gen (OMIM) Nº. Por 10.000 TABLA 7 SÍNDROMES O ENTIDADES DE ETIOLOGÍA DESCONOCIDA POR 10.000 RN (1980-2002) Síndrome de nevus sebáceo de Jadassohn ........................................ -- 26 0,141 Síndrome de Klippel-Trenaunay ........................................................ -- 17 0,092 Síndrome FFU ("femoral-fibular-ulnar defects") ................................ -- 14 0,076 Cutis marmorata telangiectásica congénita (síndrome de Van Lohuizen) .......................................................... -- 7 0,038 Hipoquinesia inespecífica de tipo N.E................................................. -- 6 0,033 Artrogriposis múltiple congénita ...................................................... -- 6 0,033 Enanismo de tipo N.E. sin evidencia de displasia esquelética .............. -- 4 0,022 Artrogriposis múltiple congénita por amioplasia ................................ -- 4 0,022 Artrogriposis múltiple congénita con pterigium.................................. -- 4 0,022 Síndrome de Cayler .......................................................................... -- 2 0,011 Síndrome de Sturge-Weber .............................................................. -- 1 0,005 Pseudotrisomía 13 ............................................................................ -- 1 0,005 Síndrome cardio-facio-cutaneo (CFC) ................................................ -- 1 0,005 Síndrome de Piepkorn ...................................................................... -- 1 0,005 Síndrome Proteus ............................................................................ -- 1 0,005 Síndrome de macrocefalia-cutis marmorata telangiectásica congénita .............................................................. -- 1 0,005 Síndrome FH-UF (“femoral hypoplasia - unusual face”) ...................... -- 1 0,005 Síndrome de fusión esplenogonadal .................................................. -- 1 0,005 Síndrome de Marshall-Smith ............................................................ -- 1 0,005 Síndrome de atresia de esófago+anoftalmia (Rogers) ........................ -- 1 0,005 Dk focomelia .................................................................................... -- 1 0,005 Síndrome de Barber-Say .................................................................... -- 1 0,005 TOTAL DE SÍNDROMES O ENTIDADES DE ETIOLOGÍA DESCONOCIDA 102 0,555 N.E.: NO ESPECIFICADO Localización cromosómica del gen (OMIM) Nº. Por 10.000 05_anomalia_congenita_AF.qxd 06/11/2003 11:54 Página 27 ASPECTOS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICOS DE LOS RECIÉN NACIDOS CON ANOMALÍAS CONGÉNITAS BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389328 po de pacientes con dicho diagnóstico clínico inicial, se cons- tató que en muchos de ellos el diagnóstico había cambiado con el transcurrir del tiempo, puesto que en su evolución se observó precisamente que las manifestaciones clínicas co- rrespondían al síndrome de Bardet-Biedl. Al estudiar la mu- tación en esos pacientes, se pudo comprobar la conexión molecular entre ambos síndromes [Slavotinek y cols., 2000]. Esto pone de manifiesto, una vez más, la importancia de los datos evolutivos de pacientes ya diagnosticados. Para finalizar, cuando se han cumplido 50 años del des- cubrimiento de la estructura del ADN, queremos hacer una reflexión sobre cuál ha sido la evolución de la investigación sobre los defectos congénitos en el ser humano. Inicialmente, a raíz del suceso de la talidomida, se centraron los esfuerzos en la investigación epidemiológica, inicialmente con pro- gramas de vigilancia epidemiológica de las frecuencias de estas patologías, seguido de los estudios epidemiológicos analíticos intentando buscar nuevas causas responsables de las mismas. Posteriormente, se empezaron a aplicar los con- ceptos clínicos y dismorfológicos para tratar de dar ma- yor sentido biológico a los estudios sobre defectos congéni- tos, que se vieron complementados con los estudios de epidemiología clínica. Los avances en la genética molecu- lar han puesto de manifiesto la diferente susceptibilidad de diversos genotipos ante la acción de múltiples factores ambientales que incrementan así el riesgo para muchas y muy diversas patologías, entre ellas los defectos congénitos. La secuenciación del genoma humano, ha dado un gran impulso a los estudios moleculares que están descifrando las bases biológicas de muchas patologías, entre las que se en- cuentran los síndromes malformativos y los defectos de origen familiar. Además, ha constituido la base para el des- arrollo de lo que podemos denominar Epidemiología del Ge- noma Humano, que se puede definir como la aplicación de los métodos y técnicas epidemiológicas a grupos más o me- nos amplios de la población para valorar el impacto de nues- tra diversidad genética sobre los estados de salud o enfer- medad [Khoury, 2000]. Así, es de esperar que se puedan relacionar determinadas constituciones genéticas con in- crementos o reducciones del riesgo para ciertos defectos congénitos, y de ello es un buen ejemplo el detallado estu- dio del que está siendo objeto la relación de las variantes del gen de la MTHFR (metilen-tetrahidrofolato reductasa) con diversas anomalías. Por tanto, queda abierto un nuevo ho- rizonte en la búsqueda de las causas de los defectos con- génitos para procurar que los niños nazcan sanos. Referencias Bermejo E, Cuevas L, Mendioroz J, Martínez-Frías ML (2003): Vigilan- cia epidemiológica de anomalías congénitas en España en los úl- timos 23 años (periodo 1980-2002). Bol ECEMC Rev Dismor Epi- demiol V(2):66-107. TABLA 8 EMBRIOFETOPATIAS POR 10.000 RN (1980-2002) Embriofetopatía por alcohol .............................................................................................................................. 39 0,212 Embriofetopatía por diabetes crónica .................................................................................................................. 36 0,196 Embriofetopatía por anticonvulsivantes (politerapia)............................................................................................ 26 0,141 Embriofetopatía por ácido valproico.................................................................................................................... 24 0,131 Embriofetopatía por diabetes gestacional (?) ...................................................................................................... 9 0,049 Embriofetopatía por rubéola .............................................................................................................................. 8 0,044 Embriofetopatía por sífilis (lúes) .......................................................................................................................... 6 0,033 Embriofetopatía por citomegalovirus .................................................................................................................. 6 0,033 Embriofetopatía por fenobarbital y/o primidona .................................................................................................. 4 0,022 Embriofetopatía por toxoplasma ........................................................................................................................ 4 0,022 Embriofetopatía por infección connatal N.E......................................................................................................... 4 0,022 Embriofetopatía por difenilhidantoína ................................................................................................................ 3 0,016 Embriofetopatía por tratamiento antiepiléptico combinado con benzodiazepinas ................................................ 3 0,016 Embriofetopatía por carbamacepina .................................................................................................................. 3 0,016 Embriofetopatía por mezcla de alcohol y drogas .................................................................................................. 2 0,011 Embriofetopatía por carbimazol .......................................................................................................................... 2 0,011 Embriofetopatía por tratamientos correlativos con ácido valproico y fenobarbital.................................................. 1 0,005 Embriofetopatía por hipertermia ........................................................................................................................ 1 0,005 Embriofetopatía por ergotamina ........................................................................................................................ 1 0,005 Embriofetopatía por alcohol y sífilis .................................................................................................................... 1 0,005 Embriofetopatía por yoduros .............................................................................................................................. 1 0,005 TOTAL DE EMBRIOFETOPATÍAS .......................................................................................................................... 183 0,995 N.E.: NO ESPECIFICADO Nº. Por 10.000 05_anomalia_congenita_AF.qxd 06/11/2003 11:54 Página 28 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 ASPECTOS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICOS DE LOS RECIÉN NACIDOS CON ANOMALÍAS CONGÉNITAS 29 Biesecker LG (2002): Coupling genomics and human genetics to de- lineate basic mechanisms of development. Genet Med 4(6 Suppl):39S-42S. Evans JA (1982): Numerical taxonomy in the study of birth defects. En: Persaud TVN (editor): Advances in the study of birth defects series. Vol. 5: Genetic disorders-syndromology and prenatal diagnosis. New York : Alan R. Liss. P. 141-160. Källén K, Castilla EE, Mastroiacovo P, Robert E, Källén B (1999): A mo- dified method for the epidemiological analysis of registry data on infants with multiple malformations. Int J Epidemiol 28:701-710. Källén K, Castilla EE, Robert E, Mastroiacovo P, Källén B (2000): OEIS complex-a population study. Am J Med Genet 92:62-68. Khoury MJ, James LM, Erickson JD (1990): On the measurement and interpretation of birth defects associations in epidemiological stu- dies. Am J Med Genet 37:229-236. Khoury MJ (2000): Genetic susceptibility to birth defects in humans: from gene discovery to public health action. Teratology 61:17-20. Martínez-Frías ML (2003a): Manual Operacional del ECEMC. Ed. Mar- tínez-Frías y Bermejo. Madrid. Martínez-Frías ML (2003b): Anomalía de Möebius y el concepto de se- cuencia malformativa: Importancia del conocimiento y uso adecuado de la terminología. Bol ECEMC Rev Dismor Epidemiol V(2):5-12. Martínez-Frías ML, Urioste M (1994): Segmentation anomalies of the vertebras and ribs: A developmental field defect: Epidemiologic evidence. Am J Med Genet 49:36-44. Martínez-Frías ML, Frías JL, Rodríguez-Pinilla E, Urioste M, Bermejo E, Cereijo A, Gayá F (1991): Value of clinical analysis in epidemiolo- gical research: The Spanish Registry experience. Am J Med Genet 41:192-195. Martínez-Frías ML, Pavón de Paz MT, Mejías Pavón C, Rodríguez- Pi- nilla E (1997): Servicio de Información Telefónica sobre Teratóge- nos Español (SITTE): Resultados de los seis primeros años de fun- cionamiento. Prog Obst Gin 40:603-610. Martínez-Frías ML, Bermejo E, Rodríguez-Pinilla E (2002): Defecto de zona de desarrollo primaria del esqueleto axial (síndrome de Jar- cho-Levin, "fenotipo Jarcho-Levin"). Bol ECEMC Rev Dismor Epi- demiol V (1):2-8. Martínez-Frías ML, Bermejo E, Rodríguez-Pinilla E (2003): Evolución tem- poral y por comunidades autónomas del consumo de diferentes can- tidades de alcohol durante el embarazo. Med Clin 120(14):535-541. Mejías Pavón C, Rodríguez-Pinilla E, Dequino GV, Fernández Martín P, Rato Barrio B, Martínez-Frías ML (2003): Resultados de las lla- madas recibidas por el Servicio de Información Telefónica sobre Te- ratógenos Español (SITTE) y por el Servicio de Información Telefó- nica para la Embarazada (SITE) durante el año 2002. Bol ECEMC Rev Dismor Epidemiol V(2):110-119. OMIM (On-line Mendelian Inheritance in Man): http://www.ncbi.nlm.nih.gov/Omim. Prieto L, Martínez-Frías ML (1996): Epidemiological analysis of the asso- ciation between two congenital anomalies in the same child: a me- thod for adjusting nonspecific clustering. Am J Med Genet 62:61-67. Slavotinek A, Stone E, Mykytyn K, Heckenlively J, Green JS, Parfrey PS, Ansley SJ, Davidson Ws, Lupski JR (2000): Mutations in MKKS cause Bardet-Biedl syndrome. Nat Genet 26:15-16. Stone D, Agarwala R, Schäffer AA, Weber JL, Vaske D, Oda T, Chan- drasekharappa SC, Francomano CA, Biesecker LG (1998): Gene- tic and physical mapping of the McKusick-Kaufman syndrome. Hum Mol Genet 7:475-481. Stone D, Slavotinek A, Bouffard G, Banerjee-Basu S, Baxevanis A, Barr M, Biesecker L (2000): Mutations of a gene encoding a putative cha- peronin causes McKusick-Kaufman syndrome. Nat Genet 25:79-82. GRÁFICA 1 DISTRIBUCIÓN SECULAR DE LOS RECIÉN NACIDOS MALFORMADOS POR TIPO DE PRESENTACIÓN CLÍNICA, EN TRES PERIODOS DE TIEMPO 1980-85 1986-01 2002 P<0,000001 P<0,000001 P<0,04 Periodos 0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Aislados Polimalformados Síndromes Frecuencia por 1.000 RN GRÁFICA 2 DISTRIBUCIÓN ANUAL DE LA PREVALENCIA DE RECIÉN NACIDOS CON ALGÚN DEFECTO DE LA BLASTOGÉNESIS 1980 82 84 86 88 90 92 94 96 98 00 2002 Años Prevalencia por 10.000 RN 0 5 10 15 20 25 30 Test de tendencia lineal: b=-0,47 (0/000) X =93,34 p<0,000001 2 05_anomalia_congenita_AF.qxd 06/11/2003 11:54 Página 29 30 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 Introducción Esta sección se justifica y se basa en dos hechos: Prime- ro, que una gran mayoría de los síndromes malformativos presentan unas frecuencias al nacimiento muy bajas. Se- gundo, que se ha ido generalizando la posibilidad de que las mujeres embarazadas tengan acceso a una ecografía de alta resolución (que se realiza entre las 18-20 semanas) den- tro de los servicios del Sistema Nacional de Salud, junto con la posibilidad legal de interrumpir el embarazo si se detec- tan defectos fetales. Como consecuencia del impacto del diagnóstico prenatal, la frecuencia al nacimiento de los sín- dromes malformativos muestra un importante y progresivo descenso. Por tanto, además de las dificultades que normalmente existen para que los pediatras y genetistas jóvenes de nues- tro país puedan conocer y diagnosticar estos síndromes muy raros, al nacer menos niños afectados debido al im- pacto del diagnóstico prenatal, esas dificultades van a ser aún mayores. Esto puede dar lugar a que algunos pa- cientes tarden mucho tiempo en ser diagnosticados, o no lleguen a serlo nunca, con la consiguiente angustia fa- miliar y ausencia de una información correcta sobre sus riesgos. Como ya expusimos al inicio de este nuevo apartado del "Boletín del ECEMC" del año 2002, con objeto de facilitar el reconocimiento de estos síndromes malformativos raros, este año presentamos otros seis. Summary Title: Very few frequent syndromes This section is based on two facts: First, that the majority of the malformation syndromes are very few frequent. Second, the progres- sive generalization in our country of the prenatal diagnosis with a high resolution echography performed to all women between 18-20 weeks of gestation as a Service of the National Health System, together with the possibility of voluntary interruption of gestation if fetal anomalies are detected. Thus, the impact of prenatal diagnosis is that the frequency at birth of these syndromes shows an important and progressive decreasing trend. For these reasons, in addition to the difficulty for pediatricians and geneticists or our population to diagno- se these usually rare syndromes, the impact of prenatal diagnosis increases the usual difficulties that the young pediatricians and geneti- cists have to identify these pathologies. This increases the possibility that some affected patients can remain undiagnosed for a long time, or even never be diagnosed. As started last year in this section of the "Boletín del ECEMC", we present other six syndromes of low frequency in our country. SÍNDROMES MUY POCO FRECUENTES M.L. Martínez-Frías1,2, J. Mendioroz1, F. López-Grondona1, E. Bermejo1, E. Rodríguez-Pinilla1, P. Aparicio3, M. Blanco4, F. Centeno5, L. Cuevas1, A. Foguet6, J.A. López7, P. Plaja6, A. Pantoja8, L. Rodríguez1, A. Rodríguez9, L. Valdivia10, M.S. Vázquez8. 1 ECEMC, Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC), del Instituto de Salud Carlos III. Madrid. 2 Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense. Madrid. 3 Servicio de Pediatría, Hospital General Yagüe, Burgos [C. de Castilla y León]. 4 Servicio de Pediatría, Hospital Xeral de Vigo (Pontevedra) [ C. de Galicia]. 5 Servicio de Pediatría, Hospital del Río Hortega. Valladolid [C. de Castilla y León]. 6 Servicio de Pediatría, Hospital Sant Jaume de Olot (Girona) [C. de Cataluña]. 7 Servicio de Pediatría, Hospital Rafael Méndez. Lorca (Murcia) [C. de Murcia]. 8 Servicio de Pediatría, Hospital General de Albacete [C. de Castilla-La Mancha]. 9 Servicio de Pediatría, Hospital General Básico. Motril (Granada) [C. de Andalucía]. 10 Servicio de Pediatría, Hospital Infanta Margarita. Córdoba [C. de Andalucía]. 06_sindromes_AF.qxd 06/11/2003 11:56 Página 30 FIGURA 1 SÍNDROME DE ROBINOW AUTOSÓMICO RECESIVO. (CASO 51-345) La forma recesiva del síndrome de Robinow, que es usual- mente dominante, presenta las mismas características que la forma dominante, con la “cara de feto”, presentando frente prominente, hipertelorismo, nariz pequeña, anomalías oro- dentales, acortamiento mesomélico, e hipoplasia de genita- les. La diferencia clínica con la forma dominante consiste en que en la forma recesiva se presentan múltiples anomalías ver- tebrales y de costillas. Se considera que puede ser muy fre- cuente en Turquía, de donde procedían los primeros casos descritos en parejas consanguíneas. La frecuencia se desco- noce. En el ECEMC tenemos 2 casos en recién nacidos vivos (RNV), lo que da una frecuencia de 0,1 por 100.000 RNV, y aunque ésta sea la frecuencia mínima, el síndrome es real- mente muy poco frecuente. El gen se ha localizado en el cromosoma 9, concretamente en la región 9q22 (Afzal y cols. 2000. Hum Genet 106:351-354), quienes han observado mutaciones en el dominio intracelu- lar y extracelular del gen ROR2. La naturaleza de estas mu- taciones sugiere que la forma recesiva del síndrome de Ro- binow es causada por una pérdida de la actividad del gen ROR2. Van Bokhoven y cols. (2000; Nature Genet 25:423- 426), demostraron que las mutaciones producen una parada prematura de los codones y una proteína no funcional. Mu- taciones dominantes en este gen ROR2, dan lugar al tipo B de braquidactilia, por lo que se consideran alélicos. Frecuencia en el ECEMC: 2/1.942.617 RNV 0,10 por 100.000 RNV FIGURA 2 SINDROME DE GOLTZ. (CASOS: 37-129 Y 38-1381) El síndrome de Goltz o síndrome de hipoplasia dérmica fo- cal es una rara dermatosis asociada a trastornos de múlti- ples órganos, de herencia dominante ligada al X. La mayoría de los casos descritos son mujeres, ya que para los varones homocigotos la enfermedad es letal intrauterinamente. Los rasgos más característicos son lesiones atróficas hipo o hi- perpigmentadas de la dermis, de distribución lineal, bilate- ral y asimétrica, fundamentalmente localizadas en extremi- dades inferiores con, a veces, herniación de la grasa circundante. Su expresividad es variable pero los afectados suelen presen- tar además alteraciones óseas, sobre todo con osteopatía es- triada, sindactilia del 3er y 4º dedo, ausencia de dedos cen- trales (“mano en pinza de langosta”), y polidactilia, defectos oculares (coloboma, microftalmía, estrabismo, ectopia len- tis), microcefalia, retraso mental, papilomas alrededor de los labios y diversas anomalías cardiacas y digestivas; puede haber formas muy graves. El gen se cree que se sitúa en la re- gión Xp22, aunque hay casos de afectados que no presentan esta mutación. Se ha sugerido también una forma autosó- mica que podría localizarse en el cromosoma 9, concreta- mente en la región 9q32. En el ECEMC hemos identificado 2 casos en recién naci- dos vivos (RNV), lo que se traduce en una frecuencia de 0,10 por 100.000 RNV. Frecuencia en el ECEMC: 2/1.942.617 RNV 0,10 por 100.000 RNV 06_sindromes_AF.qxd 06/11/2003 11:56 Página 31 FIGURA 3 SÍNDROME DE CEFALO-POLISINDACTILIA DE GREIG. (CASOS: 68-293, 81-173 Y 81-251) FIGURA 4 SÍNDROME OTO-PALATO-DIGITAL TIPO I. (CASO: 79-211) Este es uno de los diferentes síndromes considerados autosó- micos dominantes que presentan cefalopolisindactilia. Los afec- tados tienen polisindactilia, generalmente postaxial en manos y preaxial en pies con un primer dedo ancho y con falange termi- nal bífida. Estos defectos se asocian en grado variable a ano- malías craneofaciales que incluyen macrocefalia, abomba- miento frontal, hipertelorismo y puente nasal ancho. Ocasionalmente hay agenesia del cuerpo calloso. Se ha denominado síndrome de cefalopolisindactilia de Greig (SCPSG), ya que algunos casos que no presentaban polisindactilia, se consideraron diferentes y se denominaron “síndrome de Greig”. En tres pacientes con SCPSG se observó que tenían una translocación que interrumpía el gen “zinc-finger” GLI3 que se ha mapeado en 7p13. Igualmen- te, se han detectado mutaciones puntuales del gen GLI3 en ca- sos con este síndrome, y podría ser un síndrome de microdele- ción. Estos resultados se han observado así mismo en el gen y cromosoma homólogos del ratón, produciendo unas manifes- taciones fenotípicas similares a las del síndrome de Greig. Estudios moleculares recientes, han demostrado que síndro- mes muy diferentes desde el punto de vista clínico, como el de Pallister-Hall (SPH) y el de la polidactilia postaxial tipo A (PPA-A1), son producidos también por una mutación en el gen GLI3. Las mutaciones son: Para el síndrome de cefalo-polisindactilia de Greig: GLI3,1486C>T. Para el síndrome de Pallister-Hall: GLI3,2023delG. Para la polidactilia postaxial tipo A1: localizado en 7p13, no se- cuenciado. La frecuencia de aparición del SCPSG es baja. En el ECEMC tenemos tres casos registrados, lo que da una frecuencia de 0,15 por 100.000 RNV. Frecuencia en el ECEMC: 3/1.942.617 RNV 0,15 por 100.000 RNV El síndrome oto-palato-digital (OPD) es un síndrome poco fre- cuente, que se considera debido a un gen semi-dominante li- gado al cromosoma X. Este síndrome presenta diferentes afec- taciones esqueléticas, sordera de transmisión por afectación de la cadena osicular, paladar hendido y leve retraso mental. La ca- ra, que se describe como con aspecto de un “púgil”, se carac- teriza por tener hipertelorismo, arcos supraorbitarios prominen- tes, puente nasal ancho, nariz y boca pequeñas y fisuras palpebrales antimongoloides. El aspecto de los pies es particularmente ca- racterístico con un primer dedo ancho, incurvado lateralmente y muy separado del segundo. Se han descrito dos formas: el OPD I con manifestaciones más leves, y el OPD II que tiene unas ma- nifestaciones mucho más graves y es letal en varones. Se supuso que ambos tipos podrían ser alélicos. Estudios de ligamiento si- túan al gen del síndrome OPD I en la región Xq27-q28. Poste- riormente, y por estudios de ligamiento, se localizó la forma alé- lica OPD II en la región más distal Xq28. Más recientemente, en este mismo año 2003, se ha demostrado que ambos tipos, OPD I y OPD II, se producen por una serie de mutaciones fun- cionales en el gen que codifica la filamina A (FLNA). La frecuencia de presentación es muy baja, puesto que sólo hemos identificado un caso en el ECEMC (0,05 por 100.000 RNV). Frecuencia en el ECEMC: 1/1.942.617 RNV 0,05 por 100.000 RNV 06_sindromes_AF.qxd 06/11/2003 11:57 Página 32 FIGURA 5 SÍNDROME DE KINGSTON. (CASO: 85-275) El síndrome de Kingston, es un síndrome autosómico domi- nante que tiene una expresión clínica muy variable. En ge- neral los afectados presentan coloboma de iris, aunque pueden tener otras anomalías oculares (como anoftalmía/mi- croftalmia, glaucoma, estrabismo), labio leporino y retraso mental en grado variable de moderado a grave. También se han descrito otros hallazgos clínicos que se han considerado parte de las manifestaciones de este síndrome, entre ellas sor- dera neurosensorial, hematuria y alteraciones de la movilidad extraocular. Existen muy pocos casos publicados, por lo que se consi- dera muy raro. De hecho, en el ECEMC sólo se ha identi- ficado un caso, lo que da una frecuencia de 1/1.942.617 RNV. Frecuencia en el ECEMC: 1/1.942.617 RNV 0,05 por 100.000 RNV FIGURA 6 DISPLASIA METATRÓPICA AUTOSÓMICA DOMINANTE. (CASO 29-2585) Este síndrome constituye una rara displasia ósea parecida a la displasia de Kniest. Su nombre (que procede del griego) indi- ca que evolutivamente se va produciendo un cambio o re- versión de las proporciones del cuerpo. De hecho, al nacer el niño presenta unas extremidades cortas que podrían re- cordar a la acondroplasia, pero en la evolución se produce un cambio corporal que da un aspecto que evoca al síndrome de Morquio. En los niños que presentan este síndrome se ob- servan las siguientes características: las articulaciones son pro- minentes, el tórax es estrecho y el coxis largo, que puede dar lugar a un apéndice caudal. Radiológicamente se aprecia estrechamiento de las metáfisis y deformidades epifisarias. Las vértebras adelgazan con el tiempo y el paciente desarro- lla una cifoescoliosis muy grave. Se cree que se transmite de forma autosómica recesiva, aunque parece existir también una forma dominante, por lo que se ha sugerido que los ca- sos “recesivos” podrían ser debidos a mosaicismo gonadal. Se ha propuesto que puede haber tres tipos: el tipo 1 (forma recesiva no letal), el tipo 2 (forma dominante no letal), y el tipo 3 (forma letal que produce la muerte fetal o en el naci- miento). En el ECEMC se ha diagnosticado sólo el caso que pre- sentamos lo que da una frecuencia de 1/1.942.617 RNV. Frecuencia en el ECEMC: 1/1.942.617 RNV 0,05 x 100.000 RNV Martínez-Frías y cols. 1998. An Esp Pediat 49:174-176 06_sindromes_AF.qxd 06/11/2003 11:57 Página 33 06_sindromes_AF.qxd 06/11/2003 11:57 Página 34 II. EPIDEMIOLOGÍA Y TERATOLOGÍA: RESULTADOS SOBRE LOS DATOS DEL ECEMC 07_evolucion_AF.qxd 06/11/2003 12:23 Página 35 Introducción La incorporación de la mujer al trabajo fuera de casa, es una de las razones que se esgrimen para explicar el progre- sivo aumento de la edad a la que las mujeres tienen su pri- mer hijo. Por otra parte, el gran desarrollo que ha tenido la Obstetricia, y el diagnóstico prenatal junto con la posibilidad legal de interrumpir la gestación si el feto presenta defec- tos congénitos, han contribuido también al incremento de mujeres que deciden tener hijos con edades más avanzadas. Este incremento de la edad de la madre va a tener diferen- tes consecuencias, entre las que podemos considerar su po- tencial efecto sobre el número de hijos y sobre la proporción de sexos al nacimiento. La variación de la proporción se- xual al nacimiento y su evolución a lo largo del tiempo, han sido objeto de interés desde hace muchos años [Gaulin y Robbins, 1991; Chacon-Puignau y cols., 1996; Coney and Mackey, 1998; Vartiainen y cols., 1999; Gutiérrez-Adán y cols., 2000; Braza y cols., 2001; Jongbloet y cols. 2001]. En este trabajo mostramos cómo es esta situación y su evolución a lo largo de los últimos 26 años en España y por Comunidades Autónomas. Material y Métodos Hemos analizado los datos del Estudio Colaborativo Es- pañol de Malformaciones Congénitas (ECEMC). Este es un Programa de investigación sobre las causas de los de- fectos congénitos, que está estructurado como un estudio de tipo caso-control y de base hospitalaria, que se inició en abril de 1976. El ECEMC está organizado en dos grupos: El grupo Periférico, que está constituido por pediatras, ne- onatólogos y ginecólogos de hospitales distribuidos por to- das las Comunidades Autónomas. Este grupo de médicos es el encargado de identificar los niños que tienen malfor- maciones (son los casos), seleccionar los controles (niños sin defectos congénitos), y recoger una serie de datos (siguiendo una metodología muy estricta) en los casos y los controles, Summary In this study we analyzed the evolution of maternal age along time (the last 26 years) and by Spanish Regions. We also estimated the sex ratio by each year of maternal age in the first pregnancy and in women with more than one previous pregnancy. The results showed that in all Spanish Regions, with some differences among them, there was an important increase in maternal age as the number of sibs increased. We also observed throughout the country an increase in the number of women working outside of the home. Additionally, the sex ration in the first pregnancy by each year of maternal age showed a high proportion of males in each maternal age from 15 years of age to 36, but from 37 onwards, there were more females than males. This inversion was not observed in mothers with more than one previous pregnancy, who had more males than females in almost all ages. The progressive incorporation of women to the workforce is one of the factors used to explain the observed increasing age for the first pregnancy. This increasing maternal age could have different consequences, such as the alleged potential effect on the sex ratio at birth. Several authors have tried to explain these changes by applying the Trivers and Willard's model that hypothesizes that vertebrates adaptively vary the sex ratio of their offspring in response to the mother´s physical condition. We posit that this relationship is more complex than this. The notable advances in biomedical scientific knowledge and obstetric care have had a marked influence on human beings, not only as it relates to reproduction but also during all the stages of their lives. This influences all adaptive biological mechanisms that, together with the physiological differences with animals including primates, does not make it possible to apply the Trivers and Willard model to human beings. EVOLUCIÓN DE CIERTAS CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DE LAS MADRES DE NIÑOS SIN DEFECTOS CONGÉNITOS A LO LARGO DE LOS ÚLTIMOS 26 AÑOS Y POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS M. L. Martínez-Frías1, E. Bermejo2, E. Rodríguez-Pinilla2, L. Cuevas2 y Grupo Periférico del ECEMC3 1 Directora del ECEMC y del Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC). Instituto de Salud Carlos III. Ministerio de Sanidad y Consumo. Profa. Dpto. de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. 2 ECEMC y Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC). Instituto de Salud Carlos III. Ministerio de Sanidad y Consumo. 3 El Grupo Periférico está constituido por los médicos que forman parte del ECEMC (listados en el apartado VII de este Boletín) 36 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 07_evolucion_AF.qxd 06/11/2003 12:23 Página 36 utilizando unos protocolos comunes para todos. Como con- troles se eligen a los niños que nacen inmediatamente des- pués de un niño malformado (caso), que ocurre en el mis- mo hospital y que tenga el mismo sexo que el caso. El grupo Coordinador, que está localizado en Madrid, lo integra un grupo multidisciplinario de expertos en dismorfología, ge- nética clínica y citogenética, epidemiología y teratología clí- nica, aparte de contar con el soporte logístico de informá- ticos y bioestadísticos. El personal del grupo Coordinador, codifica y corrige la información, la analiza desde un punto de vista epidemiológico, estudia los casos tanto con un enfoque clínico como citogenético y, junto con el grupo pe- riférico, realiza el diagnóstico de los niños malformados. El ECEMC constituye, desde sus inicios, una red temática de investigación multidisciplinaria sobre defectos y malforma- ciones congénitas [Martínez-Frías, 2002]. Para este trabajo, se han utilizado sólo los datos de las madres de los niños seleccionados como controles (son ni- ños sin defectos congénitos). Durante el periodo compren- dido entre enero de 1977 y junio de 2002, el total de ni- ños controles registrados es de 30.956, que proceden de un total de 124 hospitales localizados en 45 provincias de to- das las Comunidades Autónomas. En la Tabla 1 se indica el tamaño de la muestra de ma- dres de niños controles distribuidos por las Comunidades Autónomas de las que proceden. Hemos de tener en cuen- ta que, cuando nos referimos a Baleares, los datos de todo el periodo proceden de Mahón y en los últimos años tam- bién de Manacor. Como la selección de los controles se hace según el se- xo de los malformados, para el análisis de la proporción sexual al nacimiento en relación con la edad materna y la paridad, excluimos siempre el control. De esta forma, ana- lizamos la proporción sexual de los primeros hijos en las ma- dres de los controles que tuvieron dos o más embarazos. Pa- ra detectar el potencial efecto de la multiparidad, analizamos la proporción de sexos en el penúltimo hijo de las madres con tres o más gestaciones, ya que el último embarazo co- rresponde siempre al control, por lo que se excluye. Por tan- to, para el análisis del sexo, excluimos las madres primípa- ras, en las que el control era su primer hijo, y las madres que tuvieron sus hijos tras seguir un tratamiento de reproduc- ción asistida. La muestra total para estos análisis es, pues, de 14.352 madres con dos o más embarazos y 5.592 con tres o más embarazos. Para los análisis estadísticos se han utilizado los si- guientes procedimientos: test de tendencia lineal (Chi-cua- drado con un grado de libertad) para el análisis de las ten- dencias temporales y por diferentes estratos. La hipótesis nula de este test establece que no existen diferencias en los incrementos o descensos de los valores observados en cada estrato. La Chi-cuadrado de homogeneidad (K-1 gra- dos de libertad), cuya hipótesis nula establece que no exis- ten diferencias entre los valores de los distintos estratos. Para el estudio de las medias se utilizó la t de Student pa- ra comparaciones de dos medias y la ANOVA para com- paración de varias medias. Resultados En primer lugar, sobre el total de madres calculamos la media del número de hijos por madre, y las medias de BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 EVOLUCIÓN DE CIERTAS CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DE LAS MADRES DE NIÑOS SIN DEFECTOS CONGÉNITOS A LO LARGO DE LOS ÚLTIMOS 26 AÑOS Y POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS 37 TABLA 1 DISTRIBUCIÓN DEL NÚMERO DE CONTROLES POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS ANDALUCÍA .................................................................................................................................................................... 2.796 ARAGÓN .......................................................................................................................................................................... 256 PRINCIPADO DE ASTURIAS ................................................................................................................................................ 576 ISLAS BALEARES (sólo Mahón y Manacor) .......................................................................................................................... 276 CANARIAS........................................................................................................................................................................ 938 CANTABRIA ...................................................................................................................................................................... 706 CASTILLA – LA MANCHA .................................................................................................................................................. 4.589 CASTILLA Y LEÓN.............................................................................................................................................................. 3.537 CATALUÑA ...................................................................................................................................................................... 3.775 COMUNIDAD VALENCIANA .............................................................................................................................................. 1.137 EXTREMADURA ................................................................................................................................................................ 1.774 GALICIA .......................................................................................................................................................................... 1.953 LA RIOJA .......................................................................................................................................................................... 761 COMUNIDAD DE MADRID ................................................................................................................................................ 1.804 REGIÓN DE MURCIA ........................................................................................................................................................ 2.395 COMUNIDAD FORAL DE NAVARRA .................................................................................................................................. 851 PAIS VASCO...................................................................................................................................................................... 