BOLETÍN DEL ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas Serie V, nº 9 2010 (ISSN: 0210-3893) B O LE TÍ N D EL E C EM C : R ev is ta d e D is m o rf o lo g ía y E p id em io lo g ía 2 0 1 0 Andalucía Principado Cantabria Castilla- Castilla Comunidad Galicia Región de de Asturias La Mancha y León Valenciana Murcia ECEMC_Cubierta:portada_2005.qxd 20/01/2011 9:28 Página 1 Editora: M.L. Martínez-Frías CIAC Instituto de Salud Carlos III Avda. Monforte de Lemos 5, Pabellón 3, 1ª Planta 28029, Madrid Depósito Legal: M.11.254-1977 Imprime: C. García Fecha de Impresión: Diciembre de 2010 Tirada: 1.000 ejemplares (más copias adicionales en CD) © Boletín del ECEMC © La información contenida en este Boletín no podrá ser reproducida o almacenada en un sistema de recuperación, u otra forma, por medio de procedimientos mecánicos o electrónicos, fotocopia, grabación u otros, ni parcial ni totalmente sin permiso de la Editora. Revista de Dismorfología y Epidemiología BOLETÍN DEL ECEMC: Memoria Anual del año 2010 Datos correspondientes al año 2009 Disponible en Internet: http://www.ciberer.es/documentos/ECEMC_2010_AF.pdf Serie V, nº 9 2010 II Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 Pediatría/Genética/Dismorfología: JOHN C. CAREY. (Dismorfología, Genética clínica). Professor and Vice Chair. Department of Pediatrics. University of Utah Sciences Center. Salt Lake City, Utah. EE.UU. MICHAEL COHEN Jr. (Dismorfología). Escuela de Odontología, Facultad de Medicina de Halifax, Canadá. ALFONSO DELGADO RUBIO. (Pediatría). Catedrático de Pediatría. Universidad del País Vasco. Servicio de Pediatría, Hospital Civil de Basurto. Bilbao JAIME L. FRÍAS. (Pediatría-Genética-Dismorfología). Profeso r Emérito University of South Florida College of Medicine. Tampa (Florida) and National Center on Birth Defects and Developmental Disabilities. Centers for Disease Control and Prevention. Atlanta (Georgia). EEUU. JOHN M. OPITZ. (Pediatría-Genética-Dismorfología). Profesor de Pediatría (Genética Médica), Genética Humana, Obstetricia-Ginecología y Anatomía Patológica. Universi- dad de Utah. Salt Lake City. EE.UU. Assistant Editor, y Fundador del American Journal Medical Genetics. FRANCISCO PALAU. (Pediatría-Genética). Investigador Científi co Instituto de Biomedicina, CSIC, y Director Científi co del Centro de Investigación Biomédica en Red de Enferme- dades Raras (CIBERER). Valencia. Neonatología: ALFREDO GARCÍA-ALIX. (Neonatología). Servicio de Neonatología, Hospital Sant Joan de Déu. Barce- lona. JOSÉ QUERO JIMÉNEZ. (Neonatología). Catedrático de Pediatría, Universidad Autónoma de Madrid. Servicio de Neonatología, Hospital La Paz. Madrid. Genética/Citogenética: JOSÉ FERNÁNDEZ PIQUERAS. (Genética). Catedrático de Genética. Facultad de Ciencias, Universidad Autónoma de Madrid. THOMAS LIEHR. (Genética). Institut für Humangenetik und Anthropologie. Jena, Alemania. MARCELLA ZOLLINO. (Citogenética). Profesora del Istituto di Genetica Medica. Università Cattolica Sacro Cuore, Policlinico “A. Gemelli”. Roma, Italia Biología del Desarrollo: SALVADOR MARTÍNEZ PÉREZ. Catedrático de Anatomía y Embriología Humana. Vicedirector del Instituto de Neurociencias. Universidad Miguel Hernández-CSIC. Sant Joan d’Alacant (Alicante). ANGELA NIETO TOLEDANO Directora de la Unidad de Neurobiología del Desarrollo, Instituto de Neuro- ciencias, Universidad Miguel Hernández-CSIC, Sant Joan d’Alacant (Alicante). Farmacología/Teratología Clínica: FRANCISCO J. de ABAJO IGLESIAS. (Farmacología). Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad de Alcalá de Henares. Unidad de Farmacología Clínica, Hospital Universitario Príncipe de Asturias, Alcalá de Henares (Madrid). FERNANDO GARCÍA ALONSO. (Farmacología clínica). Director Científi co. Grupo Ferrer Internacional. Barce- lona. CHRISTOF SCHAEFER. (Farmacología, Teratología). Pharmakovigilanz- und Beratungszentrum für Embryonaltoxikologie. Berliner Betrieb für Zentrale Gesundheitliche Aufga- ben (Berlin Institute for Clinical Teratology and Drug Risk Assessment during Pregnancy). Berlín. Alemania. JUAN TAMARGO MENÉNDEZ. (Farmacología). Catedrático de Farmacología. Facultad de Medicina, Universi- dad Complutense de Madrid. Epidemiología de defectos congénitos: PIERPAOLO MASTROIACOVO. (Pediatría, Epidemiología). Profesor de Pediatría. Director of the Centre of the International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research. Roma, Italia. Ginecología: SAGRARIO MATEU. (Ginecología). Servicio de Salud Materno-Infantil. Dirección General de Salud Pública. Ministerio de Sanidad y Política Social. Madrid. Endocrinología/nutrición: LUIS FELIPE PALLARDO SÁNCHEZ. (Endocrinología). Jefe de Servicio de Endocrinología y Nutrición, Hospital Universitario La Paz. Catedrático de Medicina. Universidad Autónoma de Madrid. Ortopedia infantil: JORGE DÍAZ-FAES. (Ortopedia infantil). Ex-Adjunto Unidad de Ortopedia Pediátrica. Hospital Universitario La Paz. Madrid. Bioestadística: DAVID PRIETO MERINO. (Bioestadística). Lecturer. Medical Statistics Unit, London School of Hygiene & Tropical Medicine. Londres, Reino Unido. LUIS PRIETO VALIENTE. (Bioestadística). Profesor del Departamento de Bioestadística. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid. CONSEJO EDITORIAL EDITORA MARÍA LUISA MARTÍNEZ-FRÍAS. Directora del ECEMC y del Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC), del Instituto de Salud Carlos III. Madrid. Profesora del Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense de Madrid. COMITÉ CIENTÍFICO EDITORIAL Directora de Redacción MARÍA LUISA MARTÍNEZ-FRÍAS Sección de Epidemiología EVA BERMEJO SÁNCHEZ MARÍA LOURDES CUEVAS CATALINA GEMA LLORENTE CERRO CONSUELO FERRERAS MÉNDEZ Sección de Teratología Clínica y Servicios de Información Telefónica ELVIRA RODRÍGUEZ-PINILLA CONSUELO MEJÍAS PAVÓN PALOMA FERNÁNDEZ MARTÍN MARÍA REGLA GARCÍA BENÍTEZ MARÍA MONTSERRAT REAL FERRERO EQUIPO DE REDACCIÓN Nota: Los contenidos de los diversos artículos son responsabilidad exclusiva de los autores y no necesariamente asumidos por el Consejo Editorial. Sección de Genética Clínica y Citogenética MARÍA DOLORES SÁNCHEZ IZQUIERDO MARÍA LUISA MARTÍNEZ-FERNÁNDEZ MARÍA ISABEL ACEÑA VILLOSLADA ALEXANDRA H. MACDONALD Técnicos de laboratorio: CRISTINA ARROYO MORENO AZAHARA MALDONADO DE DIOS MARÍA JOSÉ VELASCO GALICIA Informática MARIANO LLORENTE CERRO FERNANDO SÁENZ PÉREZ NURIA GONZÁLEZ CORDERO Secretaría MERCEDES RODRÍGUEZ ADRADA MARÍA DE LOS ANGELES FERNÁNDEZ GUIJARRO IIIBoletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ÍNDICE Editorial ........................................................................................................................................................................ V “The Clinical Delineation of Malformation Syndromes: Historical Prospective and Future Direction” (La delineación clínica de los síndromes malformativos: Evolución histórica y perspectivas futuras). J.C. Carey I.- Dismorfología y Genética Clínica. .......................................................................................................................... 1 • Síndrome de Coffi n-Lowry: Presentación de un caso y Guías Diagnóstico-evolutivas y Anticipatorias. ........................... 2 A. Sanchis, F. Martínez Castellano, M. Aleu, G. Pí, E. Ballester. • Síndrome de Desorganización: Características y descripción del primer caso registrado en el ECEMC. .......................... 9 J. González de Dios, E. Bermejo, J. Mestre, C. Ruipérez, M. Moya, L. Cuevas, M.L. Martínez-Frías • Fosa nasal supernumeraria, una extraña malformación congénita. Primer caso registrado por el ECEMC. .................... 15 P. Cid Galache, J. M. Gómez Vida, L. Olivares Sánchez, R. Pérez Iañez, J. Casas Gómez, S. Broncano Lupiañez, A. Rodríguez Leal. • Análisis clínico-epidemiológico de los recién nacidos con defectos congénitos registrados en el ECEMC: Distribución por etiología y por grupos étnicos. .................................................................................................................................... 20 M.L. Martínez-Frías, E. Bermejo, L. Cuevas, Grupo Periférico del ECEMC. II.- Citogenética y Genética molecular ....................................................................................................................... 43 • ¿Qué hay en el ADN no codifi cante? ........................................................................................................................... 44 J.L. Gómez-Skarmeta. • ¿Qué son los Microarrays? Aplicación al diagnóstico de anomalías congénitas. ............................................................ 48 M.D. Sánchez-Izquierdo, M.L. Martínez-Fernández, M.L. Martínez-Frías. • Análisis clínico-epidemiológico de las niñas recién nacidas con síndrome de Turner y de aquellas con tres cromosomas X. .. 55 I. Aceña, A. MacDonald, M.L. Martínez-Fernández, E. Bermejo, M.L. Martínez-Frías. III.- Aspectos Epidemiológicos .................................................................................................................................... 67 • Informe de Vigilancia Epidemiológica de anomalías congénitas en España: Datos registrados por el ECEMC en el período 1980-2009. .................................................................................................................................................... 68 E. Bermejo, L. Cuevas, Grupo Periférico del ECEMC, M.L. Martínez-Frías. IV.- Teratología Clínica ................................................................................................................................................ 101 • Consumo de Cafeína en el Embarazo en Nuestro Medio y Riesgo para el Desarrollo Embrionario/Fetal.. ....................... 102 E. Rodríguez Pinilla, Mª. M. Real Ferrero, C. Mejías, Mª.R. García Benítez, P. Fernández, Grupo Periférico del ECEMC y M.L. Martínez-Frías. V.- Otros Resultados: Actividad Traslacional ............................................................................................................. 111 • Actividad de los Servicios de Información sobre Teratógenos (SITTE y SITE) durante el año 2009. Análisis de la utilización del SITTE por los distintos especialistas médicos. ........................................................................................................... 112 C. Mejías Pavón, E. Rodríguez-Pinilla, P. Fernández Martín, Mª. M. Real Ferrero, Mª.R. García Benítez, M.L. Martínez-Frías. • Resúmenes de los Posters presentados en la XXXIII Reunión Anual del ECEMC. ........................................................... 118 VI.- Otros aspectos ...................................................................................................................................................... 129 • Hot Spots (Investigaciones importantes) ...................................................................................................................... 130 • Trabajos de lectura recomendada ................................................................................................................................ 132 • Noticias del ECEMC ...................................................................................................................................................... 133 • Fundación 1000 sobre defectos congénitos .................................................................................................................. 134 VII.- Publicaciones del ECEMC en el período 2008-Septiembre 2010 ............................................................... 137 VIII.- Equipo de Colaboradores del Grupo Periférico del ECEMC en 2010 .............................................................. 143 IX.- Centros hospitalarios participantes en el ECEMC en el período 1976-2010 ..................................................... 149 IV Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ORGANISMOS Y ENTIDADES QUE DURANTE EL AÑO 2010 HAN CONTRIBUIDO AL MANTENIMIENTO DEL ECEMC Y SUS ACTIVIDADES, INCLUYENDO LOS DOS SERVICIOS DE INFORMACIÓN TELEFÓNICA Todos los trabajos incluidos en este Boletín (salvo los que se especifi can en el texto) se han realizado con las ayudas recibidas de las siguientes Instituciones: — Instituto de Salud Carlos III. Ministerio de Ciencia e Innovación. Madrid. — Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad. — Real Patronato sobre Discapacidad. Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad. — Consejerías de Sanidad y Servicios de Salud de las siguientes Comunidades Autónomas: Andalucía Principado de Asturias Cantabria Castilla-La Mancha Castilla y León Comunidad Valenciana Galicia Región de Murcia — Ministerio de Sanidad, Política Social e Igualdad “Por Solidaridad Otros fi nes de Interés Social”. — Fundación 1000 sobre Defectos Congénitos. — Universidad Complutense de Madrid. — CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER). CIBERER es una iniciativa del Instituto de Salud Carlos III. VBoletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 COMENTARIO EDITORIAL LA DELINEACIÓN CLÍNICA DE LOS SÍNDROMES MALFORMATIVOS: EVOLUCIÓN HISTÓRICA Y PERSPECTIVAS FUTURAS* Iniciar un diálogo actualizado sobre la delineación de los síndromes malformativos representa un discurso oportuno y relevante debido a tres hitos recientes. El primero de estos eventos y probablemente el más importante es el comentario de Raoul Hennekam1 en 2007. En ese artículo Hennekam sostiene que una vez que la “era molecular comenzó”, la delineación de un síndrome se ha hecho más complicada. Hennekam subrayó que el que ahora se sepa que las mutaciones de un único gen dan lugar a “diversas combinaciones de manifestaciones que (antes) habíamos considerado como entidades distintas” ha creado nuevos desafíos. El problema es si esos diferentes síndromes “deben mantenerse por separado o fusionarse” en un único trastorno. Volveremos a este dilema más adelante. El segundo evento fue la publicación de una serie de artículos titulados “Los elementos de la Morfología”, en 2009 en el American Journal of Medical Genetics2. Los seis artículos acompañados de una introducción fueron el producto fi nal de una labor de cinco años de un Grupo de Trabajo Internacional (GTI) de 34 genetistas clínicos y dismorfólogos de Estados Unidos, Canadá, Europa y Australia. Los autores de esos artículos propusieron defi niciones y terminología estándar consensuada para más de 400 variaciones fenotípicas craneofaciales y de las extremidades. Con la creación de este GTI, se estableció una infraestructura que podría permitir un trabajo posterior sobre la nomenclatura y defi nición de los términos en sindromología. Trataremos este tema más adelante. Por último, el año 2009 marcó el 40º aniversario de la publicación de la Primera Conferencia sobre la “Delineación clínica de los defectos congénitos”, una reunión organizada por Victor McKusick en la Universidad John Hopkins en Baltimore, en la primavera de 2008. Durante cuatro años, de 1968 a 1971, el apreciado profesor de Genética Humana y Genética Médica (y ciertamente el padre fundador del área) dirigió estas conferencias anuales a las que asistieron muchos de los hoy reconocidos como pioneros de la genética médica. Las reuniones incluyeron conferenciantes invitados, coloquios científi cos y presentaciones de pacientes; los * Traducido por: Alexandra MacDonald, Isabel Aceña y Eva Bermejo VI Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 artículos solicitados y los informes de pacientes fueron publicados en una serie de “libros azules” de la National Foundation of March of Dimes, como la Birth Defects Original Article Series (estos libros azules de tapa dura son tesoros y todavía están en las estanterías de muchos de nosotros). Ahora, se considera que esos trabajos han impulsado el estudio de las malformaciones congénitas humanas; establecieron los principios de la genética humana en su aplicación al estudio de los defectos congénitos, y crearon un foro para documentar el primer paso en la delineación de los síndromes malformativos, la observación y documentación de un patrón único provisional de malformaciones. En la primera conferencia, se describieron por primera vez diversas entidades sindrómicas ahora bien establecidas, como el síndrome de Opitz BBB/G, el síndrome de Bixler, y el síndrome C. Otras, como el síndrome de Smith-Lemli-Opitz, la secuencia de Pierre Robin (entonces “síndrome”), y el síndrome de Meckel-Gruber, fueron entonces más claramente delineados. En esa primera Conferencia sobre la Delineación de Defectos Congénitos, tuvieron lugar dos charlas grandiosas: 1) Una conferencia del Dr. McKusick titulada “On Lumpers and Splitters or Nosology of Genetic Disease” (un documento que deberían leer de forma periódica todos los estudiantes de medicina y las autoridades correspondientes3), y 2) una conferencia del Dr. John Opitz, titulada “The Study of Malformation Syndromes in Man”4. Ambas conferencias presentaron los principios básicos de delineación de síndromes, ahora familiares para todos nosotros en los campos de genética médica y clínica. El objetivo de este Comentario Editorial es celebrar y llamar la atención sobre estos eventos (como se ha hecho en los párrafos anteriores), para proporcionar una base histórica de los conceptos de síndrome y delineación de síndromes, y sugerir la necesidad de replantear la defi nición de los términos clave y las agrupaciones nosológicas de los defectos congénitos. Nomenclatura y Defi nición del Término “Síndrome”: desde el año 1975 tres diferentes grupos de trabajo internacionales han propuesto defi niciones recomendadas para los términos de uso común sobre defectos morfológicos (por ejemplo, malformación, deformación y síndrome): 1) En febrero de 1975, un grupo de apreciados genetistas clínicos incluyendo a David W. Smith, John M. Opitz, Robert J. Gorlin y M. Michael Cohen, Jr., se reunieron en los Institutos Nacionales de Salud para “discutir sugerencias de clasifi cación, nomenclatura y denominación de malformaciones”. En aquella reunión se propuso el término “anomalada” para lo que ahora llamamos secuencia (el término fue abandonado y sustituido por “secuencia” en la siguiente reunión). En la conferencia de 1975, el término síndrome malformativo se defi nió como “un patrón reconocido de malformaciones, que presumiblemente tienen la misma etiología y comúnmente no es interpretado como consecuencia de un único y localizado error de la morfogénesis, como por ejemplo, el síndrome de Down”5. 