2.832 TOTAL ................................................................................................................................................30.956 COMUNIDADES AUTÓNOMAS Nº CONTROLES 07_evolucion_AF.qxd 06/11/2003 12:23 Página 37 edades maternas en el momento del nacimiento del último hijo, que es el seleccionado como control, y estudiamos tam- bién su evolución a lo largo del tiempo. En la parte de arri- ba de la Gráfica 1 se muestra la tendencia decreciente de las medias del número de hijos por madre en cada año del estudio y, en la parte inferior de la gráfica, la tendencia creciente en la media de las edades maternas a lo largo de los 26 años del estudio. El análisis de regresión lineal mues- tra que las dos tendencias son estadísticamente muy sig- nificativas (p<0,000001). Con objeto de precisar mejor la relación entre el incre- mento de la edad de la madre y el número de hijos, anali- zamos la evolución de las edades que tenían las madres cuan- do tuvieron el primer hijo. El resultado mostró una tendencia lineal creciente a lo largo del tiempo que era estadística- mente muy significativa (datos no mostrados). Hicimos el mismo análisis de las edades medias de las madres en el pri- mer hijo, pero considerando todos los años en conjunto pa- ra cada comunidad autónoma (Gráfica 2), y observamos grandes diferencias entre las distintas circunscripciones au- tonómicas, que son estadísticamente muy significativas (ANOVA: F= 48,00; p<0,01). Así, mientras en Andalucía, Canarias y Galicia, muestran las menores edades a las que las mujeres tienen a su primer hijo (medias entre 23 y 24 años), las mujeres de Aragón son las que más tarde lo tie- nen (más de 27 años de media), seguida de Cantabria, con una media superior a 26 años. En la Gráfica 3 se muestra la evolución a lo largo del tiem- po y por comunidades autónomas, de las medias de las eda- des de las madres cuando tuvieron su primer hijo. Como se aprecia claramente en la gráfica, el incremento que se ha producido en la edad a la que las mujeres tienen su primer hijo ha sido uniforme en todo el país, aunque muestra di- ferencias entre las Comunidades en cuanto a la magnitud de las edades y sus incrementos a lo largo del tiempo. Así, mientras Andalucía, Asturias, Canarias, Galicia, y Baleares (Mahón y Manacor) parten de edades maternas muy jóve- nes (menores de 23 años) en el año 1977, en otras Comu- nidades como Aragón son mucho más altas. Y aunque los primeros datos que tenemos de Aragón son del periodo 1986-1990, en ese año la media de la edad a la que las mu- jeres tenían su primer hijo era de cerca de 27 años, muy por encima del resto de Autonomías en ese mismo periodo de tiempo, lo que permite sospechar que pudiera ser supe- rior también en los periodos anteriores. Sobre el total de datos acumulados, analizamos la pro- porción de madres que trabajaban fuera de casa durante el embarazo, y su evolución por años. Los resultados mostra- ron un incremento secular muy significativo, que pasaba del 5% observado en los primeros años del estudio a una pro- porción de madres que trabajan fuera de casa en el 2002 que superaba el 60%. En la Gráfica 4 se presenta esa evo- lución a lo largo del tiempo por Comunidades Autónomas. Al igual que observamos sobre el aumento en la edad de las madres, se ha producido un importante incremento de las mujeres que se han ido incorporando al trabajo fuera de ca- sa a lo largo del tiempo en todas las circunscripciones, que también muestra diferencias entre ellas, tanto en los por- centajes de los que se parte en el primer periodo de tiempo analizado (1977-1980), como en los porcentajes alcanza- dos en el periodo 2001-2002. De nuevo es en la Comuni- dad de Aragón donde se observan los mayores porcentajes en todos los periodos, seguida de Baleares (sólo datos de Mahón y Manacor). En estas dos circunscripciones, se par- te de unos porcentajes superiores al 50% en el periodo 86- 90 en Aragón y de más del 40% en el periodo 81-85 en Ba- EVOLUCIÓN DE CIERTAS CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DE LAS MADRES DE NIÑOS SIN DEFECTOS CONGÉNITOS A LO LARGO DE LOS ÚLTIMOS 26 AÑOS Y POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389338 1978 82 90 94 96 00 Años 1,5 1,7 2,1 2,3 2,5 Media del Nº de hijos 86 1,9 1978 82 90 94 96 00 Años 25 26 27 29 30 31 Media de Edad Materna 86 28 GRÁFICA 1 DISTRIBUCIÓN POR AÑOS DE LA MEDIA DEL NÚMERO DE HIJOS Y DE LA MEDIA DE EDAD MATERNA 07_evolucion_AF.qxd 06/11/2003 12:23 Página 38 leares, llegando a superar el 80% en el 2001-2002, en las dos regiones, porcentaje que está por encima del alcanza- do por el resto de las Comunidades Autónomas. En la Gráfica 5, mostramos para el total de los datos, có- mo ha sido la evolución secular de las medias de edad ma- terna en el primer hijo, separando las madres que trabajan sólo en casa de las que además trabajan fuera de casa. Aun- que el incremento de la edad empieza antes y es mucho más importante en las mujeres que trabajan fuera de casa, a par- tir del año 1991 se está produciendo un importante incre- mento en la edad a las que las mujeres tienen su primer hi- jo también en las que trabajan en casa, aunque sin llegar a alcanzar los niveles de las que trabajan fuera. Con objeto de analizar la relación entre la edad mater- na y la proporción de sexos en sus hijos, en la Gráfica 6 se representa la proporción sexual en el primer hijo de las madres de los niños controles agrupadas por cada año de edad, desde los 15 a los 42 años. En todas las edades ma- ternas, prácticamente hasta los 36 años, la proporción de niños en el primer embarazo es ligeramente mayor que la de niñas. Sin embargo, a partir de los 37 años se invierte la gráfica siendo mayor la proporción de niñas. Para medir un potencial efecto de la multiparidad en la proporción sexual de los hijos siguientes, en la Gráfica 7 se representa lo mismo que en la Gráfica 6, pero para la pro- porción sexual en el hijo inmediatamente anterior al último (que sería el control), en madres con tres embarazos o más. Los resultados son similares, si bien, no se observa tan cla- ramente la inversión de la proporción sexual que se obser- vaba en el primer hijo. Discusión En este trabajo se presenta el estudio de ciertas caracte- rísticas demográficas de una muestra de 30.956 madres de niños sanos procedentes de toda España, cuyos datos se han recogido siguiendo un mismo protocolo y una misma (y muy estricta) metodología a lo largo de los últimos 26 años, lo que permite toda clase de comparaciones seculares y geográficas. Los resultados muestran que en estos años se ha pro- ducido un incremento de la proporción de mujeres que se han incorporado al trabajo fuera de casa, y un incremento semejante en la media de las edades maternas en las que las mujeres tienen su primer hijo. Estas tendencias se observan en todas las Comunidades aunque con variaciones signifi- cativas entre ellas. De hecho, en Comunidades, como por ejemplo Aragón, en la que la proporción de madres que tra- bajan fuera de casa es mayor que en el resto, también es ma- yor la media de las edades maternas en el primer hijo. No obstante, aunque esta relación es muy clara e importante, no es la única que explica la prolongación de la edad a la que las mujeres empiezan a tener hijos, ya que hemos observa- do que también se produce ese incremento de las edades en las madres primíparas que no trabajan fuera de casa, aun- que el incremento de la edad en estas madres empieza a ma- nifestarse a partir del año 1991. Sin duda, otros muchos fac- tores sociales y culturales también están influyendo en la prolongación de la edad en la que se empieza a tener hijos. En cuanto a las variaciones en la proporción de sexos al nacimiento, éstas han sido objeto de investigación desde hace muchos años y, en cierta medida, se considera que pue- BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 EVOLUCIÓN DE CIERTAS CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DE LAS MADRES DE NIÑOS SIN DEFECTOS CONGÉNITOS A LO LARGO DE LOS ÚLTIMOS 26 AÑOS Y POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS 39 GRÁFICA 2 MEDIA DE LA EDAD MATERNA EN EL PRIMER HIJO. DISTRIBUCIÓN POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS Andalucía Aragón Asturias Baleares Canarias Cantabria Castilla y León Castilla - La Mancha Cataluña Com. Valenciana Extremadura Galicia La Rioja Madrid Murcia Navarra País Vasco 22 24 25 26 27 2823 ANOVA F = 48,00 p<0,01 07_evolucion_AF.qxd 06/11/2003 12:23 Página 39 den estar relacionadas con la edad materna y la paridad. Vartiainen y cols., [1999], observaron variaciones a lo lar- go de los 250 años del periodo comprendido entre 1751 y 1997 en Finlandia tratando de confirmar si los cambios ob- servados podrían deberse a contaminantes químicos. No obstante, esta relación no se ha podido confirmar dando lu- gar a permanentes debates en cuanto a las posibles cau- sas de las variaciones en la proporción de sexos al nacimiento, en las que se han tratado de implicar agentes de todo tipo [Gaulin y Robbins, 1991; Chacon-Puignau y cols., 1996; Co- ney and Mackey, 1998; Vartiainen y cols., 1999; Gutie- rrez-Adán y cols., 2000; Jongbloet y cols. 2001; Jongbloet y cols. 2002]. En nuestros datos, hemos venido observando que nace un promedio de 106 niños por cada 100 niñas en cada uno de los años estudiados. En 1973, Trivers y Willard postularon que la selección natural podría favorecer la capacidad de los padres para ajustar el sexo de la progenie en relación con su habilidad para invertir (inversión esencialmente relacionada con las condiciones de los padres) en sus descendientes. Esta hi- pótesis se ha considerado una regla denominada "mode- lo de Trivers y Willard", que ha sido aplicado a diferentes EVOLUCIÓN DE CIERTAS CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DE LAS MADRES DE NIÑOS SIN DEFECTOS CONGÉNITOS A LO LARGO DE LOS ÚLTIMOS 26 AÑOS Y POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389340 GRÁFICA 3 MEDIA DE LA EDAD MATERNA EN EL PRIMER HIJO. DISTRIBUCIÓN SECULAR POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS 77-80 81-85 91-95 96-00 01-02 Quinquenios 22 23 25 26 27 28 29 30 Media de Edad Materna 86-90 24 Andalucía Mahón Asturias Aragón Canarias 77-80 81-85 91-95 96-00 01-02 Quinquenios 22 23 25 26 27 28 29 30 Media de Edad Materna 86-90 24 Madrid Cast. La Mancha Cast. y León Cataluña 77-80 81-85 91-95 96-00 01-02 Quinquenios 22 23 25 26 27 28 29 30 Media de Edad Materna 86-90 24 C. Valenciana Extremadura Galicia La Rioja 77-80 81-85 91-95 96-00 01-02 Quinquenios 22 23 25 26 27 28 29 30 Media de Edad Materna 86-90 24 País Vasco Navarra Murcia Cantabria 07_evolucion_AF.qxd 06/11/2003 12:23 Página 40 estudios sobre primates y otros animales no primates con resultados diferentes. También se ha tratado de confir- mar si en el ser humano se sigue el modelo en relación con ciertos parámetros maternos y paternos como las edades de los padres y la paridad entre otros, obteniéndose re- sultados contradictorios [Chacon-Puignau y Jaffe, 1996; Maconochie y Roman, 1997; Braza y cols., 2001; Brown y Silk, 2002]. En un trabajo realizado sobre una población española de madres de 20-34 años de Granada [Braza y cols. 2001], se concluye que la población estudiada sigue las predicciones del modelo de Trivers y Willard, ya que los resultados mos- traron lo siguiente: a) que las madres, independientemen- te de su edad, tienen más niños que niñas; b) que el núme- ro de hijos previos tiene una influencia "per se" en las variaciones de la proporción de sexos al nacer, por lo que la proporción de niños aumenta con el tamaño familiar, incluso cuando no se controla por la edad materna, y c) que la edad de la ma- dre no tiene ninguna relación significativa en la proporción sexual al nacimiento cuando se controla el número de hijos previos. Sin embargo, este trabajo tiene muchas limitaciones que deberían haber sido comentadas antes de llegar a es- BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 EVOLUCIÓN DE CIERTAS CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DE LAS MADRES DE NIÑOS SIN DEFECTOS CONGÉNITOS A LO LARGO DE LOS ÚLTIMOS 26 AÑOS Y POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS 41 GRÁFICA 4 DISTRIBUCIÓN SECULAR POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS DEL PORCENTAJE DE MADRES DE CONTROLES QUE TRABAJAN FUERA DE CASA 77-80 81-85 91-95 96-00 01-02 Quinquenios 0 90 Porcentaje 86-90 10 20 40 50 60 70 80 77-80 81-85 30 91-95 96-00 01-02 Quinquenios Porcentaje 86-90 77-80 81-85 91-95 96-00 01-02 Quinquenios Porcentaje 86-90 77-80 81-85 91-95 96-00 01-02 Quinquenios Porcentaje 86-90 0 90 10 20 40 50 60 70 80 30 0 90 10 20 40 50 60 70 80 30 0 90 10 20 40 50 60 70 80 30 Andalucía Aragón Asturias Mahón Canarias Cantabria Murcia Navarra País Vasco Madrid Cast. La Mancha Cast. y León Cataluña C. Valenciana Extremadura Galicia La Rioja 07_evolucion_AF.qxd 06/11/2003 12:23 Página 41 tablecer sus conclusiones. La muestra fue muy seleccionada mediante exclusiones de situaciones que los autores consi- deraron que podían tener efecto sobre el sexo (partos múl- tiples, problemas de salud materna, exposiciones maternas a ciertos agentes, partos por cesárea, problemas de fertili- dad...), sin ofrecer claras razones para algunas de esas ex- clusiones. Además, Braza y cols., eligieron mujeres de un in- tervalo de edades que se corresponde a las que se consideran las mejores desde el punto de vista reproductivo. Nuestra opinión es que si se parte de que ciertas condiciones ma- ternas pueden ser responsables de que nazcan más niños o más niñas, según establece el modelo de Trivers y Willard, se deberían estudiar no sólo las edades que abarca todo el periodo fértil de la mujer, desde las más jóvenes a las de ma- yor edad, sino ciertas condiciones maternas. En nuestro estudio, hemos incluido todo el periodo re- productivo de las mujeres de la muestra, que abarca desde los 15 a los 45 años, habiendo excluido sólo las mujeres que tuvieron hijos tras seguir un tratamiento de reproducción asistida y las que tuvieron niños malformados (entre las que también nacen más niños que niñas de promedio global). En cuanto a la proporción sexual analizada por cada año de edad de las madres en su primer hijo, observamos que en todas las edades maternas comprendidas entre los 15 y los 37 años, nacieron más niños que niñas. Este resultado es similar al observado por Braza y cols. [1991], lo que no es extraño ya que ellos sólo estudian madres de entre 20 y 34 años. Sin embargo, en nuestros datos se produce una in- versión en la proporción sexual a partir de las madres con 37 años, en las que nacen más niñas que niños. Cuando tra- tamos de analizar la posible influencia de la multiparidad sobre la proporción sexual al nacimiento, observamos que la relación es prácticamente la misma que en el primer hijo, pero la inversión de la proporción de sexos en los hijos de las mujeres con edades más altas no es tan clara como la ob- servada para el primer hijo y, si es que existe, se produciría en las edades superiores a los 40 años. Estos resultados po- drían ser interpretados como que la mayor cantidad de hi- jos previos favorece que nazcan más niños que niñas. Esas variaciones podrían estar relacionadas, en cierta forma, con las condiciones biológicas maternas. El hecho de que las mujeres que inician su maternidad en las edades más altas de su ciclo reproductivo tengan más niñas que ni- ños, podría indicar que, en cierta forma, a esas edades se está perdiendo la capacidad biológica (cualquiera que sea) por la que naturalmente nacen más niños. Dicho de otro modo, que en las mujeres primigestas añosas podría au- mentar la mortalidad biológica espontánea de las concep- ciones de niños (se conciben muchos más niños que niñas), de forma que llegan a nacer menos niños que niñas que en las madres más jóvenes. Por el contrario, en las mujeres que ya han tenido hijos en edades más jóvenes (multiges- tas), no se produce esa alteración en la proporción de sexos cuando tienen más hijos a edades avanzadas. Esto se po- dría relacionar con algunas de las predicciones del modelo de Trivers y Willard en el sentido de una mejora en la adap- tación fisiológica para la maternidad lo que vendría también apoyado por el hecho ampliamente conocido de que el pe- so de los recién nacidos tiende a aumentar conforme au- menta el número de embarazos [Martínez-Frías y cols., 1990]. Sin embargo, creemos que la explicación para nuestros re- sultados no es tan sencilla. De hecho no se ha observado en otros estudios [Maconochie y Roman, 1997], aunque las dis- tintas metodologías y enfoques, y la posibilidad de la inte- rrupción voluntaria de la gestación (más frecuentes en eda- des más altas), también podrían ser responsables, al menos en parte, de la disparidad de los resultados y de algunas de las tendencias observadas. En general, en los estudios sobre seres humanos, no se puede tratar de explicar los resultados exclusivamente en función a las predicciones de modelos establecidos según el comportamiento de otros seres vivos no humanos. No só- lo por las potenciales diferencias fisiológicas y reproducti- vas entre el ser humano y otros seres vivos, sino debido a la capacidad del conocimiento científico de los humanos y de la Medicina para alterar lo que en otras especies sería un resultado biológico normal. Es más, ni aún excluyendo del estudio todas las madres con ciertas características y/o "pa- tologías", se puede considerar que la población estudiada es "normal" desde el punto de vista biológico. Las muje- EVOLUCIÓN DE CIERTAS CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DE LAS MADRES DE NIÑOS SIN DEFECTOS CONGÉNITOS A LO LARGO DE LOS ÚLTIMOS 26 AÑOS Y POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389342 GRÁFICA 5 MEDIA DE LA EDAD MATERNA EN EL PRIMER HIJO SEGÚN SI LA MADRE TRABAJA EN CASA O FUERA Años Media EM 29 24 25 27 28 26 23 1977 81 89 97 0185 93 Trabaja fuera de casa Trabaja en casa 07_evolucion_AF.qxd 06/11/2003 12:23 Página 42 res de la sociedad actual, tienen la capacidad de impedir los embarazos y tenerlos cuando ellas deseen, pueden plani- ficarlos siguiendo unas pautas adecuadas para que éstos no se alteren, y van a estar bajo control médico antes, duran- te y después de cada gestación incluso con embarazos sa- nos y "normales". Por tanto, creemos que hoy día no se pue- den establecer correlaciones y explicaciones fisiológicas para características del ser humano, basadas en los estudios de otros seres vivos, aunque sean los primates. Como hemos comentado más arriba, el gran desarrollo de la obstetricia y del cuidado médico de la mujer antes y durante el embarazo, altera completamente las posibili- dades de supervivencia prenatal que es, sin duda, una de las características más relacionadas con la proporción de sexos al nacimiento [Maconochie y Roman, 1997; Brown y Silk, 2002]. Sin embargo, estudios epidemiológicos (como el que presentamos) de las diferentes características de las madres y sus parejas, pueden ayudarnos a comprender las bases biológicas de las propiedades reproductivas y de los recién nacidos en los seres humanos. Referencias Braza F, Vico J, León A (2001): Influencia de la edad y el número de hi- jos previos de la madre en la proporción de sexos al nacer. Prog Obstet Ginecol 44:530-536. Brown GR, Silk JB (2002): Reconsidering the null hypothesis: Is ma- ternal rank associated with the birth sex ratios in primate groups? Proc Natl Acad Sci USA. 20;99(17):11252-11255. 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Maconochie N, Roman E (1997): Sex ratios: are there natural varia- tions within the human population? Br J Obstet Gynaecol 104(9):1050-1053. Martínez-Frías ML (2002): Introducción a la nueva estructura del Bole- tín. Bol ECEMC Rev Dismor Epidemiol V-1:IX-XII. Martínez-Frías ML, Prieto L, Bermejo E, Gayá F (1990): Estudio del pe- so al nacimiento sobre una población de niños sin defectos con- génitos: II. Efecto del tabaco y número de gestaciones de la madre sobre el peso del recién nacido. An Esp Pediatr 33:16-20. Trivers RL, Willard DE (1973): Natural selection of parental ability to vary the sex ration of offspring. Science 179:90-92. Vartiainen T, Kartovaara L, Tuomisto J (1999): Environmental chemicals and changes in sex ratio: analysis over 250 years in Finland. Envi- ron Health Perspect 107:813-815. Wang Y, Liang J, Wu Y, Zhu J, Miao L, Zhou G, Dai L (2001): Analysis on the sex ratios at birth for deliveries in hospital in China from 1987 to 1992. Hua Xi Yi Ke Da Xue Xue Bao. 32:107-110. BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 EVOLUCIÓN DE CIERTAS CARACTERÍSTICAS DEMOGRÁFICAS DE LAS MADRES DE NIÑOS SIN DEFECTOS CONGÉNITOS A LO LARGO DE LOS ÚLTIMOS 26 AÑOS Y POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS 43 GRÁFICA 6 PORCENTAJE DEL SEXO DEL PRIMER HIJO EN CONTROLES POR EDAD MATERNA EN MADRES CON DOS O MÁS EMBARAZOS (N=14.352) Años Porcentaje 100 10 20 40 50 30 0 15 18 60 70 80 90 21 24 27 30 33 36 39 42 Masculinos Femeninos GRÁFICA 7 PORCENTAJE DEL SEXO DEL HIJO ANTERIOR EN CONTROLES POR EDAD MATERNA EN MADRES CON TRES O MÁS EMBARAZOS (N=5.592) Años Porcentaje 100 10 20 40 50 30 0 17 20 60 70 80 90 23 26 29 32 35 38 41 Masculinos Femeninos 07_evolucion_AF.qxd 06/11/2003 12:23 Página 43 44 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 Introducción Los síndromes de Apert y Crouzon, son los más frecuentes del grupo de los síndromes con craneosinostosis. El síndrome de Apert [Apert, 1906], que representa alrededor del 4,5% del total de casos con craneosinosto- sis [Cohen y cols. 1992], se caracteriza por la existencia de acrocefalia con sinostosis de suturas y sindactilia de los dedos de las manos y de los pies. La sindactilia de las ma- nos puede presentar varios grados que van desde la fusión de todos los dedos (mano "en cucharón"), tener los dedos 2 a 5 fusionados dejando libre el 1° (pulgar), a tener fu- sionados sólo los dedos intermedios dejando libres el pul- gar (1er dedo) y el meñique (5º dedo). Este síndrome, se asocia con diferentes grados de deficiencia mental, aun- que también hay casos con inteligencia normal. Cohen y cols. [1992], en un trabajo con datos de múltiples fuentes (entre ellas del ECEMC), estimaron la frecuencia de este sín- drome en 1,6 por 100.000 nacimientos, con una tasa de mutación del orden de 7,8 x 10-6 por gen por generación. Sin embargo, Czeizel y cols., [1993] obtuvieron una fre- cuencia al nacimiento menor (0,99 por 100.000 nacimientos) y una tasa de mutación mayor de 5,6 x 10-5. Tolavora y cols. [1997], cuantificaron la frecuencia de este síndrome en el registro de defectos congénitos de California, en 1,24 por 100.000 nacidos vivos. Sin embargo, observaron va- riaciones entre los distintos grupos étnicos, siendo los asiá- ticos los que tenían mayor frecuencia (2,23 por 100.000) y los hispánicos de California la menor (0,76 por 100.000). En un estudio previo del síndrome de Apert sobre los datos del ECEMC [Arroyo y cols., 1999], la frecuencia del síndro- me fue de 1,1 por 100.000 nacidos vivos. Cohen y Kreiborg [1992] consideran que el síndrome de Crouzon es un poco más frecuente que el de Apert y representa el 4,8% de todos los casos con craneosinosto- sis. Fue descrito en una familia con modelo de herencia dominante [Crouzon, 1912], y se caracteriza por sinos- tosis craneal, hipertelorismo, exoftalmos, estrabismo ex- terno, hipoplasia maxilar, labio superior corto y progna- tismo relativo. Summary Apert and Crouzon syndromes are the most frequent ones among those syndromes with craniosynostosis. We have used data from the Spanish Collaborative Study of Congenital Malformations (ECEMC), to analyze some clinical and epidemiological characteristics of both syndromes. A total of 19 cases of Apert and 21 cases of Crouzon syndromes were identified among 1,914,726 liveborn infants. Their birth prevalence has diminished along the time although the decrease is only statistically significant for Crouzon syndrome. Mean parental ages, and mean differences between the parental ages, are significantly higher in Apert cases than in controls, what is indicating a relationship between paternal age and mutations for this syndrome. The differences between the parental ages of Crouzon cases and controls are not statistically significant. All the cases with Apert syndrome of our series were the first occurrence in the family, while 38.10% of the Crouzon cases were familial. We also observed a significant increasing linear trend in the frequency of infants with Apert syndrome, with the increas- ing paternal age, which is more noticeable since the age of 35 years. However, this is not observed for Crouzon cases whether sporadic or familial. Regarding the clinical aspects, Apert syndrome is more frequently associated to other defects than Crouzon syndrome. With respect to the affectation of hands in the Apert cases, the most frequent defect was the so-called "mitten hand", wich was present in 50% of our cases. In 28.57% the first finger was separated from the rest that are fused. Interestingly, in one case only the fifth finger was separated for the other four that remain fused. ASPECTOS CLÍNICOS Y EPIDEMIOLÓGICOS DE LOS SÍNDROMES DE APERT Y CROUZON EN ESPAÑA M.L. Martínez-Frías1, P, Aparicio2, I. Arroyo2, A. Ayala2, M, Blanco2, S. Castro2, F. Cucalón2, J. Egüés2, V. Félix2, J. Galiano2, A. García2, J. Gómez-Ullate2, J. González de Dios2, N. Jiménez2, J. Juliani2, A. Lara2, C. Nieto2, L. Paisán2, A. Rosa2, M.S. Vázquez2. 1 ECEMC, Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas, Instituto de Salud Carlos III, y Dpto. Farmacología, Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid. 2 GRUPO PERIFÉRICO: Respectivamente de los Hospitales de: Burgos, Cáceres, Madrid, Vigo, Ferrol, Logroño, Pamplona, Toledo, Alicante, Guadalajara, Santander, Alicante, Segovia, Santander, Úbeda, Segovia, San Sebastián, Ciudad Real, Albacete. 08_apert_crouzon_AF.qxd 06/11/2003 12:25 Página 44 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 ASPECTOS CLÍNICOS Y EPIDEMIOLÓGICOS DE LOS SÍNDROMES DE APERT Y CROUZON EN ESPAÑA 45 Ambos síndromes de Apert y de Crouzon se producen por mutaciones del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2). Material y Métodos Hemos utilizado los datos del ECEMC, para efectuar un análisis sobre ciertas características clínicas y epidemiológi- cas de estos dos síndromes. La metodología del ECEMC se basa en un sistema de re- cogida de la información de tipo caso-control y base hospi- talaria. Los médicos de cada uno de los hospitales que co- laboran, con los métodos habituales de exploración de los neonatos, examinan a todos los recién nacidos de su hos- pital durante los tres primeros días de vida, e identifican a los que presenten algún defecto mayor y/o menor, que se- rá el caso. Por cada recién nacido malformado en cada hos- pital, se elige un control que se define como el siguiente na- cimiento del hospital que sea del mismo sexo que el malformado y que no presente malformaciones. Tanto para el caso co- mo para el control se recogen los mismos datos. Durante los tres primeros días después del parto, los médicos que han seleccionado los casos y sus controles entrevistan a las ma- dres (una vez informadas y que acepten la entrevista), usan- do unos protocolos comunes para todos. Tras diversos aná- lisis comparando variables de los controles con las del total de nacimientos de España, según datos del Instituto Nacional de Estadística, comprobamos que los controles son representativos de los nacimientos de todo el país. Durante el periodo comprendido entre abril de 1976 y marzo de 2002, identificamos 19 casos de síndrome de Apert (0,99 por 100.000 recién nacidos vivos) y 21 de síndrome de Crouzon (1,10 por 100.000 recién nacidos vivos) entre un total de 1.914.726 recién nacidos vivos. Estos datos pro- vienen de 130 hospitales distribuidos por 46 de las 52 pro- vincias de todas las comunidades autónomas. Para el análisis estadístico, utilizamos el test de la t de Student para la comparación de las medias. Utilizamos el test de tendencia lineal (chi-cuadrado con un grado de li- bertad), para el estudio de las tendencias de las frecuencias tanto por periodos de tiempo como por edades paternas. Por último, aplicamos una chi-cuadrado con k-1 grados de libertad, para determinar si existen diferencias entre los distintos estratos (test de homogeneidad). Resultados La Gráfica 1 muestra la tendencia de las frecuencias de los síndromes de Apert y Crouzon en dos periodos de tiem- po. El primero comprende los años anteriores a la posibili- dad legal de realizar una interrupción voluntaria del em- barazo (IVE) por defectos fetales en España. Este periodo es el que consideramos "basal" porque nos ofrece la frecuencia real en los niños recién nacidos vivos. El segundo periodo, incluye los nacimientos ocurridos en los años en los que es posible realizar una IVE por defectos fetales. Como se apre- cia claramente, la frecuencia de los dos síndromes tiende a disminuir a lo largo del tiempo, si bien sólo alcanza nivel de significación para el síndrome de Crouzon, quizás por ser un poco más frecuente que el de Apert, como se observa también en la frecuencia que tiene cada uno en el primer periodo de tiempo. En la Tabla 1 se indican las medias de las edades mater- nas y paternas, así como la media de las diferencias entre las edades de cada pareja (edad del padre menos la edad de la madre), en los dos tipos de síndromes en comparación con el grupo constituido con todos los controles del ECEMC. Las diferencias entre las medias de las edades maternas del síndrome de Apert y de las de los controles no son estadís- ticamente significativas. Por el contrario, las medias de las edades de los padres y las medias de las diferencias entre las edades paternas y maternas, son significativamente mayo- res en los niños con síndrome de Apert que en los contro- les. Este efecto de la edad paterna, es indicativo de la es- trecha relación entre las mutaciones de los genes autosómicos dominantes y la edad del padre. Por el contrario, en los ca- sos con síndrome de Crouzon, las diferencias observadas entre las edades maternas y paternas y sus diferencias con GRÁFICA 1 FRECUENCIA POR 10.000 RECIÉN NACIDOS VIVOS DE LOS SÍNDROMES DE CROUZON Y DE APERT EN DOS PERIODOS DE TIEMPO Por 10.000 Periodos4-1976/12-1985 0,20 0,15 0,08 0,07 1-1986/6-2002 S. Crouzon X = 5,99 ; p=0,014 2 1 S. Apert X = 1,78 ; p=0,182 2 1 0,25 0,05 0,1 0,2 0,15 0 08_apert_crouzon_AF.qxd 06/11/2003 12:25 Página 45 ASPECTOS CLÍNICOS Y EPIDEMIOLÓGICOS DE LOS SÍNDROMES DE APERT Y CROUZON EN ESPAÑA BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389346 las de los controles, no son estadísticamente significativas, ni para el total de casos ni cuando se analizaron por sepa- rado los casos familiares y los esporádicos. Cuando analizamos los casos familiares y esporádicos (Tabla 2), el 100% de los niños con síndrome de Apert fueron el primer caso de la familia, mientras que en los ni- ños con síndrome de Crouzon, el 38,10% fue familiar y el 61,90% esporádico. Además, en el síndrome de Apert, el 52,38% de los padres tenían más de 34 años y en el 57,14 de las parejas las diferencias entre las edades del padre y la madre eran mayores de 3 años. Sin embargo, en los casos con síndrome de Crouzon, la proporción de padres que tenían más de 34 años es del 28,57%, aunque sólo el 19,04% eran padres de casos esporádicos. En la Gráfica 2 mostramos la distribución de las fre- cuencias de los dos síndromes por edad del padre en el mo- mento del nacimiento. Como se observa en la gráfica, mien- tras que la frecuencia para el total de casos con síndrome de Apert se ajusta a una tendencia lineal que va aumen- tando con la edad del padre, sobre todo a partir de los 35 años, no ocurre igual con la frecuencia para el total de ca- sos con síndrome de Crouzon. Con objeto de identificar me- jor el riesgo de la edad del padre para tener un hijo con síndrome de Apert, en la Gráfica 3, se representa cuánto mayor es la frecuencia de hijos con síndrome de Apert en los padres con edades superiores a 35 años, en relación con el valor de la frecuencia que tienen los padres con menos de 35 años, que se considera como riesgo unidad. En la Grá- fica se aprecia que a partir de los 35 años se produce un incremento del riesgo para esta mutación paterna. Por otro lado, dado que el síndrome de Crouzon es frecuentemen- te familiar, en la Gráfica 4, se muestra la distribución de las frecuencias por edades del padre, separando los casos fa- miliares de los que consideramos que deben ser mutacio- nes nuevas al no existir otros familiares de primer grado afec- tados. Ninguna de las distribuciones muestra una relación con la edad del padre, a diferencia de lo que se observa para el síndrome de Apert. De hecho, cuando comparamos TABLA 1 ANÁLISIS DE LAS EDADES PATERNAS Y MATERNAS DE LOS CASOS CON SÍNDROME DE APERT O CROUZON, EN COMPARACIÓN CON LOS PADRES DE LOS CONTROLES Apert Edad madre 19 29,63 3,92 1,31 NS Edad padre 19 35,05 6,50 3,21 0,005 Diferencias edades 18 5,72 4,63 3,50 0,001 Crouzon Edad madre 21 27,76 5,33 0,21 NS Edad padre 21 31,52 4,75 0,55 NS Diferencias edades 21 3,76 4,21 1,25 NS Controles Edad madre 31.066 28,01 5,35 — — Edad padre 30.444 30,83 5,73 — — Diferencias edades 30.435 2,79 3,56 — — NS= No significativo (p>0,05) Síndromes Número Media Desviación estándar T de Student P< TABLA 2 OTRAS CARACTERÍSTICAS FAMILIARES Apert 0 — 21 100 11 52,38 12 57,14 Crouzon 8 38,10 13 61,90 6* 28,57 6** 28,57 * De los 6, cuatro son esporádicos. En los dos casos familiares las edades del padre eran 35 y 36. ** De los 6, sólo dos eran esporádicos y los otros 4 familiares. Familiares Esporádicos Padre con más de 34 años Diferencia entre Padres > 3 años Sí % Sí % Sí % Nº % 08_apert_crouzon_AF.qxd 06/11/2003 12:25 Página 46 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 ASPECTOS CLÍNICOS Y EPIDEMIOLÓGICOS DE LOS SÍNDROMES DE APERT Y CROUZON EN ESPAÑA 47 las medias de las edades de los padres y las medias de las di- ferencias de edades maternas y paternas en los casos es- porádicos de síndrome de Crouzon (edad padre: N=13; me- dia=31,69; DE=5,37 y media diferencias edades paternas: N=13, media=3,00; DE= 4,67), las diferencias con los con- troles (cuyos valores se indican en la Tabla 1) no son esta- dísticamente significativas. La Tabla 3 muestra la variabilidad en la expresión clíni- ca de los casos de Apert y de Crouzon. El síndrome de Apert se asocia con más frecuencia que el de Crouzon a otros defectos congénitos, con lo que puede tener manifesta- ciones más graves. En cuanto a los tipos de afectación de las manos en el síndrome de Apert, la forma más frecuen- te en nuestros casos es la más grave, ya que la mano en cucharón se presentó en el 50% de los casos, seguida por las manos en las que el primer dedo queda libre (28,57%), siempre sobre el total de los casos en los que se describió la sindactilia o se recibieron fotografías de las manos. Sin embargo, hemos de tener en cuenta que en 7 casos no se especificaba el tipo de unión. Un dato que nos ha pareci- do interesante es que, en un caso, el único dedo que que- daba libre de la sindactilia era el 5º. Discusión Como hemos podido observar, la frecuencia al naci- miento de estos dos síndromes es igual, y no difiere de la que ha sido publicada por otros autores [Cohen y cols., 1992; Czeizel y cols., 1993; Tolavora y cols., 1997]. La ligera dis- minución observada en la frecuencia del síndrome de Apert en relación con la obtenida por Arroyo y cols. [1999] sobre datos del ECEMC de un periodo anterior, podría deberse a oscilaciones en el tamaño de las muestras, pero también po- dría ser el resultado del impacto del diagnóstico prenatal se- guido de una IVE. Aunque la mayoría de los casos de síndrome de Apert son esporádicos, se han descrito algunos casos de transmi- sión de padres a hijos [Weech 1927; Roberts y Hall, 1971; Rollnick 1988; Cohen y Kreiborg, 1990]. Esto junto con la baja frecuencia de padres consanguíneos, la afectación de los dos sexos, y el incremento de frecuencia observado en relación con la edad paterna, apoyaron la conclusión de que el síndrome de Apert era debido a un gen autosómico do- minante. El hecho de que la mayoría de los casos sean de- bidos a nuevas mutaciones, se explica por el bajo "fit- ness" (posibilidad, capacidad) reproductivo. En nuestros datos, el 100% de los casos fueron el primer afectado de la familia, de los que en más del 50% el padre era mayor de 35 años. Además, la media de las diferencias entre las edades de los padres, es significativamente mayor que la observada en la media de los padres de los controles, lo que también indica un efecto de la edad paterna. La distribución por sexo de nuestros casos es de 10 niños y 11 niñas (0,91), muy cercana a la unidad, lo que abunda en que se trata de un gen autosómico. En relación con los tipos de sindactilia, hemos observa- do los tres tipos descritos en la literatura, siendo la fusión de todos los dedos (manos en cucharón) el tipo más fre- cuente de nuestra serie. No obstante, en un caso sólo es- taba libre el 5º dedo con fusión de todos los demás, situa- ción que no hemos encontrado que se haya descrito previamente. En los pacientes con síndrome de Apert, tam- bién se han observado otros tipos de malformaciones de di- ferentes órganos y sistemas como el sistema nervioso cen- tral, ojos, vísceras, digestivo, cardiovascular, esquelético, entre otros. Cohen y Kreiborg [1993], observaron que las alteraciones cardiovasculares y genitourinarias se presen- taban en el 10% de los casos. En nuestra serie, se ha iden- tificado una gran variedad de malformaciones, siendo las cardiovasculares las más frecuentes ya que se presentaron en el 14,29% de los casos. Sin embargo, no podemos descartar que las distintas manifestaciones clínicas tanto de las alteraciones típicas del síndrome como los distintos ti- pos de sindactilia, o las de otros defectos congénitos, pu- dieran estar influidas por el diagnóstico prenatal seguido de una IVE en los casos más graves de este síndrome. TABLA 3 FRECUENCIA DE OTROS DEFECTOS CONGÉNITOS EN LOS PACIENTES CON SÍNDROME DE APERT Y CROUZON DE NUESTRA SERIE Tipo de afectación de manos Dedo 1º libre, resto unidos ............ 4/14 — Dedo 5º libre resto unidos .............. 1/14 — Dedos 1º y 5º libres ........................ 2/14 — Manos en cucharón ...................... 7/14 — Otros defectos congénitos A/hipogenesia cuerpo calloso ........ 1/19 — Blefarofimosis .............................. 1/19 — Microstomia ................................ — 1/21 Macrostomia ................................ — 1/21 Fisura del paladar .......................... 3/19 — Paladar ojival ................................ 4/19 — Apéndice preauricular .................. 1/19 — Anomalías cardiacas...................... 3/19 — Dextrocardia ................................ 1/19 — Hipertrofia de clítoris .................... 1/19 — Criptorquidia ................................ — 1/21 Secuencia obstrucción uretral ........ 1/19 — Hiperlaxitud articular .................... 1/19 — Pies talo-valgos ............................ — 1/21 Apéndice dérmico región sacra...... — 1/21 Defectos Síndrome Síndrome Apert Crouzon 08_apert_crouzon_AF.qxd 06/11/2003 12:25 Página 47 ASPECTOS CLÍNICOS Y EPIDEMIOLÓGICOS DE LOS SÍNDROMES DE APERT Y CROUZON EN ESPAÑA BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389348 En el síndrome de Crouzon, la frecuencia de casos fa- miliares de nuestra serie es del 61,90%, porcentaje que es similar a los previamente descritos por otros autores. En un trabajo de revisión realizado por Atkinson en 1937, esa frecuencia fue del 67%. En 1981, Kreiborg estudió una serie de 61 casos, obteniendo que el 44% fueron fa- miliares y observó que existía una relación con la edad pa- terna en los casos mutacionales. En nuestros datos, no hemos encontrado relación con la edad paterna, ni si- quiera en los casos considerados como mutaciones fres- cas. Incluso la proporción de afectados por sexo es de 7 niños y 14 niñas (0,5), que es menor que la del síndrome de Apert, aunque la diferencia no es estadísticamente sig- nificativa. En relación con las manifestaciones clínicas, el síndrome de Crouzon también muestra una expresión variable, pero con menor afectación de otros órganos y sistemas que el síndrome de Apert, como se muestra en la Tabla 3. Al igual que el síndrome de Apert, el de Crouzon es también autosómico dominante. Wilkie y cols. [1995], en un estudio sobre mutaciones del gen del receptor 2 del factor de crecimiento de fibro- blastos (FGFR2) en el síndrome de Apert, identificaron dos mutaciones en ese gen que se encontraron en el 40% de los casos del estudio. Las mutaciones fueron Ser252Tpr (934C-G) y Pro253Arg (937C-G) en aminoácidos adyacen- tes en la región de ligamiento entre el segundo y tercer dominios "inmunoglobulina-like" de la proteína. Moloney y cols. [1996], mostraron que el espectro mutacional en el síndrome de Apert es marcadamente estrecho. La mutación GRÁFICA 2 DISTRIBUCIÓN DE LA FRECUENCIA DE LOS SÍNDROMES DE APERT Y CROUZON POR ESTRATOS DE EDAD PATERNA Por 10.000 0,41 0,05 0,05 0,05 0,16 0,15 0,10 00 0,08 0,02 0,19 0,29 0,28 <=19 >=45 S. Apert X = 6,28 ; p=0,0121 S. Crouzon X = 0,56 ; p=0,45 S. Crouzon X = 6,99 ; p=0,32 2 2 1 6 0,5 0,1 0,2 0,4 0,3 0 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 Edad Paterna GRÁFICA 3 INCREMENTO DEL RIESGO PARA SÍNDROME DE APERT EN PADRES CON EDAD MAYOR O IGUAL A 35 AÑOS EN RELACIÓN AL RIESGO EN PADRES MENORES DE 35 AÑOS Veces más riesgo <=35 >=45 7 1 2 6 4 0 35-39 40-44 Edad Paterna 5 3 (0,05x10.000) 5,996,03 3,91 0,47 GRÁFICA 4 DISTRIBUCIÓN DE LA FRECUENCIA DE LOS CASOS DE SÍNDROME DE CROUZON ESPORÁDICOS Y FAMILIARES POR EDAD PATERNA Por 10.000 <=19 0,41 >=45 Esporádico (N=13) X 2 6 = 6,74 ; p=0,346 Familiar de 1erGrado (N=7) X 2 6 = 4,60 ; p=0,596 0,5 0,05 0,15 0,35 0,25 0 20-24 25-29 30-34 35-39 40-44 Edad Paterna 0,1 0,2 0,4 0,3 0,45 0 0 0 0 0 0 0,100,09 0,08 0,05 0,06 0,060,05 08_apert_crouzon_AF.qxd 06/11/2003 12:25 Página 48 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 ASPECTOS CLÍNICOS Y EPIDEMIOLÓGICOS DE LOS SÍNDROMES DE APERT Y CROUZON EN ESPAÑA 49 Ser252Tpr (934C-G) ocurrió en 74/118 (62,71%) de los pa- cientes con mutaciones frescas, y la mutación Pro253Arg (937C-G) se observó en 44/118 (37,29%) de los pacientes. Estos autores, mostraron que el origen de la mutación del síndrome de Apert ocurrió exclusivamente en el cromoso- ma paterno en los 57 casos informativos que estudiaron, y que el efecto de la edad del padre era más importante en la mutación Ser252Tpr (934C-G). Varios autores han tratado de correlacionar el genotipo con el fenotipo y observaron que los casos que tenían la mu- tación Pro253Arg tenían la sindactilia más grave en las dos manos y pies, mientras que los que tenían la mutación Ser252Tpr, tenían mayor frecuencia de fisura del paladar [Wilkie y cols., 1995; Park y cols., 1995; Slaney y cols., 1996]. En nuestros casos, sólo en 3/19 (15,79%) se describió la exis- tencia de fisura del paladar y en 4/19 (21,05%) un paladar ojival. Si tenemos en cuenta que la frecuencia de fisura del paladar es baja y que el 50% de los niños afectados tenían la forma más grave de la sindactilia, nuestros resultados su- gerirían que la mutación Pro253Arg, podría ser la más fre- cuente en nuestros casos. Sin embargo, si el paladar ojival se considera también relacionado con el fisurado, la fre- cuencia de ambas mutaciones podría ser similar. No obs- tante, no hemos de olvidar que sólo se describieron las ma- nos en 14 de los 19 casos. En cuanto al síndrome de Crouzon, Reardon y cols. [1994], demostraron la existencia de mutaciones también en el FGFR2 en nueve pacientes con este síndrome. Sin embar- go, a diferencia de la escasa variabilidad en el número de mutaciones que causan el síndrome de Apert, las muta- ciones observadas en el síndrome de Crouzon son muchas. Además, en algunas familias la misma mutación se identi- fica en pacientes con fenotipo de Crouzon y en pacientes con fenotipo de síndrome de Pfeiffer. Se han descrito fami- lias con individuos afectados por el síndrome de Crouzon y otros por el de Pfeiffer, o por fenotipos menos específicos [Meyers y cols, 1996; Steinberg y cols., 1996]. Glaser y cols. [2000], encontraron 11 mutaciones diferentes en el FGFR2 en 22 familias con síndromes de Crouzon (N=11) y Pfeiffer (N=11). En todos los casos informativos, las mutaciones fue- ron de origen paterno, y se observó una relación con la edad paterna. Nuestros resultados sobre el síndrome de Apert, enca- jan con lo descrito de su fuerte asociación con la edad pa- terna y el hecho de ser mutaciones frescas debido a su ba- jo "fitness". Sin embargo, es llamativo que en el síndrome de Crouzon no observemos relación con la edad del pa- dre. Esto podría explicarse por una deficiente recogida de datos en cuanto a posibles manifestaciones leves del sín- drome en alguno de los padres, con lo que casos familia- res serían considerados como esporádicos. Pero podría con- siderarse también que la falta de asociación con la edad del padre o con la variación en la expresividad y en la pene- trancia, puedan estar relacionadas con el tipo de mutacio- CENTROS EUROPEOS DONDE SE REALIZAN LOS ESTUDIOS MOLECULARES DE ESTOS SÍNDROMES Síndrome de Apert Hospital "La Paz" de Madrid- ESPAÑA Department of Clinical Genetics (Aarhus)- Dinamarca Department of Clinical Genetics-Rigshospitalet (Copenhagen)- Dinamarca North Thames (East) Regional Clinical Molecular Genetics Laboratory (London)- Inglaterra Genetische Beratungs und Untersuchungsstelle (Innsbruck)- Austria University of Turku-DNA Diagnosis Laboratory- Finlandia Laboratory of Metabolism and Molecular Pediatrics- University Childrens Hospital- Suiza Laboratorio Genetica Molecolare-Ospedale Regionale per le Microcitemie- Italia Centro di Genetica Umana- Ente Ospedaliero Hospédale Galliera (Genova)- Italia Hôpital Necker-Enfants Malades (Paris)- Francia Medical Genetic Center Ghent - Ghent University Hospital- Bélgica Oxford Medical Genetics Laboratories-Churchill Hospital, Oxford Radcliffe Hospitals- Reino Unido Síndrome de Crouzon Hospital "La Paz" de Madrid- ESPAÑA Department of Clinical Genetics (Aarhus)- Dinamarca Department of Clinical Genetics-Rigshospitalet (Copenhagen)- Dinamarca North Thames (East) Regional Clinical Molecular Genetics Laboratory (London)- Inglaterra Genetische Beratungs und Untersuchungsstelle (Innsbruck)- Austria University of Turku-DNA Diagnosis Laboratory- Finlandia Laboratory of Metabolism and Molecular Pediatrics- University children´s hospital- Suiza Universität Münster-Institut für Humangenetik (Münster)- Alemania Centro di Genetica Umana- Ente Ospedaliero Hospédale Galliera (Genova)- Italia Hôpital Necker-Enfants Malades (Paris)- Francia Oxford Medical Genetics Laboratories-Churchill Hospital, Oxford Radcliffe Hospitals- Reino Unido 08_apert_crouzon_AF.qxd 06/11/2003 12:25 Página 49 ASPECTOS CLÍNICOS Y EPIDEMIOLÓGICOS DE LOS SÍNDROMES DE APERT Y CROUZON EN ESPAÑA BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389350 nes. De hecho, Charnas y cols. [1989], observaron dos pri- mos segundos que tenían síndrome de Crouzon y consi- deraron que había penetrancia incompleta en la familia, o una predisposición molecular ("premutación"). Posterior- mente, Meyers y cols. [1995], observaron dos pacientes con síndrome de Crouzon de la misma familia descrita por Char- nas y cols. [1989], que tenían diferentes mutaciones. Este mismo año, Goriely y cols. [2003], en un trabajo sobre la re- lación entre la edad del padre y la frecuencia de mutaciones en el esperma, concluyen que el factor determinante de esa relación es una selección positiva que tienen ciertas muta- ciones muy poco frecuentes del FGFR2. Estos autores han abierto un campo de investigación que puede ser de gran utilidad para entender la relación de ciertos síndromes con la edad del padre. Basados en los resultados de Goriely y cols. [2003], podríamos especular que dado que el síndro- me de Crouzon se relaciona con muchas mutaciones dife- rentes del FGFR2, la relación con la edad del padre podría estar influida por el tipo de mutación. Desafortunadamente, no tenemos información sobre el tipo de mutaciones de nuestros casos con síndrome de Apert y de Crouzon porque, muy posiblemente, no se les haya realizado el estudio molecular. Para orientación de los médicos que tengan pacientes con alguno de estos síndromes, incluimos en el recuadro ad- junto, los lugares de Europa donde se hacen los estudios moleculares de los mismos. Referencias Apert ME (1906): De l´acrocephalosyndactylie. Bull Mem Soc Med Hop. Paris 23:1310-1330. Arroyo I, Martínez-Frías ML, Marco JJ, Paisán L, Cárdenes A, Nieto C, Félix V, Egüés J, Morales MC, Gómez-Ullate J, Pardo M, Peñas A, Oliván MJ, Lara A (1999): Síndrome de Apert: análisis clínico-epi- demiológico de una serie consecutiva de casos en España. An Esp Pediatr 51:667-672. Atkinson FRB (1937): Hereditary craniofacial dysostosis, or Crouzon´s disease. Med Press Circular 195:118-124. Charnas L, Hofman KJ, Rosenbaum KN (1989): Crouzon syndrome: evidence of incomplete penetrance (Abstract) Am J Hum Genet A43. Cohen MM Jr, Kreiborg S (1992): Birth prevalence studies of the Crou- zon syndrome: comparison of direct and indirect methods. Clin Genet 41:12-15. Cohen MM Jr, Kreiborg S (1990): The central nervous system in the Apert syndrome. Am J Med Genet 35:36-46. Cohen MM Jr, Kreiborg S (1993): Visceral anomalies in the Apert syndro- me. Am J Med Genet 45:758-760. Cohen MM Jr, Kreiborg S, Lammer EJ, Cordero JF, Mastroiacovo P, Erick- son JD, Roeper P, Martínez-Frías ML (1992): Birth prevalence study of the Apert syndrome. Am J Med Genet 42:655-659. Crouzon O (1912): Dysostose cranio-faciale hereditaire. Bull Mem Soc Med Hop. Paris 33:545-555. Czeizel AE, Elek C, Susanszky E (1993): Birth prevalence study of Apert syndrome. (Letter) Am J Med Genet 45:392. Glaser RL, Jiang W, Boyadjiev SA, Tran AK, Zachary AA, Van Malder- gem L, Johnson D, Walsh S, Oldridge M, Wall SA, Wilkie AOM, Jabs EW (2000): Paternal origin of FGFR2 mutations in sporadic cases of Crouzon syndrome and Pfeiffer syndrome. Am J Hum Genet 66:768-777. Goriely A, Gilean AT, McVean T, Röjmyr M, Ingemarsson B, Wilkie OM (2003): Evidence for selective advantage of pathogenic FGFR2 mutations in the male germ line. Science 301:643-646. Kreiborg S (1981): Crouzon syndrome. A clinical and roentgencepha- lometric study. Scand J Pl Rec Surg Suppl.18:1-198. Meyers GA, Orlow SJ, Munro IR, Przylepa KA, Jabs EW (1995): Fibro- blast growth factor receptor 3 (FGFR3) transmembrane mutation in Crouzon syndrome with acanthosis nigricans. Nature Genet 11:462-464. 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Nature Genet 9:165-172. 08_apert_crouzon_AF.qxd 06/11/2003 12:25 Página 50 Introducción Desde la identificación de la Talidomida [Lenz, 1961] co- mo primer fármaco teratogénico, la prescripción de medi- camentos a la mujer embarazada viene siendo un motivo de preocupación por parte del colectivo médico. No obs- tante, con frecuencia, esta preocupación se centra en pres- cripciones durante el primer trimestre del embarazo, olvi- dando que los potenciales efectos adversos derivados del consumo de medicamentos por la embarazada (o Toxicidad del Desarrollo) incluyen no solo malformaciones congéni- tas, sino también (y centrándonos en el periodo fetal) otros tales como retraso del crecimiento intrauterino, muerte fe- tal, carcinogénesis transplacentaria y alteraciones funcio- nales fetales y/o neonatales. Es más, podemos ampliar el concepto de toxicidad de un medicamento, y considerar no sólo el de Toxicidad del Desarrollo, que incluiría los potenciales efectos ad- versos tras la exposición a medicamentos durante cual- quier momento de la gestación; sino también el de To- xicidad Reproductiva, que incluiría aquellos efectos adversos sobre la función reproductiva, derivados de la utilización de medicamentos por la mujer en edad fértil (infertilidad, subfertilidad, etc.). Un ejemplo reciente de medicamentos que pueden alterar la capacidad repro- ductiva de la mujer son los Antiinflamatorios no Esteroi- deos (AINE's) [Smith y cols., 1996; Calmels y cols., 1999; Mendonca y cols., 2000; García Alonso y Rodrí- guez-Pinilla, 2001]. Lógicamente, la toxicidad reproduc- tiva, y no así la del desarrollo, puede tener lugar tras el uso de medicamentos en el hombre, alterando asimismo su capacidad reproductiva. En este artículo, y tras resumir brevemente los cambios farmacocinéticos que tienen lugar durante la gestación, va- mos a ofrecer una visión general de aquellos medicamen- tos de los que se ha probado su fetotoxicidad tras su uso en los últimos estadíos de la gestación. Así mismo, presenta- remos el análisis global del consumo de medicamentos du- rante el tercer trimestre de la gestación en nuestro país, en una muestra de más de 30.000 recién nacidos de la Base de Datos del Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC). Farmacocinética y Embarazo El consumo de medicamentos por la mujer embaraza- da conlleva, con contadas excepciones, que tanto la madre como el feto, estén expuestos al tratamiento. La placenta actúa fundamentalmente como una barrera lipídica entre la circulación materna y la embrionaria/fetal, y la mayoría de los medicamentos ingeridos por la gestante la atraviesan por difusión pasiva. Además, la mayoría de los medicamentos tienen pesos moleculares inferiores a 800 (la insulina, la hor- mona de crecimiento y los esteroides conjugados son ex- cepciones a esta norma), por lo que van a pasar la placen- ta. Los fármacos liposolubles, no ionizados y de bajo peso molecular, atravesarán la placenta más rápidamente que aquellos con mayor polaridad. A pesar de ello, la mayoría de los medicamentos consiguen concentraciones simila- res a ambos lados de la placenta, por lo que desde un pun- to de vista práctico, cuando se prescribe un medicamento a una mujer embarazada se debe asumir que su paso al com- partimiento fetal es prácticamente inevitable. En general, la concentración del fármaco o sus metabolitos está in- fluenciada por su reabsorción, distribución, metabolismo y excreción en el individuo expuesto. A este respecto, no he- mos de olvidar los cambios fisiológicos que tienen lugar en la mujer durante la gestación, entre los que destacaría- mos los siguientes: 1.Disminución de la motilidad gastrointestinal y un au- mento de la perfusión en pulmones y piel. 2.Aumento del volumen plasmático y del agua corpo- ral total (lo que incrementa el volumen de distribución de los fármacos) y una disminución de las proteínas plasmáticas. 3.Aumento de la filtración glomerular. UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS DURANTE EL TERCER TRIMESTRE DE LA GESTACIÓN Elvira Rodríguez-Pinilla Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC) Sección de Teratología Clínica y Servicios de Información sobre Teratógenos (SITTE y SITE) Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid 51BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 09_medicamentos_AF.qxd 06/11/2003 12:28 Página 51 Estos cambios fisiológicos y "adaptativos" pueden con- llevar una reducción importante en las concentraciones de determinados fármacos. Además, hay que tener en cuen- ta el paso y la metabolización de los diferentes medica- mentos a través del saco de Yolk y de la placenta, y su posterior distribución, metabolismo y excreción en el em- brión o feto, sin olvidar la deglución fetal y reabsorción de las substancias desde el líquido amniótico. Por toda esta complejidad de situaciones, en la gran mayoría de los productos farmacéuticos que consume la embarazada no conocemos completamente su cinética durante la gestación. Por otro lado, no hemos de olvidar que el metabolis- mo de muchos medicamentos es sensiblemente más len- to en el feto y/o neonato que en el adulto. Como ejem- plos podemos citar las benzodiacepinas y los analgésicos opiáceos (como la meperidina utilizada con frecuencia co- mo paliativo del dolor durante el trabajo de parto), cuyos efectos en el recién nacido se pueden prolongar días e in- cluso semanas después del nacimiento [Moreland y col., 1983]. Tipos de Efectos Adversos Tal y como hemos apuntado al comienzo de este artí- culo, el consumo de medicamentos por la mujer embara- zada puede conllevar diversos tipos de efectos adversos so- bre el embrión/feto (Toxicidad del Desarrollo), cuya aparición y severidad dependerá del tipo de medicamento y su me- canismo de acción, de las dosis empleadas y del momen- tode la exposición. Esta toxicidad del desarrollo puede pues, manifestarse de distintas maneras. Así: • Abortos Espontáneos: tras exposiciones durante las primeras semanas de gestación. • Anomalías Estructurales: constituyen el efecto más preocupante de las exposiciones durante la organo- génesis, cuyo periodo crítico sería entre los días 20 y 70 desde Fecha de la Ultima Regla (FUR). • Toxicidad Fetal: serían aquellos efectos ocurridos du- rante el periodo fetal, es decir, a partir del día 70 des- de FUR. Las manifestaciones de la existencia de una to- xicidad fetal son múltiples e incluirían: — Retraso del crecimiento intrauterino. — Muerte fetal. — Carcinogénesis transplacentaria. — Alteraciones funcionales postnatales reversibles, tales como sedación, hipoglucemia, alteraciones de la fre- cuencia cardiaca, síndromes de abstinencia/depriva- ción, entre otras. — Alteraciones del Sistema Nervioso Central, incluyen- do alteraciones motoras, del comportamiento, del aprendizaje y retraso mental. — Otras Alteraciones: de la reproducción, de la función endocrina, de la inmunidad, del metabolismo, de la capacidad auditiva y de cualquier otra función fisioló- gica. Es importante resaltar, que muchos de los efectos arri- ba enumerados no van a ser detectados en el momento del nacimiento, sino semanas, meses, o incluso años después (tales como la toxicidad sobre el SNC, o alteraciones de la reproducción o de la función endocrina). Esto hace que tras la identificación en el individuo de uno de estos efectos de aparición tardía, sea muy difícil relacionarlo con exposicio- nes maternas a medicamentos en los últimos estadios del embarazo, y aún de mayor dificultad es poder llegar a cuan- tificar el riesgo. Fármacos con Probada Toxicidad Fetal/Neonatal A continuación, presentamos aquellos medicamentos (o grupos de medicamentos) de los que existen evidencias consistentes de efectos adversos fetales y/o neonatales, tras su administración durante los últimos meses del embara- zo (Tabla 1). Debido a que prácticamente de todos los medicamen- tos cabría esperar algún tipo de reacción adversa en un in- dividuo expuesto, vamos a comentar sólo aquellos produc- tos cuyo consumo durante la gestación no sea excepcional y de los cuales dispongamos de documentación contras- tada: Consumo de Medicamentos durante el Tercer Trimestre de la Gestación Hemos analizado la evolución del consumo de medi- camentos en el tercer trimestre de la gestación durante el periodo Abril de 1980 a Junio de 2002, en la población de controles (recién nacidos sin defectos congénitos) de la base de datos del ECEMC. Para ello, los hemos agrupado siguiendo la Clasificación Anatómica de Medicamentos (Catálogo de Especialidades Farmacéuticas del Consejo General de Colegios Oficiales de Farmacéuticos, 2002) (Gráficas 1-10). UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS DURANTE EL TERCER TRIMESTRE DE LA GESTACIÓN BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389352 09_medicamentos_AF.qxd 06/11/2003 12:28 Página 52 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS DURANTE EL TERCER TRIMESTRE DE LA GESTACIÓN 53 TABLA 1 MEDICAMENTOS DE PROBADA TOXICIDAD FETAL/NEONATAL (TRAS SU UTILIZACIÓN DURANTE EL TERCER TRIMESTRE DE LA GESTACIÓN) • Acido Valproico: hepatotoxicidad, hipoglucemia, afribrinogenemia y hemorragia. Hiperexcitabilidad y disfunción neurológica. • Alcanfor/mentol: fallo respiratorio y muerte neonatal. • Aminoglucósidos (estreptomicina): ototoxicidad (vestibular y coclear). • Analgésicos narcóticos (morfina, codeína, metadona, fentanilo, propoxifeno, meperidina, pentazocina...): depresión del SNC, depresión respiratoria, alteración en la succión, temperatura corporal y Síndrome de abstinencia (cianosis, irritabilidad, hipertonía, vómitos y diarrea). • Andrógenos (danazol): virilización fetos femeninos (hipertrofia de clítoris). • Antidepresivos tricíclicos (clomipramina, imipramina...): Síndrome de abstinencia (irritabilidad, respiración rápida, cianosis, cólicos, al- teración de la termorregulación). • Antidepresivos inhibidores de la recaptación de serotonina (fluoxetina, paroxetina...): Síndrome de abstinencia (distrés respirato- rio, cianosis al comer, nerviosismo, alteraciones del tono muscular), convulsiones (por disminución del umbral convulsivo) y trastornos hemorrágicos (disminución de la serotonina en los trombocitos y aumento de la fragilidad vascular). • Antihistamínicos (de primera generación: difenidramina, hidroxicina...): Síndrome de Abstinencia (temblor generalizado y diarrea) ha sido descrito en hijos de mujeres tratadas durante toda la gestación. Fibroplasia retrolental en prematuros (tras el tratamiento durante las dos semanas previas al parto). • Antimaláricos (quinina, cloroquina, hidroxicloroquina...): incremento de la secreción de insulina e hipoglucemia. • Antitiroideos (propiltiouracilo, metimazol): hipotiroidismo y bocio. • Ac. Acetilsalicílico y otros AINE´s: cierre prematuro del ductus arteriosus, oligoamnios, disminución de la agregación plaquetaria, supresión parcial de la producción de tromboxano B, hemorragia (incremento en la frecuencia de hemorragia intraventricular en pre- maturos o recién nacidos de bajo peso). • Barbitúricos (fenobarbital): Enfermedad hemorrágica y Síndrome de Abstinencia: • Benzodiacepinas (clordiacepóxido, clonazepam, diazepam...): Síndrome de Abstinencia ("Floppy infant síndrome"): hipotonía, letar- go, disminución de la succión, alteración en la termorregulación y cianosis. • Betabloqueantes (propranolol, atenolol...): bradicardia e hipotensión (reversible), CIR. • β − Simpaticomiméticos por vía sistémica (salbutamol): incremento de la frecuencia cardiaca, alteración de la presión sanguínea. • Cloranfenicol: síndrome Gris en el recién nacido (vómitos, rechazo a la lactancia, respiración irregular, distensión abdominal, coloración gris, hipotermia, colapso circulatorio y muerte), agranulocitosis. • Codeína: Síndrome de abstinencia (temblor, ictericia, diarrea), depresión respiratoria. • Corticoides: disfunción neurológica, restricción del crecimiento, disminución del peso del pulmón y efectos endocrinos (observado sólo en RN prematuros de mujeres expuestas al tratamiento con corticoides para maduración del pulmón fetal en más de una ocasión). • Derivados cumarínicos: hemorragia (intracraneal), prematuridad, muerte perinatal, bajo peso. • Diuréticos: inhibidores de la anhidrasa carbónica, tiacidas: Acidosis metabólica, hipocalcemia, hipomagnesemia, alteraciones electrolíticas. • Fenitoína: alteración de la coagulación, CIR, retraso psicomotor, tumores neuroectodérmicos (neuroblastomas). • Fenotiacinas (clorpromacina, promacina, prometacina, haloperidol...): depresión respiratoria, síndrome de disquinesia tardía (extrapi- ramidalismo), íleo paralítico, alteración de la agregación plaquetaria. • Hidralacina: disminución de la perfusión placentaria, disminución de la oxigenación, trombocitopenia. • IECA's (captopril, enalapril, losartan, candesartan): anuria neonatal (muerte neonatal), CIR, prematuridad, ductus arteriosus persistente. • Inmunosupresores (azatioprina, ciclosporina A): inmunosupresión, leucopenia y/o pancitopenia. (CIR?) • Iodo: hipotiroidismo neonatal; I131: tiroidectomía. • Isoniacida: toxicidad del SNC (sólo si se administra sin vitamina B6). • Litio: hipotonía, cianosis, bradicardia, hipotiroidismo, cardiomegalia, hepatomegalia, hemorragia gastrointestinal, diabetes insípida ne- frogénica, ictericia. • Minoxidil: hipertricosis. • Paracetamol (dosis altas): hepatotoxicidad. • Progestágenos (norderivados): masculinización (hipertrofia de clítoris). • Quinina: daño del nervio auditivo (hipoacusia), hipoplasia del nervio óptico, ictericia, hemólisis en niños con deficiencia de la G6PD, hi- poglucemia. • Rifampicina: enfermedad hemorrágica del recién nacido (la profilaxis con vitamina K1 evita la aparición del efecto adverso). • Sulfamidas: hiperbilirrubinemia, ictericia. • Sulfonilurea: hipoglucemia. 09_medicamentos_AF.qxd 06/11/2003 12:28 Página 53 Durante este periodo, el ECEMC controló un total de 1.942.617 nacimientos consecutivos, de los cuales 32.211 presentaron algún tipo de malformación mayor y/o menor (casos) y 31.134 fueron seleccionados como con- troles. Esta población de controles es, tal y como ya hemos comentado, sobre la que hemos analizado los datos de con- sumo. Cuatro de los diez grupos analizados han mostrado un claro y significativo incremento en el consumo a lo largo de los años analizados. Estos grupos han sido: Grupo B (San- gre y órganos hematopoyéticos) (Gráfica 2), Grupo H (Te- rapia Hormonal) con un incremento más llamativo en los úl- timos años (Gráfica 6), Grupo J (Terapia Antiinfecciosa) (Gráfica 7) y Grupo N (Sistema Nervioso Central) (Gráfica 9). Por su parte, el consumo de los Grupos C (Aparato Car- diovascular) (Gráfica 3), D (Terapia Dermatológica) (Gráfica 4), G (Terapia Genitourinaria incluyendo Hormonas Se- xuales)( Gráfica 5) y M (Aparato Locomotor) (Gráfica 8), aun- que vemos que sufrió un incremento durante los primeros años del estudio, posteriormente se ha mantenido más o menos constante, es decir, sin una clara tendencia de in- cremento o descenso en su uso por la embarazada. Por último, en los dos grupos restantes (A y R), el con- sumo durante el tercer trimestre de la gestación parece es- tar disminuyendo, al menos durante los últimos años. En los medicamentos incluidos en el Grupo A (Aparato Di- gestivo y Metabolismo) (Gráfica 1), cabe resaltar que su uti- lización sufrió un fuerte incremento hasta el año 1992, mo- mento a partir del cual comenzó a disminuir. En el Grupo R (Aparato Respiratorio) (Gráfica 10), igualmente, incremen- tó su consumo hasta el año 1988, momento a partir del cual viene mostrando una clara tendencia de descenso. En la Tabla 2, se ofrece una visión del consumo actual (periodo 2001-2002) de medicamentos durante el tercer trimestre de la gestación en nuestro país, mostrando, por orden decreciente, la media de consumo de cada uno de los grupos. Podemos resaltar que en los últimos años, el grupo de medicamentos de mayor utilización durante el último tri- mestre de la gestación es el Grupo B: Sangre y órganos hematopoyéticos, (que incluye preparados de hierro y el ácido fólico), con un consumo cercano al 80% del total de embarazadas. El segundo grupo en cuanto a su frecuencia de uso, si bien con un consumo sensiblemente inferior (no llega al 40%) es el Grupo A: Aparato digestivo y meta- bolismo (que incluye los polivitamínicos prenatales). Discusión y Comentarios Según hemos podido constatar en los resultados de es- te trabajo, los medicamentos más consumidos en la ac- tualidad por la mujer embarazada en nuestro medio son aquellos incluidos en los grupos de "Sangre y Órganos He- matopoyéticos", "Aparato Digestivo y Metabolismo", "Sis- tema Nervioso" y "Terapia Antiinfecciosa". Tres de estos cuatro grupos, exceptuando el grupo Aparato Digestivo y Metabolismo, además de ser los más consumidos, inclu- yen medicamentos cuyo consumo continúa incremen- tándose. El grupo "Sangre y Órganos Hematopoyéticos" incluye los preparados tanto con hierro como con ácido fó- lico (o combinaciones de ambos), y nos parece que tanto su alto consumo (alrededor del 80% en la actualidad), como el incremento que se sigue observando, traduce un mayor y mejor cuidado de la mujer en el último periodo de la gestación. El amplio consumo del grupo "Sistema Nervioso Cen- tral" (que incluye, entre otros medicamentos, a los analgé- sicos) observado en nuestros datos, como su incremento mantenido a lo largo de los años, se debe al paracetamol. El hecho de que este analgésico no narcótico, no presente UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS DURANTE EL TERCER TRIMESTRE DE LA GESTACIÓN BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389354 TABLA 2 CONSUMO DE MEDICAMENTOS DURANTE EL TERCER TRIMESTRE DE LA GESTACIÓN EN MADRES DE CONTROLES DURANTE LOS AÑOS 2001 Y 2002 Sangre y Órganos Hematopoyéticos (B) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 77,85 Aparato Digestivo y Metabolismo (A) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38,25 Sistema Nervioso (N) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17,71 Terapia Antiinfecciosa (J) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 8,23 Terapia Genitourinaria (G) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 6,20 Aparato Cardiovascular (C) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3,34 Aparato Respiratorio (R) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 2,01 Terapia Dermatológica (D) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1,67 Terapia Hormonal (H) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 1,52 Aparato Locomotor (M) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 0,55 Grupo Terapéutico (Grupo) Porcentaje de Consumo 09_medicamentos_AF.qxd 06/11/2003 12:28 Página 54 los potentes efectos adversos que tanto el ácido acetilsali- cílico como los AINEs en general tienen en el último trimes- tre de la gestación (ver Tabla 1), hace que cada día se pres- criba más como alternativa segura en el tratamiento del dolor leve a moderado durante el embarazo y, en nuestra opinión, también puede considerarse como un indicador de buena praxis médica. Respecto al grupo "Terapia Antiinfeciosa por Vía Sisté- mica", también con un alto consumo que continúa incre- mentándose, es difícil, sin un análisis más en profundidad, BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS DURANTE EL TERCER TRIMESTRE DE LA GESTACIÓN 55 GRÁFICA 1 GRUPO A - APARATO DIGESTIVO Y METABOLISMO: Distribución Anual del Consumo (tercer Trimestre) 1976 79 85 88 91 94 97 00 Años 0 10 20 30 40 50 60 70 Porcentaje 82 X = 68,23 ; p<0,000001 2 1 GRÁFICA 2 GRUPO B - SANGRE Y ORGANOS HEMATOPOYETICOS: Distribución Anual del Consumo (tercer Trimestre) 1976 79 85 88 91 94 97 00 0 15 30 45 60 75 90 Porcentaje 82 X = 5859,65 ; p<0,000001 2 1 Años GRÁFICA 3 GRUPO C - APARATO CARDIOVASCULAR: Distribución Anual del Consumo (Tercer Trimestre) 1976 79 85 88 91 94 97 00 0 1 2 3 4 5 6 7 Porcentaje 82 X = 5,16 ; p=0,023 2 1 Años 0 0,5 1 1,5 2 2,5 3 3,5 GRÁFICA 4 GRUPO D - TERAPIA DERMATOLOGICA: Distribución Anual del Consumo (Tercer Trimestre) 1976 79 85 88 91 94 97 00 Porcentaje 82 X = 133,68 ; p<0,000001 2 1 Años 09_medicamentos_AF.qxd 06/11/2003 12:28 Página 55 explicar las causas de su cada vez mayor utilización. Algo obvio es, no obstante, que los antibióticos de mayor uso, tales como las penicilinas, los macrólidos, las cefalospori- nas, la fosfomicina, etc., son fármacos sin evidencias de ries- go teratogénico ni de otros efectos adversos, y son ellos pre- cisamente de los que se está incrementando su uso durante la gestación. El resto de antibióticos, y en especial aquellos de los que se ha descrito toxicidad fetal (tales como las te- traciclinas, el cloranfenicol, los aminoglucósidos y, más re- cientemente, las quinolonas), su uso es cada vez menor [Ro- dríguez-Pinilla y cols., 2001]. Todo ello, puede asimismo interpretarse, como signo de una buena práctica médica. UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS DURANTE EL TERCER TRIMESTRE DE LA GESTACIÓN BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389356 GRÁFICA 5 GRUPO G - TERAPIA GENITOURINARIA, INC. HORMONAS SEXUALES: Distribución Anual del Consumo (Tercer Trimestre) 1976 79 85 88 91 94 97 00 0 1 3 4 5 6 7 8 Porcentaje 82 X = 22,86 ; p<0,000001 2 1 2 Años GRÁFICA 6 GRUPO H - TERAPIA HORMONAL: Distribución Anual del Consumo (Tercer Trimestre) 1976 79 85 88 91 94 97 00 0 0,4 1,2 1,6 2 Porcentaje 82 X = 80,14 ; p<0,000001 2 1 0,8 Años GRÁFICA 7 GRUPO J - TERAPIA ANTIINFECCIOSA VIA SISTEMICA: Distribución Anual del Consumo (Tercer Trimestre) 1976 79 85 88 91 94 97 00 0 2 4 6 8 10 12 Porcentaje 82 X = 86,59 ; p<0,000001 2 1 Años 0 0,2 0,4 0,6 0,8 1 1,2 1,4 GRÁFICA 8 GRUPO M - APARATO LOCOMOTOR: Distribución Anual del Consumo (Tercer Trimestre) 1976 79 85 88 91 94 97 00 Porcentaje 82 X = 6,09 ; p=0,014 2 1 Años 09_medicamentos_AF.qxd 06/11/2003 12:28 Página 56 En este trabajo también hemos observado que hay tres grupos de medicamentos que, a diferencia de los anterio- res, están disminuyendo su consumo en los últimos años. Estos son el grupo de "Aparato Digestivo y Metabolismo", "Terapia Dermatológica" y "Aparato Respiratorio". La dis- minución observada a partir del año 1992 del grupo "Aparato Digestivo y Metabolismo" es un hecho que me- rece la pena comentar. El uso de los medicamentos de es- te grupo por la mujer embarazada es a expensas, funda- mentalmente de dos tipos de medicamentos: los polivitamínicos prenatales y los antieméticos. La disminución observada en los últimos años está ocurriendo a expensas de un menor uso de polivitamínicos prenatales, consecuencia que se pue- de explicar, por el incremento progresivo del uso de ácido fólico, que podría estar sustituyendo en algunos casos, a la prescripción de las multivitaminas. Este hecho nos preo- cupa ya que durante las gestación (y más aún al final de la misma) las "necesidades" maternas de la mayoría de las vi- taminas están aumentadas. Esta situación puede, no obs- tante, servir de alerta al colectivo de ginecólogos para que, al menos, se replantee la manera más idónea de la suplementación con vitaminas en el último trimestre del em- barazo. Por último, el descenso en el consumo del grupo "Aparato Respiratorio" lo interpretamos, de nuevo, como posible indicador de una buena práctica médica. Este gru- po incluye gran cantidad de especialidades farmacéuticas anticatarrales con más de un principio activo, entre los cua- les, casi sistemáticamente, aparece un potente vasocons- trictor (simpaticomiméticos alfa-adrenérgicos). Esos princi- pios activos, utilizados como descongestionantes, tienen el potencial riesgo de producir disminución del flujo sanguí- neo uterino y la consiguiente hipoxia y/o alteración de la fre- cuencia cardiaca fetal. Por ello, y dado que hay otras alter- nativas terapéuticas en el manejo de estos procesos, en su mayoría banales nos parece un buen signo la disminución de su utilización por la embarazada en el tercer trimestre de la gestación. Finalmente, queremos comentar que el hecho de que el clínico conozca los posibles efectos secundarios derivados de la exposición materna a medicamentos durante la ges- tación es de gran importancia. En primer lugar, porque fa- cilitará un uso racional de fármacos durante el tercer tri- mestre de la gestación, ya que se podrá elegir, entre las diferentes alternativas posibles, el medicamento con me- nos efectos adversos fetales/neonatales. En segundo lugar, porque favorecerá el adecuado ma- nejo del neonato, puesto que al conocer la causa de los sig- nos y/o síntomas que presente el recién nacido (hipertermia, hiperbilirrubinemia, taquicardia, irritabilidad, convulsiones, etc.), se podrá precisar más adecuadamente el tratamien- to, pronóstico e información a la familia. Es de una gran importancia pues, que el pediatra/neo- natólogo, ante un paciente con retraso del crecimiento in- trauterino o cualquier otro signo de toxicidad neonatal, investigue sobre el consumo materno de medicamentos du- BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS DURANTE EL TERCER TRIMESTRE DE LA GESTACIÓN 57 GRÁFICA 9 GRUPO N - SISTEMA NERVIOSO: Distribución Anual del Consumo (Tercer Trimestre) 1976 79 85 88 91 94 97 00 0 3 6 9 12 15 18 Porcentaje 82 X = 108,03 ; p<0,000001 2 1 Años GRÁFICA 10 GRUPO R - APARATO RESPIRATORIO: Distribución Anual del Consumo (Tercer Trimestre) 1976 79 85 88 91 94 97 00 0 0,5 1,5 2 2,5 3 3,5 5 Porcentaje 82 X = 6,83 ; p=0,009 2 1 1 4 4,5 Años 09_medicamentos_AF.qxd 06/11/2003 12:28 Página 57 rante la gestación y especialmente, durante los últimos es- tadios de la misma incluido el parto. Referencias Athinarayanan P, Pierog SH, Nigam SK, Glass L (1976): Chlordizaepo- xide withdrawal in the neonate. Am J Obstet Gynecol 124:212-3. Calmels C, Dubost JJ, Jasmin-Lebrun C, Sauvezie B (1999): A new ca- se of NSAID-Induced infertility. Rev Rehum 66:167-168. García Alonso F, Rodríguez-Pinilla E (2001): Exposición a antiinflama- torios no esteroideos y alteraciones de la fertilidad femenina. Bo- letín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie IV, nº6: 35-38. (ISSN:0210-3893). Mendonca LL, Khamashta MA, Nelson-Piercy C, Hunt BJ, Hughes GR (2000): Non-steroidal anti-inflammtory drugs as a posible cause for reversible infertility. Rheumatology 39(8):880-882. Moreland TA, Brice JE, Mohamdee O, Walker CH (1983): The influen- ce of dose-delivery time interval on neonatal plasma pethidine levels. Acta Obstet Gynecol Scand 62: 549-553. Rodríguez-Pinilla E, Pavón de Paz MT, Mejías Pavón C, Martínez-Frías ML (1997): Consumo de Antibióticos durante la gestación. Bole- tín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie IV, nº 2:29-37. Smith G, Roberts R, Hall C, Nuki G (1996): Reversible ovulatory failure associated with the development of luteinized unruptured follicles in women with inflammatory arthritis taking non-steroidal anti-in- flammatory drugs. British Journal of Rheumatology 35: 458-462. UTILIZACIÓN DE MEDICAMENTOS DURANTE EL TERCER TRIMESTRE DE LA GESTACIÓN BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389358 09_medicamentos_AF.qxd 06/11/2003 12:28 Página 58 III. RESULTADOS DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS SOBRE LOS DATOS DEL ECEMC 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 59 Introducción Es un hecho comprobado que cada vez nacen menos ni- ños con defectos congénitos en España, como ya se ha ve- nido comentando en Boletines anteriores [Rodríguez-Pini- lla y cols., 2002]. En principio, esto podría valorarse como algo positivo. Sin embargo, es necesario profundizar en las razones de ese descenso para conocer su auténtico sig- nificado. Tal disminución en el número de niños con ano- malías es atribuible, fundamentalmente, al impacto de las interrupciones voluntarias del embarazo (IVEs) en los ca- sos en que se detectan alteraciones en el feto. Esto indica que la patología no se evitó, ya que se produjo la alteración del desarrollo embrionario. Lógicamente, con los avances que se están produciendo en el campo del diagnóstico pre- natal, cada vez es posible detectar más anomalías y más pre- cozmente, incluso con técnicas no invasivas. Como conse- cuencia de esos progresos, está aumentando el número de IVEs, no sólo en nuestro país, sino también en el resto del mundo desarrollado [ICBDMS, 2002; EUROCAT, 2002]. Por consiguiente, no se está ejerciendo la prevención primaria (que es la que evita que se produzca la patología). Mediante la investigación se pretende conocer las cau- sas y los mecanismos por los cuales se altera el desarrollo pre- natal, para poder establecer auténticas medidas de pre- vención primaria, y lograr así que los niños nazcan sanos. Lo cierto es que aunque se conocen las causas de alrededor del 40-45% de los defectos congénitos, para la gran mayoría de ellos son desconocidas. Por ello es esencial continuar y po- tenciar la investigación sobre defectos congénitos. Por otra parte, aunque disponemos de algunas medidas para prevenir la aparición de defectos congénitos en el em- brión y feto, las posibilidades de actuación son muy limita- das. A pesar del incremento de la cultura sanitaria de la po- blación, ésta no es aún una realidad social, sino que se alcanza básicamente en un grupo poblacional aún demasiado pe- queño. El resultado es que los defectos congénitos se siguen produciendo, se interrumpen cada vez más gestaciones por este motivo y continúan naciendo niños con anomalías, fun- damentalmente en los grupos más desfavorecidos social- Summary Title: Surveillance of congenital anomalies in Spain in the last 23 years (period 1980-2002) We have analysed data from the ECEMC database, gathered in the period 1980-2002, during which a total of 1,838,654 newborn infants were surveyed. The ECEMC programme covered 25.6% of total births occurred in Spain in 2001. We have calculated the global frequency of infants with congenital anomalies in different periods of time (before or after the passing of the law permitting voluntary interruption of gestation -VIG- following prenatal detection of anomalies). This allows to figure out the baseline frequency of congenital anomalies (corresponding to the period 1980-1985), and to assess the impact of VIG on the birth prevalence by comparing the baseline frequency of congenital anomalies with the frequency registered after 1985. The global frequency is decreasing over the years, and in 11 out of 17 Spanish Autonomic Regions we have also observed significant decreases of the frequency along the time. All those decreases are attributable to VIG. We have also studied the time distribution of the frequency of some selected anomalies, as well as their geogra- phical distribution, and both are highly influenced by VIG. Nevertheless, the information on VIG is rather scarce. We consider that if it is not registered on a routine basis, it will be impossible to perform analytic studies on the causes of birth defects and to evaluate any pre- ventive measure. Another question that will have to be approached in years to come is the distribution of birth defects depending on the country the parents come from, as immigration from other countries is increasing in Spain. Finally, we consider that even though the birth prevalence of these pathologies is decreasing as a consequence of the prenatal diagno- sis and the possibility of voluntarily interrupting the gestation, it is necessary to search for primary prevention measures in order to get infants being born healthy. VIGILANCIA EPIDEMIOLOGICA DE ANOMALIAS CONGENITAS EN ESPAÑA EN LOS ULTIMOS 23 AÑOS (PERIODO 1980-2002) E. Bermejo1, L. Cuevas1, J. Mendioroz1, M.L. Martínez-Frías1,2 1 ECEMC. Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC). Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Sanidad y Consumo. Madrid. 2 Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid. 60 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 60 mente. Esto conlleva una gran carga personal, emocional, social, económica y de toda índole, incluso en los casos en los que se interrumpe la gestación. Sin embargo, se ha pro- gresado mucho en cuanto a la sensibilización frente a este tipo de patologías de baja frecuencia (hoy llamadas "En- fermedades raras"). De hecho, se han elaborado algunos planes de acción específicos como el "Programa de Ac- ción Comunitaria sobre Enfermedades Raras", adoptado por el Parlamento Europeo y el Consejo de Europa en 1999, con vigencia hasta el fin de 2003. Por otra parte, por deci- sión del Consejo de la Unión Europea (3 de diciembre de 2001), se declaró el año 2003 como el "Año Europeo de las Personas con Discapacidad". Esto dió lugar en febrero de este año a una Declaración Institucional del Congreso de los Diputados sumándose a dicha celebración y reconociendo que se trata de un "grupo de población que debe constituir un eje de atención preferente de la acción de los poderes públicos". Pero aún queda un largo camino por recorrer y, aspectos como la prevención, se pueden considerar toda- vía asignaturas pendientes. Los resultados de la difusión de los conocimientos ac- tuales, de la educación para la salud de los recién nacidos, y de nuestra investigación, que se plasman en forma resu- mida en este Boletín, constituyen un intento de contribuir a la formación de los profesionales del Sistema Nacional de Salud en estos temas. Porque sólo a través de la promoción de la investigación y la formación continuada de los profe- sionales de la salud en esta materia, así como con el inter- cambio de información entre los distintos agentes impli- cados en los diversos aspectos que conlleva la atención a los afectados y sus familias, será posible ir obteniendo y apli- cando las medidas de prevención primaria. Una de las vertientes de la investigación sobre los de- fectos congénitos es la vigilancia epidemiológica de series consecutivas de casos, analizando las distintas distribucio- nes de la frecuencia por tiempo, área geográfica, temporo- espacial, etc. Este tipo de análisis nos informa de la existencia de variaciones anómalas de las frecuencias en cuanto se pro- ducen, lo que permite su investigación temporal y espacial en busca de las posibles causas. En este capítulo mostraremos algunos de los principa- les resultados de la vigilancia epidemiológica llevada a ca- bo en el ECEMC. Material y Métodos 1. Material El ECEMC se creó en 1976, hace ya más de 27 años, y se define como un programa de investigación clínico-epide- miológica de los niños que nacen con defectos congénitos. Dicha investigación se basa en los datos obtenidos mediante un sistema permanente de registro de niños recién nacidos, que tiene base hospitalaria y es de tipo caso-control. En el ECEMC se definen como casos aquellos niños que presen- tan algún defecto mayor o menor detectable durante los tres primeros días de vida mediante cualquiera de los mé- todos rutinarios de exploración de los neonatos. Para cada niño malformado que nace en cualquiera de los hospitales colaboradores se selecciona un control, definido como el si- guiente nacimiento del mismo sexo que el malformado, que ocurre en el mismo hospital, siempre que no presente de- fectos congénitos. Los protocolos del ECEMC incluyen más de 300 datos por cada niño (sea caso o control), referen- tes a la historia obstétrica y familiar, enfermedades agudas y crónicas maternas, enfermedades y tratamientos crónicos paternos, exposición prenatal a medicamentos y otros pro- ductos químicos, a factores físicos, exposiciones ocupa- cionales, y otras ocurridas durante el embarazo. Se obtiene además el cómputo de nacimientos ocurridos en el hospi- tal, que constituyen los denominadores para efectuar el cál- culo de las frecuencias de defectos congénitos. La meto- dología del ECEMC está descrita en el "Manual Operacional del ECEMC" [Martínez-Frías, 2003], que recoge la norma- tiva común que rige todo el funcionamiento del mismo. A lo largo de los últimos 27 años, siguiendo esa meto- dología, se han controlado cerca de 2 millones de niños recién nacidos, procedentes de un total de 139 hospitales ubicados en las 17 Comunidades Autónomas españolas y en el Principado de Andorra. Se ha recogido información de 32.888 niños malformados y un número similar de re- cién nacidos no malformados (controles). En el último capítulo de este Boletín figura la relación de todos los cen- tros que participan (actualmente colaboran 84 hospitales) o que han participado en el ECEMC. Los más de 400 mé- dicos que colaboran desde dichos hospitales se detallan en el penúltimo capítulo de este Boletín, e integran el Gru- po Periférico del ECEMC. Por su parte, el Grupo Coordi- nador del ECEMC, que desde el pasado año desarrolla su actividad en el CIAC (Centro de Investigación sobre Ano- malías Congénitas) del Instituto de Salud Carlos III del Mi- nisterio de Sanidad y Consumo, en Madrid, está consti- tuido por biólogos, médicos y especialistas en Estadística e Informática. Ambos grupos, que desde 1976 constitu- yen lo que hoy se considera una "Red temática de in- vestigación" sobre los defectos congénitos, mantienen una estrecha colaboración para desarrollar la investiga- ción en forma multidisciplinaria, abarcando las áreas de Epidemiología, Dismorfología, Genética clínica, Citoge- nética de alta resolución y molecular, Teratología, Pedia- tría, Obstetricia y diagnóstico prenatal. En la Sección VI de BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERIODO 1980-2001) 61 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 61 este Boletín se incluye una relación de las publicaciones en las que se hallan recogidos los resultados de dicha inves- tigación. a) Población estudiada En la Tabla 1 mostramos el tamaño de la población es- tudiada por el ECEMC en diferentes periodos de tiempo. Des- de Abril de 1976 hasta Diciembre de 2002, que es el último año analizado, se controlaron un total de 1.970.884 recién nacidos vivos (RNV) de los que 32.294 (1,64%) presentaban defectos congénitos. Desde Enero de 1980, momento en que se empezaron a recoger datos sobre recién nacidos muer- tos (RNM), hasta Diciembre de 2002, se registraron 11.749 RNM, de los que 594 (5,06%) fueron malformados. Bajo esos datos globales, en la mitad inferior de la Tabla 1, figura el total de recién nacidos (vivos o muertos) con- trolados en 3 periodos de tiempo: antes de la aprobación en España de la ley por la que dejó de ser punible la inte- rrupción del embarazo tras la detección prenatal de defec- tos congénitos (periodo 1980-85), después de dicha apro- bación (1986-2001) y el año 2002. La población total de recién nacidos controlados en el periodo estudiado en es- te capítulo (1980-2002), asciende a 1.838.654 neonatos, de los que en 30.531 (1,66%) se detectaron defectos con- génitos. A éstos se pueden añadir los recién nacidos vivos controlados en el periodo comprendido entre 1976 y 1979, que figuran en la primera línea de la tabla. b) Cobertura del registro del ECEMC En la Tabla 2 se muestra la cobertura del registro de na- cimientos del ECEMC, para ofrecer una idea acerca de la re- presentatividad de los datos obtenidos con respecto al to- tal de nacimientos ocurridos en España y en cada una de las diversas Comunidades Autónomas (CC.AA.). Las cifras corresponden al año 2001, que es el último sobre el cual existen datos publicados por el Instituto Nacional de Esta- dística (INE) [2003], que es la fuente utilizada para efectuar el contraste. Para cuantificar dicha cobertura se ha calculado el por- centaje que representan los nacimientos registrados por el ECEMC en cada Comunidad en el año 2001, con respecto al número total de niños recién nacidos contabilizados por el INE en el mismo periodo. La cobertura total del regis- tro del ECEMC en el año 2001 fue del 25,6% de los nacimientos nacionales, puesto que del total de 403.859 nacimientos ocurridos en España en 2001, el ECEMC con- troló 103.404. Con respecto a la cobertura en las distintas CC.AA., sal- vo en la Comunidad Foral de Navarra (que no colaboró con el ECEMC en 2001), en las Ciudades Autónomas de Ceuta y Melilla (que nunca han colaborado) y en las Islas Baleares (donde la cobertura fue del 9,17%), en el resto de las Co- munidades, la cobertura fue superior al 10%. Las cifras más elevadas se alcanzaron en La Rioja, la Región de Murcia, Cantabria, Castilla-La Mancha y Extremadura. 2. Métodos La distribución secular de la frecuencia de los defectos seleccionados se ha estudiado mediante un análisis de re- gresión lineal (test de la chi-cuadrado con un grado de li- bertad). Dicho test permite concluir, en primer lugar, si la tendencia (creciente o decreciente) de la frecuencia a lo lar- go del tiempo es lineal y, en segundo lugar, si esa tendencia es significativa. El valor de b (pendiente de la recta a la cual se ajusta la distribución de la frecuencia) que ofrece este análisis es muy informativo, ya que indica cuál es la ten- dencia: si b es positiva indica que existe una tendencia cre- ciente en el tiempo, y si b es negativa indica que la ten- dencia es de disminución a lo largo de los años. Cuanto mayor es el valor absoluto de b, más vertical es la recta (más intensa es la caída o el incremento de la frecuencia). VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERIODO 1980-2001) BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389362 TABLA 1 POBLACIÓN ESTUDIADA EN LOS DIFERENTES PERIODOS DE TIEMPO Total recién nacidos vivos Periodo: Abril 1976-diciembre 1979 .............................................................. 2.357 1,64 143.979 Periodo: 1980-2002 ...................................................................................... 29.937 1,64 1.826.905 Total recién nacidos muertos Periodo: 1980-2002 ...................................................................................... 594 5,06 11.749 Total recién nacidos vivos+muertos Periodo: 1980-1985 ...................................................................................... 8.488 2,22 382.390 Periodo: 1986-2001 ...................................................................................... 20.823 1,55 1.345.310 Periodo: 2002 ................................................................................................ 1.220 1,10 110.954 Malformados Nº. % Total RN 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 62 Para el análisis de la distribución por Comunidades Autónomas, se ha aplicado el test de homogeneidad (chi- cuadrado con k-1 grados de libertad, siendo "k" el núme- ro de áreas geográficas con datos especificados en cada pe- riodo de tiempo). La interpretación del test, cuando éste es significativo, es que la distribución geográfica de la preva- lencia en el periodo estudiado es heterogénea, es decir que existen diferencias entre las frecuencias registradas en las distintas Comunidades. Se han considerado estadísticamente significativos aque- llos resultados que implican un valor de "p" inferior a 0,05. Resultados y Discusión de los mismos 1. Prevalencia Global de Defectos Congénitos La prevalencia neonatal de defectos congénitos detec- tables durante los 3 primeros días de vida en el año 2002 fue el 1,10% (Tabla 1), o lo que es lo mismo, 11 de cada 1.000 recién nacidos (vivos o muertos) presentaron defectos con- génitos detectables durante las primeras 72 horas de vida. En los datos incluidos en la Tabla 1 se refleja el paulati- no descenso que viene experimentando dicha prevalencia global, que ha disminuido desde el 2,22% registrado en el periodo 1980-1985 (periodo base o periodo de referencia de las frecuencias al nacimiento en nuestra población), pasando por el 1,55% en el periodo 1986-2001, y llegan- do hasta el citado 1,10% registrado en el año 2002. Como ya se ha comentado en los Boletines anteriores, los datos registrados en el periodo anterior al año 1986 aportan la frecuencia real de los distintos defectos congénitos al na- cimiento, al no estar influida por la realización de IVEs. En base a nuestros datos, interpretamos el descenso progre- sivo de la prevalencia como consecuencia, fundamental- mente, del impacto del diagnóstico prenatal de alteracio- nes y subsecuente interrupción de una cierta proporción de gestaciones. No obstante, además del referido impacto de las interrupciones de embarazos en los que el feto presen- ta alteraciones, la influencia de factores y actitudes pre- ventivas (como la planificación de las gestaciones, la suple- mentación periconcepcional con ácido fólico, el adecuado control médico del embarazo, la evitación de hábitos tóxi- cos como el tabaquismo o la ingestión de bebidas alcohóli- cas, etc.) podría estar empezando a contribuir a la dismi- nución de la frecuencia de recién nacidos con anomalías. 2. Prevalencia Global de Defectos Congénitos por Comunidades Autónomas y Hospitales Colaboradores Una de las muchas ventajas que ofrece la metodología del ECEMC es que al recogerse la información de forma uni- forme en todos los hospitales, se pueden analizar los da- BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERIODO 1980-2001) 63 TABLA 2 COBERTURA DEL REGISTRO DE NACIMIENTOS DEL ECEMC POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS (Según datos del INE para 2001) Andalucía ........................................................ 9.136 81.082 11,27 Aragón ............................................................ 1.583 10.382 15,25 Principado de Asturias ...................................... 1.615 6.934 23,29 Islas Baleares (a) .................................................. 900 (a) 9.815 9,17 (a) Canarias (b) ........................................................ 2.584 (b) 18.446 14,01 (b) Cantabria ........................................................ 3.440 4.236 81,21 Castilla-La Mancha .......................................... 11.835 16.168 73,20 Castilla y León .................................................. 6.634 17.559 37,78 Cataluña .......................................................... 9.594 64.957 14,77 Comunidad Valenciana .................................... 11.222 42.046 26,69 Extremadura .................................................... 5.286 9.830 53,77 Galicia .............................................................. 4.903 19.394 25,28 La Rioja ............................................................ 2.368 2.384 99,33 Comunidad de Madrid...................................... 13.128 59.923 21,91 Región de Murcia.............................................. 12.385 14.986 82,64 Com. Foral de Navarra ...................................... 0 5.696 0,00 País Vasco ........................................................ 6.791 17.782 38,19 Ceuta y Melilla .................................................. 0 2.239 0,00 TOTAL ............................................................ 103.404 403.859 25,60 (a) Los datos de Baleares se refieren exclusivamente a Mahón y Manacor (b) Actualmente, los datos de las Islas Canarias proceden sólo de Tenerife. COMUNIDAD AUTÓNOMA NACIMIENTOS EN EL ECEMC NACIMIENTOS EN ESPAÑA COBERTURAECEMC EN Año 2001 Año 2001 2001 (%) 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 63 tos para cada Comunidad Autónoma e interpretar los re- sultados de forma comparativa entre las distintas circuns- cripciones. Esto permite tener una visión global de la si- tuación de los defectos congénitos en todo el país. Como venimos exponiendo en los anteriores Boletines anuales, hay dos problemas que se plantean a la hora de estudiar la frecuencia de defectos congénitos al nacimien- to: las IVEs y la derivación de los embarazos de riesgo a hos- pitales de referencia capaces de proporcionar la asisten- cia más adecuada a la madre y al recién nacido. Estos aspectos han de tenerse en cuenta en la interpretación de los re- sultados. En la Tabla 3 mostramos la frecuencia global de defec- tos congénitos por Comunidades Autónomas y por hospi- tales, en los siguientes periodos de tiempo: 1) Periodo 1980-1985: considerado como periodo de re- ferencia o periodo basal. La frecuencia registrada du- rante el mismo es la frecuencia base. 2) Periodo 1986-2001: si se compara la frecuencia regis- trada en estos años con la observada en el periodo de referencia, la diferencia entre ambas cifras permite me- dir el impacto de las IVEs sobre la frecuencia neonatal de defectos congénitos. 3) El tercer y último periodo considerado es el año 2002, cuyos datos indican cuál es la frecuencia de defectos congénitos en el último año. La Tabla 3 está dividida en dos partes: la parte izquierda muestra la frecuencia de defectos congénitos en recién na- cidos en los tres periodos considerados, y la parte derecha incluye la frecuencia calculada al sumar los datos disponi- bles acerca de las IVEs a los de los recién nacidos (en los mis- mos periodos) y al considerar los partos referidos en sus hos- pitales de procedencia. Cada hospital está identificado por el número que tiene asignado en el ECEMC (en el apar- tado VIII del Boletín se puede consultar la lista de hospitales participantes en el Estudio) y han sido agrupados por Au- tonomías. Tanto en la mitad izquierda como en la mitad de- recha de la tabla, se ha analizado si existe una tendencia lineal creciente o decreciente de la frecuencia con el tiem- po, aplicando el test de tendencia lineal. En la columna en la que figura el porcentaje de casos con defectos congéni- tos en el año 2002, se han señalado con un asterisco las Au- tonomías y hospitales en los que existe un descenso lineal estadísticamente significativo de la frecuencia a lo largo de los tres periodos analizados, y con 2 asteriscos aquellos en los que se observa un incremento lineal estadística- mente significativo. Se han registrado datos sobre un total de 756 IVEs, pro- cedentes de 33 hospitales ubicados en 14 Comunidades Au- tónomas y el Principado de Andorra. Esos datos provienen sólo de los hospitales que han podido proporcionar esa in- formación, si bien ésta también podría estar sujeta a una no- tificación incompleta. De hecho, al ser muy pocos los hospi- tales participantes en el ECEMC que aportan información sobre las IVEs realizadas, el incremento de la frecuencia ne- onatal que supone el hecho de incluir los datos sobre las IVEs es, como se puede comprobar en la Tabla 3, muy leve. El efec- to de las IVEs, que suponen un problema para la vigilancia epidemiológica de las frecuencias, es aún más devastador para la investigación sobre las causas de los defectos con- génitos. Podemos resumir brevemente estos efectos: 1) Las IVEs están dando lugar a una disminución artificial de la frecuencia al nacimiento. 2) Además, el impacto de las IVEs podría enmascarar el efecto de la acción de algún factor ambiental que es- tuviera produciendo un incremento desusado de di- cha frecuencia, impidiendo así su detección. 3) Los métodos utilizados para tratar de corregir las fre- cuencias al tener en cuenta los datos de las IVEs no son adecuados. Lo que se viene haciendo en la mayoría de los países [ICBDMS, 2002; EUROCAT, 2002] es sumar la frecuencia (global o de defectos concretos) regis- trada en las IVEs a la observada entre los recién naci- dos. Sin embargo, al sumar los datos de las IVEs a los de los recién nacidos, en realidad se está sobreesti- mando (en mayor o menor medida) la frecuencia real que se observaría al nacimiento si no se realizaran IVEs, según mostraron Martínez-Frías y cols. [2000]. Eso se debe en gran parte a que entre los embriones y fetos con defectos congénitos es relativamente elevada la frecuencia de abortos espontáneos y muerte intraúte- ro, por lo que una considerable proporción de gesta- ciones interrumpidas voluntariamente habría finaliza- do en un aborto espontáneo si no se hubiera practicado la interrupción del embarazo. Por consiguiente, esos casos que no progresarían (y que no sabemos cuántos son) no deberían agregarse al resto para el cálculo de la frecuencia al nacimiento, y de ahí la sobreestimación a la que nos hemos referido más arriba. 4) En la inmensa mayoría de los casos sometidos a una IVE no se practican los mismos procedimientos diag- nósticos que se aplican a los niños recién nacidos (in- cluyendo el estudio anatomopatológico, citogenético de alta resolución, radiológico, bioquímico, etc.). Por ello, la probabilidad de detectar en los productos de las IVEs ciertas anomalías concomitantes a las detec- tadas prenatalmente, es inferior que en los neonatos. Generalmente sólo se constata en la historia, y no siem- pre, el defecto más importante detectado en el diag- nóstico prenatal. 5) No se está registrando ningún tipo de información so- bre los embarazos de fetos malformados que son ob- VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERIODO 1980-2001) BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389364 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 64 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERIODO 1980-2001) 65 TABLA 3 PREVALENCIA DE RECIÉN NACIDOS MALFORMADOS POR CENTRO Y COMUNIDAD AUTÓNOMA EN TRES PERIODOS DE TIEMPO: 1980-85, 1986-2001 y 2002 1: - - - 7201 79 1,10 - - - - 1,01 - 6: 12444 257 2,07 33026 325 0,98 - - - 2,07 0,98 - 36: - - - 9902 78 0,79 1019 5 0,49 - 0,81 0,49 45: 20221 241 1,19 - - - - - - 1,19 - - 61: 4143 31 0,75 7630 66 0,87 - - - 0,75 0,87 - 62: 2873 91 3,17 19308 363 1,88 989 17 1,72 * 3,17 1,91 1,82 * 68: - - - 27899 376 1,35 1533 12 0,78 - 1,35 0,78 70: - - - 1520 21 1,38 - - - - 1,38 - 76: - - - 2966 65 2,19 8 0 0,00 - 2,19 0,00 79: - - - 15665 183 1,17 1229 7 0,57 - 1,17 0,57 94: - - - 17504 120 0,69 2078 11 0,53 - 0,69 0,53 109: - - - 9079 88 0,97 1488 12 0,81 - 0,96 0,81 128: - - - 2224 11 0,49 - - - - 0,49 - 137: - - - - - - 182 4 2,20 - - 2,20 ANDALUCÍA 39681 620 1,56 153924 1775 1,15 8526 68 0,80 * 1,56 1,16 0,81 * 74: - - - 7689 122 1,59 501 5 1,00 - 1,60 0,80 90 : - - - 5532 31 0,56 493 1 0,20 - 0,58 0,20 91: - - - 5687 107 1,88 505 4 0,79 - 1,86 0,79 121: - - - 342 4 1,17 - - - - 1,17 - ARAGÓN - - - 19250 264 1,37 1499 10 0,67 - 1,38 0,60 17: - - - 3978 62 1,56 246 0 0,00 - 1,81 0,81 52: 2182 41 1,88 1542 29 1,88 - - - 1,88 1,88 - 53: - - - 11276 163 1,45 843 12 1,42 - 1,45 1,42 55: 2964 73 2,46 9593 169 1,76 231 2 0,87 * 2,46 1,96 0,87 * 86: - - - 2724 67 2,46 134 5 3,73 - 2,89 3,73 ASTURIAS 5146 114 2,22 29113 490 1,68 1454 19 1,31 * 2,22 1,82 1,51 * 16: 2235 61 2,73 8175 190 2,32 552 8 1,45 2,73 2,32 1,45 130: - - - 395 14 3,54 1137 17 1,50 - 3,54 1,67 BALEARES (b) 2235 61 2,73 8570 204 2,38 1689 25 1,48 * 2,73 2,38 1,60 * 27: - - - 29660 427 1,44 3595 13 0,36 - 1,61 1,02 31: 3112 198 6,36 - - - - - - 6,36 - - 60: - - - 16433 265 1,61 - - - - 1,61 - 69: - - - 197 0 0,00 - - - 0,00 - CANARIAS 3112 198 6,36 46290 692 1,49 3595 13 0,36 * 6,36 1,62 1,02 * 28: - - - 35284 652 1,85 3302 66 2,00 - 2,19 2,00 126: - - - 891 24 2,69 372 9 2,42 - 2,69 2,42 CANTABRIA - - - 36175 676 1,87 3674 75 2,04 - 2,20 2,04 (a): No se registran todas las IVES realizadas. Por tanto, sólo se incluyen Ives de los hospitales que las envían. (b): Los datos de Baleares se refieren a Mahón y Manacor. * : Indica que la prevalencia al nacimiento ha experimentado un descenso lineal estadísticamente significativo a lo largo del tiempo. ** : Indica que la prevalencia al nacimiento ha experimentado un incremento lineal estadísticamente significativo a lo largo del tiempo. RECIÉN NACIDOS RECIÉN NACIDOS + IVES.(a) Y PARTOS REFERIDOS EN CENTRO 1980-85 1986-2001 2002 CENTROS DE PROCEDENCIA Malformados Malformados Malformados 80-85 86-2001 2002 Total Total Total RN Nº. % RN Nº. % RN Nº. % % % % (Sigue) 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 65 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERIODO 1980-2001) BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389366 TABLA 3 (Continuación) PREVALENCIA DE RECIÉN NACIDOS MALFORMADOS POR CENTRO Y COMUNIDAD AUTÓNOMA EN TRES PERIODOS DE TIEMPO: 1980-85, 1986-2001 y 2002 2: 8032 76 0,95 18389 155 0,84 976 0 0,00 * 0,95 0,85 0,00 * 3: 7637 207 2,71 18313 283 1,55 1399 24 1,72 * 2,71 1,55 1,72 * 13: 21430 417 1,95 45786 866 1,89 2993 58 1,94 1,95 1,88 1,91 18: 5885 102 1,73 8842 113 1,28 542 4 0,74 * 1,73 1,28 0,92 * 19: 290 4 1,38 1497 24 1,60 762 15 1,97 1,38 1,60 1,97 20: 5306 398 7,50 12316 468 3,80 601 18 3,00 * 7,50 3,81 3,16 * 21: 4521 130 2,88 26252 407 1,55 649 12 1,85 * 2,88 1,55 1,85 * 85: - - - 40144 679 1,69 2718 22 0,81 - 1,68 0,81 97: - - - 4816 47 0,98 125 0 0,00 - 1,00 0,00 CASTILLA- LA MANCHA 53101 1334 2,51 176355 3042 1,72 10765 153 1,42 * 2,51 1,73 1,43 * 9: 8446 115 1,36 17096 155 0,91 997 9 0,90 * 1,36 0,92 0,60 * 14: 9720 82 0,84 17581 174 0,99 1016 15 1,48 0,84 0,98 1,48 38: 12794 268 2,09 29740 525 1,77 1815 36 1,98 2,09 1,74 1,88 * 40: 6839 59 0,86 - - - - - - 0,86 - - 51: 12610 493 3,91 28665 1188 4,14 1801 40 2,22 3,91 4,19 2,38 64: - - - 4021 60 1,49 - - - - 1,49 - 73: - - - 5660 82 1,45 345 2 0,58 - 1,47 0,58 84: - - - 15276 222 1,45 627 8 1,28 - 1,45 1,28 CASTILLA Y LEÓN 50409 1017 2,02 118039 2406 2,04 6601 110 1,67 2,02 2,05 1,64 4: 11116 402 3,62 24780 793 3,20 1507 40 2,65 * 3,62 3,35 3,04 5: 11383 224 1,97 26498 368 1,39 2303 27 1,17 * 1,97 1,39 1,17 * 12: 2732 89 3,26 10292 101 0,98 977 8 0,82 * 3,26 0,98 0,82 * 37: 7829 112 1,43 - - - - - - 1,43 - - 63: 2586 160 6,19 27958 572 2,05 - - - 6,19 2,54 - 75: - - - 9657 189 1,96 851 7 0,82 - 2,15 1,29 77: - - - 15296 201 1,31 1652 20 1,21 - 1,30 1,21 81: - - - 3819 185 4,84 326 22 6,75 - 5,07 6,75 82: - - - 12862 161 1,25 1098 12 1,09 - 1,26 1,00 83: - - - 655 9 1,37 122 1 0,82 - 1,37 0,82 102: - - - 710 6 0,85 97 0 0,00 - 0,85 0,00 110: - - - 3110 79 2,54 585 2 0,34 - 3,04 0,34 120: - - - 706 6 0,85 165 0 0,00 - 0,85 0,00 132: - - - 102 2 1,96 661 9 1,36 - 1,96 1,36 136: - - - - - - 154 2 1,30 - - 1,30 CATALUÑA 35646 987 2,77 136445 2672 1,96 10498 150 1,43 * 2,77 2,14 1,51 * (a): No se registran todas las IVES realizadas. Por tanto, sólo se incluyen Ives de los hospitales que las envían. * : Indica que la prevalencia al nacimiento ha experimentado un descenso lineal estadísticamente significativo a lo largo del tiempo. ** : Indica que la prevalencia al nacimiento ha experimentado un incremento lineal estadísticamente significativo a lo largo del tiempo. RECIÉN NACIDOS RECIÉN NACIDOS + IVES.(a) Y PARTOS REFERIDOS EN CENTRO 1980-85 1986-2001 2002 CENTROS DE PROCEDENCIA Malformados Malformados Malformados 80-85 86-2001 2002 Total Total Total RN Nº. % RN Nº. % RN Nº. % % % % (Sigue) 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 66 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERIODO 1980-2001) 67 TABLA 3 (Continuación) PREVALENCIA DE RECIÉN NACIDOS MALFORMADOS POR CENTRO Y COMUNIDAD AUTÓNOMA EN TRES PERIODOS DE TIEMPO: 1980-85, 1986-2001 y 2002 33: - - - 2748 25 0,91 975 12 1,23 - 0,91 1,33 46: 15854 166 1,05 20688 51 0,25 1742 0 0,00 * 1,05 0,25 0,00 * 50: 3908 75 1,92 17420 275 1,58 1941 24 1,24 * 1,92 1,69 1,69 71: - - - 9508 129 1,36 - - - - 1,39 - 80: - - - 2326 56 2,41 - - - - 2,41 - 111: - - - 2114 31 1,47 425 7 1,65 - 1,47 1,65 116: - - - 6363 71 1,12 1414 18 1,27 - 1,12 1,27 118: - - - 441 4 0,91 - - - - 0,91 - 122: - - - 2888 13 0,45 1181 7 0,59 - 0,45 0,59 123: - - - 4301 47 1,09 757 2 0,26 - 1,09 0,26 124: - - - 5291 114 2,15 1815 13 0,72 - 2,10 0,72 125: - - - 3729 96 2,57 1637 27 1,65 - 2,57 1,65 131: - - - 239 1 0,42 152 1 0,66 - 0,42 0,66 135: - - - - - - 371 11 2,96 - - 2,96 COMUNIDAD VALENCIANA 19762 241 1,22 78056 913 1,17 12410 122 0,98 1,22 1,20 1,06 23: 10576 95 0,90 23793 805 3,38 1511 54 3,57 ** 0,90 3,32 3,45** 87: - - - 28988 573 1,98 2681 30 1,12 - 1,95 1,08 98: - - - 4302 101 2,35 434 3 0,69 - 2,37 0,69 99: - - - 4602 126 2,74 - - - - 2,80 - 100: - - - 1032 14 1,36 402 11 2,74 - 1,26 2,74 104: - - - 4807 87 1,81 760 3 0,39 - 1,89 0,39 EXTREMADURA 10576 95 0,90 67524 1706 2,53 5788 101 1,74 ** 0,90 2,51 1,69** 24: 7996 100 1,25 7025 39 0,56 - - - 1,25 0,56 - 25: 8847 156 1,76 7514 15 0,20 1195 0 0,00 * 1,76 0,20 0,00 * 29: 29874 601 2,01 57012 786 1,38 2991 22 0,74 * 2,01 1,37 0,74 * 78: - - - 1072 34 3,17 - - - - 3,17 - 92: - - - 5463 52 0,95 - - - - 1,01 - 119: - - - 1409 26 1,85 401 3 0,75 - 1,85 0,75 127: - - - 972 0 0,00 - - - - 0,00 - 134: - - - - - - 451 6 1,33 - - 1,33 GALICIA 46717 857 1,83 80467 952 1,18 5038 31 0,62 * 1,83 1,18 0,62 * 39: 12746 476 3,73 24120 201 0,83 2083 0 0,00 * 3,73 0,83 0,00 * 129: - - - 304 9 2,96 471 21 4,46 - 2,96 4,46 LA RIOJA 12746 476 3,73 24424 210 0,86 2554 21 0,82 * 3,73 0,86 0,82 * (a): No se registran todas las IVES realizadas. Por tanto, sólo se incluyen Ives de los hospitales que las envían. * : Indica que la prevalencia al nacimiento ha experimentado un descenso lineal estadísticamente significativo a lo largo del tiempo. ** : Indica que la prevalencia al nacimiento ha experimentado un incremento lineal estadísticamente significativo a lo largo del tiempo. RECIÉN NACIDOS RECIÉN NACIDOS + IVES.(a) Y PARTOS REFERIDOS EN CENTRO 1980-85 1986-2001 2002 CENTROS DE PROCEDENCIA Malformados Malformados Malformados 80-85 86-2001 2002 Total Total Total RN Nº. % RN Nº. % RN Nº. % % % % (Sigue) 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 67 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERIODO 1980-2001) BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389368 TABLA 3 (Continuación) PREVALENCIA DE RECIÉN NACIDOS MALFORMADOS POR CENTRO Y COMUNIDAD AUTÓNOMA EN TRES PERIODOS DE TIEMPO: 1980-85, 1986-2001 y 2002 8: - - - 13887 106 0,76 3077 31 1,01 - 0,73 0,94 32: 12638 366 2,90 4637 98 2,11 - - - 2,90 2,11 - 34: 461 7 1,52 - - - - - - 1,52 - - 56: 11826 126 1,07 52969 671 1,27 4259 27 0,63 1,07 1,21 0,52 93: - - - 18127 142 0,78 1380 12 0,87 - 0,77 0,87 96: - - - 12500 63 0,50 - - - - 0,51 - 112: - - - 1190 16 1,34 120 0 0,00 - 1,26 0,00 113: - - - 2696 32 1,19 590 7 1,19 - 1,19 1,19 114: - - - 1610 32 1,99 - - - - 1,99 - 115: - - - 13713 191 1,39 3255 20 0,61 - 1,88 1,40 117: - - - 294 1 0,34 - - - - 0,34 - 133: - - - 447 7 1,57 3187 37 1,16 - 1,57 1,10 MADRID 24925 499 2,00 122070 1359 1,11 15868 134 0,84 * 2,00 1,14 0,95 * 30: 7673 168 2,19 20870 433 2,07 1704 23 1,35 2,19 2,08 1,35 35: 1131 11 0,97 14800 153 1,03 - - - 0,97 1,05 - 59: 2491 70 2,81 11755 336 2,86 805 16 1,99 2,81 2,87 1,99 89: - - - 72347 1028 1,42 7062 67 0,95 - 1,39 0,93 95: - - - 9284 134 1,44 1241 11 0,89 - 1,48 0,89 103: - - - 1371 11 0,80 - - - - 0,87 - 105: - - - 3462 29 0,84 980 4 0,41 - 0,84 0,41 106: - - - 508 7 1,38 - - - - 1,38 - 107: - - - 7435 18 0,24 1270 4 0,31 - 0,26 0,31 108: - - - 181 0 0,00 - - - - 0,00 - MURCIA 11295 249 2,20 142013 2149 1,51 13062 125 0,96 * 2,20 1,51 0,95 * 15: 15566 366 2,35 25617 277 1,08 - - - 2,35 1,07 - NAVARRA 15566 366 2,35 25617 277 1,08 - - - 2,35 1,08 - 7: 24617 919 3,73 48346 463 0,96 4271 20 0,47 * 3,73 1,00 0,47 * 41: 3254 143 4,39 - - - - - - 4,39 - - 48: 3015 42 1,39 - - - - - - 1,39 - - 54: 1849 46 2,49 - - - - - - 2,49 - - 57: 15571 161 1,03 - - - - - - 1,03 - - 58: 2863 55 1,92 20038 292 1,46 2368 14 0,59 * 1,92 1,46 0,59 * 65: 266 8 3,01 1337 11 0,82 - - - 3,01 0,82 - 66: 38 0 0,00 8125 239 2,94 624 20 3,21 0,00 2,98 3,21 PAÍS VASCO 51473 1374 2,67 77846 1005 1,29 7263 54 0,74 * 2,67 1,32 0,74 * 101: - - - 3132 31 0,99 670 9 1,34 - 1,02 1,34 ANDORRA - - - 3132 31 0,99 670 9 1,34 - 1,02 1,34 TOTAL ECEMC: 382390 8488 2,22 1345310 20823 1,55 110954 1220 1,10 * 2,22 1,59 1,15 * (a): No se registran todas las IVES realizadas. Por tanto, sólo se incluyen Ives de los hospitales que las envían. * : Indica que la prevalencia al nacimiento ha experimentado un descenso lineal estadísticamente significativo a lo largo del tiempo. ** : Indica que la prevalencia al nacimiento ha experimentado un incremento lineal estadísticamente significativo a lo largo del tiempo. RECIÉN NACIDOS RECIÉN NACIDOS + IVES.(a) Y PARTOS REFERIDOS EN CENTRO 1980-85 1986-2001 2002 CENTROS DE PROCEDENCIA Malformados Malformados Malformados 80-85 86-2001 2002 Total Total Total RN Nº. % RN Nº. % RN Nº. % % % % 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 68 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERIODO 1980-2001) 69 jeto de una IVE. Esto va a dificultar no sólo la investi- gación sobre potenciales teratógenos, sino la infor- mación que se va a ofrecer a la pareja sobre los posi- bles riesgos de repetición del problema. Por lo que respecta a la frecuencia concreta registrada en cada uno de los hospitales que colaboran con el ECEMC, y en las Comunidades Autónomas en las que se ubican, ci- ñéndonos a los datos referidos exclusivamente a los recién nacidos (parte izquierda de la tabla), tenemos que conside- rar que en todo registro de base hospitalaria (como el ECEMC), la información disponible depende del tipo de hospitales que aportan datos al mismo, puesto que esta clase de re- gistros no suele tener cobertura total de los nacimientos ocurridos en un país. Es frecuente que los embarazos en los que concurre alguna circunstancia que pueda complicar la gestación o el parto (la edad materna avanzada, ciertas en- fermedades crónicas maternas, determinadas afecciones agudas padecidas por la madre durante el embarazo, el tra- tamiento materno con algunos medicamentos, las gesta- ciones múltiples, defectos fetales, etc.), sean derivados a los denominados servicios o unidades de alto riesgo. Dichos servicios se encuentran centralizados en determinados hos- pitales, en los cuales se puede proporcionar una asistencia adecuada a la madre y al recién nacido. Por ello, dado que no todos los hospitales de España colaboran con el ECEMC, desde hace ya más de 8 años, se viene registrando infor- mación sobre si el parto fue referido o no desde otro hos- pital. Se pueden dar las siguientes situaciones: 1)Si en una Comunidad Autónoma colaboran con el ECEMC tanto el hospital (u hospitales) al que son re- feridos los embarazos de riesgo y sus partos (hospital de referencia), como los hospitales de los que proce- den los mismos, la frecuencia global observada en esa Autonomía no se verá alterada por el hecho de que se estén derivando partos de unos a otros hospitales, pues- to que la mayor frecuencia registrada en los hospitales de referencia se ve compensada por la menor frecuencia observada en el resto de hospitales de la zona. 2)Si en una Autonomía colabora el hospital de referen- cia y no lo hacen todos los hospitales que están refi- riendo partos al primero, la frecuencia de defectos con- génitos que se registrará en dicha Comunidad será relativamente alta. 3) Finalmente, si en una circunscripción autonómica no colabora el hospital de referencia y sí lo hacen los hos- pitales que refieren partos al mismo, se registrará una frecuencia relativamente baja de niños con defectos congénitos en esa Autonomía. Una vez comentados los problemas que deben tenerse en cuenta, podemos destacar los siguientes resultados: 1)En 11 de las 17 Autonomías se objetiva un descenso lineal estadísticamente significativo de la pre- valencia global de recién nacidos con defectos congénitos. 2)Además de esas 11 Comunidades, en otras 3 (Aragón, Castilla y León, y la Comunidad Valenciana), la fre- cuencia también ha ido disminuyendo a lo largo del tiempo, aunque sin alcanzar significación estadística por el momento. 3)En el año 2002 no fue posible la colaboración con el ECEMC de ningún hospital de la Comunidad Foral de Navarra, pero la tendencia observada hasta el año 1999 era también de descenso. 4)El único incremento lineal estadísticamente significa- tivo de la frecuencia global de niños con defectos con- génitos se ha producido en Extremadura. Dicho incre- mento, que ya se ha puesto de manifiesto en anteriores ediciones del Boletín del ECEMC, no parece ser debi- do al aumento exclusivo de patologías concretas, se- gún se ha podido comprobar. Podría atribuirse a la con- siderable mejora en la atención neonatal en esta Autonomía en los últimos tiempos, lo que posibilita la atención en la propia región de los embarazos de riesgo y de los niños que nacen con problemas, sin ne- cesidad de derivarlos a otras zonas con mejores dota- ciones asistenciales, como ocurría hasta hace unos años. Por otra parte, sabemos que en la mayoría de los hospitales de Extremadura que colaboran con el ECEMC se está haciendo en los últimos años una rigurosa de- tección de alteraciones en los niños recién nacidos, re- alizándose una muy buena recogida de defectos me- nores, aspectos muy importantes también para llegar a un diagnóstico. 