2) La segunda reunión fue presidida por el Dr. Jurgen Spranger asistiendo también los doctores Opitz y Smith, y cuyos resultados fueron publicados como un artículo en VIIBoletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 la revista Journal of Pediatrics en 19826. Como se ha mencionado antes, el término “anomalada” fue reemplazado por “secuencia” (actualmente en uso); “síndrome” se defi nió como un “patrón de múltiples anomalías que se considera que están relacionadas patogénicamente (negrita añadida por mí) y que no representan una única secuencia o un defecto de zona politópico”. El término “defecto de zona politópico” se defi nió también en el artículo. 3) El tercer Grupo de Trabajo Internacional se reunió en Berlín en 19877. El consenso de los participantes en esa reunión indicó que el término “síndrome” debería referirse a su signifi cado original, tal como escribió Gruneberg en su libro de 19748. “Síndrome” denotaba una “entidad defi nida causalmente” y se defi nió específi camente en la reunión de Berlín como un “patrón reconocible de anomalías que se sabe o se cree que están causalmente relacionadas”. Nótese que el término causalmente sustituyó al término “patogénicamente” que se había propuesto en la segunda reunión. Spranger, que había presidido el segundo grupo, fue autor de la sección específi ca “¿Qué es un síndrome?” (un título similar al que utilizó Hennekam en su Comentario editorial en el año 2007) y cerró su artículo indicando que el término “síndrome” no debería aplicarse a “los defectos de zona de desarrollo politópicos y a las secuencias”, haciendo la distinción entre estas diferentes clases de patrones malformativos. Los autores señalaron que el término “síndrome” en su uso médico común no sólo tiene una connotación causal, sino también patogénica. Es notable que ningún grupo se ha reunido en las dos últimas décadas, mientras en la literatura se ha escrito mucho sobre el uso de los términos “secuencia” y “asociación”, ambos discutidos en la reunión de Berlín. La defi nición del término síndrome, acordada en la reunión de Berlín - ahora utilizada por genetistas de todo el mundo - es una designación más específi ca que la que se usa de forma inespecífi ca en la medicina convencional. En publicaciones anteriores, John Opitz4,9 ha esbozado las etapas de la delineación y defi nición de los síndromes (delineación se refi ere al estudio del fenotipo y la historia natural, mientras que defi nición se refi ere a la dilucidación de la causa): 1) La primera etapa es la observación inicial de las diferentes anomalías descritas en el primer (o primeros) paciente/s. Aquí la probabilidad de que lo observado se corresponda con un verdadero síndrome (a los que Opitz se referiría como “síndrome causal o verdadero”) y un patrón discreto y discontinuo, aumenta cuantas más “anomalías tenga el paciente” y cuanto “más raras sean estas anomalías en la población normal”. 2) La segunda etapa de delineación y defi nición de un síndrome se llama génesis formal (un término que no ha llegado a ser comúnmente usado en la comunidad de genetistas), e implica la identifi cación de un conjunto similar de anomalías en un número cada vez mayor de pacientes; aquí se exponen los límites y criterios clínicos del nuevo síndrome, el segundo paso de la delineación del síndrome (como he sugerido yo mismo en una editorial reciente10). 3) La tercera etapa - génesis causal - se alcanza cuando se determina la base VIII Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 subyacente de la entidad particular de que se trate. Esto se realiza normalmente cuando se reconoce una anomalía cromosómica, ocurrencia familiar (lo que sugiere una base mendeliana determinada), una mutación genética que causa la enfermedad, o una etiología ambiental bien caracterizada. Ahora volvamos al Comentario de Hennekam. Los recientes avances en biología molecular han proporcionado claridad y conocimiento sobre muchos aspectos de los síndromes malformativos, pero, como sugiere Hennekam, han creado nuevos desafíos (véase la Figura 1 en su Comentario). Por ejemplo, la misma mutación del gen FGFR2 se ha observado que causa el síndrome de Crouzon en un paciente y el síndrome de Pfeiffer en otro. Otro ejemplo consiste en el reconocimiento de que ciertos síndromes bien establecidos se sabe que son causados por varios genes diferentes (por ejemplo, el síndrome de Bardet-Biedl, que ahora se sabe que es causado por al menos 13 genes diferentes). Un tercer ejemplo es también una historia común en años recientes: diferentes mutaciones en un gen particular pueden causar diferentes entidades fenotípicas bien establecidas previamente (por ejemplo, mutaciones en el COL2A1 producen por lo menos siete entidades diferentes incluyendo el síndrome de Stickler, síndrome de Kniest, etc). Por lo tanto, ahora en el diagnóstico de estos síndromes, ¿llamamos a este último grupo de condiciones colagenopatías de tipo 2 y lo dejamos así? No, por supuesto que no. La historia natural y la evolución clínica de estos diferentes y bien caracterizados fenotipos son muy distintas. ¿Podemos simplifi car el tema diciendo que hay un “espectro” o un continuum? De nuevo, no; tenemos que tener en cuenta tanto el fenotipo específi co del paciente como el particular genotipo en nuestro asesoramiento y orientación para el paciente y su familia (véase la recomendación formulada por Robin y Biesecker, de utilizar un sistema de nomenclatura de múltiples ejes en estas condiciones11). Propuesta: Convocar nuevamente a un grupo internacional sobre términos: El dilema aquí descrito y detallado por Hennekam en su provocador trabajo me ha llevado a proponer que un Grupo de Trabajo Internacional debería reunirse y revisar las defi niciones de los términos y la nomenclatura de los defectos morfológicos. En particular, deberían aclararse a la luz de los avances moleculares de las dos últimas décadas las defi niciones de síndrome, secuencia, asociación, defectos politópicos de zona de desarrollo y espectro. El término “secuencia” a menudo se utiliza indistintamente con el de “defecto de zona de desarrollo”; es preciso aclarar su distinción en la literatura. Me gustaría afi rmar que hemos llegado a una nueva era en la delineación clínica de los defectos congénitos. John C Carey, MD, MPH Professor of Pediatrics University of Utah Health Sci Ctr 419 Wakara Way, Suite 213 Salt Lake City, UT 84108 John.Carey@hsc.utah.edu IXBoletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 Referencias 1. Hennekam RCM. Invited Comment: What to call a syndrome. Am J Med Genet, Part A. 2007;143A: 1021 -1024. 2. Allanson G, Biesecker LG, Carey JC, Hennekam RCM. The Elements of Morphology: Introduction. Am J Med Genet, Part A.2009; 149A:2-5. 3. McKusick VM. On lumpers and splitters, or the nosology of genetic disease. Birth Defects: Original Article Series. 1969; V (1):23-32. 4. Opitz JM, Herrmann J, Dieker H. The study of malformation syndromes in man. Birth Defects: Original Article Series.1969;V(2): 1-10. 5. Smith DW. Classifi cation and nomenclature and naming of morphological defects. J Pediatr. 1975;87(1): 162-164. 6. Spranger J, Benirschke K, Hall JG, Lenz W, Lowry RB, Opitz JM, Pinsky L, Schwarzacher HG, and Smith DW. Errors of morphogenesis: concepts and terms; Recommendations of an International Working Group. J Pediatr. 1982; 100 (1): 160-165. 7. Opitz JM, Czeizel A, Evans JA, Hall JG, Lubinsky MS, and Spranger JW. Nosologic Grouping in Birth Defects. Human Genet. 1987; 382-385. 8. Gruneberg H. Animal Genetics and Medicine.1947. PB Hoeber, NY, page 296. 9. Opitz JM, Herman J, Pettersen JC, Bersu ET, Colacino SC. Terminological, diagnostic, nosological, and anatomical developmental aspects of developmental defects in man. Adv Hum Genet.1979; 1:71-164. 10. Carey JC. Invited Comment: The second step in syndrome delineation: who belongs and who does not? Thoughts generated by the paper on Floating-Harbor syndrome by White and colleagues. Am J Med Genet, Part A, 2010; 152A:819-820. 11. Robin NH, Biesecker LG. Considerations for a multiaxis nomenclature system for medical genetics. Genet Med. 2001; 3:290-293. X Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 EDITORIAL COMMENT THE CLINICAL DELINEATION OF MALFORMATION SYNDROMES: HISTORICAL PROSPECTIVE AND FUTURE DIRECTION Initiating a current dialogue on the delineation of malformation syndromes represents a timely and relevant discourse because of three recent landmarks. The fi rst of these events -and likely the most important- is the 2007 Commentary by Raoul Hennekam1. In this piece, Hennekam argues that once the “molecular era started”, the delineation of a syndrome became more complicated. He underscored the fact that mutations of a single gene are now known to cause “various combinations of manifestations, which (before) we had delineated as the distinct” entities and this created new challenges. The problem became whether these various syndromes “should be kept separate or merged” into a single disorder. We will return to this dilemma below. The second event was the publication of a series of papers entitled “The Elements of Morphology” in 2009 in the American Journal of Medical Genetics2. The six articles accompanied by an introduction were the end product of fi ve years of work of an International Working Group of 34 clinical geneticists and dysmorphologists from the United States, Canada, Europe and Australia. The authors of these articles proposed standardized consensus defi nitions and terminology for more than 400 phenotypic variations of the craniofacies and limbs. With the establishment of this working group, an infrastructure was established that could allow for further work on the nomenclature and defi nition of terms in syndromology. More on this below. Lastly, 2009 marked the 40th anniversary of the publication of First Conference on the “Clinical Delineation of Birth Defects”, a meeting hosted by Victor McKusick at John Hopkins University in Baltimore the previous spring. Over four years, 1968 to 1971, the esteemed Professor of Human and Medical Genetics (and certainly the founding father of the fi eld) orchestrated these annual conferences attended by many of the now recognized pioneers in medical genetics. The meetings included invited lectures, scientifi c talks and patient presentations; the solicited papers and patient reports were published in a series of “blue books” by the National Foundation of March of Dimes as the Birth Defects Original Article Series (these blue hard- bound books are treasures and are still on the shelves of many of us in the fi eld). These works are now considered to have galvanized the study of human congenital malformations; they established the principles of human genetics as applied to the XIBoletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 study of birth defects and created a forum for documenting the fi rst step in the delineation of malformation syndromes, the observation and documentation of a provisionally unique pattern of malformation. At the fi rst conference, several now well established syndromic entities, such as the Opitz BBB/G syndrome, the Bixler syndrome and the C syndrome, were originally reported. Other conditions, including Smith-Lemli-Opitz syndrome, the Pierre Robin sequence (then “syndrome”) and the Meckel-Gruber syndrome, were more clearly delineated. At that First Conference on the Delineation of Birth Defects, two monumental talks occurred: 1) An evening lecture by Dr. McKusick entitled “On Lumpers and Splitters or Nosology of Genetic Disease” (a paper that should be read by all students and authorities alike on a periodic basis3) and 2) a seminal lecture by Dr. John Opitz, “The Study of Malformation Syndromes in Man”4. Both presentations introduced the basic tenets of syndrome delineation now familiar to all of us in the fi elds of medical and clinical genetics. The objective of this Comentario Editorial is to celebrate and draw attention to these events (accomplished in the above paragraphs), to provide a historical background for the concepts of syndrome and syndrome delineation, and to suggest the need for rethinking the defi nition of the key terms and nosologic groupings in birth defects. Nomenclature and Defi nition of the Term Syndrome: recommended defi nitions for the commonly used terms of morphological defects (e.g. malformation, deformation and syndrome) have been proposed by three different international working groups since 1975: 1) In February 1975, a group of esteemed clinical geneticists including David W. Smith, John M. Opitz, Robert J. Gorlin and M. Michael Cohen, Jr., met at the National Institutes of Health to “discuss suggestions for classifi cation, nomenclature and naming malformations.” At that meeting the term “anomalad” was proposed for what we now call a sequence (the term was abandoned and superseded by sequence at the next meeting). At the 1975 conference, malformation syndrome was defi ned as “a recognized pattern of malformation presumably having the same etiology and currently not interpreted as a consequence of a single localized error in morphogenesis, e.g. Down syndrome.”5 2) The second meeting was chaired by Dr. Jurgen Spranger and also included Drs. Optiz and Smith and was published in the Journal of Pediatrics in 19826. As mentioned, the term “anomalad” was replaced by sequence (now in current use); syndrome was defi ned as a “pattern of multiple anomalies thought to be pathogenetically related and not known to represent a single sequence or polytopic fi eld defect” (my bold). The term polytopic fi eld defect was also defi ned in their article. 3) The third International Working Group convened in Berlin in 19877. The consensus of the participants at that meeting indicated that the term syndrome should relate to its original meeting as written by Gruneberg in his book of 19748. Here syndrome denoted a “causally defi ned entity” and was specifi cally defi ned XII Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 at the Berlin meeting as a “recognizable pattern of anomalies which are known or thought to be causally related.” Note that the term causally replaced the term pathogenetically that had been proposed at the second meeting. Spranger, who had chaired the second group, authored the specifi c section “What is a Syndrome” (a title similar to what Hennekam used in his 2007 Commentary) and closed his piece of the paper by indicating that the term syndrome should not be applied to “polytopic fi eld defects and sequences”, making the distinction between these different classes of malformation patterns. The authors pointed out that the term syndrome in common medical usage has not only a causal, but also a pathogenetic, connotation. Notably, no working group has met over the last two decades while there has been considerable coverage in the literature on the use of the terms sequence and association, both discussed at the Berlin meeting. The revised consensus term for syndrome proposed at the Berlin meeting - now ideally used by geneticists throughout the world – is a more specifi c designation than the more nonspecifi c usage in conventional medicine. In prior publications, John Opitz4,9 had outlined the stages of syndrome delineation and defi nition (delineation referring to the study of phenotype and natural history, while defi nition to the elucidation of cause): 1) The fi rst stage is the initial observation of the multiple anomalies in the originally described patient (or patients). Here the likelihood that the observation is a true syndrome (referred to by Opitz as “causal or true syndrome”) and a discrete, discontinuous pattern increases the more “anomalies that the patient has” and the “more rare these anomalies are in the normal population”. 2) The second stage of a syndrome delineation and defi nition called formal genesis (a term that has not reached common usage in the genetics community) involves the identifi cation of a similar set of anomalies in an increasing number of patients; here the clinical boundaries and clinical criteria of the emerging syndrome, the second step of syndrome delineation (as suggested by myself in a recent editorial10 ) are set forth. 