5)En Cantabria se aprecia un leve incremento en la fre- cuencia neonatal en el último año, que no llega a ser estadísticamente significativo. No se ha observado que dicho incremento se haya producido únicamente a ex- pensas de ciertos defectos y, posiblemente, sea debi- do a una oscilación muestral. No obstante, aunque el aumento de la frecuencia ha sido muy leve, como la vi- gilancia es permanente, se podrá determinar mejor si es o no una oscilación transitoria por la muestra. 6)En el Principado de Andorra se aprecia un ligero incre- mento de la prevalencia neonatal de defectos congé- nitos en el año 2002 con respecto al periodo previo. Ello es debido a que tras su reincorporación al Estu- dio en Febrero de 2002, se está llevando a cabo (en el único hospital del Principado que colabora con el ECEMC) una mejor identificación de defectos congénitos en los recién nacidos. 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 69 7)Con respecto al estudio de la tendencia lineal en ca- da uno de los hospitales que colaboran, en muchos de ellos es patente el descenso significativo que se de- tecta en los datos globales, y muchos otros comparten esa tendencia pero sin llegar aún a alcanzar el nivel de significación estadística. Sólo en el hospital San Pedro de Alcántara, de Cáceres, se ha objetivado una ten- dencia lineal creciente estadísticamente significativa. La explicación es, en parte, la comentada en el punto 4º de este mismo epígrafe, pero también hay que tener en cuenta que la recogida de información que se está realizando en los últimos años es mucho mejor que la que se hizo en el periodo 1980-1985, que además abar- caba una muestra pequeña de recién nacidos. 8)Por lo que se refiere al estudio de la prevalencia co- rregida al incluir las IVEs junto a los nacimientos y al contabilizar los partos referidos en los hos- pitales de los que proceden, ya hemos señalado que el descenso lineal estadísticamente significativo que se observaba en los datos sobre recién nacidos sigue sien- do patente, aunque es algo menos acusado. De hecho, en los centros que envían información más exhaustiva sobre todas las IVEs realizadas (i.e. el Hospital Dr. True- ta, de Girona), como era de esperar la tendencia de descenso observada entre los recién nacidos deja de ser estadísticamente significativa al considerar la pre- valencia corregida. 3. Prevalencia al Nacimiento de Defectos Congénitos Seleccionados En la Tabla 4 se incluye la prevalencia al nacimiento de 33 defectos congénitos seleccionados en base a dos crite- rios: la frecuencia relativamente elevada que presentan al nacimiento, o la considerable morbi-mortalidad que pro- vocan. Para cada defecto, se detalla la frecuencia registra- da en los 3 periodos que se vienen considerando a lo largo de este capítulo. Algunos de los defectos seleccionados e incluidos en la Tabla 4 son, en realidad, grupos de defectos (es el caso de las cardiopatías y anomalías de los grandes vasos, los an- giomas cutáneos, los nevus, las reducciones de extremida- des, etc.). Los defectos aparecen en la tabla por orden de- creciente de frecuencia, teniendo en cuenta la cifra registrada en el año 2002. Se incluye en la tabla (para cada defecto y en cada uno de los tres periodos estudiados) el número de casos registrados, la prevalencia que ese número represen- ta por cada 10.000 recién nacidos, y los límites de confian- za de dicha prevalencia al 95%. Los límites de confianza in- dican dentro de qué rango puede oscilar la frecuencia poblacional de cada anomalía, dependiendo del tamaño de la muestra. Cuando se comparan dos frecuencias, si se im- brican sus intervalos de confianza, no se puede considerar que haya diferencias estadísticamente significativas entre ambas. Si, por el contrario, dichos intervalos no se solapan, es posible concluir que dichas frecuencias son significativa- mente distintas. Entre los defectos seleccionados, los más frecuentes en el año 2002 fueron los siguientes: las cardiopatías congé- nitas (incluyendo las alteraciones de los grandes vasos) (14,42 casos por cada 10.000 nacimientos en el año 2002), el hi- pospadias (12,98 por 10.000) y el síndrome de Down (8,20 por 10.000). En el estudio de las tendencias, se han observado los si- guientes resultados: un descenso significativo para 22 de los 33 defectos seleccionados, un incremento estadística- mente significativo de la frecuencia para 2 de ellos, y para 9 defectos no se aprecia ninguna tendencia significativa: 1)Defectos cuya frecuencia ha disminuido de for- ma estadísticamente significativa: Esta disminu- ción se ha observado en los siguientes 22 de los 33 de- fectos seleccionados: hipospadias, síndrome de Down, angiomas cutáneos, apéndice preauricular, nevus, po- lidactilia/polisindactilia postaxial, labio leporino (con o sin paladar hendido), fisura del paladar, microgna- tia/retrognatia, defectos por reducción de extremi- dades, sindactilia, malposiciones severas de los pies (excluyendo pie zambo), anoftalmía/microftalmía, mi- crocefalia, espina bífida, agenesia/hernia diafragmá- tica, onfalocele, encefalocele, genitales ambiguos, anencefalia, defectos de la pared corporal (excluyen- do grastrosquisis y onfalocele) y agenesia renal bilate- ral. La mayoría de esos descensos son atribuibles al im- pacto de las IVEs sobre la frecuencia al nacimiento. 2)Defectos cuya prevalencia al nacimiento no ha va- riado de forma estadísticamente significativa: No se han observado tendencias significativas para los siguientes 9 defectos congénitos: pie zambo severo, anotia/microtia, hidrocefalia, atresia/estenosis de ano/recto, atresia/estenosis de esófago, polidacti- lia/polisindactilia preaxial, resto de formas de polidac- tilia/polisindactilia (excluyendo pre y postaxial), dis- plasia renal y gastrosquisis. 3)Defectos cuya frecuencia ha aumentado signifi- cativamente a lo largo del tiempo: Los únicos de- fectos cuya frecuencia se ha visto incrementada han sido las cardiopatías/alteraciones de los grandes vasos y la agenesia renal unilateral. Interpretamos estos in- crementos como el resultado de la mejora, diversifica- ción y uso generalizado de las técnicas diagnósticas, tanto pre como postnatales. En este caso, la ultraso- nografía permite la detección de alteraciones que VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERIODO 1980-2001) BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389370 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 70 antes pasaban desapercibidas al nacimiento (como cier- tas cardiopatías) o incluso durante toda la vida (como la agenesia renal unilateral). La prevalencia neonatal de alteraciones cardiovasculares registrada en el año 2002, es inferior a la observada en el periodo anterior, si bien es muestralmente mayor que la observada en el año 2001 [Rodríguez-Pinilla y cols., 2002]. No obs- tante, se está poniendo de manifiesto que la frecuen- cia de estas patologías ya empieza a experimentar un leve descenso entre los neonatos, como consecuencia del diagnóstico prenatal y la subsecuente IVE. 4)Defectos cuya frecuencia aumentó (de forma estadísticamente no significativa) después de la aprobación de las IVEs: Además de las cardiopatías y la agenesia renal unilateral, existen varios defectos cuya prevalencia al nacimiento aumentó en el periodo 1986-2001, con respecto a su frecuencia basal, aun sin alcanzar dicho aumento significación estadística. Es el caso de la hidrocefalia y la displasia renal. Estas al- teraciones son otros ejemplos de defectos que antes no se solían diagnosticar a no ser que tuvieran algu- na manifestación clínica. BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERIODO 1980-2001) 71 TABLA 4 PREVALENCIA GLOBAL DE 33 DEFECTOS CONGÉNITOS DIAGNOSTICADOS DURANTE LOS TRES PRIMEROS DÍAS DE VIDA, EN TRES PERIODOS DE TIEMPO: 1980-1985,1986-2001 Y 2002 Cardiopatías/Anomalías grandes vasos ** .. 318 8,32 (7,43 - 9,26) 2181 16,21 (15,54 - 16,90) 160 14,42 (12,27 - 16,74) Hipospadias * ............................................ 692 18,10 (16,77 - 19,47) 2128 15,82 (15,15 - 16,50) 144 12,98 (10,95 - 15,18) Síndrome de Down * ................................ 565 14,78 (13,58 - 16,02) 1578 11,73 (11,16 - 12,32) 91 8,20 (6,60 - 9,97) Angiomas cutáneos * ................................ 501 13,10 (11,98 - 14,27) 1234 9,17 (8,67 - 9,69) 83 7,48 (5,96 - 9,18) Apéndice preauricular * ............................ 481 12,58 (11,48 - 13,73) 1353 10,06 (9,53 - 10,60) 72 6,49 (5,08 - 8,07) Nevus * .................................................... 404 10,57 (9,56 - 11,62) 870 6,47 (6,04 - 6,90) 53 4,78 (3,58 - 6,15) Polidactilia/Polisindactilia postaxial (5º dedo) * .............................. 277 7,24 (6,42 - 8,12) 758 5,63 (5,24 - 6,04) 53 4,78 (3,58 - 6,15) Labio leporino ± fisura paladar * ................ 246 6,43 (5,65 - 7,26) 707 5,26 (4,88 - 5,65) 51 4,60 (3,42 - 5,94) Fisura del paladar * .................................... 199 5,20 (4,51 - 5,95) 587 4,36 (4,02 - 4,72) 46 4,15 (3,03 - 5,43) Micrognatia o retrognatia *........................ 246 6,43 (5,65 - 7,26) 814 6,05 (5,64 - 6,47) 45 4,06 (2,96 - 5,33) Reducción de extremidades * .................... 272 7,11 (6,29 - 7,98) 834 6,20 (5,79 - 6,63) 41 3,70 (2,65 - 4,91) Pie zambo mayor (a) .................................. 208 5,44 (4,73 - 6,20) 725 5,39 (5,00 - 5,79) 40 3,61 (2,57 - 4,81) Sindactilia * .............................................. 301 7,87 (7,01 - 8,79) 668 4,97 (4,60 - 5,35) 32 2,88 (1,97 - 3,97) Anotia/Microtia (b) .................................... 68 1,78 (1,38 - 2,23) 182 1,35 (1,16 - 1,56) 26 2,34 (1,53 - 3,33) Hidrocefalia .............................................. 148 3,87 (3,27 - 4,52) 550 4,09 (3,75 - 4,44) 21 1,89 (1,17 - 2,79) Atresia/estenosis de ano/recto .................... 97 2,54 (2,06 - 3,07) 289 2,15 (1,91 - 2,40) 20 1,80 (1,10 - 2,78) Atresia/estenosis de esófago ...................... 88 2,30 (1,85 - 2,81) 247 1,84 (1,61 - 2,07) 19 1,71 (1,03 - 2,67) Polidactilia/Polisindactilia preaxial (1º dedo).................................... 90 2,35 (1,89 - 2,86) 376 2,79 (2,52 - 3,08) 17 1,53 (0,89 - 2,45) Otras malposiciones mayores del pie (a) * .. 168 4,39 (3,75 - 5,08) 357 2,65 (2,39 - 2,94) 13 1,17 (0,62 - 2,00) Resto Polidactilia/Polisindactilia .................. 36 0,94 (0,66 - 1,27) 142 1,06 (0,89 - 1,24) 13 1,17 (0,62 - 2,00) Agenesia renal unilateral ** ...................... 22 0,58 (0,36 - 0,84) 139 1,03 (0,87 - 1,21) 13 1,17 (0,62 - 2,00) Anoftalmía o microftalmía * ...................... 94 2,46 (1,99 - 2,98) 232 1,72 (1,51 - 1,95) 12 1,08 (0,56 - 1,89) Microcefalia *............................................ 81 2,12 (1,68 - 2,60) 254 1,89 (1,66 - 2,13) 11 0,99 (0,49 - 1,77) Espina bífida * .......................................... 181 4,73 (4,07 - 5,45) 401 2,98 (2,70 - 3,28) 8 0,72 (0,31 - 1,42) Hernia o agenesia diafragmática *.............. 107 2,80 (2,29 - 3,35) 236 1,75 (1,54 - 1,99) 6 0,54 (0,20 - 1,18) Onfalocele * .............................................. 65 1,70 (1,31 - 2,14) 134 1,00 (0,83 - 1,17) 5 0,45 (0,15 - 1,05) Displasia renal............................................ 34 0,89 (0,62 - 1,21) 132 0,98 (0,82 - 1,16) 5 0,45 (0,15 - 1,05) Encefalocele * .......................................... 49 1,28 (0,95 - 1,67) 73 0,54 (0,43 - 0,67) 4 0,36 (0,10 - 0,92) Genitales ambiguos * ................................ 41 1,07 (0,77 - 1,43) 109 0,81 (0,67 - 0,97) 2 0,18 (0,02 - 0,65) Gastrosquisis ............................................ 21 0,55 (0,34 - 0,81) 54 0,40 (0,30 - 0,52) 2 0,18 (0,02 - 0,65) Anencefalia * ............................................ 178 4,65 (4,00 - 5,36) 132 0,98 (0,82 - 1,16) 1 0,09 (0,00 - 0,50) Defecto de la pared corporal (c) * .............. 13 0,34 (0,18 - 0,58) 20 0,15 (0,09 - 0,23) 0 0,00 (0,00 - 0,33) Agenesia renal bilateral * .......................... 22 0,58 (0,36 - 0,84) 59 0,44 (0,33 - 0,56) 0 0,00 (0,00 - 0,33) LC: Límites de confianza. (a): Reductible/s pasivamente (mediante maniobras) o irreductible/s. (b): Anotia/Microtia con atresia o estenosis del conducto auditivo. (c): Tradicionalmente denominado "celosomía/pleurosomía". *: Tendencia lineal decreciente estadísticamente significativa. **: Tendencia lineal creciente estadísticamente significativa. 1980-1985 1986-2001 2002 Por Por Por DEFECTO N.º 10.000 LC 95% N.º 10.000 LC 95% N.º 10.000 LC 95% 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 71 4. Análisis Secular de la Prevalencia al Nacimiento de Defectos Congénitos Seleccionados En el análisis secular de la prevalencia al nacimiento de las anomalías del desarrollo, se trata de observar cómo es la distribución de sus frecuencias a lo largo del tiempo, con el fin de detectar incrementos o descensos inusuales de la misma con objeto de intentar identificar los posibles agen- tes determinantes de dicha distribución. Así, si en un me- dio se introdujera un factor capaz de alterar el desarrollo pre- natal, dando lugar a anomalías en el feto, la frecuencia de tales alteraciones se vería incrementada. Del mismo modo, si en un momento dado la frecuencia descendiera, una vez excluidas las razones metodológicas, habría que conside- rar que ese descenso podría ser consecuencia de la intro- ducción de factores o agentes preventivos, que interesa iden- tificar para que se puedan establecer medidas oportunas. De los 33 defectos analizados en el punto anterior, he- mos seleccionado 16, que son los que habitualmente se someten a vigilancia en los registros de defectos congéni- tos de otros países, y que son: anencefalia, espina bífida, encefalocele, hidrocefalia, anoftalmía/microftalmía, ano- tia/microtia, fisura del paladar, labio leporino (con o sin pa- ladar hendido), atresia/estenosis de esófago, hernia dia- fragmática, atresia/estenosis de ano/recto, hipospadias, onfalocele, gastrosquisis, defectos por reducción de ex- tremidades y síndrome de Down. Para cada uno de estos defectos se ha representado en la serie de GRAFICAS 1 la distribución por años de su frecuencia al nacimiento. En las Gráficas-1 están representadas, para cada defecto y de forma independiente, la distribución del total de casos, la de los casos aislados y la de los polimalformados (no sin- drómicos). Para el síndrome de Down se ha representado la distribución anual del total de casos junto a los que fue- ron hijos de madres mayores de 34 años por una parte, y menores de 35 por otra. En todas las gráficas figuran: en el eje de abscisas (eje horizontal) los distintos años del estudio a partir del periodo basal (1980-1985), incluido como un solo punto en dicho eje, y en el eje de ordenadas (eje vertical) la escala de frecuencia expresada en tanto por cada 10.000 recién nacidos. A partir de 1985, los descen- sos registrados para aquellos defectos que son detecta- bles prenatalmente, se considera que son esencialmente debidos, al menos en parte, a la interrupción de una cier- ta proporción de gestaciones en las que se diagnosticaron esos defectos. La distribución secular de la frecuencia de los defectos seleccionados se ha estudiado mediante un análisis de re- gresión lineal. Cuando el resultado era estadísticamente sig- nificativo, se especifica el valor de la chi-cuadrado, el valor de p, y el de la pendiente ("b") de la recta a la cual se ajus- ta la distribución que, si es positivo indica que existe una ten- dencia creciente en el tiempo, y si es negativo indica que la frecuencia tiende a disminuir a lo largo de los años. La magnitud del valor absoluto de b nos informa sobre la ver- ticalidad del descenso o del incremento de la frecuencia. Al pie de cada gráfica se han detallado los resultados de dicho análisis y en todas las gráficas, independientemente de que exista, o no, una tendencia significativa, figura el valor de (b) de la pendiente de la recta a la cual se ajusta la distribu- ción del total de casos. Si centramos nuestra atención en el valor de b, se de- duce que la distribución secular del total de casos ha dismi- nuido a lo largo del periodo analizado para todos los de- fectos estudiados, que llegan a alcanzar nivel de significación estadística para 12 de los 16 defectos: anencefalia, espina bífida, encefalocele, hidrocefalia, anoftalmía/microftalmía, fisura del paladar, labio leporino (con o sin paladar hendi- do), hernia diafragmática, hipospadias, onfalocele, defec- tos por reducción de extremidades y síndrome de Down. Si observamos más detalladamente los valores de b, la con- clusión es que el defecto cuya frecuencia al nacimiento ha experimentado un descenso más acusado (el valor absolu- to de b es el más elevado), es el síndrome de Down, con una disminución media anual, para el total de casos, de prác- ticamente 4 niños con el síndrome por cada 100.000 naci- mientos (0,39 por 10.000). Sin embargo, esa tendencia es casi exclusivamente debida a la reducción del número de casos cuyas madres son mayores de 34 años, en las que el descenso se cuantifica en casi 35 casos por cada 100.000 nacimientos. Se objetiva también un leve pero significati- vo descenso (1 por 100.000) en los hijos de madres jóvenes (con menos de 35 años), que muy probablemente es con- secuencia del diagnóstico prenatal del tamaño de pliegue nucal y de los resultados del cribado bioquímico materno. Con respecto al hipospadias, su distribución secular es muy peculiar, ya que se mantuvo en un nivel próximo a su fre- cuencia basal hasta el año 1995, pero a partir de dicho año, experimentó un descenso brusco y nuevamente se ha si- tuado en un nivel en el que parece haberse estabilizado, sin que por el momento se haya podido encontrar una causa para tales variaciones, aunque se han descartado proble- mas de tipo metodológico. 5. Análisis Témporo-Espacial de la Prevalencia al Nacimiento de los Defectos Congénitos Seleccionados En las Tablas 5 a 10 se muestran las cifras de prevalencia de 18 defectos congénitos seleccionados (con los criterios ya mencionados), registradas en cada Comunidad Autó- VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERIODO 1980-2001) BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389372 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 72 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERÍODO 1980-2001) 73 Aislada: Asociada: Total: X = 69,78 ; p<0,000001 b(0/000) = - 0,17 X = 13,64 ; p= 0,0002 b(0/000) = - 0,04 X = 92,47 ; p<0,000001 b(0/000) = - 0,22 2 2 2 1 1 1 GRÁFICAS 1 ANÁLISIS SECULAR DE LA PREVALENCIA POR 10.000 DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2002 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 ANENCEFALIA ENCEFALOCELE ESPINA BÍFIDA HIDROCEFALIA 10 10 8 8 2 2 4 4 6 6 0 5 4 1 2 3 0 0 10 8 2 4 6 0 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 Aislada: Asociada: Total: X = 223,00 ; p<0,000001 b(0/000) = - 0,23 X = 19,11 ; p= 0,00001 b(0/000) = - 0,02 X = 243,63 ; p<0,000001 b(0/000) = - 0,26 2 2 2 1 1 1 Aislado: Total: X = 16,52 ; p= 0,00005 b(0/000) = - 0,03 0,02 b(0/000) = - 0,01 X = 34,97 ; p<0,000001 b(0/000) = - 0,06 2 2 1 1 Asociado: X = 5,77 ; p= 2 1 Aislada: Total: X = 30,44 ; p<0,000001 b(0/000) = - 0,06 X = 20,85 ; p<0,000001 b(0/000) = - 0,11 2 2 1 1 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 Aislados Asociados Total 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 73 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERÍODO 1980-2001) BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389374 Total: b(0/000) = - 0,005 GRÁFICAS 1 (continuación) ANÁLISIS SECULAR DE LA PREVALENCIA POR 10.000 DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2002 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 ANOFTALMÍA / MICROFTALMÍA FISURA DEL PALADAR ANOTIA / MICROTIA LABIO LEPORINO ± F. PALADAR 10 8 2 4 6 0 Asociada: Total: X = 19,94 ; p= 0,000008 b(0/000) = - 0,06 2 1 X = 25,25 ; p<0,000001 b(0/000) = - 0,09 2 1 5 4 1 2 3 0 5 4 1 2 3 0 10 8 2 4 6 0 Aislado: Total: X = 3,96 ; p= 0,047 b(0/000) = - 0,04 2 1 X = 8,21 ; p= 0,004 b(0/000) = - 0,08 2 1 Aislado: Asociado: Total: X = 8,64 ; p= 0,002 b(0/000) = - 0,07 X = 9,39 ; p= 0,002 b(0/000) = - 0,04 X = 22,21 ; p<0,000001 b(0/000) = - 0,14 2 2 2 1 1 1 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 Aislados Asociados Total 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 74 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERÍODO 1980-2001) 75 Aislada: Asociada: Total: X = 22,45 ; p<0,000001 b(0/000) = - 0,07 X = 17,98 ; p= 0,00002 b(0/000) = - 0,04 X = 39,74 ; p<0,000001 b(0/000) = - 0,11 2 2 2 1 1 1 GRÁFICAS 1 (continuación) ANÁLISIS SECULAR DE LA PREVALENCIA POR 10.000 DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2002 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 ATR./ESTENOSIS DE ESÓFAGO ATR./ESTENOSIS DE ANO/RECTO HERNIA DIAFRAGMÁTICA HIPOSPADIAS 25 20 5 10 15 0 Total: b(0/000) = - 0,03 5 4 1 2 3 0 5 4 1 2 3 0 5 4 1 2 3 0 Total: b(0/000) = - 0,02 Aislado: Total: X = 45,86 ; p<0,000001 b(0/000) = - 0,33 X = 43,81 ; p<0,000001 b(0/000) = - 0,34 2 2 1 1 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 Aislados Asociados Total 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 75 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERÍODO 1980-2001) BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389376 Total: b(0/000) = - 0,01 GRÁFICAS 1 (continuación) ANÁLISIS SECULAR DE LA PREVALENCIA POR 10.000 DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2002 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 ONFALOCELE REDUCCIÓN DE EXTREMIDADES GASTROSQUISIS SÍNDROME DE DOWN Aislado: Asociado: Total: X = 5,37 ; p= 0,02 b(0/000) = - 0,02 X = 17,62 ; p= 0,00003 b(0/000) = - 0,03 X = 29,01 ; p<0,000001 b(0/000) = - 0,07 2 2 2 1 1 1 5 4 1 2 3 0 5 4 1 2 3 0 10 8 2 4 6 0 Aislados: Total: X = 15,05 ; p= 0,0001 b(0/000) = - 0,08 X = 21,46 ; p<0,000001 b(0/000) = - 0,15 2 2 1 1 EM <35 Años: X = 8,59 ; p= 0,003 b(0/000) = - 0,11 EM >34 Años: X = 258,10 ; p<0,000001 b(0/000) = - 3,47 Total: X = 80,18 ; p<0,000001 b(0/000) = - 0,39 2 2 2 1 1 1 EM: Edad Materna 80 60 20 40 0 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 Aislados Asociados Total 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 76 noma y en los 3 periodos de tiempo que venimos anali- zando a lo largo de este capítulo. De este modo, obtene- mos una distribución témporo-espacial de dicha prevalen- cia. En cada una de las 6 tablas figuran los datos correspondientes a 3 de los defectos. Para su estudio se ha aplicado en primer lugar el test de homogeneidad geográfica en cada periodo (análisis o comparación vertical de los datos), cuyos resul- tados se indican en la parte inferior de las tablas para cada defecto en cada periodo (chi-cuadrado con k-1 grados de libertad). Cuando el test es significativo se indica con un sig- no "+" en la base de la tabla, y significa que la distribución geográfica de la frecuencia en el periodo estudiado es he- terogénea, por lo que existen diferencias entre las fre- cuencias registradas en las distintas Comunidades. En cuanto a la distribución de las frecuencias a lo largo de los tres periodos de tiempo dentro de cada Autonomía, se ha analizado la tendencia lineal. A la derecha de la pre- valencia registrada en el año 2002, se han marcado con un asterisco las Comunidades en las que la prevalencia ha descendido de forma lineal y estadísticamente significativa a lo largo del tiempo, y con 2 asteriscos las Autonomías en las que la tendencia ha sido de incremento estadísticamen- te significativo a lo largo del tiempo. Como se puede apreciar en las Tablas 5 a 10, la preva- lencia global de 13 de los 18 defectos ha disminuido de forma estadísticamente significativa (anencefalia, es- pina bífida, encefalocele, anoftalmía/microftalmía, fisura palatina, labio leporino, hernia diafragmática, agenesia re- nal bilateral, onfalocele, otros defectos de la pared corpo- ral -excluyendo gastrosquisis-, defectos por reducción de extremidades, síndrome de Down e hipospadias). Entre los defectos seleccionados no se ha encontrado ninguno cuya prevalencia global haya sufrido un incremento secu- lar estadísticamente significativo. Si comparamos los re- sultados de las Tablas 5 a 10 con los datos que representá- bamos en la serie de Gráficas-1, podemos observar que en el caso de la hidrocefalia, este tipo de análisis ha resultado ser menos sensible que el análisis secular año a año a la ho- ra de detectar tendencias que no son muy acusadas, pues- to que al aplicar el test de tendencia lineal a los datos dis- tribuidos año a año (Gráficas-1) se observaba un descenso significativo, que queda en cierto modo "enmascarado" al agrupar los datos en sólo 3 periodos (Tabla 6). En cuanto a los datos concretos de las diversas Comunidades, podemos destacar varios aspectos: 1)El número de CC.AA. que muestran un descenso sig- nificativo de la frecuencia de ciertos defectos es cada vez mayor. Así, por lo que respecta a la frecuencia de espina bífida (Tabla 5), ya es significativo el descenso en 7 de las Comunidades; la de hernia diafragmá- tica, ha descendido significativamente en 4 Autono- mías (Tabla 7); la de los defectos por reducción de extremidades muestra un descenso significativo en 5 Comunidades (Tabla 10), y el síndrome de Down en 7 circunscripciones autonómicas (Tabla 10). 2)El incremento significativo de la prevalencia de ano- tia/microtia en la Comunidad Valenciana (Tabla 6) es atribuible al nacimiento de 7 casos en el año 2002, que aparentemente no compartían ninguna característica. No obstante, la frecuencia registrada en 2002 en di- cha Comunidad, no difiere significativamente de la ob- servada para el total del ECEMC y no es posible des- cartar que se trate de una simple oscilación muestral, que se identificaría en el siguiente análisis de vigilan- cia. 3)En relación con el aumento significativo en la preva- lencia neonatal de fisura palatina registrado en el Principado de Andorra (Tabla 7), puede estar motiva- do porque el periodo anterior en el cual se dispone de datos de esta zona tiene un tamaño muestral muy pequeño, por lo que las variaciones con respecto a esos datos no son muy valorables. Además, el incremento se basa en el nacimiento de un solo caso en el año 2002, que además tenía una hermana anterior con úvula bífida (que se considera como una expresión menor del defecto), lo cual podría ser indicativo de un com- ponente genético. 4)Por lo que respecta al incremento de la prevalencia de atresia/estenosis de esófago detectado en Can- tabria (Tabla 8), es atribuible al nacimiento de 2 casos en el año 2002 en dicha Comunidad, pero al revisar detalladamente sus historias no se ha encontrado nin- guna característica común o llamativa que pudiera con- siderarse relacionada con la aparición del defecto, por lo que podría ser una oscilación muestral. 5) La prevalencia de gastrosquisis registrada en Can- tabria en el año 2002 experimentó un incremento sig- nificativo con respecto al periodo previo (en el ECEMC se dispone de datos de esta Comunidad desde 1989) (Tabla 9), pero dicho incremento es atribuible al naci- miento de un solo caso en el año 2002, hijo de una mu- jer de 19 años, siendo conocida la relación de este defecto con las edades maternas muy jóvenes. Para poder hacer el análisis combinado de la frecuencia registrada en el tiempo (en este caso por años) y en el es- pacio (por Comunidades Autónomas), hemos elegido 6 de los defectos congénitos más frecuentes, que son: anencefalia, espina bífida, fisura del paladar, labio leporino (con o sin fisura palatina), reducciones de extremidades y síndrome de Down. En la serie de GRAFICAS-2 se incluyen, en cada página, las gráficas correspondientes a una Autonomía, habiendo BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERIODO 1980-2001) 77 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 77 representado en ellas la distribución secular de la frecuen- cia registrada para los 6 defectos en dicha Comunidad Autónoma. No hemos representado los datos del Princi- pado de Andorra, dado que su colaboración se inició hace pocos años, ésta ha sido intermitente y el volumen de naci- mientos es relativamente bajo, por lo que los datos para ela- borar la distribución secular son muy dispersos. En todas las distribuciones se ha aplicado el test de tendencia lineal pa- ra tratar de averiguar si la prevalencia al nacimiento ha au- mentado o disminuido de forma lineal estadísticamente sig- nificativa, y éstos son los resultados más importantes del análisis: 1)Con respecto a la anencefalia, su prevalencia al naci- miento ha experimentado una tendencia generaliza- da de descenso (valor de b negativo) que afecta a to- das las Comunidades Autónomas. En 3 Comunidades no se ha registrado caso alguno a lo largo de todo el periodo: las Islas Baleares, con datos exclusivamente de Mahón y Manacor, Canarias y Cantabria. Excepto en Aragón y Extremadura, en las que el descenso ob- servado no es estadísticamente significativo, en el res- to de las Autonomías que han registrado casos, la ten- dencia decreciente es significativa. 2)En relación con la espina bífida, su prevalencia está disminuyendo en todas las Comunidades a lo largo del tiempo (véase el valor negativo de b). Esa tendencia de descenso es, además, estadísticamente significativa en 12 de las 17 circunscripciones autonómicas. Las 5 Au- tonomías que aún no alcanzan valores de significación son: Andalucía, Aragón, el Principado de Asturias, Ca- narias y Extremadura. 3) En cuanto a la fisura del paladar, hay 12 Autono- mías en las que se aprecia un descenso secular (An- dalucía, Islas Baleares, Castilla-La Mancha, Cataluña, Comunidad Valenciana, Extremadura, Galicia, La Rio- ja, Comunidad de Madrid, Región de Murcia, Comu- nidad Foral de Navarra y País Vasco). Sin embargo, és- te es ya significativo sólo en La Rioja, Región de Murcia y País Vasco. Por el contrario, en el Principado de As- turias lo que se objetiva es un incremento secular es- tadísticamente significativo, debido tanto al au- mento de la frecuencia de las formas más graves del defecto como de las formas menores del mismo. No se ha observado ningún factor común que pudiera considerarse responsable de la aparición del defecto. Es muy posible que este incremento se deba a pro- blemas de recogida de datos en el periodo anterior y al pequeño tamaño de la muestra de ese periodo. Por otra parte, al estudiar los datos agrupados en 3 pe- riodos (Tabla 7), el incremento no es significativo. Ade- VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERIODO 1980-2001) BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389378 TABLA 5 PREVALENCIA POR 10.000 R.N. POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS Y TRES PERIODOS DE TIEMPO Andalucía .................................. 4,54 1,04 0,00* 3,78 3,12 2,35 1,01 0,52 0,00 Aragón ...................................... - 1,04 0,00 - 3,64 0,00 - 0,00 0,00 Principado de Asturias ................ 3,89 0,34 0,00* 1,94 1,37 0,00 1,94 0,00 0,00* Islas Baleares (a) .......................... 0,00 0,00 0,00 13,42 2,33 0,00* 0,00 0,00 0,00 Canarias .................................... 0,00 0,00 0,00 3,21 2,81 0,00 6,43 0,43 0,00* Cantabria.................................... - 0,00 0,00 - 2,49 0,00 - 0,28 0,00 Castilla-La Mancha...................... 5,08 1,36 0,00* 4,14 3,06 0,93 1,32 0,51 1,86 Castilla y León ............................ 4,36 1,61 0,00* 4,76 3,22 0,00* 1,39 0,59 0,00 Cataluña .................................... 5,61 0,51 0,00* 5,89 2,57 0,00* 1,68 0,29 0,00* Comunidad Valenciana .............. 3,54 0,77 0,00* 2,53 2,05 0,81 0,51 0,64 0,00 Extremadura .............................. 1,89 1,33 0,00 2,84 1,48 1,73 0,95 0,15 1,73 Galicia ........................................ 4,28 1,24 0,00* 5,99 3,85 0,00* 1,71 0,50 0,00* La Rioja ...................................... 6,28 0,41 0,00* 5,49 0,82 0,00* 0,78 0,41 0,00 Comunidad de Madrid ................ 4,81 1,15 0,00* 3,21 2,87 0,63 1,60 0,82 0,63 Región de Murcia ........................ 7,08 1,27 0,77* 8,85 4,51 0,77* 1,77 0,99 0,00 Comunidad Foral de Navarra ...... 3,85 0,39 - * 7,07 1,56 - * 0,64 1,17 - País Vasco .................................. 5,05 0,51 0,00* 4,27 3,73 1,38 0,78 0,51 0,00 Andorra ...................................... - 0,00 0,00 - 0,00 0,00 - 0,00 0,00 Total: ...................................... 4,65 0,98 0,09* 4,73 2,98 0,72* 1,28 0,54 0,36* Chi2(k-1): ................................ 8,53 27,66 7,49 18,58 32,93 7,15 11,50 16,43 12,85 p<0,05: .................................. — + — + + — — — — * : Existe tendencia lineal decreciente estadísticamente significativa. **: Existe tendencia lineal creciente estadísticamente significativa. (a): Los datos de Baleares se refieren a Mahón y Manacor. Nota: k es el número de Comunidades con datos especificados en cada periodo de tiempo. Anencefalia Espina bífida Encefalocele 1980-1985 1986-2001 2002 1980-1985 1986-2001 2002 1980-1985 1986-2001 2002 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 78 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERIODO 1980-2001) 79 TABLA 6 PREVALENCIA POR 10.000 R.N.POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS Y TRES PERIODOS DE TIEMPO Andalucía .................................. 4,28 3,83 0,00 2,52 1,04 1,17* 1,51 1,23 2,35 Aragón ...................................... - 5,71 0,00 - 1,04 0,00 - 1,56 6,67 Principado de Asturias ................ 3,89 5,15 0,00 1,94 1,37 0,00 0,00 1,03 0,00 Islas Baleares (b) .......................... 4,47 3,50 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 2,33 0,00 Canarias .................................... 3,21 5,18 0,00 6,43 2,16 0,00 0,00 1,30 0,00 Cantabria.................................... - 3,59 0,00 - 0,55 0,00 - 1,38 0,00 Castilla-La Mancha...................... 2,64 4,42 3,72 2,82 1,98 0,93 1,69 1,64 0,93 Castilla y León ............................ 3,57 5,00 1,51 4,17 2,88 0,00 2,38 1,44 4,54 Cataluña .................................... 4,21 4,10 2,86 0,84 0,95 1,91 2,24 0,95 2,86 Comunidad Valenciana .............. 3,04 3,33 0,00 3,54 2,05 0,81 1,01 0,64 5,64** Extremadura .............................. 3,78 3,55 1,73 5,67 1,78 0,00* 1,89 1,33 1,73 Galicia ........................................ 4,50 2,86 0,00* 1,28 1,62 1,98 1,50 1,24 0,00 La Rioja ...................................... 3,92 1,23 0,00 0,78 0,00 0,00 0,78 1,64 0,00 Comunidad de Madrid ................ 4,81 4,67 3,15 4,01 2,38 1,89 1,60 0,90 3,15 Región de Murcia ........................ 2,66 4,01 2,30 0,00 2,25 2,30 2,66 1,76 2,30 Comunidad Foral de Navarra ...... 3,85 3,12 - 3,21 0,78 - 2,57 1,56 - País Vasco .................................. 4,47 4,11 5,51 1,36 1,54 0,00 1,94 2,06 0,00 Andorra ...................................... - 6,39 0,00 - 0,00 0,00 - 3,19 0,00 Total: ...................................... 3,87 4,09 1,89 2,46 1,72 1,08* 1,78 1,35 2,34 Chi2(k-1): ................................ 4,85 18,28 16,70 30,25 36,42 7,66 6,24 14,30 15,98 p<0,05: .................................. — — — + + — — — — * : Existe tendencia lineal decreciente estadísticamente significativa. ** : Existe tendencia lineal creciente estadísticamente significativa. (a): Anotia/Microtia con atresia o estenosis del conducto auditivo. (b): Los datos de Baleares se refieren a Mahón y Manacor. Nota: k es el número de Comunidades con datos especificados en cada periodo de tiempo. Hidrocefalia Anoftalmía o Microftalmía Anotia/Microtia (a) 1980-1985 1986-2001 2002 1980-1985 1986-2001 2002 1980-1985 1986-2001 2002 TABLA 7 PREVALENCIA POR 10.000 R.N. POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS Y TRES PERIODOS DE TIEMPO Andalucía .................................. 3,78 4,87 4,69 8,06 3,83 7,04* 2,52 1,36 0,00* Aragón ...................................... - 4,68 6,67 - 5,19 0,00 - 1,56 0,00 Principado de Asturias ................ 1,94 5,50 13,76 5,83 6,18 0,00 9,72 1,72 0,00* Islas Baleares(a) .......................... 0,00 12,84 0,00 4,47 4,67 0,00 0,00 0,00 0,00 Canarias .................................... 3,21 4,10 8,34 9,64 5,18 0,00 3,21 1,51 0,00 Cantabria.................................... - 3,87 5,44 - 6,63 5,44 - 0,83 0,00 Castilla-La Mancha...................... 7,16 4,82 5,57 4,52 5,95 5,57 2,82 1,53 0,93* Castilla y León ............................ 3,77 4,24 1,51 7,94 5,59 3,03* 3,77 2,37 6,06 Cataluña .................................... 3,93 5,13 6,67 8,14 5,72 2,86* 1,96 2,20 0,00 Comunidad Valenciana .............. 4,05 3,46 3,22 3,54 4,10 6,45 2,02 1,67 0,00 Extremadura .............................. 6,62 5,78 6,91 5,67 5,92 5,18 3,78 1,78 0,00 Galicia ........................................ 6,64 3,85 3,97* 5,14 5,22 1,98 1,93 1,74 1,98 La Rioja ...................................... 7,06 2,46 0,00* 5,49 4,09 0,00 3,92 1,64 0,00 Comunidad de Madrid ................ 4,41 3,03 3,15 7,22 5,16 5,67 2,01 0,98 0,00* Región de Murcia ........................ 5,31 4,15 3,06 7,97 6,06 7,66 2,66 2,68 0,00 Comunidad Foral de Navarra ...... 3,21 2,34 - 7,07 2,73 - * 5,78 2,34 - País Vasco .................................. 6,61 4,24 0,00* 6,22 5,01 1,38 2,14 1,67 0,00 Andorra ...................................... - 0,00 14,93** - 0,00 0,00 - 0,00 0,00 Total: ...................................... 5,20 4,36 4,15* 6,43 5,26 4,60* 2,80 1,75 0,54* Chi2(k-1): ................................ 18,04 34,89 17,18 13,55 20,00 14,12 21,11 21,57 44,21 p<0,05: .................................. — + — — — — — — + * : Existe tendencia lineal decreciente estadísticamente significativa. **: Existe tendencia lineal creciente estadísticamente significativa. (a): Los datos de Baleares se refieren a Mahón y Manacor. Nota: k es el número de Comunidades con datos especificados en cada periodo de tiempo. Fisura paladar Labio leporino ± fisura paladar Hernia diafragmática 1980-1985 1986-2001 2002 1980-1985 1986-2001 2002 1980-1985 1986-2001 2002 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 79 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERIODO 1980-2001) BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389380 TABLA 8 PREVALENCIA POR 10.000 R.N. POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS Y TRES PERIODOS DE TIEMPO Andalucía .................................. 3,78 1,82 1,17* 2,77 2,01 1,17 0,00 0,32 0,00 Aragón ...................................... - 2,08 0,00 - 1,04 0,00 - 0,00 0,00 Principado de Asturias ................ 1,94 2,75 0,00 7,77 1,37 6,88 1,94 0,69 0,00 Islas Baleares (a) .......................... 4,47 2,33 5,92 8,95 3,50 0,00 0,00 0,00 0,00 Canarias .................................... 12,85 2,81 5,56 0,00 1,51 0,00 0,00 0,22 0,00 Cantabria.................................... - 1,11 5,44** - 0,83 0,00 - 0,00 0,00 Castilla-La Mancha...................... 1,88 2,21 1,86 3,01 2,10 3,72 0,19 0,45 0,00 Castilla y León ............................ 2,58 1,69 6,06 2,38 2,46 3,03 0,99 0,93 0,00 Cataluña .................................... 2,81 1,10 2,86 2,81 2,20 0,95 1,12 0,44 0,00 Comunidad Valenciana .............. 