3) The third stage -causal genesis- is achieved when the underlying basis of the particular entity is determined. This is usually accomplished by the recognition of a chromosome abnormality, familial occurrence (suggesting a certain Mendelian basis), a disease-causing gene mutation, or a well-characterized environmental etiology. Now let us return to Hennekam’s Commentary. Recent advances in molecular biology have provided clarity and insight into many aspects of malformation syndromes, but, as suggested by Hennekam, have created new challenges. (See Figure 1 in his Commentary). For example, the exact same mutation of the FGFR2 gene has been observed to cause Crouzon syndrome in one patient and Pfeiffer syndrome in another. Another example consists of the recognition that certain well established syndromes are now known to be caused by several different genes (e.g. Bardet- Biedl syndrome is now known to be caused by at least 13 different genes). A third XIIIBoletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 example is also a common story in recent years: different mutations in a particular gene can causes several different previously well established phenotypic entities (e.g. mutations in COL2A1 produce at least seven different discrete entities including Stickler syndrome, Kniest syndrome, etc.). So now in diagnosing these syndromes do we simply call this latter group of conditions the type 2 collagenopathies and leave it at that? No, of course not. The natural history and clinical outcome of these various well-characterized phenotypes are quite different. Do we simplify the issue by stating that there is a “spectrum” or continuum? Again, no; we have to take into account both the specifi c phenotype of the patient and the particular genotype in our counseling and guidance for the patient and family (see the recommendation by Robin and Biesecker to use a multiaxis nomenclature system for this scenario11). Proposal: Reconvene an international working group on terms: the dilemma described here and detailed by Hennekam in his provocative paper has led me to propose that an International Working Group should convene and revisit the defi nitions of the terms and nomenclature in morphologic defects. In particular, the defi nitions of syndrome, sequence, association, polytopic fi eld defect and spectrum should be clarifi ed in light of the molecular advances of the last two decades. The term sequence is often used interchangeably with developmental fi eld defect; the distinction needs clarifi cation in the literature. I would assert that we have reached a new era in the clinical delineation of birth defects. John C Carey, MD, MPH Professor of Pediatrics University of Utah Health Sci Ctr 419 Wakara Way, Suite 213 Salt Lake City, UT 84108 John.Carey@hsc.utah.edu References: See in page IX. I. DISMORFOLOGÍA Y GENÉTICA CLÍNICA 2SÍNDROME DE COFFIN-LOWRY: PRESENTACIÓN DE UN CASO Y GUÍAS DIAGNÓSTICO-EVOLUTIVAS Y ANTICIPATORIAS A. Sanchis1,2, F. Martínez Castellano3, M. Aleu4, G. Pí2,5, E. Ballester1 1 Servicio de Pediatría del Hospital Universitario Doctor Peset. Valencia 2 Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Valencia. Grupo U724. 3 Servicio de Genética del Hospital Universitario La Fe. Valencia 4 Servicio de Pediatría del Hospital General Universitario de Valencia 5 Servicio de Pediatría del Hospital La Ribera. Alzira (Valencia) Summary Title: Coffi n-Lowry syndrome: Report of a case and diagnostic-evolutive anticipatory guidances. Coffi n-Lowry syndrome (CLS) is a syndromic form of X-linked mental retardation, which is characterized in male patients by psycho- motor delay and growth retardation, large soft hands with distally tapering fi ngers, and other skeletal anomalies. Characteristic features change and become more marked with age but are already apparent by the second year of life. About 20% of patients have paroxysmal drop attacks in response to unexpected noises or tactile stimuli. Sensorineural deafness has been reported, rarely with late onset. Female heterozygotes commonly express the condition to a less severe degree, but psychotic behaviour may also be an occasional manifestation. CLS is caused by mutations in RSK2 gene, located at Xp22.2, which encodes a growth factor-regulated serine-threonine protein kinase in the RASMAPK signalling pathway. Mutations are extremely heterogeneous, and a high rate of new mutations and germinal mosaicism are also reported. Gene expression and protein synthesis, mediated by the transcription factor CREB, play an important role in memory and learning. RSK2 actives CREB by phosphorylation and is also required for osteoblasts differentiation and function, mediated by phos- phorylation ATF4. This suggests that loss of RSK2 function may contribute to the cognitive defi cits and skeletal anomalies in CLS patients. A 10-year-old patient with typical phenotype is described here. He and his mother have a new mutation (c.407C>T) not previously described. We review clinical, etiologic, diagnostic and molecular aspects of CLS. Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 Introducción El síndrome de Coffi n-Lowry (CLS, de sus siglas en inglés) (OMIM # 303600) fue descrito por ambos autores en 19661 y 19712 respectivamente, y representa una forma infrecuente de retraso mental (RM) ligado al X. Su frecuencia se ha calculado en un intervalo de 1/50.000-100.000 varones3. Además, incluye retraso del crecimiento postnatal, anomalías esqueléticas, défi cit importante del lenguaje y con frecuencia hipoacusia, anomalías dentales y trastorno paroxístico del movimiento. Con la edad, se agravan los rasgos fenotípicos, y la esperanza de vida se acorta por complicaciones cardíacas, neurológicas y respiratorias secundarias a la cifoescoliosis. Mientras que los varones afectados presentan RM grave, importantes problemas de aprendizaje y trastorno de la memoria, las mujeres portadoras pueden ser física y mentalmente normales o presentar retraso mental medio, inteligencia límite, cambios faciales, manos típicas, obesidad, talla baja y desarrollo de cuadros psicóticos a partir de la segunda década de la vida. El CLS se incluye dentro del grupo de síndromes asociados a RM causados por anomalías en genes que están involucrados en mecanismos epigenéticos. En este artículo se describe el caso de un paciente de 10 años, y se revisan los aspectos clínicos, etiológicos y moleculares. Caso clínico Varón de 10 años de edad remitido a la consulta por retraso mental y motor importante de causa desconocida y dismorfi a facial. Presenta un buen estado de nutrición, con peso de 33 Kg. (percentil 50), talla baja de 124,5 cm, (muy por debajo del percentil 3) y un perímetro craneal adecuado, de 52,5 cm (p25- 50%). El retraso mental es evidente, con défi cit grave de lenguaje (no compone frases), comportamiento inquieto e incontrolable y deambulación inestable con amplia base de sustentación. No controla esfínteres. En la exploración física destaca dismorfi a facial 3Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 SÍNDROME DE COFFIN-LOWRY: PRESENTACIÓN DE UN CASO Y GUÍAS DIAGNÓSTICO-EVOLUTIVAS Y ANTICIPATORIAS consistente en cara redonda con frente abombada, hipertelorismo, hendiduras palpebrales hacia abajo, epicantus, nariz corta, fi ltrum largo y liso, boca abierta con labios gruesos, paladar ojival, dientes pequeños e incisivos superiores separados, orejas de implantación baja con lóbulos pequeños (Figura 1). También presenta las siguientes alteraciones esqueléticas: cifosis dorsal alta, hombros caídos, antebrazos gruesos y deformidad torácica con pectus carinatum. Las articulaciones son laxas, las manos son anchas con dedos cortos, más gruesos en la parte proximal y afi lados distalmente (Figura 2). El resto de la exploración es normal. En la radiografía de mano se observa correlación de edad ósea y cronológica y braquidactilia con falanges terminales triangulares y adelgazadas. El parto fue a término, eutócico, tras un embarazo sin complicaciones, con parámetros perinatales de crecimiento normales. En el primer año se observó hipotonía con retraso del desarrollo psicomotor evidente y a partir del 2º año retraso del crecimiento. Nunca ha presentado convulsiones ni trastornos paroxísticos del movimiento. Los estudios que se le habían realizado previamente descartaron hipotiroidismo, metabolopatías y mucopolisacaridosis. El EEG era anodino y las imágenes de Resonancia magnética cerebral no mostraron alteraciones. El estudio cromosómico fue normal (46,XY), habiéndose descartado también el Síndrome de X Frágil y la microdeleción del brazo largo del cromosoma 22. Se le realizó un Array-CGH (Agilent aCGH 44K) que no puso de manifi esto alteraciones de dosis génica que pudieran ser responsables del cuadro clínico del paciente. La madre también tiene talla baja (147 cm), obesidad troncular, facies redonda y peculiar, con hipertelorismo, orejas de soplillo y manos semejantes a las de su hijo. En la entrevista refi ere que lleva una vida normal, aunque su lenguaje es pobre en vocabulario y construcción. Tiene otra hija de 16 años que defi ne como normal y niega la existencia de familiares con retraso mental. Análisis molecular Clínicamente, el cuadro del paciente sugería el diagnóstico de CLS. Por ello, se decidió realizar el estudio molecular del gen RSK2 localizado en el cromosoma Xp22.2-p22.1. Se estudiaron los 21 exones del gen RSK2 donde se localizan todas las mutaciones conocidas de este síndrome, junto con las secuencias intrónicas fl anqueantes, mediante PCR a partir de oligonucleótidos cebadores específi cos4. Tras un tratamiento con ExoSAP-IT (USB), los productos amplifi cados fueron secuenciados en ambos sentidos (BigDye Terminator Cycle sequencing v1.0) y analizados en el secuenciador ABIPRISM 3130xl (Applied Biosystems). FIGURA 2. Manos anchas, regordetas, con falanges proxi- males abultadas. FIGURA 1. Facies típica con boca abierta, labios gruesos, incisivos separados, hendiduras palpebrales hacia abajo, orejas de implantación baja. 4 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 SÍNDROME DE COFFIN-LOWRY: PRESENTACIÓN DE UN CASO Y GUÍAS DIAGNÓSTICO-EVOLUTIVAS Y ANTICIPATORIAS Los resultados mostraron un cambio sinónimo en el exón 10 (c.798C>A), correspondiente a una variante polimórfi ca sin repercusión clínica, así como el cambio de nucleótido c.407C>T en el paciente y también en la madre, que es portadora en heterocigosis. Este cambio implica la sustitución del aminoácido alanina por valina en la posición 136 de la proteína, y no se ha descrito previamente como mutación patogénica ni como variante polimórfi ca. No obstante, supone la modifi cación de un aminoácido muy conservado evolutivamente, tanto en otras especies de vertebrados (genes ortólogos) como en otros miembros de la familia génica (genes parálogos), y que forma parte del dominio catalítico serina/treonina protein quinasa. Además, afecta al primer nucleótido del exón 6, por lo que podría alterar el correcto procesamiento del ARN mensajero. Mediante el estudio in silico del grado de ajuste a las secuencias consenso de procesamiento (http:// www.fruitfl y.org/seq_tools/splice.html), se puede predecir que la sustitución de una citosina por una timina, como primer nucleótido del exón, supone una ligera reducción en la efi cacia del reconocimiento de la secuencia aceptora del exón 6 (de un score de 72 a 66). Por otra parte, la predicción de elementos reguladores del procesamiento con otra herramienta bioinformática (ACESCAN2 Web Server; URL http://genes.mit.edu// acescan2/index.html) indica que la mutación genera un elemento silenciador del procesamiento (ESS) que aparentemente inhibiría el reconocimiento correcto del exón 6. Como conclusión, se describe una mutación nueva (c.407C>T) identifi cada en un paciente con el síndrome de Coffi n-Lowry y en su madre. Esta mutación podría asociarse a un doble mecanismo patológico, ya que por un lado modifi ca un aminoácido muy conservado evolutivamente que forma parte del dominio catalítico de la proteína para la que codifi ca el gen RSK2, y por otra parte el análisis bioinformático predice que el cambio de nucleótido afecta al procesamiento correcto del ARN mensajero mediante la aparición de una secuencia silenciadora del procesamiento (ESS). Diagnóstico diferencial Aunque con la edad el diagnóstico clínico es más fácil al evolucionar a un fenotipo característico, habría que realizar un diagnóstico diferencial fundamentalmente con el hipotiroidismo y con el síndrome del X Frágil, pero también con los siguientes síndromes de herencia ligada al X: 1) ATR-X o alfa Talasemia con retraso mental (OMIM 300032). Estos varones suelen tener anomalías genitales y en su sangre periférica se detecta hemoglobina H. Las portadoras no muestran signos clínicos patológicos. 2) Síndrome FG (OMIM 309550), en el que las anomalías gastrointestinales son muy frecuentes. 3) Síndrome de Borjeson-Forssmann-Lehmann (OMIM 301900), que cursa con microcefalia, hipogonadismo y facies típica. Guías diagnósticas-evolutivas y anticipatorias Es muy difícil diagnosticar a estos pacientes al nacimiento y durante los primeros meses de vida, por lo que sólo con los cambios físicos que van apareciendo progresivamente con la edad, se logra establecer un diagnóstico clínico5. Sin embargo, dada la gran importancia que tiene su diagnóstico precoz, vamos a ofrecer una serie de consideraciones que ayuden a ese reconocimiento temprano. En la Tabla 1 se resumen las principales características de los pacientes con CLS. En cualquier niño lactante cuya evolución empiece por presentar algunos de los siguientes rasgos, se debe incluir este síndrome como sospecha diagnóstica: - Somatometría: Aunque habitualmente normales al nacer, la talla y el peso caen por debajo del percentil 3 en los hemicigotos y en un 50% de las heterocigotas en el período de lactancia. Durante el primer año muestran retraso de las adquisiciones motoras. - Facies: Los cambios faciales son progresivos y llamativos a partir de los 2 años. Con la edad aumenta la protrusión de los pliegues supraorbitarios y de los labios, muy gruesos, con boca abierta. El pelo es tieso y tosco. La frente es prominente y ancha y el occipucio es plano. Se hacen más evidentes el hipertelorismo, las hendiduras palpebrales estrechas y hacia abajo, las cejas arqueadas y pobladas, y la ptosis e hipoplasia medio facial con nariz de “boxeador”. Estos rasgos componen el aspecto facial más típico. Durante la lactancia, la mandíbula es pequeña, pero con la edad es frecuente el prognatismo. Las características faciales de las mujeres portadoras son menos acusadas, pero algunas tienen una cara tosca, con ojos muy separados e inclinación de las fi suras palpebrales hacia abajo, y labios gruesos. Suelen ser obesas y de talla baja. Los rasgos más acentuados se observan en mujeres 5Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 SÍNDROME DE COFFIN-LOWRY: PRESENTACIÓN DE UN CASO Y GUÍAS DIAGNÓSTICO-EVOLUTIVAS Y ANTICIPATORIAS portadoras con menor inteligencia, y todo ello está en relación con el patrón de inactivación del cromosoma X. - Esqueleto: El cráneo puede ser grande, con grave retraso en el cierre de la fontanela pero también se describe microcefalia. Las manos son anchas y blandas con dedos fi nos en la parte distal y anchos en la proximal. En ocasiones, se observa un pliegue horizontal corto en la región hipotenar. Las uñas son cortas y anchas. Es frecuente el pectus carinatum/ excavatum, asociado o no a un esternón corto y bífi do. Con el crecimiento desarrollan cifosis/escoliosis torácica que exacerba la cortedad de la talla. Radiológicamente se observa un calvario grueso, displasia de los cuerpos vertebrales y de la unión toraco-lumbar. La edad ósea suele estar retrasada, las falanges distales pueden ser en palillo de tambor o hipoplásicas, con pseudoepífi sis en los metacarpianos y las falanges medias suelen estar mal modeladas. A partir de la segunda década de la vida, desarrollan frecuentemente calcifi cación de los ligamentos paravertebrales con estrechez del canal espinal cervical que produce radiculomielopatía, resultando en una postura con acentuación de la lordosis cervical. La hipotonía y la laxitud ligamentosa, predisponen a hernias y pies planos. - Sensorial: Son frecuentes la hipoacusia neurosensorial, que acentúa más el défi cit de lenguaje, y la presencia de cataratas y cambios retinianos precoces. - Neurológico: Se ha descrito agenesia o hipoplasia del cuerpo calloso, hidrocefalia no obstructiva, asimetría de ventrículos cerebrales, infartos talámicos y disminución del volumen cerebral (hipocampo, lóbulo temporal y cerebelo), que se relacionan con el grado de RM existente. Hacia los 10 años de vida, hasta un 20% de los varones afectados sufren trastorno paroxístico del movimiento (Drop attacks), consistente en episodios de pérdida de tono muscular en miembros inferiores y cuello, con caída al suelo pero sin pérdida de conciencia como consecuencia de un estímulo táctil o auditivo inesperado, y con recuperación inmediata. Pueden llegar a sufrir más de 20 al día resultando muy invalidantes, ya que pueden confi nar al paciente a una silla de ruedas. Aunque se ha descrito que hasta un 5% de pacientes TABLA 1 CARACTERÍSTICAS PRINCIPALES DEL SÍNDROME DE COFFIN-LOWRY DIAGNÓSTICO CLÍNICO VARONES AFECTADOS FACIES Y MANOS TÍPICAS MUJERES PORTADORAS (FENOTIPO NORMAL / MEDIO) ETIOLÓGICO MUTACIÓN RSK2 (50%) < FUNCIÓN PROTEÍNA RIESGO DE RECURRENCIA ESPORÁDICO (80%) MADRE PORTADORA MOSAICISMO GERMINAL MITAD HIJOS VARONES