1,52 0,90 0,81 1,01 1,54 0,81 0,51 0,26 0,00 Extremadura .............................. 0,95 2,67 0,00 1,89 3,55 3,46 0,95 0,59 0,00 Galicia ........................................ 1,28 1,86 1,98 2,78 3,23 0,00 0,43 0,25 0,00 La Rioja ...................................... 0,78 1,23 0,00 7,06 0,82 0,00* 0,78 0,00 0,00 Comunidad de Madrid ................ 2,81 1,47 1,26 0,40 1,64 1,26 0,00 0,25 0,00 Región de Murcia ........................ 0,89 2,39 0,00 2,66 2,39 3,06 0,89 0,77 0,00 Comunidad Foral de Navarra ...... 4,50 1,56 - 2,57 2,34 - 0,64 0,78 - País Vasco .................................. 1,55 1,80 0,00 1,55 2,44 2,75 0,78 0,26 0,00 Andorra ...................................... - 3,19 0,00 - 0,00 0,00 - 0,00 0,00 Total: ...................................... 2,30 1,84 1,71 2,54 2,15 1,80 0,58 0,44 0,00* Chi2(k-1): ................................ 30,81 20,93 22,43 29,52 24,02 12,13 11,56 19,54 - p<0,05: .................................. + — — + — — — — — * : Existe tendencia lineal decreciente estadísticamente significativa. **: Existe tendencia lineal creciente estadísticamente significativa. (a): Los datos de Baleares se refieren a Mahón y Manacor. Nota: k es el número de Comunidades con datos especificados en cada periodo de tiempo. Atresia/estenosis de esófago Atresia/estenosis de ano/recto Agenesia renal bilateral 1980-1985 1986-2001 2002 1980-1985 1986-2001 2002 1980-1985 1986-2001 2002 TABLA 9 PREVALENCIA POR 10.000 R.N. POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS Y TRES PERIODOS DE TIEMPO Andalucía .................................. 0,50 1,10 0,00 1,26 0,39 0,00* 0,50 0,00 0,00* Aragón ...................................... - 1,56 0,00 - 0,00 0,00 - 0,00 0,00 Principado de Asturias ................ 0,00 0,69 0,00 1,94 0,00 0,00* 0,00 0,00 0,00 Islas Baleares (a) .......................... 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 4,47 0,00 0,00 Canarias .................................... 0,00 0,43 0,00 0,00 1,51 0,00 0,00 0,00 0,00 Cantabria.................................... - 0,55 2,72 - 0,28 2,72** - 0,00 0,00 Castilla-La Mancha...................... 2,45 1,02 0,00* 0,38 0,23 0,00 0,19 0,17 0,00 Castilla y León ............................ 2,58 1,27 1,51 0,40 0,25 0,00 0,40 0,25 0,00 Cataluña .................................... 0,28 0,73 0,00 0,56 0,15 0,00 0,00 0,22 0,00 Comunidad Valenciana .............. 0,00 0,90 0,00 0,51 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 Extremadura .............................. 1,89 1,93 3,46 0,00 0,74 0,00 0,00 0,00 0,00 Galicia ........................................ 1,93 1,24 0,00 0,64 0,87 0,00 0,21 0,37 0,00 La Rioja ...................................... 3,14 0,41 0,00* 0,00 0,00 0,00 0,78 0,00 0,00 Comunidad de Madrid ................ 1,20 0,90 0,63 0,00 0,25 0,00 0,00 0,25 0,00 Región de Murcia ........................ 2,66 1,06 0,00* 0,00 0,77 0,00 0,00 0,35 0,00 Comunidad Foral de Navarra ...... 1,28 1,17 - 1,28 0,00 - 0,64 0,00 - País Vasco .................................. 2,53 0,64 0,00* 0,58 0,64 1,38 0,78 0,00 0,00* Andorra ...................................... - 0,00 0,00 - 0,00 0,00 - 0,00 0,00 Total :...................................... 1,70 1,00 0,45* 0,55 0,40 0,18 0,34 0,15 0,00* Chi2(k-1): ................................ 21,66 14,77 21,14 11,16 39,24 20,74 19,99 17,32 - p<0,05: .................................. — — — — + — — — — * : Existe tendencia lineal decreciente estadísticamente significativa. **: Existe tendencia lineal creciente estadísticamente significativa. (a): Los datos de Baleares se refieren a Mahón y Manacor. (b): Tradicionalmente denominado "celosomía/pleurosomía". Nota: k es el número de Comunidades con datos especificados en cada periodo de tiempo. Onfalocele Gastrosquisis Defecto de pared corporal (b) 1980-1985 1986-2001 2002 1980-1985 1986-2001 2002 1980-1985 1986-2001 2002 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 80 más, las cifras de frecuencia registradas en tales pe- riodos en Asturias no difieren significativamente de las que se observan para el total del ECEMC, donde estamos asistiendo a un descenso secular estadísti- camente significativo. 4) La frecuencia neonatal de labio leporino está dismi- nuyendo en todas las circunscripciones autonómicas salvo en el Principado de Asturias y en Castilla-La Man- cha. El descenso es significativo en Castilla y León, Ca- taluña, Comunidad de Madrid, Región de Murcia y Co- munidad Foral de Navarra. En esta última Comunidad, es posible que el descenso sea debido a los proble- mas que ha habido para su colaboración por motivos logísticos, durante los últimos años, en el único hos- pital de Navarra que ha colaborado con el ECEMC. 5) Por lo que respecta a los defectos por reducción de extremidades, su prevalencia al nacimiento está dis- minuyendo de forma significativa a lo largo del tiem- po en el Principado de Asturias, Galicia, La Rioja y Re- gión de Murcia y, aunque sin alcanzar el nivel de significación estadística, en otras 9 Autonomías. Sin embargo, no se aprecia descenso en Cantabria, Cas- tilla y León, Extremadura y la Comunidad de Madrid. 6) Finalmente la frecuencia al nacimiento del síndro- me de Down muestra una tendencia decreciente en 15 de las 17 Comunidades Autónomas (todas salvo Baleares y Canarias), siendo significativo el descenso en Cantabria, Castilla-La Mancha, Cataluña, Galicia, Región de Murcia y País Vasco. Comentarios Finales Dentro de la investigación en el campo de los defectos congénitos, los estudios de vigilancia epidemiológica tie- nen un gran peso específico, y para ello es preciso contar con un buen sistema de recogida de datos. El ECEMC pre- senta una característica de capital importancia, y es el he- cho de haber iniciado su actividad en el año 1976, lo que implica que estuvo funcionando durante más de 9 años an- tes de que se aprobase la ley de despenalización del abor- to. Ello sitúa a la base de datos del ECEMC en una posi- ción privilegiada, puesto que en esos 9 años registró la frecuencia basal al nacimiento de la mayoría de los de- fectos congénitos físicos en nuestro país. Eso permite ana- lizar el impacto que tienen las diferentes técnicas de diag- nóstico prenatal sobre la frecuencia de defectos congénitos al nacimiento. BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERIODO 1980-2001) 81 TABLA 10 PREVALENCIA POR 10.000 R.N. POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS Y TRES PERIODOS DE TIEMPO Andalucía .................................. 6,80 5,13 1,17* 15,37 14,55 15,25 12,35 14,10 10,56 Aragón ...................................... - 5,19 0,00 - 10,91 0,00 - 9,35 6,67 Principado de Asturias ................ 5,83 7,56 6,88 23,32 9,62 13,76* 33,04 17,52 13,76* Islas Baleares (a) .......................... 8,95 1,17 0,00* 4,47 18,67 5,92 22,37 26,84 17,76 Canarias .................................... 12,85 6,05 2,78 12,85 6,70 13,91 16,07 11,02 0,00* Cantabria.................................... - 4,98 2,72 - 10,50 13,61 - 28,20 24,50 Castilla-La Mancha...................... 7,34 7,48 5,57 15,63 13,33 5,57* 19,02 16,56 25,08 Castilla y León ............................ 5,95 8,47 4,54 14,68 12,79 9,09 11,51 15,59 13,63 Cataluña .................................... 8,14 5,94 2,86* 16,55 8,65 9,53* 22,44 19,42 13,34 Comunidad Valenciana .............. 5,57 3,97 4,03 10,63 9,48 4,83 19,23 14,09 11,28* Extremadura .............................. 0,95 7,55 3,46 15,13 11,11 3,46* 17,02 22,21 19,00 Galicia ........................................ 8,13 4,35 1,98* 12,63 8,57 5,95* 20,12 13,42 7,94* La Rioja ...................................... 11,77 2,87 0,00* 12,55 7,78 15,66 24,32 19,24 7,83 Comunidad de Madrid ................ 5,22 5,98 4,41 16,45 14,42 10,08 15,65 9,75 15,12 Región de Murcia ........................ 7,97 6,41 3,83 22,13 12,46 7,66* 16,82 19,72 9,95 Comunidad Foral de Navarra ...... 8,99 7,81 - 14,78 16,79 - 28,91 14,05 - * País Vasco .................................. 7,19 6,81 6,88 13,60 10,66 2,75* 18,07 9,25 1,38* Andorra ...................................... - 6,39 0,00 - 0,00 0,00 - 9,58 14,93 Total :...................................... 7,11 6,20 3,70* 14,78 11,73 8,20* 18,10 15,82 12,98* Chi2(k-1): ................................ 16,30 41,90 8,44 14,66 73,60 20,25 45,02 157,22 34,24 p<0,05: .................................. — + — — + — + + + * : Existe tendencia lineal decreciente estadísticamente significativa. **: Existe tendencia lineal creciente estadísticamente significativa. (a): Los datos de Baleares se refieren a Mahón y Manacor. Nota: k es el número de Comunidades con datos especificados en cada periodo de tiempo. Reducción extremidades Síndrome de Down Hipospadias 1980-1985 1986-2001 2002 1980-1985 1986-2001 2002 1980-1985 1986-2001 2002 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 81 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERÍODO 1980-2001) BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389382 GRÁFICAS 2 ANÁLISIS TEMPORO-ESPACIAL DE SEIS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2002 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 ANENCEFALIA/ESPINA BÍFIDA REDUCCIÓN DE EXTREMIDADES FISURA PALADAR/LABIO LEPORINO SÍNDROME DE DOWN 30 24 6 12 18 0 30 24 6 12 18 0 50 40 10 20 30 0 50 40 10 20 30 0 ANDALUC ÍA Anencefalia: Espina bífida: X = 21,73 ; p<0,000001 b(0/000) = - 0,24 b(0/000) = - 0,10 2 1 Fisura paladar: Labio leporino: b(0/000) = - 0,03 b(0/000) = - 0,08 b(0/000) = - 0,13 b(0/000) = - 0,26 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 82 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERÍODO 1980-2001) 83 GRÁFICAS 2 (continuación) ANÁLISIS TEMPORO-ESPACIAL DE SEIS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2002 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 REDUCCIÓN DE EXTREMIDADES SÍNDROME DE DOWN 50 40 10 20 30 0 50 40 10 20 30 0 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 ANENCEFALIA/ESPINA BÍFIDA FISURA PALADAR/LABIO LEPORINO 30 24 6 12 18 0 30 24 6 12 18 0 ARAGÓN Anencefalia: b(0/000) = - 0,02 Espina bífida: b(0/000) = - 0,49 Fisura paladar: b(0/000) = 0,38 Labio leporino: b(0/000) = - 0,32 b(0/000) = - 0,35 b(0/000) = - 0,08 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 83 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERÍODO 1980-2001) BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389384 GRÁFICAS 2 (continuación) ANÁLISIS TEMPORO-ESPACIAL DE SEIS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2002 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 REDUCCIÓN DE EXTREMIDADES SÍNDROME DE DOWN 50 40 10 20 30 0 50 40 10 20 30 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 ANENCEFALIA/ESPINA BÍFIDA FISURA PALADAR/LABIO LEPORINO 30 24 6 12 18 0 30 24 6 12 18 0 PR INC IPADO DE ASTUR IAS Anencefalia: Espina bífida: b(0/000) = - 0,14 X = 4,08 ; p= 0,043 b(0/000) = - 0,19 2 1 Fisura paladar: Labio leporino: b(0/000) = 0,07 X = 8,77 ; p= 0,003 b(0/000) = 0,69 2 1 X = 4,33 ; p= 0,037 b(0/000) = - 0,56 2 1 b(0/000) = - 0,64 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 84 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERÍODO 1980-2001) 85 GRÁFICAS 2 (continuación) ANÁLISIS TEMPORO-ESPACIAL DE SEIS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2002 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 REDUCCIÓN DE EXTREMIDADES SÍNDROME DE DOWN 50 40 10 20 30 0 I S LAS BALEARES (DATOS DE MAHÓN Y DE MANACOR) Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 ANENCEFALIA/ESPINA BÍFIDA FISURA PALADAR/LABIO LEPORINO 30 24 6 12 18 0 60 50 10 20 30 40 0 100 80 20 40 60 0 Espina bífida: X = 5,75 ; p= 0,016 b(0/000) = - 0,69 2 1 Fisura paladar: b(0/000) = - 0,16 Labio leporino: b(0/000) = - 0,32 b(0/000) = - 0,36 b(0/000) = 0,83 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 85 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERÍODO 1980-2001) BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389386 GRÁFICAS 2 (continuación) ANÁLISIS TEMPORO-ESPACIAL DE SEIS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2002 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 REDUCCIÓN DE EXTREMIDADES SÍNDROME DE DOWN 50 40 10 20 30 0 50 40 10 20 30 0 CANARIAS Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 ANENCEFALIA/ESPINA BÍFIDA FISURA PALADAR/LABIO LEPORINO 30 24 6 12 18 0 30 24 6 12 18 0 Espina bífida: b(0/000) = - 0,30 Fisura paladar: b(0/000) = 0,15 Labio leporino: b(0/000) = - 0,15 b(0/000) = - 0,22 b(0/000) = - 0,03 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 86 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERÍODO 1980-2001) 87 GRÁFICAS 2 (continuación) ANÁLISIS TEMPORO-ESPACIAL DE SEIS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2002 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 REDUCCIÓN DE EXTREMIDADES SÍNDROME DE DOWN 50 40 10 20 30 0 50 40 10 20 30 0 CANTABR IA Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 ANENCEFALIA/ESPINA BÍFIDA FISURA PALADAR/LABIO LEPORINO 30 24 6 12 18 0 30 24 6 12 18 0 Espina bífida: X = 5,74 ; p= 0,017 b(0/000) = - 0,48 2 1 Fisura paladar: b(0/000) = 0,16 Labio leporino: b(0/000) = - 0,20 b(0/000) = 0,20 X = 5,02 ; p= 0,025 b(0/000) = - 0,97 2 1 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 87 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERÍODO 1980-2001) BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389388 GRÁFICAS 2 (continuación) ANÁLISIS TEMPORO-ESPACIAL DE SEIS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2002 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 REDUCCIÓN DE EXTREMIDADES SÍNDROME DE DOWN 50 40 10 20 30 0 50 40 10 20 30 0 CAST ILLA - LA MANCHA Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 ANENCEFALIA/ESPINA BÍFIDA FISURA PALADAR/LABIO LEPORINO 30 24 6 12 18 0 30 24 6 12 18 0 Anencefalia: Espina bífida: X = 29,68 ; p< 0,000001 b(0/000) = - 0,29 X = 6,14 ; p= 0,013 b(0/000) = - 0,16 2 2 1 1 Fisura paladar: b(0/000) = - 0,09 Labio leporino: b(0/000) = 0,002 b(0/000) = - 0,02 X = 10,82 ; p= 0,001 b(0/000) = - 0,44 2 1 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 88 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERÍODO 1980-2001) 89 GRÁFICAS 2 (continuación) ANÁLISIS TEMPORO-ESPACIAL DE SEIS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2002 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 REDUCCIÓN DE EXTREMIDADES SÍNDROME DE DOWN 50 40 10 20 30 0 50 40 10 20 30 0 CAST ILLA Y LEÓN Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 ANENCEFALIA/ESPINA BÍFIDA FISURA PALADAR/LABIO LEPORINO 30 24 6 12 18 0 30 24 6 12 18 0 Anencefalia: X = 16,77 ; p= 0,00004 b(0/000) = - 0,26 Espina bífida: X = 11,51 ; p= 0,0007 b(0/000) = - 0,27 2 2 1 1 Fisura paladar: b(0/000) = 0,09 Labio leporino: X = 5,74 ; p= 0,017 b(0/000) = - 0,25 2 1 b(0/000) = 0,21 b(0/000) = - 0,27 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 89 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERÍODO 1980-2001) BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389390 GRÁFICAS 2 (continuación) ANÁLISIS TEMPORO-ESPACIAL DE SEIS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2002 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 REDUCCIÓN DE EXTREMIDADES SÍNDROME DE DOWN 50 40 10 20 30 0 50 40 10 20 30 0 CATALUÑA Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 ANENCEFALIA/ESPINA BÍFIDA FISURA PALADAR/LABIO LEPORINO 30 24 6 12 18 0 30 24 6 12 18 0 Anencefalia: X = 31,07 ; p< 0,000001 b(0/000) = - 0,27 Espina bífida: X = 20,22 ; p< 0,000001 b(0/000) = - 0,32 2 2 1 1 Fisura paladar: b(0/000) = - 0,02 Labio leporino: X = 4,25 ; p= 0,039 b(0/000) = - 0,20 2 1 b(0/000) = - 0,09 X = 37,49 ; p< 0,000001 b(0/000) = - 0,79 2 1 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 90 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERÍODO 1980-2001) 91 GRÁFICAS 2 (continuación) ANÁLISIS TEMPORO-ESPACIAL DE SEIS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2002 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 REDUCCIÓN DE EXTREMIDADES SÍNDROME DE DOWN 50 40 10 20 30 0 50 40 10 20 30 0 COMUNIDAD VALENC IANA Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 ANENCEFALIA/ESPINA BÍFIDA FISURA PALADAR/LABIO LEPORINO 30 24 6 12 18 0 30 24 6 12 18 0 Anencefalia: X = 18,56 ; p= 0,00002 b(0/000) = - 0,23 Espina bífida: X = 4,52 ; p= 0,034 b(0/000) = - 0,15 2 2 1 1 Fisura paladar: b(0/000) = - 0,09 Labio leporino: b(0/000) = - 0,04 b(0/000) = - 0,10 b(0/000) = - 0,31 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 91 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERÍODO 1980-2001) BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389392 GRÁFICAS 2 (continuación) ANÁLISIS TEMPORO-ESPACIAL DE SEIS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2002 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 REDUCCIÓN DE EXTREMIDADES SÍNDROME DE DOWN 50 40 10 20 30 0 50 40 10 20 30 0 EXTREMADURA Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 ANENCEFALIA/ESPINA BÍFIDA FISURA PALADAR/LABIO LEPORINO 30 24 6 12 18 0 30 24 6 12 18 0 Anencefalia: b(0/000) = - 0,07 Espina bífida: b(0/000) = - 0,16 Fisura paladar: b(0/000) = - 0,01 Labio leporino: b(0/000) = - 0,15 b(0/000) = 0,08 b(0/000) = - 0,35 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 92 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERÍODO 1980-2001) 93 GRÁFICAS 2 (continuación) ANÁLISIS TEMPORO-ESPACIAL DE SEIS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2002 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 REDUCCIÓN DE EXTREMIDADES SÍNDROME DE DOWN 50 40 10 20 30 0 50 40 10 20 30 0 GAL IC IA Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 ANENCEFALIA/ESPINA BÍFIDA FISURA PALADAR/LABIO LEPORINO 30 24 6 12 18 0 30 24 6 12 18 0 Anencefalia: X = 16,17 ; p= 0,00006 b(0/000) = - 0,29 Espina bífida: X = 8,03 ; p= 0,005 b(0/000) = - 0,28 2 2 1 1 Fisura paladar: b(0/000) = - 0,18 Labio leporino: b(0/000) = - 0,18 X = 13,99 ; p= 0,0002 b(0/000) = - 0,42 2 1 X = 14,06 ; p= 0,0002 b(0/000) = - 0,56 2 1 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 011980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 93 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERÍODO 1980-2001) BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389394 GRÁFICAS 2 (continuación) ANÁLISIS TEMPORO-ESPACIAL DE SEIS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2002 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 REDUCCIÓN DE EXTREMIDADES SÍNDROME DE DOWN 50 40 10 20 30 0 50 40 10 20 30 0 LA R IOJA Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 ANENCEFALIA/ESPINA BÍFIDA FISURA PALADAR/LABIO LEPORINO 30 24 6 12 18 0 30 24 6 12 18 0 Anencefalia: X = 8,94 ; p= 0,003 b(0/000) = - 0,42 Espina bífida: X = 7,85 ; p= 0,005 b(0/000) = - 0,40 2 2 1 1 Fisura paladar: X = 10,03 ; p= 0,002 b(0/000) = - 0,58 Labio leporino: b(0/000) = - 0,34 2 1 X = 12,30 ; p= 0,0005 b(0/000) = - 0,78 2 1 b(0/000) = - 0,24 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 011980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 94 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERÍODO 1980-2001) 95 GRÁFICAS 2 (continuación) ANÁLISIS TEMPORO-ESPACIAL DE SEIS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2002 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 REDUCCIÓN DE EXTREMIDADES SÍNDROME DE DOWN 50 40 10 20 30 0 50 40 10 20 30 0 COMUNIDAD DE MADRID Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 ANENCEFALIA/ESPINA BÍFIDA FISURA PALADAR/LABIO LEPORINO 30 24 6 12 18 0 30 24 6 12 18 0 Anencefalia: X = 27,04 ; p< 0,000001 b(0/000) = - 0,28 Espina bífida: X = 8,63 ; p= 0,004 b(0/000) = - 0,20 2 2 1 1 Fisura paladar: b(0/000) = - 0,01 Labio leporino: X = 4,95 ; p= 0,026 b(0/000) = - 0,22 2 1 b(0/000) = 0,02 b(0/000) = - 0,31 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 011980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 95 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERÍODO 1980-2001) BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389396 GRÁFICAS 2 (continuación) ANÁLISIS TEMPORO-ESPACIAL DE SEIS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2002 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 REDUCCIÓN DE EXTREMIDADES SÍNDROME DE DOWN 50 40 10 20 30 0 50 40 10 20 30 0 REGIÓN DE MURC IA Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 ANENCEFALIA/ESPINA BÍFIDA FISURA PALADAR/LABIO LEPORINO 30 24 6 12 18 0 30 24 6 12 18 0 Anencefalia: X = 26,77 ; p< 0,000001 b(0/000) = - 0,34 Espina bífida: X = 5,56 ; p= 0,018 b(0/000) = - 0,26 2 2 1 1 Fisura paladar: X = 6,99 ; p= 0,008 b(0/000) = - 0,28 Labio leporino: X = 4,95 ; p= 0,026 b(0/000) = - 0,29 2 2 1 1 X = 17,41 ; p= 0,00003 b(0/000) = - 0,54 2 1 X = 7,20 ; p= 0,007 b(0/000) = - 0,49 2 1 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 011980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 96 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERÍODO 1980-2001) 97 GRÁFICAS 2 (continuación) ANÁLISIS TEMPORO-ESPACIAL DE SEIS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2002 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 REDUCCIÓN DE EXTREMIDADES SÍNDROME DE DOWN 50 40 10 20 30 0 50 40 10 20 30 0 COMUNIDAD FORAL DE NAVARRA Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 ANENCEFALIA/ESPINA BÍFIDA FISURA PALADAR/LABIO LEPORINO 30 24 6 12 18 0 30 24 6 12 18 0 Anencefalia: X = 5,33 ; p= 0,021 b(0/000) = - 0,39 X = 6,37 ; p= 0,012 b(0/000) = - 0,62 2 2 1 1Espina bífida: Fisura paladar: b(0/000) = - 0,23 X = 5,28 ; p= 0,022 b(0/000) = - 0,62 2 1Labio leporino: b(0/000) = - 0,34 b(0/000) = - 0,31 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 011980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 97 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERÍODO 1980-2001) BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-389398 GRÁFICAS 2 (continuación) ANÁLISIS TEMPORO-ESPACIAL DE SEIS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERÍODO ESTUDIADO: 1980 - 2002 Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 REDUCCIÓN DE EXTREMIDADES SÍNDROME DE DOWN 50 40 10 20 30 0 50 40 10 20 30 0 PA ÍS VASCO Frecuencia por 10.000 Frecuencia por 10.000 ANENCEFALIA/ESPINA BÍFIDA FISURA PALADAR/LABIO LEPORINO 30 24 6 12 18 0 30 24 6 12 18 0 Anencefalia: X = 25,43 ; p< 0,000001 b(0/000) = - 0,32 X = 4,28 ; p= 0,04 b(0/000) = - 0,18 2 2 1 1Espina bífida: Fisura paladar: X = 10,16 ; p= 0,001 b(0/000) = - 0,31 Labio leporino: b(0/000) = - 0,17 2 1 b(0/000) = - 0,16 X = 11,73 ; p= 0,0006 b(0/000) = - 0,50 2 1 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 1980-85 87 89 91 93 95 97 99 011980-85 87 89 91 93 95 97 99 01 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 98 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERIODO 1980-2001) 99 Otro de los grandes valores que tienen los datos del ECEMC, es que corresponden a un periodo de tiempo muy amplio, a lo largo del cual han tenido lugar diversos even- tos que son importantes para la investigación de las cau- sas de los defectos congénitos. Entre ellos podemos des- tacar la ya mencionada posibilidad de interrumpir la gestación por defectos fetales, y la regionalización del país en las di- ferentes Comunidades Autónomas. El impacto de las IVEs es algo que ha quedado claro a lo largo del presente estudio, pero apenas ha quedado es- bozado (porque excede a los objetivos del mismo), que el no aplicar las técnicas diagnósticas necesarias ni la recogi- da de información sobre los productos de estas IVEs, va a tener un efecto dramático tanto sobre la investigación de las causas de las alteraciones del desarrollo embriofetal, co- mo para la información de los posibles riesgos a la familia. En cuanto a la existencia de las Comunidades Autóno- mas, los datos registrados en el ECEMC tienen un gran va- lor intrínseco. Éste se deriva del hecho de que los datos pro- ceden de toda la geografía española y están recogidos con la misma metodología desde el año 1976 en todas las Comunidades. Precisamente por eso es posible la compa- ración de los datos de las distintas Autonomías para estu- diar los condicionantes locales de la frecuencia de defectos congénitos. Este estudio, aparte de ofrecer una visión glo- bal de las anomalías congénitas en todo el país, ofrece in- formación sobre las diferencias. Y son, precisamente, esas diferencias las que pueden ayudar a comprender los meca- nismos de producción de los errores de la morfogénesis y a la investigación de sus causas. Además, ese análisis com- parativo ofrece una importante información sobre los éxi- tos de las diferentes estrategias preventivas y de ciertas po- líticas sanitarias, así como de sus deficiencias en ciertos lugares y/o grupos de población. Este conocimiento permi- tirá que puedan ser subsanadas más rápidamente. Un ejemplo de variación, que ya comentamos somera- mente en el número anterior del Boletín del ECEMC [Ro- dríguez-Pinilla y cols., 2002], se refiere al incremento del nú- mero de inmigrantes que se viene produciendo desde hace unos años en nuestro país. En la Gráfica 3 mostramos, en 3 periodos de tiempo (1980-1997, 1998-2001 y el año 2002), la distribución de los controles del ECEMC según el país de procedencia de los padres. En dicha gráfica queda patente el llamativo incremento en el porcentaje de padres prove- nientes de otros países. Estos grupos de población, tienen unas características genéticas y socio-culturales diferentes a las de la población autóctona española, como se pudo comprobar en un estudio sobre diversas etnias realizado en nuestros datos [Martínez-Frías, 1998], en el que se pudo constatar que existían diferencias en cuanto a la frecuencia de defectos ciertos congénitos entre las diferentes etnias estudiadas. Y, como es altamente probable que exista una gran variación entre las Autonomías tanto en cuanto a la proporción de la población inmigrante como en el tipo de grupos étnicos que la integran, esto puede ser otra causa de variación entre las regiones en cuanto a la frecuencia de defectos congénitos. Además, esos grupos inmigran- tes con relativa frecuencia viven en condiciones que en na- da favorecen la prevención de defectos congénitos. Por ello, muy pronto tendremos que analizar los datos del ECEMC teniendo en cuenta la procedencia de los padres en cada Comunidad. La visión global de la situación en todo el país en rela- ción con todos estos aspectos, es de una enorme utilidad para el diseño de las distintas políticas sanitarias desde las Consejerías de Salud de cada Comunidad. Como ya hemos dicho, las diferencias entre las regiones ofrecen una infor- mación de mucha más utilidad y valor, que la simple ob- servación de las características de una sola zona sin la perspectiva de poder conocer cómo es esa situación en las restantes áreas del país. Siguiendo con la utilidad de la comparación entre las di- ferentes zonas, hemos podido determinar que el impacto del diagnóstico prenatal no es el mismo en todas las Auto- nomías. A lo largo de los Boletines del ECEMC, hemos ve- nido observando cómo los descensos de los diferentes de- fectos como consecuencia de las IVEs, han sido diferentes en cada Comunidad. Así, en algunas, la disminución de la frecuencia al nacimiento de determinados defectos fue muy rápida (la tendencia de la gráfica temporal es más verti- GRÁFICA 3 DISTRIBUCIÓN DE LOS PADRES DE LOS CONTROLES DEL ECEMC SEGÚN PAÍS DE PROCEDENCIA EN 3 PERIODOS DE TIEMPO 0 1980-1997 1998-2001 Periodos Porcentaje 2002 10 20 30 40 50 60 70 90 80 100 España Extranjero 95,9% 91,7% 81,6% 18,4% 8,3%4,1% 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 99 cal), mientras que en otras Autonomías ese descenso es mu- cho más lento. Estas diferencias muestran que las políticas sanitarias y los planes de diagnóstico prenatal de ciertas pa- tologías son diferentes, y que en algunas regiones el acce- so de la población a la información sanitaria y al diagnósti- co prenatal es más fácil y eficaz que en otras. Finalmente, en relación con la prevención, queremos su- brayar que aunque estemos observando un descenso im- portante en el número de niños que nacen con alteracio- nes, ello no debe interpretarse en el sentido de que los defectos congénitos están dejando de ser un problema en nuestro país. El hecho de que no lleguen a nacer no impli- ca que estas patologías no se estén produciendo. La posi- bilidad de realizar una IVE debe ser una opción individual, pero no debe considerarse desde la perspectiva de la Sa- lud Pública, ya que desde el punto de vista sanitario la rea- lización de una IVE por defectos fetales constituye un fra- caso, porque no se consiguió que el niño naciera sano. El ECEMC, como la mayoría de los programas de investigación sobre defectos congénitos, tiene como objetivo primor- dial la investigación acerca de las causas por las que se al- tera el desarrollo prenatal, para poder llegar a prevenir la aparición de anomalías. Por tanto, estamos hablando de pre- vención primaria de los defectos congénitos. Por ello, se deben intensificar los esfuerzos (tanto públicos como priva- dos) tendentes a favorecer y propiciar la búsqueda y esta- blecimiento de esas medidas de prevención primaria que son las que favorecen el nacimiento de niños sanos. Referencias EUROCAT Working Group (2002): Report 8: Surveillance of Congeni- tal Anomalies in Europe 1980-1999. Ed. University of Ulster. New- townabbey. Instituto Nacional de Estadística (2003): Movimiento natural de la po- blación. Resultados provisionales 2001. Madrid. ICBDMS (International Clearinghouse for Birth Defects Monitoring Systems) (2002): Annual Report with data for 2000. Ed. ICBD. Roma. Martínez-Frías ML (1998): Análisis del riesgo que para defectos con- génitos tienen diferentes grupos étnicos de nuestro país. An Esp Pediatr 48:395-400. Martínez-Frías ML (2003): Manual Operacional del ECEMC. Ed. Mar- tínez-Frías y Bermejo. Madrid. Martínez-Frías ML, Gómez-Ullate J, Valdor C, Bermejo E (2000): Signi- ficado de las cifras de frecuencia de defectos del tubo neural y de síndrome de Down en recién nacidos, corregidas y no corregidas por las interrupciones de la gestación tras el diagnóstico prenatal de esos defectos congénitos. Progr Obstet Ginecol 43:403-409. Rodríguez-Pinilla E, Bermejo E, Cuevas L, Mejías C, Martínez-Frías ML (2002): Vigilancia epidemiológica de anomalías congénitas en Es- paña durante el periodo 1980-2001. Bol ECEMC: Rev Dismor Epi- demiol V,1:56-95. VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA EN LOS ÚLTIMOS 23 AÑOS (PERIODO 1980-2001) BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893100 10_vigilancia_AF.qxd 06/11/2003 12:37 Página 100 IV. RESULTADOS DE OTRAS ACTIVIDADES DEL ECEMC 11_resultados_AF.qxd 06/11/2003 12:38 Página 101 Introducción Cuando apenas se han cumplido 50 años del descubri- miento de la estructura del ADN, el desarrollo de la investi- gación científica, tanto básica como clínica, ha sido espec- tacular, sobre todo tras el desciframiento del genoma humano. Ese desarrollo de los conocimientos científicos aplicado a la ciencia biomédica, ha conllevado la necesidad de abordar las distintas patologías humanas con un enfoque multidis- ciplinario. Pero, al mismo tiempo, se ha venido producien- do una mayor demanda por parte de la población en cuan- to a la información sobre sus problemas de salud, de las diferentes opciones terapéuticas y de sus potenciales ries- gos. De hecho, la sociedad está solicitando cada vez más que el acto médico tradicional sea una acción en la que tam- bién participe el propio paciente. Y los problemas de salud que pueden tener las mujeres durante sus embarazos, las exposiciones laborales y/o accidentales a ciertas substan- cias, no son situaciones ajenas a esas demandas sociales. Las parejas de los países desarrollados controlan sus em- barazos, pero quieren, casi exigen, que sus hijos nazcan sa- nos. Todas esas circunstancias han venido a sustentar la im- portancia y, casi la necesidad, de la existencia de los Servicios de Información sobre Teratógenos. Sin embargo, la evaluación de los potenciales riesgos para el desarrollo embrionario y fetal, es algo muy com- plejo. El enfoque multidisciplinario adquiere, en esta activi- dad, dimensiones muy especiales. De hecho, esa evaluación de riesgos, requiere conocimientos de embriología, de ge- nética, tanto clínica como molecular y de citogenética de al- ta resolución. En efecto, cada día surgen nuevos trabajos [Collier y cols, 2003 ], en los que se están analizando las ba- ses moleculares de los efectos de factores ambientales con- siderados como potenciales teratógenos. Pero además, se necesitan conocimientos de estadística para tener la capa- cidad de interpretar correctamente los trabajos epidemio- lógicos que documentan muchos de los riesgos imputa- dos a ciertos factores ambientales. En España, el Estudio Colaborativo Español de Malfor- maciones Congénitas (ECEMC), es un grupo que desde ha- ce más de 27 años, viene realizando la investigación sobre las causas de las malformaciones congénitas desde un en- foque multidisciplinario, de epidemiología, genética clíni- ca, citogenética de alta resolución y teratología clínica. Por ello, basado en su amplia experiencia sobre evaluación de riesgos, en 1991 puso en marcha el SITTE y SITE. Antes de mostrar los resultados del año 2002, hemos de comentar los siguientes aspectos. Durante este año se fi- nalizaron las transferencias sanitarias a las diferentes Co- munidades Autónomas, motivo por el cual el INSALUD dejó de financiar el SITTE. Por tanto, se establecieron con- venios con todas las Comunidades, con la excepción de Ca- Summary We present the results of the Spanish Teratology Information Services (SITTE addressed to health professionals and SITE addressed to the general population) during 2002. The total number of calls received in both services was 5,587 (1,416 of them by the SITTE and 4,171 by the SITE). As in the last years, the most frequent enquiry in both services was the drugs exposure during pregnancy. However, we would like to point out that questions on environmental and working chemicals products are increasing. Probably this is so because of a higher concern in this area on primary prevention of congenital malformations. RESULTADOS DE LAS LLAMADAS RECIBIDAS POR EL SERVICIO DE INFORMACIÓN TELEFÓNICA SOBRE TERATÓGENOS ESPAÑOL (SITTE) Y POR EL SERVICIO DE INFORMACIÓN TELEFÓNICA PARA LA EMBARAZADA (SITE) DURANTE EL AÑO 2002 C. Mejías Pavón1, E. Rodríguez-Pinilla1, G. del V. Dequino1, P. Fernández Martín1, B. Rato Barrio1, M.L. Martínez-Frías1,2. 1 Servicios de Información Telefónica SITE y SITTE. Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC). Instituto de Salud Carlos III. Madrid. 2 Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina, Universidad Complutense, Madrid. 102 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 11_resultados_AF.qxd 06/11/2003 12:38 Página 102 taluña, País Vasco, Canarias y Baleares, para que con la par- ticipación de todas ellas se mantuviera el SITTE. Esto impli- ca que desde mediados del año 2002, no se estén aten- diendo las llamadas de esas cuatro comunidades. Por el contrario, como la financiación del SITE proviene del Minis- terio de Trabajo y Asuntos Sociales y de la Fundación 1000, se han seguido atendiendo las consultas de la población ge- neral procedentes de todas las Comunidades Autónomas. Resultados En el transcurso del año 2002 se han atendido un total de 5.587 llamadas en ambos servicios de información te- lefónica, de las cuales 1.416, tal como se aprecia en la Gráfica 1, corresponden al servicio dirigido a profesionales de la salud (SITTE) y 4.171 al dirigido a la población gene- ral (SITE). Servicio de Información Telefónica sobre Teratógenos Español (SITTE) Del total de las 1.416 consultas recibidas en el SITTE, el 78,46% fue realizada por médicos. En un 13,98% las lla- madas fueron realizadas por otros profesionales sanitarios (fundamentalmente matronas). Esto es lógico, puesto que en muchas Comunidades Autónomas son ellas las que se encargan de las consultas preconcepcionales, de la capta- ción de las mujeres embarazadas e incluso del seguimiento del embarazo, en caso de que éste no sea un embarazo de riesgo. Por último, en el 7,56% la consulta fue realizada por farmacéuticos. De todas las especialidades médicas, los que más con- sultaron con el SITTE fueron, como en años anteriores, los ginecólogos/tocólogos, cuyas llamadas representan un 61,30% del total de las realizadas por médicos. El segundo lugar lo ocupan las llamadas procedentes de los médicos de familia y médicos generales con un 21,78%. El colectivo de médicos de atención primaria constituye un grupo funda- mental de cara a la prevención primaria de los defectos con- génitos, ya que en la mayoría de los casos son ellos los que atienden a las pacientes en los momentos preconcepcio- nales. Asimismo, en muchos lugares, ante cualquier pro- blema de salud que requiera un tratamiento inmediato, la embarazada demanda la asistencia a estos profesionales por la dificultad que tienen para contactar de forma rápi- da con los especialistas en obstetricia. En tercer lugar se si- túan las consultas realizadas por los psiquiatras con un 2,88%, seguidas de las realizadas por genetistas y pediatras (2,79% y 2,43% respectivamente). La mayoría de las llamadas se referían a mujeres que es- taban embarazadas. Por el contrario, el porcentaje de consultas referentes a mujeres que estaban planeando una gestación fue de sólo el 11,79%. En la Tabla 1 se muestran los motivos de las consultas realizadas. Como en una misma llamada se puede pre- guntar por más de una cuestión (por ejemplo la enferme- dad de la paciente y la medicación), el total de la tabla es mayor que el número de las llamadas. Como viene siendo una constante a lo largo del tiempo, el motivo por el que más se preguntó fue por medicamentos (67,01% del to- tal de llamadas). En segundo lugar, y con un número muy inferior al de los fármacos, se preguntó sobre exposición a agentes físicos en el ámbito médico (8,10%), en tercer lu- gar, sobre exposiciones a agentes químicos en el medio la- boral (3,50%) y en cuarto lugar sobre enfermedades ma- ternas (2,72%). En la Tabla 2 aparecen, por orden de frecuencia, los gru- pos farmacológicos por los que se consultó al SITTE. Los psi- cofármacos (psicolépticos y psicoanalépticos) fueron, como en años anteriores, los medicamentos más consultados. Cuando analizamos si el solicitante llamaba por prime- ra vez o no al SITTE, se observa que el 65,25% fueron lla- madas realizadas por profesionales que usaban el SITTE ha- bitualmente, y el 34,11% por aquellos que lo utilizaban por primera vez. En la Gráfica 2 se muestra la distribución de llamadas por Comunidades Autónomas, apreciándose algunos cam- bios no muy significativos. Como en años anteriores, Ma- drid ha sido la comunidad que más utilizó el servicio (368 llamadas), seguida de Andalucía (163 llamadas) que este BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 RESULTADOS DE LAS LLAMADAS RECIBIDAS POR EL SERVICIO DE INFORMACIÓN TELEFONICA SOBRE TERATOGENOS ESPAÑOL (SITTE) Y POR EL SERVICIO DE INFORMACION TELEFÓNICA PARA LA EMBARAZADA (SITE) DURANTE EL AÑO 2002 103 GRÁFICA 1 EVOLUCIÓN DEL NÚMERO DE LLAMADAS POR AÑOS Años Número de llamadas 91 93 97 0195 99 5000 500 1000 2000 2500 1500 0 3000 3500 4000 4500 SITE SITTE 11_resultados_AF.qxd 06/11/2003 12:38 Página 103 año supera a Cataluña (143 llamadas) que queda en ter- cer lugar y en cuarto lugar, Galicia (120 llamadas). Las va- riaciones observadas se deben, fundamentalmente a que, como ya hemos dicho, a mitad del año 2002 se dejaron de atender las llamadas procedentes de Cataluña, Baleares, Canarias y País Vasco. Con objeto de valorar la utilización del SITTE en cada comunidad, en la Gráfica 3 se represen- ta la evolución del número de llamadas a lo largo de los años en las cuatro Autonomías a las que se ha dejado de atender. En el año 2002 se indica en línea discontinua, el número es- timado de llamadas si se hubiera mantenido tanto el servi- cio como la misma tendencia de uso. En las Gráficas 4 a 7 se muestran las gráficas con la evo- lución anual de las llamadas recibidas desde el resto de las comunidades autónomas. Para detectar si existe una ten- dencia creciente o decreciente, en la distribución del nú- mero de llamadas por años se ha realizado un test de ten- dencia líneal (chi-cuadrado con un grado de libertad). Al pie de cada gráfica hemos señalado el valor de la chi-cuadrado y el valor de la p. Hemos considerado estadísticamente significativos aquellos resultados que implican un valor de p inferior a 0,05. En todas las comunidades autónomas, menos en la Co- munidad de la Rioja, existe una tendencia lineal creciente, que es estadísticamente significativa. Las llamadas de la Rio- ja, son significativamente distintas entre los años, pero los números son muy pequeños. Servicio de Información para la Embarazada (SITE) Del total de las 4.171 llamadas recibidas en el SITE, la gran mayoría (72,43%) fue realizada por mujeres que es- taban embarazadas, mientras que en un 20,47% de los ca- sos fueron mujeres que no estaban embarazadas las que so- licitaban la consulta. En un 7,10% la consulta no fue realizada por las mujeres, sino por sus parejas o por algún familiar. En la Tabla 1, se observa que al igual que en el SITTE y que en los años anteriores, los Medicamentos han sido el motivo por el que más han preguntado las mujeres duran- te el año 2002. También igual que el año anterior, le siguen con mucha menos frecuencia las consultas sobre Enfer- medades (8,98%), sobre exposiciones a Agentes Quí- micos de forma ocasional (5,36%), y sobre Técnicas de Diagnóstico Prenatal (4,71%). Igual que en el SITTE, y por la misma razón, el número total que aparece en la Ta- bla 1 (5.203) es superior al total de llamadas recibidas en el año. RESULTADOS DE LAS LLAMADAS RECIBIDAS POR EL SERVICIO DE INFORMACIÓN TELEFONICA SOBRE TERATOGENOS ESPAÑOL (SITTE) Y POR EL SERVICIO DE INFORMACION TELEFÓNICA PARA LA EMBARAZADA (SITE) DURANTE EL AÑO 2002 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893104 Número de llamadas GRÁFICA 2 DISTRIBUCIÓN DE LAS LLAMADAS POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS 0 300 400 500 600 700100 Andalucía Aragón Asturias Baleares Canarias Cantabria Castilla y León Castilla - La Mancha Cataluña Com. Valenciana Extremadura Galicia La Rioja Madrid Murcia Navarra País Vasco Ceuta Melilla Extranjero N.E. 200 1.935 320 163 95 38 99 61 63 21 47 24 30 25 207 66 252 292 143 108 120 33 7 368 31 72 40 24 81 59 0 0 2 0 11 4 33 1 386 62 65 118 82 SITE SITTE 11_resultados_AF.qxd 06/11/2003 12:38 Página 104 Como viene ocurriendo desde hace varios años, la co- munidad que más ha utilizado el SITE (Gráfica 2) ha sido Ma- drid, seguida por las Comunidades de Valencia, Andalucía y Cataluña. Además, en el año 2002 se recibieron también 11 llamadas del extranjero (6 de Alemania, 2 de Francia, 1 de Andorra, 1 de Marruecos y 1 de la República Checa). Por último, podemos comentar que del total de llama- das recibidas en el SITE en el año 2002, el 64.56% de las mismas fue realizada por usuarios que utilizaban el servicio por primera vez y el 34.64% de las llamadas lo realizaron personas que ya habían utilizado el servicio en otras oca- siones (durante el mismo embarazo, durante otro emba- razo, antes de estar embarazadas, etc). Comentarios Los resultados que hemos presentado muestran, por sí mismos, la importancia de la existencia de estos dos servi- cios. Aunque los ginecólogos son los profesionales sanita- rios que más utilizan el SITTE, cada año se van incremen- tando más las llamadas que se reciben de otros profesionales sanitarios. No debemos olvidar que una mujer embarazada puede tener cualquier problema de salud que será atendi- do por el especialista que le corresponda, pero que no es es- pecialista en evaluación de riesgos teratogénicos. Para es- tos profesionales es de una gran utilidad poder disponer de un servicio que les ayuda a evaluar los potenciales riesgos que, para el embarazo, pueden suponer la enfermedad de la embarazada y las diferentes alternativas terapéuticas. Pe- ro también se están recibiendo cada vez más llamadas de los médicos de atención primaria que, en muchos lugares del país, son, junto con las matronas, los profesionales que controlan los embarazos. Para ellos, disponer del SITTE supone una enorme ayuda y tranquilidad. De esta utilidad es prueba que más del 65% de las llamadas son realizadas por profesionales que ya han utilizado el servicio con ante- rioridad. Si atendemos a los aspectos que causan mayor preo- cupación, tanto a los médicos como a las propias embara- zadas, éstos se refieren a la utilización de fármacos duran- te la gestación, sobre todo los psicolépticosy psicoanalépticos. Creemos que en esto pueden influir un conjunto de facto- res como son la escasez de datos publicados respecto al em- pleo de este tipo de fármacos durante la gestación, la gran variedad de efectos secundarios que tienen, la capa- cidad de interaccionar con otras medicaciones y el hecho de que se trate de sustancias que actúan sobre el S.N.C. To- do ello lleva, con relativa frecuencia, a que muchos profe- sionales realicen evaluaciones muy alarmistas en unos ca- sos, y demasiado tranquilizadoras en otros. En todas estas BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 RESULTADOS DE LAS LLAMADAS RECIBIDAS POR EL SERVICIO DE INFORMACIÓN TELEFONICA SOBRE TERATOGENOS ESPAÑOL (SITTE) Y POR EL SERVICIO DE INFORMACION TELEFÓNICA PARA LA EMBARAZADA (SITE) DURANTE EL AÑO 2002 105 TABLA 1 DISTRIBUCIÓN DE LLAMADAS POR MOTIVOS DE CONSULTA Medicamentos...................................................................................... 1034 67,01 1487 28,58 Enfermedades ...................................................................................... 42 2,72 467 8,98 Agentes físicos médicos ........................................................................ 125 8,10 168 3,23 Químicos exp.ocasional ........................................................................ 24 1,56 279 5,36 Físicos exp.ocasional ............................................................................ 14 0,91 189 3,63 Ag. Biológicos exp.ocasional ................................................................ 1 0,06 22 0,42 Químicos exp.laboral ............................................................................ 54 3,50 105 2,02 Físicos exp.laboral ................................................................................ 14 0,91 51 0,98 Biológicos exp.laboral .......................................................................... - - 3 0,06 Alcohol ................................................................................................ 6 0,39 26 0,50 Tabaco.................................................................................................. 2 0,13 30 0,58 Cafeína ................................................................................................ - - 9 0,17 Drogas ................................................................................................ 22 1,43 21 0,40 Alimentación ........................................................................................ 7 0,45 111 2,13 Edad materna ...................................................................................... 1 0,06 37 0,71 Exposiciones paternas .......................................................................... 32 2,07 45 0,86 Problema genético................................................................................ 33 2,14 111 2,13 Informe general .................................................................................... - - 143 2,75 Diagnóstico prenatal ............................................................................ 1 0,06 245 4,71 Lactancia .............................................................................................. 32 2,07 34 0,65 Otros.................................................................................................... 99 6,42 1620 31,14 TOTAL ................................................................................................ 1543 100 5203 100 SITTE SITE MOTIVO Nº. % Nº. % 11_resultados_AF.qxd 06/11/2003 12:38 Página 105 situaciones, la información que se recibe del SITTE/SITE, es de una gran utilidad tanto profesional como humana. Otro motivo de consulta que queremos destacar es re- ferente a los agentes químicos en el medio laboral. Tan- to en el SITTE como en el SITE, las preguntas sobre este tipo de exposiciones van siendo cada vez más frecuentes. Esto nos parece muy importante, ya que el conocimiento de los posibles riesgos reproductivos derivados de la exposición a estos agentes químicos y de las medidas de prevención que puedan aplicarse en cada caso, puede ayudar en la dismi- nución o incluso en la desaparición de dicho riesgo. Del análisis de la evolución de las llamadas que se reci- ben en los dos servicios, SITTE y SITE, podemos concluir que siguen mostrando un incremento a lo largo del tiempo. De hecho, en las recibidas en el SITTE no se ha producido el importante descenso que era esperable al haber dejado de atender las llamadas de cuatro Comunidades, alguna de las cuales efectuaba habitualmente un número muy im- portante de consultas. Hay que resaltar pues, que las lla- madas procedentes de la mayoría de las comunidades han seguido incrementándose notablemente (Gráficas 4 a 7). En cuanto al número de llamadas recibidas en el SITE, du- rante este año parece haberse estabilizado. De hecho, es el primer año en el que no hemos observado el incremento que habitualmente se venía produciendo. Este comporta- miento se debe, fundamentalmente, a dos hechos: al cam- bio de número de teléfono, así como a la existencia de una única línea telefónica, que prácticamente está satura- RESULTADOS DE LAS LLAMADAS RECIBIDAS POR EL SERVICIO DE INFORMACIÓN TELEFONICA SOBRE TERATOGENOS ESPAÑOL (SITTE) Y POR EL SERVICIO DE INFORMACION TELEFÓNICA PARA LA EMBARAZADA (SITE) DURANTE EL AÑO 2002 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893106 TABLA 2 LLAMADAS REALIZADAS POR MÉDICOS (SITTE): GRUPOS TERAPÉUTICOS CONSULTADOS NUMERO 239 205 94 83 70 69 66 58 57 52 48 46 43 30 26 25 25 24 24 22 22 21 20 20 19 19 19 19 18 18 18 17 13 13 12 264 1838 PORCENTAJE 13,00 11,15 5,11 4,52 3,81 3,75 3,59 3,16 3,10 2,83 2,61 2,50 2,34 1,63 1,41 1,36 1,36 1,31 1,31 1,20 1,20 1,14 1,09 1,09 1,03 1,03 1,03 1,03 0,98 0,98 0,98 0,92 0,71 0,71 0,65 14,36 100 GRUPO TERAPEUTICO Psicolépticos.............................................................................. Psicoanalépticos ........................................................................ Antiepilépticos .......................................................................... Antibióticos sistémicos .............................................................. Antiinflamatorios y antirreumáticos............................................ Antiulcerosos ............................................................................ Hormonas sexuales.................................................................... Antiasmáticos............................................................................ Antihistamínicos vía sistémica .................................................... Vacunas .................................................................................... Analgésicos no narcóticos.......................................................... Antiparasitarios ........................................................................ Corticoides................................................................................ Vitaminas.................................................................................. Antigripales y antitusígenos ...................................................... Inmunosupresores .................................................................... Medicamentos contra acné........................................................ Antidiarreicos ............................................................................ Miorrelajantes .......................................................................... Antimicóticos ............................................................................ Terapia tiroidea ........................................................................ Descongestionantes y antiinfec. nasales .................................... Antivirales ................................................................................ Procinéticos .............................................................................. Analgésicos narcóticos .............................................................. Antiinfecciosos oftalmológicos .................................................. Betabloqueantes ...................................................................... Quimioterápicos sistémicos........................................................ Anestésicos .............................................................................. Antituberculosos ...................................................................... Otros productos para el SNC ...................................................... Anticoagulantes ........................................................................ Antimigrañosos ........................................................................ Citostáticos .............................................................................. Antiespasmódicos .................................................................... Otros ........................................................................................ TOTAL ...................................................................................... 11_resultados_AF.qxd 06/11/2003 12:38 Página 106 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 RESULTADOS DE LAS LLAMADAS RECIBIDAS POR EL SERVICIO DE INFORMACIÓN TELEFONICA SOBRE TERATOGENOS ESPAÑOL (SITTE) Y POR EL SERVICIO DE INFORMACION TELEFÓNICA PARA LA EMBARAZADA (SITE) DURANTE EL AÑO 2002 107 GRÁFICA 3 EVOLUCIÓN DE LAS LLAMADAS POR AÑOS EN LAS COMUNIDADES QUE NO HAN REALIZADO EL CONVENIO PARA EL SITTE (En línea discontinua se refleja la estimación del número de llamadas si el servicio se hubiera mantenido todo el año) Años Número de llamadas Número de llamadas Número de llamadas Número de llamadas 91 93 97 0195 99 5 10 20 25 15 0 30 35 40 45 Canarias Años 91 93 97 0195 99 50 100 0 150 200 250 300 Cataluña Años 91 93 97 0195 99 5 10 20 25 15 0 30 35 40 45 Islas Baleares Años 91 93 97 0195 99 20 40 0 60 80 100 120 País Vasco 11_resultados_AF.qxd 06/11/2003 12:38 Página 107 RESULTADOS DE LAS LLAMADAS RECIBIDAS POR EL SERVICIO DE INFORMACIÓN TELEFONICA SOBRE TERATOGENOS ESPAÑOL (SITTE) Y POR EL SERVICIO DE INFORMACION TELEFÓNICA PARA LA EMBARAZADA (SITE) DURANTE EL AÑO 2002 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893108 GRÁFICA 4 EVOLUCIÓN DE LAS LLAMADAS POR AÑOS EN LAS COMUNIDADES QUE HAN REALIZADO EL CONVENIO EL SITTEPARA Años Número de llamadas Número de llamadas Número de llamadas Número de llamadas 91 93 97 0195 99 20 40 80 100 60 0 120 140 160 180 Andalucía Años 91 93 97 0195 99 5 10 0 15 25 35 40 Aragón Años 91 93 97 0195 99 10 20 40 50 30 0 60 70 80 90 Asturias Años 91 93 97 0195 99 5 10 0 15 20 25 30 Cantabria 20 30 X = 392,71; P<0,000001 2 1 X = 57,98; P<0,000001 2 1 X = 22,92; P<0,000001 2 1X = 108,48; P<0,000001 2 1 11_resultados_AF.qxd 06/11/2003 12:38 Página 108 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 RESULTADOS DE LAS LLAMADAS RECIBIDAS POR EL SERVICIO DE INFORMACIÓN TELEFONICA SOBRE TERATOGENOS ESPAÑOL (SITTE) Y POR EL SERVICIO DE INFORMACION TELEFÓNICA PARA LA EMBARAZADA (SITE) DURANTE EL AÑO 2002 109 GRÁFICA 5 EVOLUCIÓN DE LAS LLAMADAS POR AÑOS EN LAS COMUNIDADES QUE HAN REALIZADO EL CONVENIO EL SITTEPARA Años Número de llamadas Número de llamadas Número de llamadas Número de llamadas 91 93 97 0195 99 10 20 40 50 30 0 60 70 80 90 Castilla - La Mancha Años 91 93 97 0195 99 20 40 0 60 100 120 Castilla y León Años 91 93 97 0195 99 20 40 80 100 60 0 120 140 Com. Valenciana Años 91 93 97 0195 99 10 20 0 30 50 60 70 Extremadura X = 180,95; P<0,000001 2 1 80 X = 170,32; P<0,000001 2 1 X = 253,83; P<0,000001 2 1 X = 177,37; P<0,000001 2 1 40 11_resultados_AF.qxd 06/11/2003 12:38 Página 109 RESULTADOS DE LAS LLAMADAS RECIBIDAS POR EL SERVICIO DE INFORMACIÓN TELEFONICA SOBRE TERATOGENOS ESPAÑOL (SITTE) Y POR EL SERVICIO DE INFORMACION TELEFÓNICA PARA LA EMBARAZADA (SITE) DURANTE EL AÑO 2002 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893110 GRÁFICA 6 EVOLUCIÓN DE LAS LLAMADAS POR AÑOS EN LAS COMUNIDADES QUE HAN REALIZADO EL CONVENIO EL SITTEPARA Años Número de llamadas Número de llamadas Número de llamadas Número de llamadas 91 93 97 0195 99 Galicia Años 91 93 97 0195 99 1 2 0 3 7 8 La Rioja Años 91 93 97 0195 99 50 100 200 250 150 0 300 400 Comunidad de Madrid Años 91 93 97 0195 99 10 20 0 30 50 60 70 Región de Murcia X = 264,73; P<0,000001 2 1 5 X = 2,08; P=0,149 2 1 X = 938,19; P<0,000001 2 1 X = 3,86; P=0,049 2 1 40 20 40 80 100 60 120 140 0 6 4 350 11_resultados_AF.qxd 06/11/2003 12:38 Página 110 da durante el horario de funcionamiento (de 9 a 15 ho- ras). Es de esperar, pues, que se vaya produciendo una tendencia hacia la estabilización, a menos que se pudiera ampliar el horario de atención de llamadas. Todos estos hechos muestran que, como dijimos en la introducción, no sólo en el entorno médico, sino también en la población general, existe cada vez mayor preocupa- ción por el cuidado de la gestación, y un mayor conocimiento de que ese cuidado debe iniciarse antes de que se produz- ca el embarazo y mantenerse hasta el parto. Como conclusión, creemos que en casi la totalidad de las llamadas que se vienen recibiendo en el SITTE y SI- TE, se está favoreciendo la prevención primaria de los defectos congénitos, que es la mejor forma de propiciar una buena calidad de vida en el ser humano. Por tanto, si no cabe duda de que el rendimiento económico de esa prevención es altísimo, el humano es invalorable. Por ello, no queremos dejar de mostrar nuestra preocupación por el hecho de que existan zonas de nuestro país donde los profesionales de la salud no puedan contar con el apoyo de este servicio, sobre todo por aquellos que desarrollan su labor en atención primaria y por los que viven en las zo- nas rurales. Referencias Collier JM, Selmin O, Johnson PD, Runyan RB (2003): Trichloroethyle- ne effects on gene expression during cardiac development. Tera- tology 67: 488-495 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 RESULTADOS DE LAS LLAMADAS RECIBIDAS POR EL SERVICIO DE INFORMACIÓN TELEFONICA SOBRE TERATOGENOS ESPAÑOL (SITTE) Y POR EL SERVICIO DE INFORMACION TELEFÓNICA PARA LA EMBARAZADA (SITE) DURANTE EL AÑO 2002 111 GRÁFICA 7 EVOLUCIÓN DE LAS LLAMADAS POR AÑOS EN LAS COMUNIDADES QUE HAN REALIZADO EL CONVENIO PARA EL SITTE Número de llamadas Años 91 93 97 0195 99 5 10 0 15 20 25 30 Com. Foral de Navarra X = 21,66; P<0,000001 2 1 ¡Los teléfonos del SITTE y del SITE han cambiado de nuevo! Los nuevos números de teléfono son los siguientes: Teléfono del SITTE: 91 822 24 35 Teléfono del SITE: 91 822 24 36 Sin embargo, de momento siguen operativos los números de teléfono empleados hasta ahora. 11_resultados_AF.qxd 06/11/2003 12:38 Página 111 03_anomalia_moebius_AF.qxd 06/11/2003 11:52 Página 1 V. OTROS ASPECTOS 12_otros_aspectos_AF.qxd 06/11/2003 12:38 Página 113 NOTICIAS DEL ECEMC Convenios con las Comunidades Autónomas Durante el año 2003 se formalizaron los convenios con las Comunidades. Todas menos cuatro firmaron dichos convenios. Por tanto, son 13 las Autonomías que están par- ticipando en la actividad del ECEMC y, aunque las ayudas económicas que se derivan de estos convenios son muy pe- queñas, suponen una contribución imprescindible para po- der seguir realizando esas acciones. Sin embargo, existen variaciones en cuanto a las actividades que se incluyen en el convenio de cada Comunidad como se indica a conti- nuación: 1.Andalucía: SITTE 2.Aragón: SITTE, Citogenética de alta resolución y Re- gistro de defectos congénitos 3.Principado de Asturias: SITTE y Citogenética de alta resolución 4.Cantabria: SITTE, Citogenética de alta resolución y Re- gistro de defectos congénitos 5.Castilla y León: SITTE, Citogenética de alta resolución y Registro de defectos congénitos 6.Castilla-La Mancha: SITTE, Citogenética de alta re- solución y Registro de defectos congénitos 7.Extremadura: SITTE, Citogenética de alta resolución y Registro de defectos congénitos 8.Galicia: SITTE, Citogenética de alta resolución y Re- gistro de defectos congénitos 9.La Rioja: SITTE, Citogenética de alta resolución y Re- gistro de defectos congénitos 10.C. de Madrid: SITTE, Citogenética de alta resolución y Registro de defectos congénitos 11.C. de Murcia: SITTE, Citogenética de alta resolución y Registro de defectos congénitos 12.C. F. de Navarra: SITTE, Citogenética de alta resolu- ción y Registro de defectos congénitos 13.C. Valenciana: SITTE, Citogenética de alta resolución y Registro de defectos congénitos PROYECTOS DEL CIAC. EDUCACIÓN MÉDICA CONTINUADA Para el año 2004, se proyecta realizar los siguientes se- minarios: 1. Sobre la Anomalía de Möebius Programa provisional: I. Introducción y origen embriológico II. Concepto de síndrome y secuencia. Problemas diag- nósticos III. Tipos de presentación clínica de esta anomalía. IV. Evaluación de las posibles causas. V. Manejo del paciente e información a la familia 2. Sobre Errores de la morfogénesis (Dismorfología) Programa provisional: I. Introducción: Evolución de los conocimientos sobre los errores de la morfogénesis humana. II. Conceptos y tipos de errores de la morfogénesis. III. Tipos de presentación clínica. IV. Defectos de Zona de Desarrollo. V. Delineamiento clínico de síndromes. Implicaciones de los estudios de genética molecular. Estos seminarios tendrán una duración de una tarde. Pa- ra más información llamar al teléfono 91 822 24 24. NOTICIAS CANDENTES 1. Ventaja selectiva de las mutaciones patogénicas de origen paterno. Hemos seleccionado este artículo de Goriely y cols. [2003], publicado en el número del 1 de agosto de la re- vista Science, por la novedad que implica sobre los con- ceptos clásicos y las potenciales implicaciones para el ase- soramiento genético. Es sabido que la frecuencia de mutaciones parece ser mayor en los gametos masculinos que en los femeninos y que esa frecuencia se incrementa con el aumento de la edad del padre. Este incremento se ha venido atribuyendo a una acumulación de errores de la replicación del ADN, o a deficiencias en su proceso de reparación. Goriely y cols. [2003], partiendo de la relación mutaciones-edad paterna, presentan un método para cuantificar las substituciones en el nucleótido 755 del receptor 2 del factor de crecimiento de fibroblastos (FGFR2) en el esperma. Estudian los niveles NOTICIAS 114 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 12_otros_aspectos_AF.qxd 06/11/2003 12:38 Página 114 de la mutación en tres grupos: padres no afectados de ni- ños con síndrome de Apert, individuos sanos y hombres sa- nos sin historia familiar de síndrome de Apert. Basados en los resultados concluyen que el factor fundamental que sub- yace en el efecto de la edad paterna, no es la acumulación de errores de la replicación o de una deficiencia en el pro- ceso de reparación, sino una selección positiva de ciertas mutaciones muy infrecuentes. Desde la perspectiva molec- ular, su estudio sugiere que la selección actúa mediante una ganancia de función dominante de la proteína codificada. Estos autores consideran que las mutaciones del FGFR2, aunque tienen un efecto adverso sobre el desarrollo del em- brión, paradójicamente son enriquecedoras porque con- fieren una ventaja selectiva a las espermatogonias en las que se producen. Como ellos mismos comentan, sus resultados son un ejemplo de un tipo de conflicto evolutivo (que es di- ferente del conocido como "meiotic drive"), por el que una mutación que es adversa para el organismo puede ser ventajosa en el contexto de las células del testículo, lo que va a dar lugar a diferencias en la frecuencia mutacional entre los dos sexos. Creemos que estos resultados son muy importantes, no sólo para la información sobre los riesgos que se debe dar a las parejas, sino porque muy posiblemente van a tener mu- chas más implicaciones para la investigación tanto bioló- gica como médica. De hecho, Goriely y cols. [2003] ofrecen una metodología que podría ser aplicada al estudio de otros tipos de mutaciones, lo que abre nuevas perspectivas en es- tas áreas de investigación. Referencias Goriely A, Gilean AT, McVean T, Röjmyr M, Ingemarsson B, Wilkie OM (2003): Evidence for selective advantage of pathogenic FGFR2 mutations in the male germ line. Science 301:643-646. 2. Vitamina B12 y prevención de defectos del tubo neural (DTN) Aunque ya hace años que se viene sugiriendo que la su- plementación con ácido fólico debe hacerse junto con vi- tamina B12 [Czeizel, 1999], esta norma no ha sido aún apli- cada, al menos en los lugares (como España) donde, para la prevención de DTN, no se suelen utilizar preparados multi- vitamínicos que incluyan dosis adecuadas de ácido fólico. Sin embargo, existen cada vez más trabajos que demues- tran que la vitamina B12 es un factor relacionado con los DTN en forma independiente al ácido fólico [Kirke y cols., 1993; Van der Put y cols., 1997; Steen y cols, 1998]. Como la vitamina B12 (cobalamina), es un cofactor pa- ra la metilación de la homocisteína, Afman y cols., en un reciente trabajo [2001], consideran que los niveles eleva- dos de homocisteína que se observan en las madres de los niños con DTN, podrían también ser debidos a un des- censo de los niveles celulares de B12. En dicho trabajo rea- lizan un estudio en madres de niños con DTN y madres con- troles, y observan que niveles bajos de vitamina B12 en las madres incrementan el riesgo para DTN, y concluyen que la suplementación debe realizarse con ácido fólico y vi- tamina B12. Aunque Ray y Blom [2003], analizando todos los traba- jos publicados observan resultados diferentes, nos ha pa- recido importante destacar este aspecto por varios motivos: En primer lugar porque en nuestro país son aún muy po- cas las mujeres que están tomando ácido fólico a las dosis adecuadas y desde antes de estar embarazadas, como he- mos podido constatar en un reciente estudio [Martínez-Frí- as y cols. En prensa]. En segundo lugar, porque no se está valorando la necesidad del uso de otras vitaminas que, ade- más, está mostrando una tendencia de descenso en los úl- timos años. Este aspecto nos preocupa, no sólo porque al- gunas pueden disminuir el riesgo para DTN (como la vitamina B12), sino porque sus deficiencias pueden dar lugar a otros problemas en el embrión y feto. Referencias. Afman LA, Van der Put NMJ, Thomas CMG, Trijbels JMF, Blom HJ (2001): Reduced vitamin B12 binding by transcobalamin II increases the risk of neural tube defects. QJ Med 94:159-166. Czeizel A (1999): Folic acid fortification and supplementation. Am J Med Genet 82:362. Kirke PN, Molloy AM, Daly LE, Burke H, Weir DG, Scott JM (1993): Ma- ternal plasma folate and vitamin B12 are independent risk fac- tors for neural tube defects. QJ Med 86:703-708. Martínez-Frías ML, Rodríguez-Pinilla E, Bermejo E. Análisis de la situa- ción en España sobre el consumo de ácido fólico/folinato cálcico para la prevención de defectos congénitos. Med Clin [en prensa] Ray JG, Blom HJ (2003): Vitamin B12 insufficiency and the risk of neural tube defects. QJ Med 96:289-295. Steen MT, Boddie AM, Fisher AJ, y cols. (1998): Neural-tube defects are associated with low concentrations of cobalamin (vitamin B12) in amniotic fluid. Prenat Diagn 18:545-555. Van der Put NM, Thomas CM, Eskes TK, y cols. (1997): Altered folate and vitamin B12 metabolism in families with spina bifida offspring. QJ Med 90:505-510. FUNDACIÓN 1000 SOBRE DEFECTOS CONGÉNITOS En la última reunión del Patronato de la "Fundación 1000, para la investigación sobre defectos congénitos" se acordó modificar el nombre de la Fundación quitando "pa- ra la investigación" con objeto de que sea más corto y fácil. BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 NOTICIAS 115 12_otros_aspectos_AF.qxd 06/11/2003 12:38 Página 115 Aunque la Fundación 1000 sigue recibiendo aporta- ciones económicas de la población, y sigue incremen- tando el número de socios fijos con aportaciones anua- les, éstos aún no llegan a 500. Es tan poco lo que se pide y tan importante la labor que se desarrolla con esas aportaciones, que desde aquí queremos hacer una petición a los lectores de este Bo- letín para que se hagan socios fijos de la Fundación. Con su contribución (que puede ser desde tan sólo 6€ al año, como se indica en la hoja adjunta de domiciliación), estarán ayudando a que se siga manteniendo la investi- gación cuyos resultados les hacemos llegar cada año, en un intento de que puedan ser utilizados en sus activi- dades profesionales, para propiciar que los niños naz- can sanos. Este es el lema y el objetivo de la Fundación 1000. NOTICIAS BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893116 Si le parece que la investigación que está llevando a cabo el ECEMC y sus resultados son de utilidad para usted y para la sociedad, con una pequeña aportación puede participar en su mantenimiento HÁGASE SOCIO DE LA FUNDACIÓN 1000 SOBRE DEFECTOS CONGÉNITOS Si desea hacerlo desde su Banco o Caja, el número de la cuenta es: 0049-0001-59-281-001010 3 12_otros_aspectos_AF.qxd 06/11/2003 12:38 Página 116 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 NOTICIAS 117 ORDEN BANCARIA PARA COLABORAR CON LA FUNDACIÓN 1000 PARA LA INVESTIGACIÓN SOBRE DEFECTOS CONGENITOS Sr. Director del Banco/Caja ........................................................................................ . . . . . . . . . . . . . . . . . Le ruego abone la cantidad que les indico en este impreso de domiciliación a la cuenta abajo especificada, y con cargo a mi cuenta número: - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Entidad Sucursal D.C. Nº de Cuenta INGRESAR en: FUNDACIÓN 1000, En cualquier oficina del SCH en la cuenta 1010-3 de la Sucursal 0001. Si desea hacerlo desde su Banco o Caja, el número de la cuenta es: 0049-0001-59-281-001010 3. Cta. 0049-4685-04-2793012120 del SCH c/ Hilarión Eslava, 26. 28015 - Madrid. CANTIDAD A INGRESAR Colaborador de la FUNDACIÓN 1000 (entre 6 y 100 euros): ........................................ Euros al año Protector (entre 101 y 600 euros):................................................................................ Euros al año Patrocinador (más de 600 euros): ................................................................................ Euros al año Amigo .......................................................................................................................... Euros por una sola vez Atentamente (Firma) En caso de abonos anuales, indicar el mes en que debe efectuarse el cobro: .................................................... Nombre y apellidos o razón social: .................................................................................................................... N.I.F./C.I.F.: ........................................................................................................................................................ Dirección: .......................................................................................................................................................... Población: .............................................................................. Provincia: ........................................................ Código postal: .................................................................................................................................................. Tel.: (.....) .................................................................................. FAX.: (......) ...................................................... Enviar esta orden bancaria a: Dra. Mª Luisa Martínez-Frías, Facultad de Medicina, Universidad Complutense, 28040 - Madrid 12_otros_aspectos_AF.qxd 06/11/2003 12:38 Página 117 03_anomalia_moebius_AF.qxd 06/11/2003 11:52 Página 1 VI. PUBLICACIONES DEL ECEMC EN 2002 Y 2003 13_publicaciones_AF.qxd 06/11/2003 12:39 Página 119 Las publicaciones han sido ordenadas por año de publi- cación, y separando las publicaciones en español y las pu- blicaciones en inglés. La numeración de las publicaciones es correlativa a lo largo de los años, siguiendo el orden alfa- bético de primeros autores. Las publicaciones de años an- teriores pueden consultarse en los Boletines del ECEMC pu- blicados en 2002 y 2000. PUBLICACIONES EN ESPAÑOL Año 2002 214. Bermejo E, Martínez-Frías ML (2002): Defectos congénitos oculares: Algunos aspectos clínicos y epidemiológicos. Bol ECEMC: Rev Dismor Epidemiol V,1:43-48. 215. González de Dios J, Martínez-Frías ML, Arroyo Carrera I, Fon- devilla Sauci J, Sanchís Calvo A, Hernández Ramón F, Martínez Guar- dia N, García González MM (2002): Importancia diagnóstica de los sig- nos de hipocinesia fetal en la atrofia muscular espinal de presentación neonatal. An Esp Pediatr 56:233-240. 216. Martínez-Frías ML, Bermejo E, Rodríguez-Pinilla E (2002): De- fecto de la Zona de Desarrollo primaria del esqueleto axial (Síndrome de Jarcho-Levin, "Fenotipo Jarcho-Levin"). Bol ECEMC: Rev Dismor Epi- demiol V,1:2-8. 217. Martínez-Frías ML, Bermejo E, Rodríguez L, Cuevas L, López F, Rodríguez-Pinilla E (2002): Aspectos clínico-epidemiológicos. Bol ECEMC: Rev Dismor Epidemiol V,1:14-26. 218. Martínez-Frías ML, Bermejo E, Rodríguez L, Rodríguez-Pini- lla E, Blanco M, Foguet A, Goñi C, Sanchis A, Ayala A, Cuevas L, López F (2002): Síndromes muy poco frecuentes. Bol ECEMC: Rev Dismor Epi- demiol V,1:27-31. 219. Martínez-Frías ML, Bermejo E, Rodríguez-Pinilla E, Sanchis A (2002): Porcentaje de la recurrencia de los defectos del tubo neural (DTN) y sus frecuencias en España: Evolución temporal de las mis- mas y sus posibles causas. Bol ECEMC: Rev Dismor Epidemiol V,1:36-42. 220. Martínez-Frías ML, Rodríguez-Pinilla E, Mejías C, Dequino G (2002): Prevención primaria de defectos del tubo neural: ¿Acido fóli- co o ácido levofolínico?. Med Clin 118:358-359. 221. Mejías Pavón C, Rodríguez-Pinilla E, Fernández Martín P, De- quino GV, Rato Barrio B, Martínez-Frías ML (2002): Resultados de las llamadas recibidas por el Servicio de Información Telefónica sobre Te- ratógenos Español (SITTE) y por el Servicio de Información Telefónica para la Embarazada (SITE) durante el año 2001. Bol ECEMC: Rev Dis- mor Epidemiol V,1:98-103. 222. Prieto L, Prieto D (2002): Conceptos básicos sobre metodo- logía bioestadística: Aclaración sobre los términos proporciones, fre- cuencias relativas, porcentajes y riesgos relativos. Bol ECEMC: Rev Dis- mor Epidemiol V,1:34-35. 223. Rodríguez Pinilla E, Bermejo E, Cuevas L, Mejías C, Martínez- Frías ML (2002): Vigilancia epidemiológica de anomalías congénitas en España durante el periodo 1980-2001. Bol ECEMC: Rev Dismor Epi- demiol V,1:56-95. 224. Rodríguez L, López F, Mansilla E, Martínez-Frías ML (2002): Resultados del laboratorio de citogenética del ECEMC del año 2001. Nuevas técnicas de FISH y su implicación clínica. Bol ECEMC: Rev Dis- mor Epidemiol V,1:9-13. 225. Rodríguez L, López F, Mansilla E, Martínez-Frías ML (2002): Trisomía 22: Hallazgos ecográficos precoces (Carta al Director). Prog Diag Prenat 14:17-20 226. Rodríguez-Pinilla E, Mejías Pavón C, Dequino GV, Fernández Mar- tín P, Martínez-Frías ML (2002). Utilización de Corticosteroides por vía tó- pica durante la gestación. Bol ECEMC: Rev Dismor Epidemiol V,1:49-54. 227. Sanchis Calvo A, Martínez-Frías ML (2002): Comparación de las características epidemiológicas de los defectos del tubo neural clasificados según el fallo de los distintos puntos de cierre. An Esp Pe- diatr 57:457-465. Año 2003 228.Martínez-Frías ML, Bermejo E, Rodríguez-Pinilla E (2003): Evolu- ción temporal y por comunidades autónomas del consumo de diferentes cantidades de alcohol durante el embarazo. Med Clin 120(14):535-541. PUBLICACIONES DEL ECEMC EN 2002 Y 2003 120 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 13_publicaciones_AF.qxd 06/11/2003 12:39 Página 120 PUBLICACIONES EN INGLÉS Año 2002 169. Martínez-Frías ML, Bermejo E, Rodríguez-Pinilla E, Frías JL (2002): Reply to the research letter by Bohring-"OEIS Complex, VATER, and the ongoing difficulties in terminology and delineation". (Letter to the Editor). Am J Med Genet 107:77. 170.Martínez-Frías ML, Rodríguez-Pinilla E, Bermejo E, Prieto L (2002): Epidemiological evidence that Maternal Diabetes does not appear to in- crease the risk for Down Syndrome. Am J Med Genet 112:335-337. 171. Martínez-Frías ML, Rodríguez L, López F, Bermejo E, Rodrí- guez-Pinilla E (2002): Nowadays it is preceptive to perform chromoso- mal studies with high resolution G-bands and FISH techniques when necessary. (Letter to the Editor). Am J Med Genet 108:254. 172. Rodríguez L, Cuadrado Pérez I, Herrera Montes J, Lorente Ja- rreño ML, López Grondona F, Martínez-Frías ML (2002): Terminal de- letion of the chromosome 7(q36-qter) in an infant with sacral agene- sis and anterior myelomeningocele. Am J Med Genet 110:73-77. 173. Rodríguez L, López F, Paisán L, Portugués De La Red M del M, Ruiz AM, Blanco M, Antelo Cortizas J, Martínez-Frías ML (2002): Pure partial trisomy 7q: Two new patients and review. Am J Med Genet 113:218-224. 174. Wang R, Martínez-Frías ML, Graham JM (2002): Infants of diabetic mothers are at increased risk for the oculo-auriculo-verte- bral sequence: A case-based and case-control approach. J Pedia- trics 141:611-617. Año 2003 175. Arroyo Carrera I, Pitarch V, García MJ, Barrio AR, Martínez- Frías ML (2003): Unusual congenital abdominal wall defect and review. Am J Med Genet 119A:211-213. 176. Frias JP, Martínez-Frias ML, Frias PA, Frias JL (2003): Obesity increases the risk of congenital heart defects in women with gesta- tional diabetes mellitus. Diabetologia 46:A66(184). 177. Martínez-Frías ML, Bermejo E, Rodríguez-Pinilla E (2003): In- cidence of Smith-Lemli-Opitz syndrome in Ontario, Canada. (Letter to the Editor). Am J Med Genet 116A:101. 