AFECTADOS MITAD HIJAS PORTADORAS NEUROLÓGICO RETRASO MENTAL RETRASO MOTOR DÉFICIT DE LENGUAJE TRASTORNO PAROXÍSTICO DEL MOVIMIENTO ESQUELÉTICO TALLA BAJA DEFORMIDAD TORÁCICA ESCOLIOSIS RADICULOPATÍA ODONTOLÓGICO OLIGODONCIA, PROGNATISMO PÉRDIDA PREMATURA DE DIENTES DEFINITIVOS SENSORIAL HIPOACUSIA CATARATAS Y DEGENERACIÓN RETINIANA PRECOZ CARDIOLÓGICO PROLAPSO MITRAL MIOCARDIOPATÍA ACORTAMIENTO ESPERANZA DE VIDA PROBLEMAS CARDÍACOS RESPIRATORIOS Y NEUROLÓGICOS 6 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 SÍNDROME DE COFFIN-LOWRY: PRESENTACIÓN DE UN CASO Y GUÍAS DIAGNÓSTICO-EVOLUTIVAS Y ANTICIPATORIAS presentan crisis epilépticas infantiles, estos episodios no registran actividad epiléptica electroencefalográfi ca durante su ocurrencia, ni están desencadenados por risa o emociones como la cataplejia, aunque comparten apariencia clínica con ella y también con las reacciones patológicas de sobresalto (hiperekplejia) con aumento de tono en miembros superiores6-7. Se han intentado múltiples tratamientos con clonacepan, tiagabina, varios antiepilépticos, inhibidores de la recaptación de serotonina, antidepresivos tricíclicos y, recientemente, el oxibato sódico o gamma hidroxibutirato, también utilizado en la narcolepsia, sin la absoluta resolución de las crisis6,8-9. La presencia de estos trastornos paroxísticos del movimiento se ha intentado relacionar con determinado tipo de mutaciones en el gen RSK2, pero no se ha podido demostrar10. - Odontología: Además del pseudoprognatismo provocado por la hipoplasia del tercio medio facial, es frecuente el retraso de la dentición, la hipodoncia y la enfermedad periodontal con pérdida prematura de dientes defi nitivos11. - Cardiológico: Hasta un 15% de los afectados tienen prolapso de la válvula mitral en la adolescencia12. Las complicaciones cardiológicas, como el desarrollo de miocardiopatía, contribuyen a la muerte prematura, junto a la neumopatía secundaria a las deformidades torácicas. Genética Menos de la mitad de los pacientes con un cuadro clínico altamente sugestivo de este síndrome presentan mutaciones en el gen RSK2 (también conocido como RPS6KA3) en Xp22.2-p22.113. Este gen, que tiene 22 exones, codifi ca una proteína kinasa de serina- treonina, que participa en la ruta de activación del factor de crecimiento MAPK (Ras-Mitogen- Activated Protein Kinase). Los genes de la familia RAS promueven la proliferación y la supervivencia celular, y frecuentemente se encuentran mutaciones activadoras en algunos de ellos en tumores humanos. Las mutaciones del CLS se detectan a lo largo de todo el gen y no muestran correlación fenotipo/ genotipo, habiéndose observado también mosaicismo germinal que hay que valorar al predecir el riesgo de recurrencia. Las mutaciones conocidas son extremadamente heterogéneas, se han descrito más de 140, mayoritariamente únicas que suelen dar lugar a una ausencia de la proteína, una parada temprana y cambios de aminoácido que afectan a regiones críticas14-15. Muchas de estas mutaciones son de novo, por lo que son habituales los casos esporádicos (cerca del 80%). Cambios puntuales que dan lugar a una proteína mutante con cierta actividad residual se detectan en los pacientes con manifestaciones más leves, o incluso en formas inespecífi cas de retraso psicomotor 16. El estudio de la proteína kinasa RSK2 por análisis Western Blot usando ARN de una línea celular linfoblástica permitió identifi car una proteína de mayor tamaño e inactiva in vitro, en un paciente con clínica muy sugestiva de CLS que no mostraba mutación (por secuenciación mediante la técnica de PCR) de los exones del gen RSK2, y que resultaba de una duplicación en tándem de los exones 17 a 20, e identifi cada por secuenciación directa del ADNc del gen. Los autores señalan la importancia para el diagnóstico del CLS tanto del análisis de expresión de la proteína como de pruebas moleculares capaces de detectar reordenamientos genómicos mutacionales, ya sean deleciones o duplicaciones amplias, en pacientes que no muestran mutaciones por secuenciación del gen17. Finalmente, la ausencia de mutaciones en el gen RSK2 o un resultado normal en ensayos funcionales del mismo en la mitad de pacientes con supuesto CLS sugiere que este síndrome puede presentar heterogeneidad genética12,18. Función del gen: El gen RSK2 codifi ca un factor de crecimiento que regula la proteína-kinasa serina- treonina, que es necesario para la activación de factores de transcripción específi cos que inducen la expresión de proteínas que intervienen en la sinapsis. Esta sinapsis es el mecanismo fundamental para el aprendizaje y la memoria, que están alterados en el CLS. Los niveles más altos de expresión del gen RSK2 en el cerebro del ratón adulto y del embrión humano se observan en regiones con alta actividad sináptica como: neocórtex, hipocampo y células de Purkinje del cerebelo, que son esenciales en la función cognitiva y en el aprendizaje19. En humanos, la proteína RSK2 procede de una familia de 4 proteínas homólogas producidas en todas las regiones cerebrales, codifi cadas por distintos genes. Las proteínas RSK son fosforiladas y activadas en respuesta a factores de crecimiento, hormonas polipeptídicas y neurotransmisores que juegan un papel importante en la progresión del ciclo celular. Se piensa que en el núcleo, las proteínas RSK actúan regulando la expresión génica a través de la fosforilación de factores 7Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 SÍNDROME DE COFFIN-LOWRY: PRESENTACIÓN DE UN CASO Y GUÍAS DIAGNÓSTICO-EVOLUTIVAS Y ANTICIPATORIAS de transcripción, tales como CREB1 e histonas. Aunque no se sabe la contribución de cada proteína RSK a cada substrato, se ha demostrado que la fosforilación de CREB y de la histona H3 está alterada en el CLS, por lo que se deduce que el RSK2 actúa activando específi camente dichos substratos12. La exocitosis es un proceso celular involucrado en funciones fi siológicas como la migración y reparación celular, la secreción y la neurotransmisión. La exocitosis de las hormonas y los neurotransmisores se produce por medio de la fusión de las vesículas secretoras con la membrana plasmática y este proceso está regulado por la RSK2 fosforilada. En los ratones modelo de CLS, defi cientes en RSK2, se afecta gravemente la respuesta exocítica, mostrando coordinación escasa y reducción de la capacidad de aprendizaje. Por tanto, se ha propuesto que el defecto de la actividad exocítica endocrina y neuronal secundaria al défi cit de RSK2 debido a la pérdida de función por las mutaciones podría contribuir al efecto observado en pacientes con CLS20. En el ratón defi ciente RSK2, se ha determinado también un fallo de la activación osteoblástica y de la regulación de la síntesis de Colágeno tipo 1, principal constituyente de la matriz ósea. El factor de transcripción ATF4 (perteneciente a la familia CREB), es un regulador crítico de la actividad de los osteoblastos y es activado al ser fosforilado por RSK2, por lo que se especula que ése pudiera ser el mecanismo responsable de las anomalías esqueléticas del CLS19,21. A pesar de todas estas investigaciones, el mecanismo involucrado en el CLS y la relación genotipo-fenotipo no están claramente establecidos. Las funciones específi cas fi siológicas de RSK2 también son inciertas, aunque la identifi cación de un número creciente de substratos sugiere muchas de las posibilidades comentadas. En resumen, las funciones atribuidas al RSK2 incluyen la activación de factores de transcripción e histonas, acorde con un papel principal en la regulación de la expresión génica. El camino de la investigación actual está focalizado en la caracterización de la vía molecular que está controlada por el RSK2 y en particular en la identifi cación de los genes diana cuya expresión está directamente infl uida por RSK2 en el córtex y el hipocampo cuyo descubrimiento podría ayudar a un potencial tratamiento12. Guía anticipatoria para el manejo clínico del Síndrome de Coffi n-Lowry En cualquier lactante o niño que presente retraso de las adquisiciones, retraso del crecimiento y dismorfi a facial se debería sospechar el CLS y realizar los siguientes pasos para hacer un enfoque anticipatorio del problema: − Tratar de detectar precozmente el RM en varones. − Investigar el fenotipo facial a partir de los 2 años de edad, en varones con RM y del lenguaje no fi liado, que asocien hipotonía y manos típicas. Los afectados requerirán estimulación motriz y escolarización especial. − Descartar hipoacusia neurosensorial en el primer año de vida, para evitar mayor repercusión en el défi cit del lenguaje. − Cambios en el patrón de crecimiento con caída de los percentiles de peso y talla en los 2 primeros años de vida y retardo en el cierre de la fontanela anterior. Dado que en la segunda infancia suele aparecer la obesidad troncular con talla corta fi nal, pese al retraso de edad ósea en la infancia, se deben controlar el peso y la alimentación. − Vigilancia odontológica: es importante porque estos niños suelen presentar oligodoncia, dientes hipoplásicos, prognatismo y pérdida temprana de dientes defi nitivos, siendo frecuente la enfermedad periodontal. − Sistema nervioso: Realizar pruebas de imagen cerebral, para descartar anomalías asociadas y valorar el volumen cerebral en relación con el desarrollo cognitivo. Desarrollo de trastornos paroxísticos del movimiento sobre los 10 años de edad, presentes en el 20% de los pacientes. − Sistema esquelético: Vigilar el desarrollo de deformidades torácicas por escoliosis en adolescentes y desarrollo de radiculopatía cervical a partir de la 2ª década de la vida − Cardiológico: Evaluar con ecocardiografía en la infancia, por desarrollo de prolapso de la válvula mitral en el 15% de pacientes y de miocardiopatía en la adolescencia y juventud. 8 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 SÍNDROME DE COFFIN-LOWRY: PRESENTACIÓN DE UN CASO Y GUÍAS DIAGNÓSTICO-EVOLUTIVAS Y ANTICIPATORIAS − Oftalmológico: Vigilancia de desarrollo de cataratas precoces a partir de los 30 años y cambios degenerativos retinianos. − En mujeres portadoras puede existir retraso mental leve o moderado o tener desarrollo intelectual normal. Entre las primeras es frecuente la talla baja, la obesidad y los cuadros psicóticos a partir de la 2ª década de la vida. Referencias 1. Coffi n GS, Siris E, Wegienka LC. Mental retardation with osteocartilaginous anomalies. Am J Dis Child. 1966;112:205-213. 2. Lowry RB, Miller JR, Fraser FC. A new dominant gene mental retardation syndrome: associated with small stature, tapering fi ngers, characteristic facies, and possible hydrocephalus. Am J Dis Child. 1971; 121:496-500. 3. Poirier R, Jacquot S, Vaillend C, Soutthipong AA, Davis S, Laroche S, Hanauer A, Welzl H, Lipp HP, Wolfer DP. Deletion of the Coffi n-Lowry Syndrome gene Rsk2 in mice is associated with impaired spatial learning and reduced control of exploratory behaviour. Behav Genet. 2007; 37:31-50. 4. Jacquot S, Merienne K, De Cesare D, Pannetier S, Mandel JL, Sassone-Corsi P, Hanauer A. Mutation analysis of the RSK2 gene in Coffi n-Lowry patients: Extensive allelic heterogeneity and a high rate de novo mutations. 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Alicante. 2CIBER de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación, Madrid. 3ECEMC, Centro de Investigación de Anomalías Congénitas, Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación, Madrid. 4Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER), Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación, Madrid. 5Servicio de Pediatría, Hospital Universitario San Juan. Universidad Miguel Hernández. Alicante. 6Dpto. Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense, Madrid. Summary Title: Disorganization syndrome: Characteristics and description of the fi rst case registered by ECEMC. The mouse mutant disorganization (Ds) is an autosomal dominant gene which is lethal in homozygosis, with complete penetrance in heterozygosis. Its expression exhibits an exceptional variety of unusual developmental anomalies in structures derived from various germ layers. Several patients with similar diverse and intriguing anomalies have been reported, raising the possibility of the existence of a human homologue of Disorganization syndrome (DS). In some cases, children with amniotic bands sequence could have a mouse mutant disor- ganization. Because of this, many children with amniotic bands sequence (ABS) and with abdominal wall defects and other malformations, have been included in cases of DS, concluding that human homologue for DS may be the cause of at least some examples of ABS. Amniotic bands can destroy any structure because they interrupt the blood circulation, leading to encephalocele (actually pseudo-encephalocele), duplication, “cleft lip” and amputations of parts, that stick to other body sites. Before the diagnosis, a detailed analysis should be made to identify primary and secondary malformations. In 1995, the GATA4 gene was mapped at chromosomes 14 and 8 in mice and humans, respectively. GATA4 protein is implicated in the organogenesis processes, particularly in the endoderm and mesoderm formation and their derivatives. The knock-out mice to produce the GATA4 protein are lethal. We describe a female newborn at term presenting with imperforate anus, recto-vestibular fi stula, lipomeningocele and lumbosacral skin appendage with three rudimentary fi ngers. The similarity between the proband´s anomalies, those in previously reported cases and those found in mice support the possibility that this is the fi rst case of Disorganization syndrome in ECEMC. Therefore, its frequency in our registry is less than 1:2,600,000 newborns. Introducción Se ha acuñado el nombre de Síndrome de Desorganización (SD) [OMIM: 223200] para denominar un cuadro clínico muy infrecuente, que es similar a uno descrito en ratones, que se produce por una mutación de un gen denominado de desorganización (Ds)1. Hummel1,2, hacia mediados del siglo pasado describió una mutación en ratones que apareció en el laboratorio de forma espontánea, y producía un fenotipo muy raro, que incluía alteraciones de estructuras derivadas de las tres hojas embrionarias. Así, entre los defectos de derivados ectodérmicos se encontraban los defectos del tubo neural, apéndices cutáneos, microftalmia, anotia, etc. Entre los mesodérmicos, espina bífi da y quística, riñón en herradura, etc.; y entre los endodérmicos, duplicación del intestino y atresia anal, entre otros. Debido a que las manifestaciones morfológicas eran tan bizarras, parecía como que se “destruía el orden del patrón de la organogénesis”, y lo denominó gen de desorganización (Ds). El fenotipo se caracterizaba por malformaciones estructurales únicas o múltiples en cualquier órgano (aunque raramente estaba afectado el corazón), y ausencia de alteraciones funcionales, como convulsiones o retraso del neurodesarrollo, entre otras. Sin embargo, las malformaciones más características de este síndrome son la presencia de duplicaciones de estructuras (esencialmente de miembros) tanto ectópicas como en espejo, junto con las denominadas “papilas cutáneas”, que pueden ser de dos tipos: unas que representan crecimientos indiferenciados, con estructuras de las tres hojas embrionarias y hamartomatosas; y otras con aspecto reconocible de dedos ectópicos. Por consiguiente, el espectro de defectos congénitos es extraordinariamente amplio, tanto en el número de 10 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 SÍNDROME DE DESORGANIZACIÓN: CARACTERÍSTICAS Y DESCRIPCIÓN DEL PRIMER CASO REGISTRADO EN EL ECEMC estructuras afectadas como en su expresión, pudiendo variar en el tipo, la posición y la gravedad, además de presentarse de forma aislada o en combinación con otras alteraciones. De hecho, dos tercios de los ratones con Ds presentaron sólo un defecto congénito aislado, y cuando ocurrían defectos múltiples aparecían sin un patrón defi nido. Es más, en los ratones afectados con la mutación Ds no se encontraron dos que tuvieran el mismo patrón de defectos. Un aspecto interesante es que nunca se observó afectación simétrica, aunque la alteración del gen afecta a órganos pares, y tampoco confi ere un riesgo para producir malignización. Además, exceptuando los ratones con malformaciones letales, los demás no tenían reducidas ni la fertilidad ni la esperanza de vida. El gen Ds es autosómico dominante aunque con una penetrancia muy baja (sólo producía el fenotipo entre un 1-15% de los ratones con este gen), y es letal en homocigosis2. Posteriores experimentos con ratones mostraron que el gen Ds es completamente dominante y corresponde a una mutación con ganancia de función3. En el año 19894 y 19915 se describieron niños cuyas malformaciones no podían explicarse por una alteración conocida del proceso normal del desarrollo, ya que presentaban duplicación de miembros aislados y en espejo, duplicaciones ectópicas, papilas hamartomatosas de piel, polidactilia, etc. Dada su concordancia con las alteraciones producidas por el gen Ds de ratones, se consideró que podría existir un gen humano homólogo del Ds, y estos casos se denominaron como Síndrome de Desorganización (SD). Desde entonces han ido apareciendo otros casos6-12 en niños. En este artículo presentamos el primer caso registrado en el ECEMC, sobre un total de más de 2.600.000 nacimientos, lo que muestra su bajísima FIGURA 1. 11Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 SÍNDROME DE DESORGANIZACIÓN: CARACTERÍSTICAS Y DESCRIPCIÓN DEL PRIMER CASO REGISTRADO EN EL ECEMC frecuencia en los seres humanos, al menos en los casos que presentan las manifestaciones más clásicas. Descripción del caso Niña recién nacida a las 40 semanas de gestación, fruto del segundo embarazo de unos padres sanos y no consanguíneos, con edades de 28 años la madre, y 35 el padre. El embarazo fue normal y controlado, sin exposición a teratógenos conocidos. Al nacimiento, la niña tuvo un Apgar de 8/10, pesó 3.720 g (percentil: 75-97), la talla 51 cm (percentil: 75-90) y el perímetro cefálico 34 cm (percentil: 50). A la exploración se observó imperforación de ano con fístula recto-vestibular (Fig. 1d), una masa de 5 cm, que parecía un lipomeningocele (Fig. 1b), y un apéndice en región lumbosacra de 8 cm de longitud, que se originaba a nivel de glúteo izquierdo y que presentaba tres vestigios de dedos (Fig. 1b-e). El resto de la exploración fue normal (Fig. 1a). En el examen radiológico se observó desviación del sacro hacia la derecha con datos sugestivos de falta de cierre del canal medular (Fig. 2a). Además, se detectó una estructura ósea que parecía articularse con rama isquiopúbica izquierda (Fig. 2b). La ecografía abdominal y sacra sólo detectó las siguientes alteraciones: la masa sacra se correspondía con una imagen quística de 2,5 cm y paredes defi nidas que se comunicaba con la porción más caudal del sacro (que se correspondía con la anomalía morfológica en sacro distal detectada en la radiología). Ecográfi camente la médula era normal hasta la altura de ambos riñones, aproximadamente en L1, donde se objetivó una apertura y ensanchamiento del saco dural que se continuaba con la cavidad de la masa quística. La formación quística era intra y extra medular. La ecografía cerebral, el estudio del fondo de ojo, y las otoemisiones acústicas fueron normales, así como también el cariotipo con resolución de 450 bandas (46,XX). En la ecografía cardiaca realizada al mes de vida se detectó comunicación interventricular muscular pequeña y comunicación interauricular tipo foramen oval. A los 7 días de vida se realizó colostomía de descarga con extirpación del apéndice. En el estudio histopatológico del apéndice se observó tejido condroide y fi bro-adiposo, con fi bras nerviosas amielínicas y músculo esquelético recubierto por epidermis. A los 12 meses se cerró la colostomía y se realizó corrección del lipomeningocele. Las anomalías cardiacas se habían resuelto a los seis meses. Se realizó el seguimiento en consultas de Pediatría y Rehabilitación a los 2, 4, 6, 8, 12 y 14 meses de vida, observándose un desarrollo psíquico normal. A nivel motor consiguió la sedestación a los 5 meses y medio, la bipedestación con apoyo a los 11 meses y a los 14 meses consiguió dar pasos con FIGURA 2. a b 12 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 SÍNDROME DE DESORGANIZACIÓN: CARACTERÍSTICAS Y DESCRIPCIÓN DEL PRIMER CASO REGISTRADO EN EL ECEMC apoyo, apreciándose siempre menor movilidad de la pierna derecha. Se ha aplicado zapato ortopédico por presentar antepié aducto derecho con retracción de los dedos en martillo. Ha precisado tres ingresos hospitalarios, por bronquiolitis (4,5 meses), infección de orina por Escherichia Coli (7 meses) y gastroenteritis aguda (7,5 meses). Discusión Desde que Winter y Donnai4 sugirieron que en el hombre se presentaba un SD igual al producido en ratones por el gen Ds, otros muchos casos se han venido describiendo en la literatura científi ca5-11. Esos mismos autores publicaron otro trabajo12 en el que sugirieron que, al menos algún ejemplo de niños en los que se había considerado que presentaban una secuencia de bridas amnióticas (SBA), podrían tener un Síndrome de Desorganización homólogo al del ratón. Esa sugerencia ha dado lugar a que muchos casos de niños con bridas amnióticas y otros con defectos de pared abdominal que tuvieran también otras malformaciones, hayan sido descritos como casos con SD13-16. Mucho más si presentan otras alteraciones como apéndices dérmicos en alguna parte del cuerpo, polidactilia, labio leporino, escoliosis, sindactilia, entre otras presentes en algunos de los casos descritos como SD12,14-16, porque no las han considerado relacionadas con las bridas (aunque algunas sí lo están). De hecho, unas bridas amnióticas pueden destruir cualquier estructura porque al comprimir interrumpen el riego sanguíneo, incluso dando lugar a encefaloceles (en realidad pseudo- encefaloceles). También se pueden enganchar en la boca del feto produciendo distintos tipos de lo que se describe como “labio leporino” y, a veces, destruir la cara a través de los lugares de menor resistencia como son las líneas de Tessier. Pero la compresión también puede producir duplicación de estructuras (como duplicación del primer dedo), separar partes corporales (como miembros más o menos completos, y dedos) que pueden adherirse en otro lugar del cuerpo17. En consecuencia, diferenciar los casos que pueden tener un SD no es tan sencillo como que presenten malformaciones en diferentes órganos incluyendo SBA. En realidad, antes de llegar a un diagnóstico de SD, es necesario analizar el/los proceso/s por los que se han podido producir las diferentes alteraciones del desarrollo, e identifi car cuáles son las primarias y las que puedan ser secundarias a ésas. Por tanto, en nuestra opinión, si en un recién nacido se observan distintas malformaciones junto con bridas amnióticas, se debe analizar en profundidad el cuadro clínico antes de diagnosticarlo como síndrome de desorganización. Por otra parte, como en muchos de los ratones se presentaba sólo una malformación, se ha propuesto también que el espectro total del síndrome de desorganización en los seres humanos incluya no sólo pacientes con múltiples malformaciones, sino también malformaciones únicas y esporádicas18-21. Esto, en ausencia de un test biológico que confi rme la alteración de este gen, puede introducir una mayor confusión diagnóstica de este síndrome en los seres humanos, junto con la formación de un grupo diagnóstico altamente heterogéneo. En cuanto a las causas, en la actualidad son desconocidas, aunque en el año 199522 se localizó el gen GATA4 en el cromosoma 8 humano y en el 14 del ratón, y se propuso a este gen como candidato para el SD. Esos autores22 sugirieron diferentes mecanismos como mutación del gen GATA4, expresión ectópica del mismo e, incluso, mutación en algunos genes ligados al gen Ds. En los seres humanos, las familias de proteínas GATA son factores de transcripción altamente conservados23, consistentes en seis miembros que tienen dos dominios de dedos de zinc y un elemento de unión DNA común consensuado en la secuencia (A/T) GATA(A/G). Estos factores de transcripción regulan las funciones de procesos biológicos de múltiples órganos incluyendo la organogénesis, diferenciación, proliferación y apoptosis23. El GATA4 está implicado en la organogénesis, específi camente en el desarrollo del endodermo y mesodermo y sus derivados, entre ellos, el corazón, ovarios y tejidos extraembrionarios. Los ratones nulos (knock-out) para la producción de la proteína GATA4, no sobreviven más allá de las primeras fases del desarrollo. Esta letalidad se debe a la alteración de la cardiogénesis y de la formación del endodermo visceral24. Este efecto letal podría explicar la escasa presencia de alteraciones cardiacas en los ratones con el Ds. Por otra parte, en el año 200625 se describió el caso de una mutación espontánea ligada al cromosoma X, en un ratón que presentaba un conjunto de malformaciones semejantes a las del Ds, consistentes en: miembros ectópicos en la región ventral-caudal, una malformación o duplicación de la cintura pélvica, difalia, microftalmia, riñones pequeños, cola enrollada y apéndices dérmicos. Este nuevo locus sugiere que puede existir heterogeneidad genética para el fenotipo del Ds. 13Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 SÍNDROME DE DESORGANIZACIÓN: CARACTERÍSTICAS Y DESCRIPCIÓN DEL PRIMER CASO REGISTRADO EN EL ECEMC En cuanto a los mecanismos, tras un análisis estadístico de las malformaciones identifi cadas en ratones con Ds, se consideró26 un sistema de dos sucesos (two hits), de forma que esas alteraciones del desarrollo ocurran como sucesos somáticos independientes que acaecen como consecuencia de un segundo suceso (second hit). Sin embargo, a diferencia de otros modelos de sucesos diferentes, como el del retinoblastoma, en el Ds no ocurre a través del segundo alelo; más bien, ese segundo suceso podría ser somático, bien genético (como mutaciones genéticas de líneas somáticas o germinales en otros genes de desarrollo, re-arreglos cromosómicos o, incluso, polimorfi smos), o no genético como agentes teratogénicos (alcohol, carbamacepina, ácido valproico, etc), desbalances nutricionales (defi ciencia de folatos, metabolismo de la insulina, etc), o incluso infl uencias ambientales (hipertermia, radiación, etc). Con este modelo especulativo propuesto para el Ds, la génesis de los defectos congénitos concretos dependerá por entero de la naturaleza del segundo evento, su tiempo de actuación, localización y mecanismo de acción. En conclusión, las causas de los defectos en los recién nacidos con un cuadro clínico de múltiples malformaciones considerados como SD, no sólo pueden ser heterogéneas sino que son aún desconocidas. Por ello, en la actualidad sólo se debería considerar que un caso tiene un SD, cuando su cuadro clínico sea el más clásico y, sobre todo, que permita afi rmar que se produjo una “destrucción del orden del patrón de la organogénesis”. Porque sólo estableciendo un criterio diagnóstico restrictivo, podremos tener la oportunidad de identifi car genes implicados mediante análisis causales a nivel molecular. Una vez identifi cados los aspectos genéticos, es cuando se podrá indagar la razón de tanta variabilidad de expresión. Referencias 1. Hummel KP. The inheritance and expression of disorganization, an unusual mutation in the mouse. J Exp Zool. 1958; 137: 389- 423. 2. Hummel KP. Developmental anomalies in mice resulting from action of the gene, disorganization, a semi-dominant lethal. 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Am J Hum Genet. 1993; 52: 866-74. 15Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 FOSA NASAL SUPERNUMERARIA, UNA EXTRAÑA MALFORMACIÓN CONGÉNITA. PRIMER CASO REGISTRADO POR EL ECEMC P. Cid Galache, J.M. Gómez Vida, L. Olivares Sánchez, R. Pérez Iañez, J. Casas Gómez, S. Broncano Lupiáñez, A. Rodríguez Leal UGC Pediatría y Neonatología. Hospital de Motril, Granada. Summary Title: Supernumerary nostrils, a very rare type of congenital nasal anomaly. First case registered in ECEMC. Supernumerary or accessory nostrils are a very rare type of congenital nasal anomaly, with only a few cases reported in the literature. They can be associated with other malformations such as cleft palate and they can be unilateral or bilateral, with most cases reported being unilateral. The accessory nostril may or may not communicate with the ipsilateral nasal cavity, probably depending on the degree of embryological progression of the anomaly. A case of double supernumerary nostril with no nasal cavity communication and with an otherwise normally developed nose is presented. The surgical treatment is described and the different speculative theories related to the embryogenesis of supernumerary nostrils are also reviewed. Introducción La fosa nasal supernumeraria (FNS) es un tipo muy raro de anomalía congénita con muy pocos casos descritos en la literatura. Puede asociarse con otras malformaciones como fi sura palatina, pudiendo encontrarse el defecto uni o bilateralmente, con posibilidad de incluir cartílago accesorio en algunos casos. La mayoría de los casos descritos en la literatura son unilaterales. La FNS puede o no estar comunicada con la cavidad nasal ipsilateral, dependiendo del grado de progreso embriológico de la anomalía. Revisando la literatura, el primer caso de FNS fue publicado por Lindsey1. Éste era bilateral, presentando las aberturas exteriores por encima de las narinas de una fosa nasal normal, estando la cavidad nasal accesoria conectada con el interior de las fosas nasales normales ipsilaterales. Tawse2 describió otro caso de FNS que era unilateral con conexión a cavidad nasal normal. Reddy y Rao3 describieron el caso de una tercera fosa nasal que se situó por debajo de la fosa nasal izquierda. Más recientemente Sinha y cols.4 describieron un caso de fosa nasal supernumeraria asociada a microcórnea y cataratas congénitas. Se presenta el primer caso registrado en la amplia serie de alrededor de 2.700.000 nacimientos consecutivos del ECEMC. Caso clínico Neonato mujer nacido a término por cesárea tras fracaso de inducción que a la exploración inicial presenta 2 fosas nasales supernumerarias (Figuras 1 y 2). Se realizó TAC craneal con fi stulografía y se pudo apreciar que no existía comunicación con fosas nasales FIGURA 1. Aspecto facial del paciente. 16 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 FOSA NASAL SUPERNUMERARIA, UNA EXTRAÑA MALFORMACIÓN CONGÉNITA. PRIMER CASO REGISTRADO POR EL ECEMC principales, estando situada cada una de ellas a ambos lados de la pirámide nasal y fi nalizando en fondo de saco ciego en su interior. El resto de la exploración neonatal por órganos y aparatos fue rigurosamente normal. Los datos antropométricos correspondían a los siguientes percentiles: peso 3910 g. (p90-97), talla 52 cm. (p75- 90) y perímetro cefálico 36,5 cm. (p75-90), con Test de Apgar 9 al minuto y a los 5 minutos. Se realizó RMN craneal que descartó la presencia de alguna otra malformación craneofacial. La paciente fue derıvada al centro quirúrgico de referencia, siguiendo en la actualidad a la espera de posible solución quirúrgica y estética del problema (Figuras 3 y 4). Como dato de interés llama la atención que la concepción del neonato fue por donación de ovocitos, debido a una esterilidad primaria materna, con implantación de 2 de ellos. En el primer trimestre se produjo la pérdida de uno de los embriones de manera espontánea. Los padres refi eren que no existen antecedentes familiares malformativos reseñables, y no son consanguíneos. La madre padeció leucemia a los 13 años de edad precisando trasplante de médula ósea a los 14 años para su curación. Actualmente tiene 30 años de edad, y presenta un buen estado de salud teniendo una calidad de vida normal. No refi ere toma o contacto con elementos de posible teratogenicidad. Sólo tomó ácido fólico como tratamiento periconcepcional, y el embarazo cursó sin incidencias. En cuanto al padre, tiene 30 años, no padece enfermedades crónicas, y no ha estado sometido a exposiciones laborales o de otro tipo a productos tóxicos o factores físicos o biológicos de riesgo. Discusión El desarrollo embriológico de la nariz comienza a partir de la cuarta semana de gestación con la aparición de un engrosamiento de ectodermo en la parte lateral más baja del área frontal de la cabeza; FIGURA 2. Detalle ampliado del defecto nasal en su lado izquierdo. Se observan las 2 narinas accesorias, situadas por encima de las narinas normales. FIGURA 3. Detalle del defecto nasal izquierdo a los 5 meses de vida. FIGURA 4. Detalle del defecto nasal derecho a los 5 meses de vida. 17Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 FOSA NASAL SUPERNUMERARIA, UNA EXTRAÑA MALFORMACIÓN CONGÉNITA. PRIMER CASO REGISTRADO POR EL ECEMC pronto se ve rodeada por los procesos lateral y medial, que se fusionan con el proceso maxilar, formando el labio superior, la ventana y cavidad nasal. El proceso lateral forma la pared lateral de la nariz y el proceso medial da lugar a la columela y a una pequeña porción del tabique nasal. El desarrollo nasal se completa sobre la semana 14 de gestación. Se defi ne FNS como una narina accesoria situada al lado de una narina normal, que puede abrirse a una fosa nasal accesoria que puede a su vez comunicar con la fosa más cercana o bien terminar en un fondo de saco tras un corto trayecto sin presentar anomalías septales asociadas, como el caso que nos ocupa. La FNS ha de tener un ala nasal completa o parcial, lo que implica la existencia previa de un proceso lateral supernumerario o ectópico. La ausencia de ala nasal en la FNS se considera una fístula. No debe ser confundida con la duplicación nasal, o doble nariz, en la cual se apreciarían dos tabiques, 4 ventanas nasales y 4 fosas nasales. El diagnóstico diferencial ha de hacerse con el glioma, encefalocele, quiste dermoide nasal, duplicación del conducto lacrimonasal y hendidura mediofacial. En la literatura están descritos muy pocos casos5,6,7,8,9,10, unos aislados6,8,9,10 y otros asociados a diversas malformaciones como hipoplasia del pabellón auricular5, y persistencia del ductus arterioso con atresia esofágica7; sólo uno de los casos presentaba ventana nasal bilateral, situadas encima de las normales7. En dos de los casos la ventana accesoria se comunicaba con la fosa natural del mismo lado tras un corto trayecto6,7, el resto acababa en un fondo de saco5,8,9,10, al igual que en nuestro caso. Respecto a la localización de la ventana accesoria, algunas se situaban superiormente6,7,10, en otros casos FIGURA 5. Hipótesis propuesta de desarrollo de doble nariz y de fosas nasales supernumerarias (modifi cado de Nakamura y Onizuka)12. NORMAL DOS PARES DE FOSAS NASALES HORIZONTALES DOBLE NARIZ DOBLE NARIZ EN VERTICAL FOSA NASAL SUPRANUMERARIA DOS PARES DE FOSAS NASALES VERTICALES FISURA O DEFORMIDAD CÓNCAVA EN PROCESO NASAL LATERAL 18 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 FOSA NASAL SUPERNUMERARIA, UNA EXTRAÑA MALFORMACIÓN CONGÉNITA. PRIMER CASO REGISTRADO POR EL ECEMC se situaban laterales8,9 a la fosa normal y sólo en un caso tenía localización medial5. No se conoce la causa exacta de la aparición de una FNS. En cuanto al mecanismo patogénico por el que se produce, Erich11, en 1962 postuló la aparición de una fosita nasal accesoria, lateral a la lámina nasal (con lo que no interfi ere con la fusión y posterior formación de un solo septum), que más tarde formaría un saco nasal que se fusionaría o no con uno de los sacos normales. Según esto, la fosa accesoria debería estar situada por encima de la fosa normal más que medial a ésta. En 1987 Nakamura y Onizuka12 rebatieron esta hipótesis debido a que su paciente presentaba una ventana nasal supernumeraria medial (más próxima al septum que la fosa natural) y al mismo nivel que las otras. Su hipótesis concluía que la ventana nasal supernumeraria resultaba de una anomalía localizada del proceso lateral nasal, de modo que durante la proliferación de las células mesenquimales aparecería accidentalmente una fi sura, dando lugar a dos fosas con ala en un lado de la nariz. Esta hipótesis permite la posibilidad de varias localizaciones de la ventana nasal extra: lateral, superior o medial, dependiendo de la posición del cambio en el proceso lateral (Figura 5). También, el hecho de que la narina supernumeraria se desarrolle a partir de un par de placodas nasales explicaría que se forme un solo septum nasal central y que el saco olfatorio pueda comunicar con la cavidad nasal del mismo lado. En nuestro paciente se observaba un fondo de saco, lo que podría deberse a la interrupción del desarrollo de la fosa supernumeraria. La duplicación nasal se originaría con la aparición de 4 fositas olfatorias en lugar de dos, colocadas horizontal o verticalmente, en la que cada una seguiría el desarrollo normal dando lugar a dos narices externamente perfectas. En todos los casos revisados el tratamiento fue quirúrgico. De todas formas, muy pocos autores han publicado los detalles de su manejo quirúrgico del paciente con una fosa nasal supernumeraria. Erich, Muecke y Souttar13 en sendos casos con doble nariz refi eren que la repararon por vía transnasal, escindiendo la mitad medial de la nariz junto con su capa mucosa. Así se divide el septo y se lleva a la línea media para fi jarlo como un único bloque. Como resultado quedó una amplia nariz chata con una depresión en la zona media que más tarde requirió reconstrucción. Erich11 intentó corregir esta deformidad por fractura y transferencia de los huesos nasales hacia zona medial para crear un puente estrecho. Muecke y Souttar12,13 por otra parte, aplazaron la cirugía hasta que el niño alcanzó la pubertad. Onizuka y Tai14 repararon la fosa nasal supernumeraria utilizando técnica de fi stulectomía. De una manera similar Kurul15 escindió la FNS cerrando posteriormente el defecto primario. Nuestro caso constituye el primero registrado en el ECEMC, tras haber controlado 2.561.162 recién nacidos entre los años 1980 y 2009, además de otros 143.979 recién nacidos vivos en el período 1976- 1979. Ello implica que la frecuencia de este defecto se sitúa en 4 por 10.000.000 nacimientos (intervalo de confi anza al 95%: 0,000-0,022 por 10.000). Ello pone de manifi esto la rareza de este tipo de alteración del desarrollo prenatal, de la que, como se ha comentado, existen muy pocos casos descritos en todo el mundo. Agradecimientos Queremos expresar nuestro más sincero agradecimiento a la paciente y sus padres, por su generosidad y entera disposición a colaborar con el equipo que supervisamos la evolución de la paciente. También a las Dras. M.L. Martínez- Frías y E. Bermejo por su inestimable apoyo y ayuda en la edición y elaboración de este artículo. Referencias 1. Lindsay B. A nose with supernumerary nostrils. Trans Pathol Soc London 1906; 57:329. 2. Tawse HB. Supernumerary nostril and cavity. Proc R Soc Med Laryngol 1920; 13:28. 3. Reddy KA, Rao AK. Triple nostrils. A case report and review. Br J Plast Surg 1987; 40:651. 4. Sinha R, Das S, Sikder B, Ray S, Bit UK. Supernumerary nostril with congenital cataract. Ear Nose Throat J 2005; 84:716-719. 5. Cuervo de la Calle G, Viviente Rodríguez E, Capitán Guarnizo A, Sánchez Láinez J, Díaz Manzano JA, Sarriá R, Sprekelsen Gassó C. Tercera ventana nasal. Acta Otorrinolaringol Esp 2004; 55:93- 96. 6. Franco D, Medeiros J, Faveret P, Franco T. Supernumerary nostril: Case report and review of the literature. J Plast Reconstr Aesthet Surg 2008; 61:442-446. 7. Numanoglu V, Ermis B, Dursun A, Battal F, Ornek Z, Dogan SM, Ugur B. Supernumerary nostrils together with oesophageal atresia and patent ductus arteriosus. Clin Dysmorphol 2007; 16:269-270. 8. Kashyap SK, Khan MA. Supernumerary Nostril: A Case Report and Review. Int J Morphol 2009; 27,1:39-41. 19Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 FOSA NASAL SUPERNUMERARIA, UNA EXTRAÑA MALFORMACIÓN CONGÉNITA. PRIMER CASO REGISTRADO POR EL ECEMC 9. Williams A, Pizzuto M, Brodsky L, Perry R. Supernumerary nostril: a rare congenital deformity. Int J Pediatric Otorhinolaryngol 1998; 44:161-167. 10. Hallak A, Jamjoom H, Hosseinzadeh T. Supernumerary Nostrils: A Case Report and Review. Aesthtic Plast Surg 2001; 25:241-243. 11. Erich JB. Plast Reconstr Surg Transplant Bull 1962; 29:159-166. 12. Nakamura K, Onizuka T. A case of supernumerary nostril. Plast Reconstr Surg 1987; 80: 436-441. 13. Muecke FF, Souttar HS. Case of double nose. Proc R Soc Med 1924; 17:8-9. 14. Onizuka T, Tai Y. Supernumerary nostral. Plast Reconstr Surg 1972; 50:403-405. 15. Kurul S. Accessory nose associated with a unilateral incomplete cleft lip. Eur Arch Otorhinolaryngol 1995; 252:61-62. 20 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO-EPIDEMOLÓGICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC: DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS M. L. Martínez-Frías1,2,3, E. Bermejo1,3,4, L. Cuevas1,3, Grupo Periférico del ECEMC 1 ECEMC. Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC), Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación. Madrid. 2Profa. Depto. De Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid. 3Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). Madrid. 4Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER), Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación. Madrid. Summary Title.- Clinical analysis of the newborn infants with congenital defects registered in the ECEMC: Distribution by etiology and ethnic groups Here it is presented the analysis of the main clinical aspects of the infants with congenital defects registered by the ECEMC (Spanish Collaborative Study of Congenital Malformations) between 1980 and 2009. Among a total of 2,561,162 newborns surveyed, 38,503 (1.50%) had congenital defects detected during the fi rst 3 days of life. This group of malformed infants was distributed according to their clinical presentation as isolated (73.98%), multiply malformed (13.51%), and syndromes (12.52%). The etiologic distribution of infants with congenital anomalies in the ECEMC showed a 20.46% of genetic cause, 20.40% multifactorial, 1.33% produced by environmental causes, and the etiology of the defects was unknown in the remaining 57.81%. The secular distribution of the 3 main groups of clinical presentation (isolated, multiply malformed and syndromes) was studied and all of them showed a decreasing trend along the years, probably as a consequence of the impact of the interruption of pregnancy of some affected foetuses. The different types of syndromes identifi ed and their minimal frequency values are also presented, separated by type of cause. Finally, the distribution of cases with birth defects by ethnic groups is also analysed, as well as the proportion of autosomal dominant and recessive syndromes, and also those due to both numerical and structural chromosomal alterations in all the ethnic groups. Due to the small samples in most groups, the differences are not statistically signifi cant, except for autosomal recessive syndromes that are signifi cantly more frequent in Gypsies than in the white groups (both native and foreigner), the black group, and the one of Other (including mix groups). Introducción. El problema de las bajas frecuencias de los defectos congénitos, que son paradigma de las enfermedades raras (ER) Cuando se habla de “aspectos epidemiológicos” en el ámbito de la medicina clínica es muy común que se entienda como el análisis de las frecuencias, cuando en verdad su signifi cado es mucho más amplio. En realidad representa un gran abanico de estudios que van desde el cálculo de las frecuencias de la patología de la que se trate, pasando por el análisis de las diferentes características de los pacientes, hasta la identifi cación de sus potenciales causas. Sin embargo, cuando se está haciendo referencia a patologías consideradas como “raras” (ER) por ser muy poco frecuentes (menos de 5 afectados por 10.000), la difi cultad que esa baja frecuencia implica para realizar análisis epidemiológicos en sentido amplio, hace que poder estimar su frecuencia sea ya un logro importante. No se debe olvidar, que conocer la frecuencia de una patología supone la posibilidad de determinar los recursos, tanto sanitarios como sociales, que serán necesarios en cada momento y lugar para poder atender a los pacientes y sus familias. Pero otros aspectos, como evaluar dicha frecuencia en distintos tipos de presentación clínica, e incluso por sus diferentes causas, es harto difícil con patologías de muy baja frecuencia, a menos que se disponga de 21Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO-EPIDEMOLÓGICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC: DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS registros en los que la especifi cación clínica y causal sea de alta calidad y precisión. De ahí la importancia que tiene el registro del ECEMC, ya que se basa en una gran cantidad de pacientes (más de 40.000 desde sus inicios) cuyas patologías son paradigmáticas de las ER, teniendo además una alta defi nición clínica. Ésta se completa con un análisis multidisciplinar e individualizado en cada niño para identifi car síndromes conocidos y la evaluación de sus posibles factores causales. Además, la codifi cación de sus defectos no sólo se lleva a cabo asignando un código específi co para cada defecto, sino que incluye un código para una evaluación global basada en la patogenia. Por último, y muy importante, toda esta codifi cación la realiza siempre el mismo grupo de especialistas. La metodología que se sigue en el ECEMC para el análisis y evaluación individualizada de cada niño recién nacido con alteraciones del desarrollo incluidas en la denominación de “defectos congénitos” (Cuadro 1) se expuso en esta misma sección del Boletín del año pasado (http://www.ciberer.es/documentos/ ECEMC_2009_AF.PDF)5. Además, se incluyó un esquema de fl ujo de dicho análisis, que incluía también los distintos grupos de niños con defectos y la importancia de establecer esos grupos para la investigación de sus causas. Sin embargo, con objeto de simplifi car la comprensión de las defi niciones en las que se basa la metodología que se sigue en el ECEMC, en esta sección vamos a mantener los Cuadros en los que se defi nen los distintos aspectos relacionados con los diferentes análisis. El objetivo de este apartado del Boletín es mostrar los datos sobre los aspectos clínicos de los recién nacidos con defectos congénitos acumulados en la base de datos del ECEMC incluyendo el último año (que corresponde a los recién nacidos en el año anterior al de publicación de cada nuevo número del Boletín). Como la metodología y estructura de las tablas y gráfi cas es la misma de los Boletines anteriores, al igual que ya se hizo en el número anterior (2009), sólo se va a describir la población estudiada, junto con un párrafo explicando las técnicas de análisis estadísticos CUADRO 1 DEFINICIÓN DE LAS ALTERACIONES DEL DESARROLLO EMBRIONARIO/FETAL SEGÚN LOS CONCEPTOS DE LA DISMORFOLOGÍA1-4 Defectos Congénitos: Incluye cualquier alteración del desarrollo embrionario y fetal, sea física, psíquica, funcional, o sensorial. Malformaciones Congénitas: Se refi ere a las alteraciones intrínsecas del desarrollo embrionario, esencialmente morfológico. Éstas pueden presentar distintas manifestaciones, como: a) Alteración de la forma o estructura física normal de un órgano o parte corporal (dedos unidos o en exceso, ausencia de extremidades, tetralogía de Fallot…) b) Alteración patológica del tamaño normal, tanto por exceso como por defecto, de un órgano o parte corporal (microcefalia, macrocefalia, macrodactilia…) c) Alteración de la localización de un órgano o parte corporal (dextrocardia, miembros supernumerarios con localización anómala…) Deformaciones: Son alteraciones de la forma de distintas estructuras corporales (y por tanto físicas), que tienen un desarrollo embrionario inicial normal. Sin embargo, posteriormente durante el periodo fetal (la mayoría de las veces) esas estructuras bien desarrolladas, se deforman. Estas deformaciones pueden ser de origen interno en el propio feto (por ej., si hay una grave malformación del sistema nervioso central, el feto no se moverá, y los miembros presentarán deformaciones y rigidez articular), pero también por causas externas (por problemas uterinos, como útero bicorne, o por pérdida de líquido amniótico…) Disrupciones: Al igual que las deformaciones, son alteraciones físicas, en las que las diferentes partes y órganos se formaron bien en el embrión, pero se destruyeron durante el periodo fetal, la mayoría de las veces. Las causas son de muy diversos tipos, pero la patogenia que da lugar a la destrucción (‘disrupción’) es siempre consecuencia de una drástica reducción del aporte sanguíneo, por lo que el órgano, o parte corporal afectada, se necrosa y puede llegar a desaparecer. Esto hace que, a veces, sea muy difícil distinguir una disrupción de una verdadera malformación. Sólo cuando el proceso se produce muy avanzado el embarazo, pueden persistir zonas de necrosis que facilitan su identifi cación. Displasias: Son alteraciones del desarrollo de los tejidos. Dependiendo del tipo de tejido afectado, su identifi cación puede ser más o menos precoz, o sólo hacerse evidente durante el crecimiento postnatal. Por ejemplo, ciertos tipos de displasias esqueléticas en las que los niños no muestran características particulares al nacimiento que permitan su detección, pero que se hacen patentes con el crecimiento postnatal. 22 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO-EPIDEMOLÓGICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC: DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS utilizadas (aunque van a ser esencialmente las mismas), y se comentarán los resultados más relevantes que se observen al incluir en este Boletín la nueva población correspondiente a los nacimientos del año 2009. Material. Población estudiada El total de la información nueva que se incluye en este trabajo, corresponde a los 98.032 recién nacidos consecutivos controlados durante el año 2009, de los que 959 presentaron defectos congénitos mayores o menores detectados durante los 3 primeros días de vida. Por tanto, el total de población estudiada en este Boletín, corresponde a la suma del total de nacimientos que se han controlado durante el año 2009, y los 2.463.130 recién nacidos examinados durante el periodo comprendido entre enero de 1980 y diciembre de 2008. Igualmente, el total de niños con defectos congénitos es la suma de los 37.544 niños estudiados desde 1980 a 2008, más los 959 identifi cados en el año 2009, lo que da un total de 38.503. Como puede apreciarse, la frecuencia de niños con defectos congénitos ha pasado de ser del 1,52% en todo el periodo anterior, a 0,98% en el año 2009, mientras que en el año 2008 fue de 1,03%. Las potenciales causas de esta variación se comentan en otro capítulo de este Boletín (Página 68). Es importante destacar que el ECEMC es un sistema dinámico, en el que si en alguno de los niños registrados en años anteriores se identifi cara posteriormente algún otro defecto que no se incluyó en la primera descripción, siempre es posible agregar la nueva información a la base de datos, lo que permite mantener ésta actualizada. Además, en muchas ocasiones se puede establecer el diagnóstico de algunos casos, bien porque han surgido nuevos conocimientos, o porque se han recibido los datos complementarios que se necesitaban. Métodos 1. Defi nición de los Grupos étnicos y de los Inmigrantes. El grupo étnico de los niños se determina en el ECEMC teniendo en cuenta la etnia de los 4 abuelos, de modo que serán de etnia blanca cuando los cuatro abuelos son blancos, o de otros grupos étnicos cuando alguno de los 4 abuelos sea de un grupo diferente al blanco. Sin embargo, se consideran inmigrantes, cuando uno o los dos progenitores del niño han nacido fuera de España. 