178. Martínez-Frías ML, Rodríguez-Pinilla E, Bermejo E, Prieto L (2003): Response to Dr. Narchi's comments on "Epidemiological evi- dence that maternal diabetes does not appear to increase the risk for Down syndrome"(Letter to the Editor). Am J Med Genet 121A:191-192. 179. Rodríguez L, Martínez Guardia N, Herens C, Jamar M, Ver- loes A, López F, Santos Muñoz J, Martínez-Frías ML (2003): Subtle tri- somy 12q24.3 and subtle monosomy 22q 13.3: Three new cases and review. Am J Med Genet 122A:119-124. 180. Wilcken B, Bamforth F, Li Z, Zhu H, Ritvanen S, Redlund M, Stoll C, Alembik Y, Dott B, Czeizel AE, Gelman-Kohan Z, Scarano G, Bianca S, Ettore G, Tenconi R, Bellato S, Scala I, Mutchinick OM, López MA, De Walle H, Hofstra R, Joutchenko L, Kavteladze L, Bermejo E, Martínez-Frías ML, Gallagher M, Erickson JD, Vollset SE, Mastroiacovo P, Andria G, Botto LD (2003): Geographical and ethnic variation of the 677C>T allele of 5,10 methylenetetrahydrofolate reductase (MTHFR): Findings from over 7000 newborns from 16 areas world wide. J Med Genet 40:619-625. BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 PUBLICACIONES DEL ECEMC EN 2002 Y 2003 121 13_publicaciones_AF.qxd 06/11/2003 12:39 Página 121 03_anomalia_moebius_AF.qxd 06/11/2003 11:52 Página 1 VII. EQUIPO DE COLABORADORES DEL GRUPO PERIFÉRICO DEL ECEMC EN EL AÑO 2003 14_colaboradores_AF.qxd 06/11/2003 12:39 Página 123 ANDALUCÍA Aceituno Velasco, L. Huércal-Overa Amselem Moryuself, E. Cabra Ananías Sotelo, E.A. Antequera Barcia Ruiz, J.M. Cabra Barqueros Ramírez, A. Huércal-Overa Broncano Lupiañez, S. Motril Camino León, R. Cabra Cañizares Molle, J.C. Puerto Real Cañuelo Ruiz Antequera Casanova Bellido, M. Puerto Real Casanova Román, M. La Línea Colli Lista, G. La Línea Cózar Olmo, J.A. Huércal-Overa Cruz Morgado, D. de la Cabra Cuenca Burgos, M. Huércal-Overa Díaz Torres, M.J. Huércal-Overa Fernández Gómez, E. Antequera Fernández Segura, E. Motril Gomar Morillo, J.L. La Línea Gómez Vida, J.M. Motril Jover Oliver, J.M. La Línea Lara Palma, A. Ubeda Martín García, J.A. Motril Mascort Vaca, G. Cabra Miranda Valdivieso, M. Antequera Morcillo García, L. Ubeda Pozo Guisado, N. del Puerto Real Quesada Hurtado, J. Huércal-Overa Ramos García Antequera Ríos Hurtado, J.M. La Línea Rodríguez Leal, A. Motril Rodríguez Zaráuz, R. Huércal-Overa Sánchez García, F. Huércal-Overa Tapia Barrios, J.M. de Puerto Real Torres Torres, A. Ubeda Trillo Belizón, C. Motril Valdivia Bautista, L. Cabra Valenzuela Soria, A. Motril Vázquez Navarrete, S. La Línea ARAGÓN Azanza Montull, C. Huesca Bernues Pérez, A. Huesca Bustillo Alonso, M. Barbastro Calvo Aguilar, M.J. Barbastro Carrasco Almazor, J. Barbastro Erdozaín Rodríguez, G. Barbastro Labay Matías, M. Teruel Lacasa Arregui, A. Huesca Martín Calama, J. Teruel Miguel, C. de Teruel Muñoz Albillos, M.S. Teruel Oliván del Cacho, M.J. Huesca Sierra Sirvent, J. Barbastro Valero Adán, M.T. Teruel Valle, F. Teruel PRINCIPADO DE ASTURIAS Aldecoa Alvarez, B. Coaña Alvarez Pérez, R. Coaña Alonso de la Campa, J.M. Avilés Alonso Montero, A. Riaño Argüelles Fernández, J. Cangas del Narcea Camblor Alonso, L.A. Cangas del Narcea Cerezo Pancorbo, J.M. Riaño Claros González, I. Cangas del Narcea Díaz Solís, J.C. Coaña Díez Huerga, M.J. Coaña * En esta lista se incluyen los colaboradores que figuran en la última Hoja de Actualización de Datos enviada al ECEMC por los responsables de la colaboración en cada hospital participante. Los responsables de cada hospital aparecen subra- yados en la lista. EQUIPO DE COLABORADORES DEL ECEMC EN 2003* 124 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 14_colaboradores_AF.qxd 06/11/2003 12:39 Página 124 Domínguez Iglesias, F. Riaño Espinosa Pérez, M.J. Riaño Fernández González, P. Cangas del Narcea Franganillo Fernández, A. Riaño García-Sáez Avilés García Alvarez, E. Coaña García Amorín, Z.A. Riaño García-N. Fernández, M. Riaño Gasch López, M.J. Coaña González Martínez, C. Cangas del Narcea Haro de los Monteros, N. Avilés Hernando Mayor, J.C. Avilés Junco Petremet, P. Riaño Lastra Areces, B. Cangas del Narcea López Vázquez, A. Coaña Loza Cortina, C. Coaña Maroto Páez, R. Coaña Martín García, M.A. Avilés Martínez Vales, M.T. Avilés Mastache de la Peña, C. Coaña Méndez Alvarez, J.R. Riaño Menéndez Fernández, C.L. Avilés Monreal Pérez, A. Avilés Monte Colunga, C. Avilés Pérez Cuesta, J.M. Avilés Pérez Iglesias, R. Avilés Poveda Jareño, J. Coaña Quiles Masip, A. Riaño Ramos Pérez, A. Coaña Riaño Galán, I. Cangas del Narcea Sáenz de Santamaría, I. Cangas del Narcea Sánchez Martínez, P. Cangas del Narcea Suárez Menéndez, M.E. Avilés Suárez Tomás, J.I. Avilés Vázquez Fernández, J.A. Avilés Velasco Alonso, J. Avilés ISLAS BALEARES Agüera Ortiz, J. Manacor Alcover Barrachina, I. Manacor Alemany Masia Manacor Azúa de Brea, B. Manacor Barber Marrero, M. Manacor Bolívar Fenollosa, M.A. Manacor Calvo Pérez, A. Manacor Cerdan Darder, C. Manacor Eguiluz Gutiérrez-B, I. Manacor Grau Alonso, S. Manacor Gómez Montes, X. Manacor Gómez Sabrido, F. Mahón Jiménez, I. Manacor Moral García, R. del Manacor Pinzón Manacor Pons Manacor Sotto, de Manacor CANARIAS López Mendoza, S. Tenerife Luis Escudero, J.F. de Tenerife Sierra, N. Tenerife Trujillo Armas, R. Tenerife CANTABRIA Arce García, J.L. Santander Cagigas Daza, P. Laredo Canduela Martínez, V. Laredo Docio Nieto, S. Laredo Gómez-Ullate Vergara, J. Santander Juliani Morencos, J. Santander Mongil Ruiz, I. Laredo Serna, E. de la Santander CASTILLA-LA MANCHA Alvarez Estrada, P. Guadalajara Anaya, F. Ciudad Real Baquero Cano, M. Albacete Carazo Marín, A. Valdepeñas Carrascosa Romero, C. Albacete Condado Sánchez-Rojas, I. Ciudad Real Crespo Alonso, A. Toledo Cruz Avilés, E. Puertollano Estévez Molinero, F. Toledo Félix Rodríguez, V. Toledo Galiana Fernández, E. Ciudad Real García-Pardo Recio, J.G. Valdepeñas García García, A. Guadalajara García Martínez, M.J. Cuenca Giralt Muiñas, P. Ciudad Real Huertas Camacho, H. Valdepeñas Jiménez Bustos, J.M. Guadalajara Jiménez Martínez, J. Guadalajara López Gómez, J.M. Manzanares López Lozano, Y. Toledo Márquez Moreno, M.D. Toledo Márquez de la Plata, M.A. Ciudad Real Martínez Gutiérrez, A. Albacete Medina Monzón, C. Albacete Moraleda Bocanegra, J.M. Ciudad Real Moreno del Prado, J.C. Toledo Pantoja Bajo, A. Toledo Pareja Grande, J. Puertollano Peral Parrado, M.V. Toledo BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 EQUIPO DE COLABORADORES DEL ECEMC EN 2003 125 14_colaboradores_AF.qxd 06/11/2003 12:39 Página 125 Ramírez Piedrabuena, V. Manzanares Reales Figueroa, P. Valdepeñas Restrepo Muñoz, L. Albacete Rodríguez Fuertes, F. Valdepeñas Rosa García, A. Ciudad Real Sánchez Estévez, C. Puertollano Sánchez Miranda, P. Toledo Sarrión Cano, M. Cuenca Sentchordi Montané, L. Toledo Suay Aguilar, M. Cuenca Tebar Gil, R. Albacete Tornero, P. Ciudad Real Torres Martín, J. Cuenca Ureta Huertos, A. Toledo Vázquez García, M.S. Albacete CASTILLA Y LEÓN Aparicio Lozano, P. Burgos Aragón García, M.P. Valladolid Arroyo Bravo, A. Zamora Burón Martínez, E. Valladolid Carrascal Tejado, A. Zamora Castaño Almendral, J.L. Zamora Castaño García, M.T. Zamora Centeno Malfaz, F. Valladolid Cuadrado Bello, P. Segovia Fernández Calvo, J.L. Valladolid Fernández de las Heras, F. Valladolid García-Faria del Corral, C. Burgos Jiménez Muñoz-Delgado, N. Segovia Martínez Robles, J.V. Valladolid Marugán Isabel, V.M. Zamora Mousallem Dimian, A.G. Medina del Campo Nieto Conde, C. Segovia Quesada Segura, G. Valladolid Romero Escós, D. Segovia Villar Villanueva, A. Medina del Campo CATALUÑA Adroher i Tarres, P. Girona Agulló Martí, J. Palamós Balaguer Santamaría, J.A. Reus Barranco Peña, F. La Seu d'Urgell Bernadó, L. Girona Caballé Busquets, P. Reus Cabedo Albiol, J.L. Mora d'Ebre Carrera i Agustí, M. La Seu d'Urgell Casals Rodríguez, C. Terrassa Caubet Busquet, I. Vielha Cueto González, A. Terrassa Durán i Argemi, J. La Seu d'Urgell Escribano, J. Reus Fernández Mionís, S. Olot Foguet Vidal, A. Olot Fulquet Munné, J. Olot García González, M.M. Figueres Gomá Brufau, A.R. Lleida Hostalot Abás, A. Tortosa Iranzo Balta, R. Mora d'Ebre Jiménez Feijoo, R. Reus Krauel Giménez-Salinas, L. Terrassa Legaz, G. Vielha López Bonet, E. Girona Maciá Martí, J. Girona Martí Solé, J.J. Sta. C. de Gramanet Marco Pérez, J.J. Lleida Martínez Santana, S. Girona Martínez Ubieto, P. Lleida Mayol Canals, L. Figueres Mercé Gratacós, J. Tortosa Mirada Vives, A. Terrassa Moral García, A. Terrassa Muñoz Puigdemasa, M. Lleida Pasarisas Sala, M. Sta. C. de Gramanet Plaja Román, P. Palamós Pesarrodona Isern, A. Terrassa Puig Segarra, I. Girona Rodríguez Ferrán, L. Terrassa Rodríguez Miguelez, M.V. Mora d'Ebre Rosal Roig, J. Tortosa Rosell Nebreda, O. La Seu d'Urgell Rosell Polo, R. Lleida Sabriá Ríus, J. Girona Sacristán Vázquez, E. Olot Sánchez-N. Fernández, D. La Seu d'Urgell Sánchez Fernández, M. Girona Sant Calpe, A. Terrassa Sau Giralt, I. Olot Sarquella Burgade, G. Terrassa Schneider, S. Figueres Segarra García, E. Olot Serrano Aguiar, A. Mora d'Ebre Sorní Hubrecht, A. Tortosa Teixidor Feliu, R. Olot Tobeña Boada, L. Terrassa Torres Simón, J.M. Palamós Trujillo Fagundo, A. Girona Vallejo Aparicio, S. Terrassa Vázquez Ruiz, M. Palamós Vega Romero, M. Lleida Verdú Mestre, A. Mora d'Ebre Villalobos Arévalo, M.P. Figueres EQUIPO DE COLABORADORES DEL ECEMC EN 2003 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893126 14_colaboradores_AF.qxd 06/11/2003 12:39 Página 126 EXTREMADURA Arroyo Carrera, I. Cáceres Barrio Sacristán, R.A. Cáceres Calderón, J.L. Coria Cardesa García, J.J. Badajoz Carretero Díaz, V. Cáceres Casas Gómez, J. Navalmoral de la Mata Cimadevilla Sánchez, C.E. Cáceres Contreras Suay, J. Coria Galán Gómez, E. Badajoz García García, M.J. Cáceres García Jiménez, J.L. Navalmoral de la Mata Carcía Morán, A.M. Coria Gómez Martín, H. Llerena Hernández Rastrollo, R. Badajoz López Cuesta, M.J. Cáceres Lozano Rodríguez, J.A. Coria Martínez Garrido, J.P. Llerena Martínez Tallo, M.E. Badajoz Rabadán Pérez de León, P. Llerena Relea Calatayud, M.F. Llerena Rivero Rubio, V. Coria Rodríguez Martín, A. Navalmoral de la Mata Rota Zapata, L. Navalmoral de la Mata GALICIA Abadi Abadi, A. Burela Antelo Cortizas, J. Vigo Blanco García, M. Vigo Cabaleiro Mojón, E. El Ferrol Castro Aguiar, S. El Ferrol Dafonte Liñeira, M.J. Burela Fernández Prieto, R. El Ferrol Martínez Fernández, M.A. Vilagarcía de Arousa Muñíz Lorenzo, I. Vilagarcía de Arousa Ocampo Cardalda, S. Vigo Pato Gundin, J. El Ferrol Rodicio García, M. Burela Rodríguez Sáez, M.J. Burela Serantes Souto, R. Vilagarcía de Arousa Silveira Cancela, M. Burela LA RIOJA Alonso Tomás, L. Logroño Castiella Herrero, J. Calahorra Cristobal Navas, C. Calahorra Cucalón Manzanos, F. Logroño Garijo Ayesterán, C. Calahorra COMUNIDAD DE MADRID Arregui Sierra, A. Leganés Ayala Garcés, A. Madrid Ayuso, C. Madrid Colombo Marro, A. Madrid Conde Oviedo, J.F. Madrid Díaz Recasens, J. Madrid Gallego, S. El Escorial Gámez Alderete, F. Leganés García San Miguel, M. Boadilla del Monte García-Sicilia López, A. Madrid Laverzolo Ivars, J.L. Madrid Leal Orozco, A. Madrid Lorda Sánchez, I. Madrid Martín Sanz, F. Madrid Martínez Guardia, M.N. Leganés Montesinos, M. Madrid Moreno El Escorial Pérez Sheriff, V. Madrid Posada Sánchez, M. El Escorial Ramos, C. Madrid Río Ganuza, A. del Madrid Robles Cascallar, P. El Escorial Rodríguez Cimadevilla, J. El Escorial Ruiz Moreno, M. Madrid Salamanca Mucientes, F. El Escorial Sánchez de León, L. Boadilla del Monte Santos, T. Madrid Santos Muñoz, M.J. Leganés Saucedo López, F. Madrid Suárez, A. Madrid Vela, M. Madrid Zamora Flores, E. Madrid REGIÓN DE MURCIA Bastida Sánchez, E. Murcia Borrajo Guadarrama, E. Murcia Brea Lamas, A. Murcia Contessotto Spadetto, C. Santiago de la Ribera Díez Lorenzo, P. Santiago de la Ribera Escudero, F. Murcia Galindo Anaya, M. Murcia García de León González,R. Yecla Garnica Martínez, B. Murcia Gómez Ortigosa, M.A. Yecla González-Moro Prats, L. Yecla Gutiérrez Sánchez, J.D. Santiago de la Ribera Hernández Ramón, F. Murcia Lillo Jiménez, T. Santiago de la Ribera López Soler, J.A. Lorca Martín Caballero, J.M. Murcia Martín Fernández-M, D. Murcia Martínez Romero, M. Murcia BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 EQUIPO DE COLABORADORES DEL ECEMC EN 2003 127 14_colaboradores_AF.qxd 06/11/2003 12:39 Página 127 Martínez Rubio, M.C. Murcia Mercader Rodríguez, B. Yecla Pastor Vivero, D. Murcia Peñas Valiente, A. Yecla Rodríguez García, J. Murcia Romero Caballero, M.D. Lorca Rubio Pérez, M.J. Murcia Sánchez López, M.P. Murcia Téllez Martínez, C. Murcia COMUNIDAD FORAL DE NAVARRA Egüés Jimeno, J. Pamplona Martínez Cirauqui, D. Pamplona Mendivil Dacel, C. Pamplona PAÍS VASCO Albisu Andrade, Y. San Sebastián Alvarez Leal, C. Zumárraga Arena Anxotegui, J. San Sebastián Arranz Arana, L. Zumárraga Arrate Zugazabeitia, J. Basurto Blarduni Cardon, E. Zumárraga Collado Espiga, V. San Sebastián Delgado Rubio, A. Basurto Echániz Urcelay, I. Basurto Echeverría Lecuona, J. San Sebastián Etxániz Urcelay, I. Zumárraga Lertxundi Etxebarría, M.M. Zumárraga Paisán Grisolía, L. San Sebastián Palacios López, M. Zumárraga Pérez Fernández, J.L. Basurto Pérez Sáez, A. Zumárraga Rey Otero, A. San Sebastián Ruiz Benito, A.M. San Sebastián Saitúa Iturriaga, G. Basurto Usatorre Aranzabal, M. Zumárraga Zuazo Zamalloa, E. Zumárraga COMUNIDAD VALENCIANA Alvarez Angel, V. Valencia Andrés Celma, M. Valencia Andreu Alapont, E. Requena Ardid Encinar, M. Vila-Real Belda Galiana, I. Ontinyent Belenguer Rodrigo, M.J. Valencia Benlloch Munchanal, M.J. Denia Beseler Soto, B. Denia Bonet Arzo, J. Vila-Real Brines Solanes, J. Valencia Calvo Rigual, F. Xátiva Cambra Sirera, J. Xátiva Canosa, C.A. Valencia Castillo Villaescusa, C. del Valencia Climent Alberola, S. Xátiva Climent Alberola, S. Ontinyent Colomer Pellicer, J. Vila-Real Díaz-Delgado Peñas, R. Requena Escario Ponsoda, V. Alicante Ferrer Ripollés, V. Ontinyent Fons Moreno, J. Valencia Galiano, J. Alicante García Avilés, M.B. Alicante García Martínez, V. Valencia García Vicent, C. Valencia González de Dios, J. Alicante Güemes Heras, J. Valencia Hernández Marco, R. Valencia Jovani Casano, C. Vila-Real Martínez Carrascal, A. Requena Micó Micó, A. Ontinyent Moya Benavent, M. Alicante Nieto García, A. Valencia Ortega López, P. Vila-Real Pantoja Martínez, J. Vial-Real Paricio Talayero, J.M. Denia Pérez Manjardín, E. Valencia Picó Sirvent, L. Valencia Pons Fernández, N. Valencia Presencia Rubio, G. Xátiva Reig Purón, M. Xátiva Rocamora, V. Alicante Rodríguez, B. Valencia Rodríguez García, M.J. Requena Roselló, P. Valencia Sáenz González, P. Valencia Sánchez Palomares, M. Denia Sanchis Calvo, A. Valencia Santapáu Votá, J. Ontinyent Santos Serrano, L. Denia Simó Yordá, R. Valencia Tato Eguren, E. Valencia Terol Piqueras, J. Ontinyent Vicente Rodríguez, N. Xátiva PRINCIPADO DE ANDORRA Aísa Pardo, E. Andorra Carranz, M. Andorra Estrada, J.M. Andorra Medina Rams, M. Andorra EQUIPO DE COLABORADORES DEL ECEMC EN 2003 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893128 14_colaboradores_AF.qxd 06/11/2003 12:39 Página 128 VIII. CENTROS HOSPITALARIOS DE CADA COMUNIDAD AUTÓNOMA QUE PARTICIPAN EN EL ECEMC 15_centros_AF.qxd 06/11/2003 12:40 Página 129 Los centros aparecen ordenados por Comunidades Au- tónomas y, dentro de cada Autonomía, por el número asig- nado a cada hospital en el ECEMC, que aparece destaca- do en negrita. Se indican además los Servicios/Secciones que colaboran en cada hospital, y sus respectivos jefes. Los datos incluidos son los que figuran en la última Hoja de Actualización de Datos enviada al ECEMC por los res- ponsables de la colaboración en cada hospital participante. CENTROS CON DATOS DISPONIBLES DURANTE EL PERIODO EN ESTUDIO (2002) ANDALUCÍA 36. Servicio de Pediatría del Hospital General Básico de Anteque- ra. ANTEQUERA (Málaga). Jefe de Servicio: Dr. E. Fernández Gómez. 62. Servicio de Pediatría y Servicio de Anatomía Patológica del Hos- pital S.A.S. de La Línea de la Concepción. LA LINEA DE LA CONCEPCION (Cádiz). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. J.L. Gomar Morillo. Jefe de Sec- ción de Anatomía Patológica: Dra. S. Vázquez Navarrete. 68. Servicio de Pediatría del Hospital "Infanta Margarita". CABRA (Córdoba). Jefe de Servicio: Dr. J.M. Barcia Ruiz. 76. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Naval de "San Carlos". SAN FERNANDO (Cádiz). Jefe de Ser- vicio de Pediatría: Dr. P. Gutiérrez Barrio. 79. Servicio de Pediatría del Hospital General Básico. MOTRIL (Gra- nada). Jefe de Servicio: Dr. A. Rodríguez Leal. 94. Servicio de Pediatría del Hospital de Puerto Real. PUERTO RE- AL (Cádiz). Jefe de Servicio: Dr. M. Casanova Bellido. 109. Servicio de Pediatría del Hospital "San Juan de la Cruz". UBE- DA (Jaén). Jefe de Servicio: Dra. A. Lara Palma. 137. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital La Inmaculada. HUERCAL-OVERA (Almería). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. F. Sánchez García. Jefe de Servicio de Ginecología: Dr. L. Aceituno Velasco. ARAGÓN 74. Servicio de Pediatría del Hospital General "San Jorge". HUESCA. Jefe de Servicio: Dr. A. Lacasa Arregui. 90. Servicio de Pediatría del Hospital "Obispo Polanco". TERUEL. Jefe de Servicio: Dr. M. Labay Matías. 91. Servicio de Pediatría del Hospital Comarcal de Barbastro. BAR- BASTRO (Huesca). PRINCIPADO DE ASTURIAS 17. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital Comarcal de Jarrio. COAÑA (Asturias). Jefe de Sección de Pe- diatría: Dr. C. Loza Cortina. Jefe de Sección de Ginecología y Obste- tricia: Dr. R. Maroto Páez. 53. Servicio de Pediatría, Servicio de Ginecología y Servicio de Ana- tomía Patológica del Hospital de "San Agustín". AVILES (Asturias). Jefe de Servicio de Pediatría: Dra. M.E. Suárez Menéndez. Jefe de Servicio de Ginecología: Dr. García-Sáez. 55. Servicio de Pediatría y Servicio de Anatomía Patológica del Hos- pital "Valle del Nalón". RIAÑO-LANGREO (Asturias). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. A. Quiles Masip. Jefe de Servicio de Anatomía Pato- lógica: Dra. P. Junco Petremet. 86. Servicio de Pediatría, Servicio de Ginecología y Obstetricia y Servicio de Anatomía Patológica del Hospital "Carmen y Severo Ochoa". CANGAS DEL NARCEA (Asturias). Jefe de Servicio de Pediatría: Dra. I. Riaño Galán. Jefe de Servicio de Ginecología y Obstetricia: Dr. J. Ar- güelles Fernández. ISLAS BALEARES 16. Servicio de Pediatría del Hospital "Verge del Toro". MAHON (Baleares). Jefe de Servicio: Dr. F. Gómez Sabrido. 130. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología de la Funda- ción Hospital Manacor. MANACOR (Mallorca). Jefe de Sección de Pe- diatría: Dra. B. Azúa de Brea. Jefe de Servicio de Ginecología: Dr. A. Cal- vo Pérez. CANARIAS 27. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital "Ntra. Sra. de la Candelaria". SANTA CRUZ DE TENERIFE (Ca- narias). Jefe de Departamento de Pediatría: Dr. R. Trujillo Armas. CANTABRIA 28. Servicio de Neonatología del Hospital Nacional "Marqués de Valdecilla". SANTANDER (Cantabria). Jefe de Departamento de Pe- diatría: Dr. J.L. Arce García. 126. Servicio de Pediatría del Hospital Comarcal de Laredo. LA- REDO (Cantabría). Jefe de Servicio: Dr. I. Mongil Ruiz. CASTILLA-LA MANCHA 2. Servicio de Pediatría y Servicio de Tocoginecología del Hospital "Virgen de la Luz". CUENCA. Jefe de Servicio de Tocoginecología: Dr. J. Torres Martín. Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. M. Sarrión Cano. 3. Servicio de Pediatría del Hospital General. GUADALAJARA. Je- fe de Servicio: Dr. J.M. Jiménez Bustos. 13. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital "Vir- gen de la Salud". TOLEDO. Jefe de Servicio de Pediatría: Dra. A. Ureta Huertos. 18. Servicio de Pediatría del Hospital "Santa Bárbara". PUERTO- LLANO (Ciudad Real). Jefe de Servicio: Dr. E. Cruz Avilés. 19. Servicio de Pediatría del Hospital "Virgen de Altagracia". MAN- ZANARES (Ciudad Real). Jefe de Servicio: Dr. J.M. López Gómez. CENTROS PARTICIPANTES EN EL ECEMC (1976-2003) 130 BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 15_centros_AF.qxd 06/11/2003 12:40 Página 130 20. Servicio de Pediatría y Servicio de Medicina Interna del Hospi- tal "José Gutiérrez Ortega". VALDEPEÑAS (Ciudad Real). Jefe de Ser- vicio de Pediatría: Dr. H. Huertas Camacho. Jefe de Servicio de Medici- na Interna: Dr. A. Carazo Marín. 21. Servicio de Pediatría y Servicio de Anatomía Patológica del Hos- pital "Ntra. Sra. de Alarcos". CIUDAD REAL. Jefe de Servicio de Pe- diatría: Dr. I. Condado Rojas. 85. Servicio de Neonatología del Hospital General. ALBACETE. Je- fe de Servicio: Dr. R. Tebar Gil. 97. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital de Hellín. HELLIN (Albacete). Jefe de Servicio de Ginecología: Dr. I. Mújica Menéndez. CASTILLA Y LEÓN 9. Servicio de Obstetricia y Ginecología y Servicio de Pediatría del Hospital General. SEGOVIA. Jefe de Servicio de Obstetricia y Gineco- logía: Dr. N. Jiménez Muñoz-Delgado. Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. P. Cuadrado Bello. 14. Servicio de Tocoginecología y Servicio de Pediatría del Hospi- tal General "Virgen de la Concha". ZAMORA. Jefe de Servicio de To- coginecología: Dr. J.L. Castaño Almendral. Jefe de Servicio de Pedia- tría: Dr. A. Carrascal Tejado. 38. Servicio de Pediatría del Hospital "General Yagüe". BURGOS. Jefe de Servicio: Dr. C. García-Faria del Corral. 51. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia del Hospital "Río Hortega". VALLADOLID. Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. F. Fernández de las Heras. 73. Servicio de Pediatría del Hospital Comarcal. MEDINA DEL CAM- PO (Valladolid). Jefe de Servicio: Dr. A. Villar Villanueva. 84. Servicio de Neonatología del Hospital Clínico Universitario. VA- LLADOLID. Jefe de Servicio: Dr. J.L. Fernández Calvo. CATALUÑA 4. Servicio de Pediatría, Servicio de Anatomía Patológica, y Servi- cio de Obstetricia del Hospital de Girona "Dr. Trueta". GIRONA. Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. J. Maciá Martí. Jefe de Servicio de Obste- tricia: Dr. J. Sabriá Ríus. Jefe de Servicio de Anatomía Patológica: Dr. L. Bernadó. 5. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital "Arnau de Vilanova". LLEIDA. Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. A.R. Gomá Brufau. Jefe de Servicio de Ginecología: Dr. M. Muñoz Puigdemasa. 12. Servicio de Pediatría del Hospital "Verge de la Cinta". TOR- TOSA (Tarragona). Jefe de Servicio: Dr. J. Mercé Gratacós. 75. Servicio de Pediatría del Hospital Comarcal. FIGUERES (Giro- na). Jefe de Servicio: Dr. L. Mayol Canals. 77. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital "Mutua de Terrassa". TERRASSA (Barcelona). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. L. Tobeña Boada. Jefe de Servicio de Obstetricia y Gi- necología: Dr. A. Pesarrodona Isern. 81. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital "Sant Jaume". OLOT (Girona). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. R. Teixidor Fe- liu. Jefe de Servicio de Ginecología: Dr. J. Fulquet Munné. 82. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital Universitari "Sant Joan". REUS (Tarragona). Jefe de Servicio de Pe- diatría: Dr. J. Escribano. Jefe de Servicio de Ginecología: Dr. P. Caba- llé Busquets. 83. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital "Fun- dació Sant Hospital". LA SEO D'URGELL (Lleida). Jefe de Servicio de Pe- diatría: Dra. M. Carrera i Agustí. Jefe de Servicio de Ginecología: Dr. J. Durán i Argemi. 102. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia del Hospital Co- marcal de "Val D'Aran". VIELHA (Lleida). Jefe de Servicio de Pedia- tría: Dra. I. Caubet Busquet. 110. Servicio de Pediatría del Hospital de Palamós. PALAMOS (Girona). Jefe de Servicio: Dr. J. Agulló Martí. 120. Servicio de Pediatría de la Clínica "Bofill". GIRONA. Jefe de Servicio: Dra. I. Puig Segarra. 132. Servicio de Neonatología del Hospital de L'Esperit Sant. SAN- TA COLOMA DE GRAMANET (Barcelona). Jefe de Servicio: Dr. J.J. Mar- tí Solé. 136. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Comarcal Mora d'Ebre. MORA D'EBRE (Tarragona). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. A. Verdú Mestre. Jefe de Servicio de Obs- tetricia y Ginecología: Dr. R. Iranzo Balta. EXTREMADURA 23. Servicio de Pediatría del Hospital General "San Pedro de Al- cántara". CACERES. Jefe de Servicio: Dr. V. Carretero Díaz. 87. Servicio de Pediatría del Hospital Materno Infantil-Hospital Re- gional Universitario "Infanta Cristina". BADAJOZ. Jefe de Departa- mento: Dr. J.J. Cardesa García. 98. Servicio de Pediatría del Hospital "Campo Arañuelo". NA- VALMORAL DE LA MATA (Cáceres). Jefe de Servicio: Dr. A. Rodríguez Martín. 100. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital "Ciudad de Coria". CORIA (Cáceres). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. J. Contreras Suay. Jefe de Servicio de Ginecología: Dr. J.L. Calderón. 104. Servicio de Pediatría, Servicio de Obstetricia y Ginecología y Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Comarcal de Llerena. LLE- RENA (Badajoz). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. J.P. Martínez Garrido. Jefe de Sección de Obstetricia y Ginecología: Dr. P. Rabadán Pérez de León. GALICIA 25. Servicio de Pediatría del Hospital "Arquitecto Marcide". EL FE- RROL (La Coruña). Jefe de Servicio: Dr. R. Fernández Prieto. 29. Servicio de Pediatría del Hospital Xeral. VIGO (Pontevedra). Je- fe de Servicio: Dr. J. Antelo Cortizas. 119. Servicio de Pediatría del Hospital "Da Costa". BURELA (Lu- go). Jefe de Servicio: Dr. M. Silveira Cancela. 134. Servicio de Pediatría del Hospital Comarcal Do Salnes. VILA- GARCIA DE AROSA (Pontevedra). LA RIOJA 39. Servicio de Pediatría del Hospital "San Millán". LOGROÑO. Je- fe de Servicio: Dr. L. Alonso Tomás. 129. Servicio de Pediatría de la Fundación Hospital de Calahorra. CALAHORRA (La Rioja). Jefe de Area Médica: Dr. J. Castiella Herrero. COMUNIDAD DE MADRID 8. Servicio de Neonatología del Hospital Universitario "Santa Cris- tina". MADRID. Jefe de Servicio: Dr. A. del Río Ganuza. BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 CENTROS PARTICIPANTES EN EL ECEMC (1976-2003) 131 15_centros_AF.qxd 06/11/2003 12:40 Página 131 56. Servicio de Neonatología del Instituto Provincial de Obstetricia y Ginecología del Hospital General Universitario "Gregorio Marañón". MADRID. Jefe de Servicio: Dr. V. Pérez Sheriff. 93. Servicio de Pediatría del Hospital Universitario de Getafe. GE- TAFE (Madrid). Jefe de Servicio: Dr. E. Sáez Pérez. 112. Servicio de Pediatría del Hospital Central de la Defensa. MADRID. Jefe de Servicio: Dr. F. Saucedo López. 113. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital El Escorial. EL ESCORIAL (Madrid). Jefe de Servicio de Pediatría: Dra. P. Ro- bles Cascallar. Jefe de Servicio de Ginecología: Dr. M. Posada Sánchez. 115. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital "Severo Ochoa". LEGANES (Madrid). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. A. Arregui Sierra. 133. Servicio de Pediatría del Hospital Madrid Monteprincipe. BOA- DILLA DEL MONTE (Madrid). Jefe de Servicio: Dr. L. Sánchez de León. REGIÓN DE MURCIA 30. Servicio de Pediatría y Servicio de Oftalmología del Hospital "Rafael Méndez". LORCA (Murcia). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. J.A. López Soler. 59. Servicio de Pediatría del Hospital "Virgen del Castillo". YECLA (Murcia). Jefe de Servicio: Dr. L. González Moro Prats. 89. Servicio de Pediatría del Hospital Universitario Materno In- fantil "Virgen de la Arrixaca". MURCIA. Jefe de Servicio: Dr. E. Borra- jo Guadarrama. 95. Servicio de Pediatría del Hospital "Los Arcos". SANTIAGO DE LA RIBERA (Murcia). Jefe de Servicio: Dra. P. Díez Lorenzo. 105. Servicio de Pediatría del Hospital "San Carlos". MURCIA. Jefe de Servicio: Dr. J.M. Martín Caballero. 107. Servicio de Pediatría de la Clínica "Virgen de la Vega". MUR- CIA. Jefe de Servicio: Dra. M.J. Rubio Pérez. PAÍS VASCO 7. Servicio de Neonatología del Hospital de Donostia. SAN SE- BASTIAN (Guipúzcoa). Jefe de Servicio: Dr. Y. Albisu Andrade. 58. Servicio de Pediatría del Hospital Civil de Basurto. BILBAO (Viz- caya). Jefe de Servicio: Dr. A. Delgado Rubio. 66. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital "Ntra. Sra. de la Antigua". ZUMARRAGA (Guipúzcoa). Jefe de Servi- cio de Pediatría: Dra. L. Arranz Arana. Jefe de Servicio de Ginecolo- gía: Dra. M. Usatorre Aranzabal. COMUNIDAD VALENCIANA 33. Servicio de Pediatría del Hospital "Marina Alta". DENIA (Ali- cante). Jefe de Servicio: Dr. J.M. Paricio Talayero. 46. Servicio de Pediatría del Hospital General. ELCHE (Alicante). Jefe de Servicio: Dr. F. Vargas Torcal. 50. Servicio de Pediatría del Hospital "Doctor Peset". VALENCIA. Jefe de Servicio: Dr. R. Hernández Marco. 111. Servicio de Pediatría del Hospital General de Requena. RE- QUENA (Valencia). Jefe de Servicio: Dr. A. Martínez Carrascal. 116. Servicio de Pediatría del Hospital Universitario "San Juan". SAN JUAN (Alicante). Jefe de Servicio: Dr. M. Moya Benavent. 122. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital "Lluís Alcanyís". XATIVA (Valencia). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. F. Calvo Rigual. Jefe de Servicio de Ginecología: Dr. G. Presencia Rubio. 123. Servicio de Pediatría del Hospital Clínico Universitario de Va- lencia. VALENCIA. Jefe de Servicio: Dr. J. Brines Solanes. 124. Servicio de Pediatría del Hospital General Universitario de Va- lencia. VALENCIA. Jefe de Servicio: Dr. V. Alvarez Angel. 125. Departamento de Pediatría del Hospital Casa de Salud de Va- lencia. VALENCIA. Jefe de Departamento: Dr. C.A. Canosa. 131. Servicio de Pediatría del Hospital de la Plana. VILA-REAL (Cas- tellón). Jefe de Servicio: Dr. J. Bonet Arzo. 135. Servicio de Pediatría y Servicio de Tocoginecología del Hos- pital General D'Ontinyent. ONTINYENT (Valencia). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. S. Climent Alberola. Jefe de Servicio de Tocoginecología: Dr. J. Terol Piqueras. PRINCIPADO DE ANDORRA 101. Servicio de Pediatría del Hospital "Nostra Senyora de Merit- xell". ANDORRA. Jefe de Servicio: Dr. M. Medina Rams. CENTROS CON DATOS NO DISPONIBLES EN EL PERIODO EN ESTUDIO (2002) Y DISPONIBLES EN EL PERIODO ANTERIOR (1980-2001) ANDALUCÍA 1. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Materno Infantil "Carlos Haya". MALAGA. Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. A. Martínez Valverde. Jefe de Servicio de Obstetricia y Gi- necología: Dr. M. Abehsera. 6. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital "Juan Ramón Jiménez". HUELVA. Jefe de Servicio de Pedia- tría: Dr. R. de Estefanía Vázquez. Jefe de Servicio de Ginecología y Obs- tetricia: Dr. J.M. Garzón Sánchez. 45. Servicio de Pediatría del Centro Materno Infantil de la Ciudad Sanitaria "Virgen de las Nieves". GRANADA. Jefe de Servicio: Dr. J. Mo- reno Martín. 61. Servicio de Pediatría del Hospital "Punta de Europa". ALGE- CIRAS (Cádiz). Jefe de Servicio: Dr. J. Guerrero Vázquez. 70. Servicio de Pediatría del Hospital Comarcal "Valle de los Pe- droches". POZOBLANCO (Córdoba). Jefe de Servicio: Dr. E. Fernández Gómez. 128. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital de Poniente. EL EJIDO. (Almería). Jefe de Area Materno-Infantil: Dr. J. Al- varez Aldean. ARAGÓN 121. Servicio de Pediatría del Consorcio Hospitalario de Jaca. JA- CA (Huesca). PRINCIPADO DE ASTURIAS 52. Servicio de Pediatría del Hospital General de Asturias. OVIEDO (Asturias). Jefe de Servicio: Dr. M. Roza Suárez. CANARIAS 31. Servicio de Pediatría del Hospital "Virgen de los Volcanes". LANZAROTE (Canarias). Jefe de Servicio: Dr. J. Henríquez Esquiroz. CENTROS PARTICIPANTES EN EL ECEMC (1976-2003) BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893132 15_centros_AF.qxd 06/11/2003 12:40 Página 132 60. Servicio de Pediatría del Hospital Materno Infantil. LAS PAL- MAS (Canarias). Jefe de Servicio: Dr. J. Calvo Rosales. 69. Servicio de Pediatría del Hospital Insular "Nuestra Señora de los Reyes". HIERRO (Canarias). CASTILLA Y LEÓN 40. Servicio de Pediatría de la Residencia Sanitaria "Virgen Blan- ca". LEON. Jefe de Servicio: Dr. H. González Aparicio. 64. Servicio de Pediatría del Hospital General "Río Carrión". PA- LENCIA. Jefe de Servicio: Dr. C. Rojo del Nozal. CATALUÑA 37. Servicio de Neonatología de la "Casa de la Maternidad" de la Diputación de Barcelona. BARCELONA. Jefe de Servicio: Dr. X. Car- bonell Estrany. 63. Servicio de Pediatría, Servicio de Obstetricia y Servicio de Ge- nética del Institut Dexeus. BARCELONA. Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. R. Baraibar Castelló. Jefe de Servicio de Obstetricia: Dr. J.M. Ca- rrera Maciá. EXTREMADURA 99. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital "Virgen del Puerto". PLASENCIA (Cáceres). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. J.L. Fernández Epifanio. GALICIA 24. Departamento de Pediatría del Complejo Hospitalario "Cris- tal Piñor". ORENSE. Jefe de Departamento: Dr. F. Martinón Sánchez. 78. Servicio de Neonatología del Hospital "Teresa Herrera". LA CO- RUÑA. Jefe de Servicio: Dr. G. Rodríguez Valcárcel. 92. Servicio de Pediatría, Servicio de Obstetricia y Ginecología y Servicio de Anatomía Patológica del Hospital "Montecelo". PONTE- VEDRA. Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. M. Fontoira Suris. Jefe de Ser- vicio de Obstetricia y Ginecología: Dr. A. Calvo Celada. Jefe de Servicio de Anatomía Patológica: Dr. M. Carballal Lugois. 127. Servicio de Pediatría del Complejo Hospitalario de Ponteve- dra. PONTEVEDRA. COMUNIDAD DE MADRID 32. Servicio de Pediatría del Hospital "Doce de Octubre". MADRID. Jefe de Servicio: Dr. A. Beláustegui. 34. Servicio de Pediatría del Hospital Militar Central "Gómez Ulla". MADRID. Jefe de Servicio: Dr. J. Serrano Galnares. 96. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia del Hospital Universitario "Príncipe de Asturias". ALCALA DE HENARES (Madrid). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. E. García de Frías. 114. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Centro Mé- dico La Zarzuela. MADRID. Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. L. More- no Fernández. 117. Servicio de Pediatría del Hospital "Madrid". MADRID. Jefe de Servicio: Dra. S. González Moreno. REGIÓN DE MURCIA 35. Servicio de Pediatría del Hospital "Santa Mª del Rosell". CAR- TAGENA (Murcia). Jefe de Servicio: Dr. R. Calvo Celada. 103. Servicio de Pediatría del Hospital Comarcal del Noroeste. CARAVACA DE LA CRUZ (Murcia). Jefe de Servicio: Dr. A. Garrido Sánchez. 106. Servicio de Pediatría del Hospital "Naval del Mediterráneo". CARTAGENA (Murcia). Jefe de Servicio: Dr. J. González Pérez. 108. Servicio de Pediatría del Hospital Cruz Roja de Cartagena. CARTAGENA (Murcia). Jefe de Servicio: Dr. J.L. Fandiño Eguía. COMUNIDAD FORAL DE NAVARRA 15. Servicio de Neonatología del Hospital "Virgen del Camino". PAMPLONA (Navarra). PAÍS VASCO 41. Servicio de Pediatría del Hospital "Ortiz de Zárate". VITORIA (Alava). Jefe de Servicio: Dr. A. Borderas Gaztambide. 48. Servicio de Pediatría de la Clínica Materna "Ntra. Sra. de la Es- peranza". VITORIA (Alava). Jefe de Servicio: Dr. R. Resines Llorente. 54. Servicio de Pediatría del Instituto de Maternología y Puericul- tura. BILBAO (Vizcaya). Jefe de Servicio: Dr. S. Sanz Sánchez. 57. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Materno Infantil "Enrique Sotomayor". CRUCES BARA- CALDO (Vizcaya). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. J. Rodríguez So- riano. Jefe de Servicio de Obstetricia y Ginecología: Dr. J. Rodríguez Escudero. 65. Servicio de Neonatología de la Clínica "Virgen Blanca". BIL- BAO (Vizcaya). Jefe de Servicio: Dr. R. Laplana Calvo. COMUNIDAD VALENCIANA 71. Servicio de Neonatología del Hospital Infantil "La Fe". VA- LENCIA. Jefe de Departamento de Pediatría: Dr. C. Canosa. 80. Servicio de Pediatría del Hospital "Francisco de Borja". GAN- DIA (Valencia). Jefe de Servicio: Dr. J.L. Rico Gil. 118. Servicio de Pediatría de la Clínica "Virgen del Consuelo". VA- LENCIA. Jefe de Servicio: Dr. M. Vento Torres. CENTROS CON DATOS DISPONIBLES ÚNICAMENTE EN EL PERIODO 1976-79 (REFERIDOS SÓLO A RECIÉN NACIDOS VIVOS) ANDALUCÍA 10. Servicio de Pediatría de la Residencia Maternal de la Ciudad Sa- nitaria de la S.S. "Virgen del Rocío". SEVILLA. Jefe de Servicio: Dr. M. Recasens. CASTILLA-LA MANCHA 11. Servicio de Pediatría de la Residencia Sanitaria de la S.S. "Ntra. Sra. del Prado". TALAVERA DE LA REINA (Toledo). Jefe de Servicio: Dr. J. Ruiz Gómez. GALICIA 26. Servicio de Pediatría de la Residencia Sanitaria de la S.S. "Hermanos Pedrosa Posada". LUGO. Jefe de Servicio: Dr. A. Morales Redondo. BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893 CENTROS PARTICIPANTES EN EL ECEMC (1976-2003) 133 15_centros_AF.qxd 06/11/2003 12:40 Página 133 COMUNIDAD DE MADRID 22. Servicio de Neonatología de la Fundación Jiménez Díaz de Ma- drid. MADRID. Jefe de Servicio: Dr. F. Pérez Iglesias. CENTROS QUE COLABORARON EN EL PERIODO 1980-2002, Y CUYOS DATOS NO SE INCLUYEN EN LAS TABLAS Y EN LAS GRÁFICAS PORQUE SÓLO COLABORARON DURANTE EL PERIODO DE PRUEBA ANDALUCÍA 43. Servicio de Pediatría de la Residencia Sanitaria de la S.S. "Vir- gen del Mar". ALMERIA. Jefe de Servicio: Dr. López Muñoz. 72. Servicio de Pediatría del Hospital General "Santa María del Puerto". PUERTO DE SANTA MARIA (Cádiz). Jefe Servicio: Dra. A. Gon- zález del Amo. PRINCIPADO DE ASTURIAS 88. Servicio de Pediatría de la Residencia Sanitaria de la S.S. "En- rique Cangas". MURIAS-MIERES (Asturias). EXTREMADURA 49. Servicio de Pediatría de la Residencia Sanitaria de la S.S. "Po- lígono Nueva Ciudad". MERIDA (Badajoz). Jefe de Servicio: Dr. J.M. Arroyo Fernández. COMUNIDAD DE MADRID 67. Servicio de Neonatología del Hospital "La Paz". MADRID. Je- fe de Servicio: Dr. J. Quero Jiménez. CENTROS CUYOS DATOS NO FIGURAN EN LAS TABLAS Y EN LAS GRÁFICAS PORQUE NO ENVIARON DATOS DE RECIÉN NACIDOS MUERTOS ANDALUCÍA 42. Servicio de Pediatría del Hospital "Fernando Zamacola". CA- DIZ. Jefe de Servicio: Dr. J. Toscano Montes de Oca. 47. Servicio de Pediatría del Hospital General "Primo de Rive- ra". JEREZ DE LA FRONTERA (Cádiz). Jefe de Servicio: Dr. J. Ortiz Tardío. CENTROS EN PERIODO DE PRUEBA PARA SU INCORPORACIÓN O REINCORPORACIÓN AL ECEMC EN 2003 COMUNIDAD DE MADRID 138. Servicio de Neonatología, Servicio de Ginecología, Servi- cio de Radiología y Servicio de Laboratorio de USP Clínica San Jo- sé. MADRID. Jefe de Servicio de Neonatología: Dr. A. García-Sici- lia López. 22. Servicio de Pediatría, Servicio de Genética y Servicio de Gine- cología y Obstetricia de la Clínica Nuestra Señora de la Concepción. MADRID. Jefe de Servicio de Pediatría: Dra. M. Ruiz Moreno. Jefe de Servicio de Genética: Dra. C. Ayuso. Jefe de Servicio de Ginecología y obstetricia: Dr. J. Díaz Recasens. COMUNIDAD FORAL DE NAVARRA 15. Servicio de Pediatría-Neonatología y Servicio de Ginecología del Hospital Virgen del Camino. PAMPLONA (Navarra). CENTROS PARTICIPANTES EN EL ECEMC (1976-2003) BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 2, 2003. ISSN: 0210-3893134 15_centros_AF.qxd 06/11/2003 12:40 Página 134