2. Análisis de frecuencias Cuando el análisis de las frecuencias de cualquier tipo de defectos se realiza por años o periodos de años se hace siempre con relación al (o partiendo del) periodo base de frecuencias de nuestra población, que corresponde al comprendido entre 1980-1985, fecha anterior a la posibilidad legal para realizar una interrupción voluntaria del embarazo (IVE) por defectos fetales en España. CUADRO 2 GRUPOS DE NIÑOS POR TIPO DE PRESENTACIÓN CLÍNICA DE SUS DEFECTOS CONGÉNITOS1-4 Aislados: Se refi ere a niños que presentan un solo defecto congénito. Polimalformados: Son niños que presentan varios defectos congénitos afectando a sistemas u órganos distintos, que no se corresponden con algún síndrome conocido, o algún tipo de causa identifi cada. Síndromes: Son niños con diferentes defectos congénitos cuya causa se conoce, o sospecha, que es debida a una alteración genética, de cualquier tipo. En algunos niños, el diagnóstico es sólo clínico y se basa en la semejanza clínica entre los niños afectados. En otros casos, el diagnóstico es de certeza, por haber pruebas biológicas objetivas que lo documentan. Aunque no son exactamente síndromes, en este agrupamiento global, se incluyen aquí los casos cuya causa es ambiental (ver Cuadro 3). Secundarios: Se refi ere a aquellos defectos que, en realidad, no son alteraciones primarias (o intrínsecas) del desarrollo de la estructura de que se trate, sino que se producen como consecuencia de la presencia de otro defecto, que sería la auténtica alteración primaria del desarrollo. Por ejemplo, una ausencia de partes de las extremidades como consecuencia de una alteración vascular que impidió un fl ujo sanguíneo adecuado, dando lugar a la amputación de la parte distal. 23Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO-EPIDEMOLÓGICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC: DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS 3. Metodología de análisis estadístico Para determinar si las tendencias de las distintas distribuciones temporales son, o no, debidas a oscilaciones de los tamaños de las muestras, se ha llevado a cabo un análisis de regresión lineal, mediante el que se obtienen tres valores de la prueba de la chi-cuadrado. Uno de ellos es el que indica si existe o no tendencia (que en las gráfi cas aparece abreviado como χ2TEND.), y tiene un grado de libertad. El segundo valor de la chi-cuadrado, tiene k-2 grados de libertad (abreviado como χ2DESV.), donde “k” es el número de clases estudiadas (en este trabajo, períodos de tiempo), e indica si el ajuste de la distribución a una línea recta muestra, o no, desviaciones por las que no se puede ajustar a la linealidad. Por último, obtenemos un valor de la chi-cuadrado que tiene k-1 grados de libertad (abreviado como χ2ENTRE.), donde “k” es también el número total de clases estudiadas; si es estadísticament e signifi cativo cuando no hay una tendencia lineal, podemos considerar que las variaciones entre los periodos estudiados no son debidas al azar (con un error máximo del 5%). Este análisis calcula también la pendiente de la recta de regresión a la cual se ajusta la distribución (representada por “b”) . Cuando b es positiva indica que la tendencia es creciente, y adquiere un valor negativo cuando la tendencia es decreciente. En las gráfi cas de distribución temporal en las que se ha incluido el valor de b, éste se ha expresado en tanto por 10.000, indicando el número medio de casos que se incrementan o disminuyen (dependiendo del sentido de la tendencia) al pasar de un período al siguiente, por cada 10.000 nacimientos. Resultados 1. Análisis por tipo de presentación clínica En la Tabla 1 se distribuyen los recién nacidos con defectos congénitos en los tres grandes grupos de presentación clínica (Cuadro 2). Las tres proporciones son casi idénticas a las del año pasado. En la Gráfi ca 1, se muestra la distribución a lo largo de tres periodos de tiempo, de los tres grupos más el de síndromes una vez excluido el de Down, ya que al ser tan frecuente, al incluirlo, condiciona fuertemente la distribución del total de síndromes. Al igual que en años anteriores todos los grupos muestran una tendencia de disminución de las frecuencias desde el periodo base que es estadísticamente muy signifi cativa. Este descenso se considera que se debe fundamentalmente al impacto de las IVE de ciertos fetos con defectos. En la Tabla 2, se distribuyen los 17 defectos congénitos que habitualmente se vienen estudiando, por su presentación clínica en los tres grupos establecidos más uno denominado Secundarios (Cuadro 2)1-4. 20 0 1980-1985 Periodos Frecuencia por 1.000 RN 1986-2008 2009 2 4 6 8 10 12 14 16 18 Aislados: Polimalformados: Λ²Tend = 32,74 p< 0,000001 b(0/000)= -3,72 ȱȱΛ²Tend = 1.481,37 p< 0,000001 b(0/000)= -58,23 Síndromes: Λ²Tend = 85,63 p< 0,000001 b(0/000)= -5,79 Síndromes exc. Down: Λ²Tend = 20,74 p = 0,000005 b(0/000)= -1,87 DISTRIBUCIÓN POR TIPO DE PRESENTACIÓN CLÍNICA DE LOS NIÑOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL PERIODO ANALIZADO TOTAL NIÑOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS GRUPOS Nº PERIODO 1980-2009 % Aislados Polimalformados Síndromes 28.483 5.201 4.819 38.503 100.- 73,98 13,51 12,52 GRÁFICA 1 DISTRIBUCIÓN DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS POR TIPO DE PRESENTACIÓN CLÍNICA, EN TRES PERIODOS DE TIEMPO TABLA 1 24 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO-EPIDEMOLÓGICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC: DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS En los niños que presentan cada uno de los 17 tipos de defectos de la Tabla 2, se ha analizado la proporción que tuvieron también retraso psicomotor/ mental. Como era de esperar, aquellos en los que nos consta que presentaron retraso psicomotor/ mental, son fundamentalmente niños con múltiples malformaciones y síndromes. Así, en el grupo de niños polimalformados, la frecuencia de retraso psicomotor/mental (que por el diseño del ECEMC, en nuestros datos es una estimación mínima), oscila entre el 6,11% para la hidrocefalia y el 0,41% para la atresia/estenosis de ano. Sin embargo, en el grupo de niños con diagnóstico de síndrome, la frecuencia es mayor, oscilando entre el 16,11% y el 1,93% también para hidrocefalia y atresia/estenosis de ano, respectivamente. Por el contrario, entre los niños con esos defectos aislados, sólo se observó en el 0,6% de las hidrocefalias. Como es lógico, estos datos tienen diversos sesgos, pero conocer esta situación, aunque sea en sus niveles mínimos, es de gran interés, sobre todo tras el diagnóstico prenatal de algunos defectos, por diversos motivos como los siguientes. En primer lugar, porque si durante el control del embarazo se identifi ca alguna de estas alteraciones, 0 80-85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 05 07 09 Años Frecuencia por 10.000 RN 5 10 15 20 25 Prueba de tendencia lineal: χ²Tend= 220,83 p< 0,000001 b(0/000)= -0,50 χ²Desv= 50,97 p= 0,0007 GRÁFICA 2 DISTRIBUCIÓN ANUAL DE LA FRECUENCIA DE RECIÉN NACIDOS CON ALGÚN DEFECTO BLASTOGÉNICO (a): Aislados: Si el defecto considerado es el único que presenta el R.N., o se acompaña de un defecto menor, o de otros secundarios a él. (b): Todos los casos con el defecto. Los porcentajes están calculados sobre este total. (c): Anotia/Microtia con atresia o estenosis del conducto auditivo. (d): Tradicionalmente denominado "celosomía/pleurosomía". Nº AISLADOS (a) MALFORMACIÓN % Anencefalia 288 87,54 1 0,30 36 10,94 4 1,22 329 Espina bífida 507 76,47 0 0,00 123 18,55 33 4,98 663 Encefalocele 51 36,43 0 0,00 57 40,71 32 22,86 140 Hidrocefalia 167 18,47 165 18,25 360 39,82 212 23,45 904 Anoftalmía o microftalmía 47 11,22 5 1,19 230 54,89 137 32,70 419 Anotia/Microtia (c) 223 59,15 0 0,00 121 32,10 33 8,75 377 Fisura paladar 525 47,38 188 16,97 260 23,47 135 12,18 1.108 Labio Leporino ± fis.paladar 971 73,50 1 0,08 227 17,18 122 9,24 1.321 Atresia/estenosis de esófago 255 52,47 0 0,00 181 37,24 50 10,29 486 H. diafragmática 278 65,72 0 0,00 121 28,61 24 5,67 423 Atresia/estenosis de ano/recto 233 43,88 0 0,00 246 46,33 52 9,79 531 Hipospadias 3.344 88,07 0 0,00 382 10,06 71 1,87 3.797 Onfalocele 113 46,31 0 0,00 81 33,20 50 20,49 244 Gastrosquisis 112 92,56 0 0,00 9 7,44 0 0,00 121 Reducción de extremidades 736 50,14 3 0,20 476 32,43 253 17,23 1.468 Defecto de la pared corporal (d) 7 18,42 0 0,00 31 81,58 0 0,00 38 Agenesia renal bilateral 46 52,87 0 0,00 37 42,53 4 4,60 87 Nº SECUNDARIOS % Nº POLIMALFORMADOS % Nº SÍNDROMES % TOTAL (b) TABLA 2 DISTRIBUCIÓN DE 17 DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS, POR TIPO DE PRESENTACIÓN CLÍNICA (AISLADOS, SECUNDARIOS A OTROS DEFECTOS, POLIMALFORMADOS Y SÍNDROMES). PERIODO: 1980-2009 25Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO-EPIDEMOLÓGICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC: DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS es de gran utilidad saber la frecuencia con la que se presenta aislada en el niño o asociada a otras alteraciones del desarrollo. Segundo, porque dependiendo del tipo de defecto(s) identifi cado(s) se puede conocer la posibilidad de que el niño tenga también retraso psicomotor/mental. Por tanto, toda la información que contiene la Tabla 2, es de gran utilidad para el diagnóstico prenatal (y también neonatal); porque cuando se identifi ca uno de estos defectos, la información de la Tabla 2 orienta sobre CUADRO 4 GRUPOS DE CAUSAS CONOCIDAS Génica: Incluye varios tipos de síndromes cuya causa es debida a alteraciones genéticas: 1. Los que se deben a mutaciones de un solo gen (autosómicos dominantes, autosómicos recesivos, y ligados al cromosoma X) 2. Los que se consideran genéticos pero no se ha defi nido el modelo de herencia 3. Los debidos a alteraciones mayores del genoma, que no son visibles en estudios citogenéticos de alta resolución y requieren técnicas moleculares (secuencias repetitivas de ADN, de genes contiguos-microdeleción, alteración del imprinting, y disomía uniparental) Cromosómica: Incluye todos los síndromes producidos por cualquier tipo de alteración de los cromosomas, sea en el número o en su estructura, siempre que se puedan detectar por técnicas citogenéticas. Ambiental (Embriofetopatías): Incluye los defectos congénitos producidos por factores ambientales que llegan al embrión y feto a través de la madre, y alteran su desarrollo. Se les ha llamado también “síndromes ambientales”, pero en este contexto la palabra “síndrome” no es correcta (ver Cuadro 2). Multifactorial: Generalmente se refi ere a malformaciones, o defectos, de presentación aislada (espina bífi da, luxación de cadera, cardiopatía congénita…), que se producen por interacción entre una serie de genes y diversos factores ambientales. Causa desconocida: En la actualidad, hasta un 55-60% de los recién nacidos con defectos congénitos no se pueden encuadrar en alguno de los apartados anteriores, por lo que se consideran de causa desconocida. Sin embargo, dentro de este grupo de niños se pueden distinguir tres subgrupos: 1. Niños con defectos congénitos que muestran tanta semejanza en sus manifestaciones clínicas, que permite su reconocimiento dentro del grupo, por lo que se les ha considerado como síndromes clínicos, aunque se desconoce su causa. 2. Niños con defectos congénitos que son diferentes entre ellos, y en los que no se ha reconocido la causa o un tipo de manifestación clínica homogénea. 3. Niños con defectos congénitos aislados, cuya causa se desconoce. No obstante, es seguro que todos los niños incluidos en este apartado, se han producido por alguna de las causas expuestas en este Cuadro, aunque no se haya podido identifi car, posiblemente porque aún no se dispone de las técnicas necesarias. De ahí la importancia de la investigación sobre estos grupos. CUADRO 3 PERIODOS MORFOGENÉTICOS Y TIPOS DE ALTERACIONES DEL DESARROLLO QUE SE PRODUCEN EN CADA UNO2-3 Blastogénesis: Se denomina así al periodo correspondiente a los 28 primeros días desde la formación del zigoto. Durante este período se produce la diferenciación de los primordios de todos los órganos del futuro niño, por lo que se considera que todo el embrión es una unidad de desarrollo morfogénico: el campo (unidad) de desarrollo primario (Primary developmental fi eld)2. Las alteraciones del desarrollo que se producen en este periodo, son malformaciones muy graves, frecuentemente letales, afectan a la línea media embrionaria, y suelen afectar a muchos órganos. Organogénesis: Este periodo abarca las cuatro semanas siguientes (de la 5 a la 8, ambas inclusive). Durante este tiempo se desarrollan los primordios de los diferentes órganos. Así, al fi nal de la 8ª semana del desarrollo termina la morfogénesis (y, por tanto, el periodo embrionario) y comienza el periodo fetal. Las malformaciones que se producen durante la organogénesis, suelen ser proporcionalmente menos graves y letales que en la blastogénesis, y con más frecuencia afectan a un solo órgano o sistema. Fenogénesis: Corresponde al periodo fetal. Durante este largo periodo (30 semanas), se desarrolla la histogénesis, la maduración de los diferentes órganos y la adquisición de sus funciones. En términos generales, y excluyendo las alteraciones del crecimiento (tanto del feto como de diferentes órganos y tejidos), suelen ser alteraciones histológicas y funcionales. 26 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO-EPIDEMOLÓGICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC: DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS la necesidad de realizar un examen más detallado y especialmente dirigido. Pero también, porque permite evaluar la probabilidad de que se asocie con afectaciones neurológicas. Aspectos que son esenciales para ofrecer una mejor información a la pareja sobre la alteración detectada y sus potenciales implicaciones; no es lo mismo identifi car un defecto como la anoftalmia/microftalmia cuya presentación aislada es sólo del 11,22%, que identifi car una gastrosquisis cuya manifestación aislada es del 92,56%. 2. Evolución secular por tipo de presentación clínica En la Gráfi ca 2 se muestra la distribución secular del conjunto de defectos y malformaciones congénitas que se producen durante el periodo de formación de los primordios de todos los órganos (Cuadro 3), que corresponde a las cuatro primeras semanas del embarazo desde la fecundación (o seis semanas contando desde el primer día de la última regla). A las alteraciones de este periodo se las llama blastogénicas, que son las más graves y las que mejor se detectan en el diagnóstico prenatal. Como se puede observar en la Gráfi ca 2, no sólo se ha producido un importante descenso en el año 2009 en relación con el año anterior, sino que han venido disminuyendo progresivamente a lo largo del periodo estudiado. 3. Análisis etiológico Los resultados del análisis etiológico de los recién nacidos con defectos congénitos del ECEMC en el periodo que se está estudiando presentan pocas variaciones con respecto a los obtenidos en los últimos años. Así, en la Tabla 3 y Gráfi ca 3, se muestra la distribución de los 38.503 recién nacidos con defectos congénitos, según las diferentes categorías de causas (Cuadro 4), junto con el grupo considerado de causa desconocida. Los resultados son prácticamente idénticos a los mostrados en el Boletín del año pasado, que incluía los datos hasta el año 20085. Esta similitud se entiende porque los síndromes con malformaciones que se identifi can al nacimiento, excluyendo las producidas por alteraciones numéricas de los cromosomas, tienen frecuencias muy bajas (menores de 0,3 por 10.000), y no todos son fáciles de detectar por diagnóstico prenatal, salvo algunas alteraciones TABLA 3 DISTRIBUCIÓN ETIOLÓGICA DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS IDENTIFICADOS DURANTE LOS TRES PRIMEROS DÍAS DE VIDA PERIODO 1980-2009 CAUSAS Nº % GENÉTICA Autosómica dominante 2.057 5,34 Autosómica recesiva 687 1,78 Gen contiguo-microdeleción 98 0,25 Sínd. Secuencias repetitivas de ADN 19 0,05 Otras etiologías génicas 1.632 4,24 Cromosómica 3.385 8,79 Total de causa genética 7.878 20,46 AMBIENTAL Alcohol 45* 0,12 Diabetes 66* 0,17 Infecciones 34* 0,09 Medicamentos 68* 0,18 Otros factores ambientales 300* 0,78 Total de causa ambiental 512* 1,33 MULTIFACTORIAL 7.853 20,40 CAUSA DESCONOCIDA 22.260 57,81 GRAN TOTAL 38.503 100.- (*): Un Recién Nacido tiene Embriofetopatía por diabetes materna y por exposición prenatal a Carbamazepina. N = 4.819 casos Génicos de etiología desconocida 6,23% Ligados al X dominantes 0,58% Secuencias repetitivas de ADN 0,39% Autosómicos dominantes 7,45% Autosómicos recesivos 6,95% Ligados al X recesivos 0,25% Embriofetopatías 4,44% De Gen contiguo- microdeleción 2,03% De etiología desconocida 1,43% Cromosómicos 70,24% GRÁFICA 3 DISTRIBUCIÓN DE LOS RECIÉN NACIDOS DIAGNOSTICADOS CON SÍNDROMES SEGÚN SU ETIOLOGÍA (N=4.819 CASOS) 27Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO-EPIDEMOLÓGICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC: DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS cromosómicas. Sin embargo, en los últimos tiempos, la tecnología molecular está permitiendo detectar alteraciones génicas y de pérdidas y ganancias de ADN, cada vez más pequeñas. No obstante, sus frecuencias individuales son tan bajas, que al incluirlas en las proporciones totales no se producen variaciones perceptibles. Por ello, hemos realizado la distribución por causas en forma individual para los niños nacidos en los años 2008 y 2009 (Gráfi ca 4a y b, respectivamente). En esta comparación se observa que entre el total de niños con defectos congénitos del año 2009, se ha producido un leve incremento en el porcentaje de los de causa cromosómica (han pasado de ser el 67,42% en el 2008, al 68,64% en el 2009), posiblemente debido a la detección de alteraciones estructurales pequeñas. De hecho, también se aprecian incrementos en los porcentajes de casos con: síndromes de gen contiguo-microdeleción (de 6,06% a 6,78%) y genes ligados al X dominantes (del 0,00% al 2,54%), y los debidos a genes autosómicos dominantes (de 4,55% a 6,78%). Además, disminuye el porcentaje de 67,42% Cromosómicos 68,64% Cromosómicos a) AÑO: 2008 b) AÑO: 2009 6,06% De Gen contiguo-microdeleción 0,76% Secuencias repetitivas de DAN 7,58% Génicos de etiología desconocida 0,76% De etiología desconocida 5,30% Embriofetopatías Ligados al X Recesivos 0,76% 0,00% Ligados al X Dominantes 6,82% Autosómicos Recesivos 4,55% Autosómicos Dominantes 6,78% De Gen contiguo-microdeleción 0,00% Secuencias repetitivas de ADN 3,39% Génicos de etiología desconocida 1,69% De etiología desconocida 3,39% Embriofetopatías 0,00% Ligados al X Recesivos 2,54% Ligados al X Dominantes 6,78% Autosómicos Recesivos 6,78% Autosómicos Dominantes 0 1980-85 1986-90 1991-95 1996-00 2001-05 2006-09 Periodos Frecuencia por 10.000 RN Total: χ²Tend= 8,19 p= 0,004 b(0/000)= - 0,13 En niños con antecedentes familiares del síndrome: χ²Tend= 0,08 p= NS b(0/000)= - 0,01 En niños sin antecedentes familiares del síndrome: χ²Tend= 12,60 p= 0,0004 b(0/000)= - 0,12 χ²Entre= 22,92 p= 0,0004 0,4 0,8 1,2 1,6 2 0 1980-85 1986-90 1991-95 1996-00 2001-05 2006-09 Periodos Frecuencia por 10.000 RN Total: χ²Tend= 30,56 p< 0,000001 b(0/000)= -0,24 En niños cuyos padres tienen algún grado de parentesco: χ²Tend= 4,30 p= 0,04 b(0/000)= -0,04 En niños cuyos padres no son parientes: χ²Tend= 32,18 p< 0,000001 b(0/000)= -0,22 0,4 0,8 1,2 1,6 2 2,4 GRÁFICA 4 DISTRIBUCIÓN DE LOS RECIÉN NACIDOS DIAGNOSTICADOS CON SÍNDROMES SEGÚN SU ETIOLOGÍA (%) GRÁFICA 5 DISTRIBUCIÓN QUINQUENAL DE LOS SÍNDROMES AUTOSÓMICOS DOMINANTES EN EL ECEMC GRÁFICA 6 DISTRIBUCIÓN QUINQUENAL DE LOS SÍNDROMES AUTOSÓMICOS RECESIVOS EN EL ECEMC 28 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO-EPIDEMOLÓGICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC: DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS los génicos de etiología desconocida (7,58% a 3,39%). Es importante comentar que, para aquellas etiologías en las que se ha producido un descenso en el año 2009 (ligados al X recesivos, embriofetopatías) y en relación con el incremento de los de causa desconocida, en algunos casos se está pendiente de resultados sobre estudios moleculares, y de otras informaciones necesarias para la identifi cación causal. Por tanto, si el año próximo efectuamos de nuevo la distribución de los datos del año 2009 posiblemente ésta sea diferente a la observada en la actualidad. En las Gráfi cas 5 a 7, se representan las tendencias a lo largo del tiempo (en grupos de años) de los síndromes debidos a genes autosómicos dominantes, recesivos y las embriofetopatías, respectivamente. 0 1980-85 1986-90 1991-95 1996-00 2001-05 2006-09 Periodos Frecuencia por 10.000 RN Total: χ²Tend= 25,27 p< 0,000001 b(0/000)= -0,17 Alcohol: χ²Tend= 13,06 p= 0,0003 b(0/000)= -0,05 Diabetes crónica: χ²Tend= 0,47 p= NS b(0/000)= -0,01 Ácido valproico: χ²Tend= 4,92 p= 0,03 b(0/000)= -0,03 0,4 0,8 1,2 1,6 2 90 87,84 5,69 1,16 0,14 2,62 0,42 0,03 0,22 1,88 0 Bla nc a e sp añ ola Bla nc a e xtr an jer a Ne gr a Or ien tal Gi tan a Ár ab e Hi nd ú Ind io- am eri ca na Ot ra Etnias Porcentaje 5 10 15 20 85 GRÁFICA 7 DISTRIBUCIÓN QUINQUENAL DE LAS EMBRIOFETOPATIAS MÁS FRECUENTES EN EL ECEMC GRÁFICA 8 DISTRIBUCIÓN DE LOS NIÑOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS POR GRUPO ÉTNICO CUADRO 5 CONCEPTOS DE HETEROGENEIDAD GENÉTICA Y CLÍNICA Heterogeneidad genética: Cuando un mismo síndrome clínico se produce por diferentes alteraciones génicas. Sin embargo, se pueden diferenciar dos grupos: 1. Aquellos síndromes en los que siendo clínicamente idénticos el modelo de herencia puede ser diferente (por ejemplo, dominante en unos y recesivo en otros, como ocurre en mutaciones del receptor 2 del factor de crecimiento de fi broblastos (FGFR2), que da lugar a síndromes de acrocefalia-sindactilia, con distintos modelos de herencia). Por tanto, en estos casos, sólo con el diagnóstico clínico puede no ser posible conocer el problema genético, ni su riesgo de transmisión. 2. Aquellos en los que las distintas mutaciones (incluso estando en genes diferentes y localizados en distintos cromosomas), producen un síndrome clínico idéntico y con el mismo modelo de herencia. Un ejemplo es el síndrome de Aicardi-Goutieres, que está producido por cinco genes diferentes, pero para los que se ha podido demostrar que participan en mecanismos patogénicos similares, cuando no los mismos. Heterogenidad Clínica: Cuando una misma alteración genética da lugar a síndromes clínicamente distintos (aunque con diferente grado, pudiendo ser muy diferentes o tener menos diferencias). En la actualidad, son varios los síndromes que cumplen esas condiciones. Por ejemplo, mutaciones en el receptor 3 del factor de crecimiento de fi broblastos (FGFR3), dan lugar a distintos tipos de displasias óseas, como acondroplasia, displasia tanatofórica tipo I y II, hipoacondroplasia, y SADDAN (Severa Acondroplasia con retraso del Desarrollo y Acantosis Nigricans). 29Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO-EPIDEMOLÓGICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC: DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS Como se observa en estas tres gráfi cas, se sigue manteniendo la tendencia de descenso de la frecuencia de estos síndromes entre los recién nacidos, que ya es estadísticamente signifi cativa en los tres grupos de síndromes. Ello es refl ejo del incremento de resolución diagnóstica y su utilización en diagnóstico prenatal junto con la generalización del mismo, y la interrupción voluntaria de una cierta proporción de embarazos afectados (IVEs). Como viene siendo habitual en esta sección, en las Tablas 4 a 10 se muestra el número de casos de niños en los que se pudo establecer el diagnóstico de diversos síndromes, agrupados por los distintos tipos etiológicos, y en orden decreciente de su frecuencia en el ECEMC. Todas estas tablas siguen un mismo formato que incluye el nombre del síndrome, su localización génica si se conoce (información obtenida CUADRO 6 RAZONES POR LAS QUE USAMOS EL TÉRMINO “GRUPO ÉTNICO” EN LUGAR DE “RAZA” La palabra raza se utilizaba en Zoología para referirse a los grupos en los que se subdividen las especies (subespecies). En los seres humanos se empleó para diferenciar caracteres biológicos visibles, como color de la piel y variaciones morfométricas e, incluso, la propia identidad, aunque luego se fue ampliando para tratar de incluir también los genes. Aunque, a lo largo del tiempo, ha habido grandes discusiones entre antropólogos, biólogos, genetistas, evolucionistas, psicólogos, zoólogos, y otros muchos científi cos e intelectuales, no se ha llegado a alcanzar una defi nición conceptual. Y mucho menos tras la “conceptualización” (perversa) de la palabra raza que quedó patente en los años 40 del siglo pasado y después de la Segunda Guerra Mundial. Es más, ni tras la secuenciación del genoma humano se ha llegado a un acuerdo entre los genetistas moleculares que han discutido este aspecto. Por todo esto, hemos preferido utilizar el término “grupo étnico”, no porque consideremos que sea el más adecuado (tam- bién existe controversia en su signifi cado, que para algunos sólo hace referencia a los aspectos culturales), sino porque creemos que puede tener menos connotaciones peyorativas. 50 17,95 2,09 40,47 6,48 0,51 3,41 29,08 0 Ne gr a Or ien tal Gi tan a Ár ab e Hi nd ú Ind io- am eri ca na Ot ra Porcentaje 10 20 30 40 ETNIAS 0,94 0,92 0,71 0,00 1,05 1,32 0,00 0,00 0,59 0 Bla nc a a ut óc to na Bla nc a e xtr an jer a Ne gr a Or ien ta l Gi ta na Ár ab e Hi nd ú Ind io- am er ica na Ot ra Porcentaje 1 2 3 4 ETNIAS BL AN CA A UT ÓC TO NA BL AN CA EX TR AN JE RA Nº Casos 299 31.815 19 2.059 3 421 0 49 10 949 2 152 0 12 0 80 4 682Total RN con DC NE GR A OR IEN TA L GI TA NA ÁR AB E HI ND Ú IN DI O- AM ER IC AN A OT RA 7,53 30,74 GRÁFICA 9 DISTRIBUCIÓN DE LOS NIÑOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS POR GRUPO ÉTNICO (EXCLUYENDO BLANCO) GRÁFICA 10 PORCENTAJE DE SÍNDROMES AUTOSÓMICOS DOMINANTES EN LOS DIFERENTES GRUPOS ÉTNICOS 30 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO-EPIDEMOLÓGICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC: DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS de la base de datos “On-line Mendelian Inheritance in Man”, en Julio de 2010)6, seguida por el número de casos registrados y su frecuencia por cada 10.000 nacimientos de nuestra población. En las Tablas 4 y 5 se incluyen los síndromes autosómicos dominantes (Tabla 4), y autosómicos recesivos (Tabla 5); en la Tabla 6, los síndromes que hemos denominado como de otras etiologías génicas, que engloba los de herencia ligada al cromosoma X, los de secuencias repetitivas de ADN, y los de causa génica de tipo no bien determinado. La Tabla 7, contiene los casos en los que se ha podido realizar un diagnóstico de síndromes de microdeleción, imprinting o disomía uniparental. El año pasado esta tabla incluía 97 casos (0,394 por 10.000 nacimientos) y este año se han añadido 8 casos más (105 casos), lo que supone una frecuencia de 0,41 por 10.000. Este incremento está relacionado con la disponibilidad y posibilidades de aplicación de las técnicas moleculares. La Tabla 8, muestra síndromes clínicos bien defi nidos, pero cuya etiología no se conoce. Son, por tanto, de causa desconocida, pero se diferencian del resto de niños en los que no se conocen las causas, en que constituyen entidades clínicamente reconocibles. Por último, en la Tabla 9 se muestran las embriofetopatías. Es de destacar que, durante el año 2009, se han 10 0,76 0,73 0,71 1,32 0,00 0,00 1,32 0 Bla nc a a ut óc to na Bla nc a e xtr an jer a Ne gr a Or ien tal Gi tan a Ár ab e Hi nd ú Ind io- am eri ca na Ot ra Porcentaje 2 4 6 8 ETNIAS BL AN CA A UT ÓC TO NA BL AN CA EX TR AN JER A Nº Casos 242 31.815 15 2.059 3 421 1 49 46 949 2 152 0 12 0 80 9 682Total RN con DC NE GR A OR IEN TA L GI TA NA ÁR AB E HI ND Ú IN DI O- AM ER IC AN A OT RA 2,04 4,85 30,74 ETNIAS BL AN CA A UT ÓC TO NA BL AN CA EX TR AN JER A Numéricos 2.593 181 155 59 33 1 4 2 66 17 0 1 0 4 0 68 1Estructurales NE GR A OR IEN TA L GI TA NA ÁR AB E HI ND Ú IN DI O- AM ER IC AN A OT RA 31.815 2.059 421 49 949 152 12 80 682Total RN con DC 0 Bla nc a a ut óc to na Bla nc a e xtr an jer a Ne gr a Or ien tal Gi tan a Ár ab e Hi nd ú Ind io- am eri ca na Ot ra Porcentaje 3 6 9 12 8,16 6,95 0,53 0,00 0,00 0,00 0,15 11,18 8,33 5,00 9,97 7,53 8,15 0,57 0,44 0,24 4,08 7,84 Numéricos Estructurales 20,90 17,91 46,43 30,74 25 8,73 0 Bla nc a a ut óc to na Bla nc a e xtr an jer a Ne gr a Or ien tal Gi tan a Ár ab e Hi nd ú Ind io- am eri ca na Ot ra Porcentaje 5 10 15 20 ETNIAS BL AN CA A UT ÓC TO NA BL AN CA EX TR AN JER A Nº Casos 2.779 31.815 166 2.059 34 421 6 49 71 949 17 152 1 12 4 80 69 682Total RN con DC NE GR A OR IEN TA L GI TA NA ÁR AB E HI ND Ú IN DI O- AM ER IC AN A OT RA 12,24 7,48 11,18 8,33 5,00 10,12 8,06 8,08 46,43 GRÁFICA 11 PORCENTAJE DE SÍNDROMES AUTOSÓMICOS RECESIVOS EN LOS DIFERENTES GRUPOS ÉTNICOS GRÁFICA 13 PORCENTAJE DE SÍNDROMES CROMOSÓMICOS EN LOS DIFERENTES GRUPOS ÉTNICOS GRÁFICA 12 PORCENTAJE DE SÍNDROMES CROMOSÓMICOS EN LOS DIFERENTES GRUPOS ÉTNICOS 31Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO-EPIDEMOLÓGICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC: DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS Poliquistosis renal del adulto ............................................. 3 0,012 Síndrome de Freeman-Sheldon (Artrogriposis distal DA2A) 3 0,012 Síndrome de Hay-Wells ..................................................... 3 0,012 Síndrome de Kingston....................................................... 3 0,012 Síndrome de Stickler tipo no determinado......................... 3 0,012 Síndrome de Van Der Woude............................................ 3 0,012 Braquidactilia tipo A-1 ...................................................... 2 0,008 Disostosis espóndilo-costal ................................................ 2 0,008 Epidermolisis bullosa simple .............................................. 2 0,008 Síndrome de microftalmía-catarata ................................... 2 0,008 Síndrome de Noonan con mutación en gen PTPN11.......... 2 0,008 Síndrome de Waardenburg tipo I ...................................... 2 0,008 Síndrome MMT (Feingold) (microcefalia, fístula traqueoesofágica y alteraciones de manos) .................... 2 0,008 Acrocéfalo-sindactilia dominante de tipo no determinado. 1 0,004 Adisplasia urogenital......................................................... 1 0,004 Albinoidismo..................................................................... 1 0,004 Atelosteogénesis tipo I ...................................................... 1 0,004 Branquio-oto displasia....................................................... 1 0,004 Deficiencia de adenosina deaminasa (ADA) ....................... 1 0,004 Discondrosteosis de Leri-Weill ........................................... 1 0,004 Displasia de Kniest ............................................................ 1 0,004 T-I:16p13.3-p13.12; T-II:4q21-q23 17p13.1 3q27 -- T-I:12q13.11-q13.2; T-II:1p21; T-III:6p21.3 I:1q32-q41; II:1p34 2q33-q35; 5p13.3-p13.2 8q22.1 T-1:8q24; T-2:12q13; 17q12-q21; 17q11-qter T-1:16p13.3; T-2:14q23; T-3:-; T-4:22q11.2-q13.1 12p24.1 2q35 2p24.1 -- 10q11.2; 22q13.31 -- I:3p14.3 2:1q31; 3:14q23 20q13.11 Ypter-p11.2; Xpter-p22.32 12q13.11-q13.2 Acondroplasia .................................................................. 56 0,219 Síndrome de Crouzon ...................................................... 24 0,094 Síndrome de Apert ........................................................... 20 0,078 Síndrome de Treacher-Collins............................................ 18 0,070 Síndrome de Adams-Oliver ............................................... 14 0,055 Disostosis cleido-craneal.................................................... 11 0,043 Displasia tanatofórica tipo I sin estudio molecular ............. 10 0,039 Síndrome de Townes-Bröcks ............................................ 10 0,039 Enanismo campomélico ................................................... 9 0,035 Esclerosis tuberosa (Enfermedad de Bourneville) ............... 9 0,035 Síndrome de Waardenburg tipo no determinado .............. 9 0,035 Displasia tanatofórica de tipo no determinado .................. 8 0,031 Osteogénesis imperfecta tipo I (dominante)....................... 7 0,027 Síndrome de Pfeiffer sin estudio molecular........................ 7 0,027 Artrogriposis múltiple distal tipo II-A (Síndrome de Gordon-camptodactilia, paladar hendido y pie zambo)... 5 0,020 Braquidactilia tipo C.......................................................... 5 0,020 Síndrome de Beals ............................................................ 5 0,020 Síndrome de blefarofimosis, blefaroptosis y epicantus ....... 5 0,020 Síndrome de Greig............................................................ 5 0,020 Síndrome de Holt-Oram.................................................... 5 0,020 Síndrome de Noonan........................................................ 5 0,020 Displasia tanatofórica tipo II sin estudio molecular............. 4 0,016 Osteogénesis imperfecta dominante tipo no determinado. 4 0,016 Síndrome de Marfan (aracnodactilia)................................. 4 0,016 Síndrome de Saethre-Chotzen .......................................... 4 0,016 Acondrogénesis tipo II....................................................... 3 0,012 Braquidactilia tipo B .......................................................... 3 0,012 Displasia espóndilo-epifisaria dominante ........................... 3 0,012 Neurofibromatosis de Von Recklinghausen........................ 3 0,012 Osteogénesis imperfecta dominante tipo II A .................... 3 0,012 4p16.3 10q26 10q26 5q32-q33.1 -- 6p21 4p16.3 16q12.1 17q24.3-q25.1 9q34; 16p13.3 I:2q35; IIA:3p14.1-p12.3; IIB:1p21-p13.3; IIC:8p23; IID:8q11; IIE:22q13; III:2q35; IV:20q13.2-q13.2; IVC:22q13 4p16.3 7q22.1; 17q21.31-q22 8p11.2-p11.1; 10q26 -- 20q11.2 5q23-q31 T-1:3q23 7p13 12q24.1 1:12q24.1; 3:12p12.1; 4:2p22-p21; 5:3p25; 6:1p13.2 4p16.3 7q22.1; 17q21.31-q22 15q21.1 7p21; 10q26 12q13.11-q13.2 1:9q22; 2:17q22 12q13.11-q13.2 17q11.2 7q22.1; 17q21.31-q22 Localización cromosómica del gen (OMIM) Nº Por 10.000 TABLA 4 SÍNDROMES AUTOSÓMICOS DOMINANTES POR 10.000 RN (1980-2009) (Sigue) 32 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO-EPIDEMOLÓGICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC: DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS diagnosticado 5 casos producidos por diabetes crónica materna, un caso por ingestión materna del alcohol, uno por exposición prenatal a ácido valproico, otro por tratamiento materno combinado de antiepilépticos más benzodiacepinas, y un caso más por tratamiento materno con carbimazol. Algunos de estos casos podrían haberse prevenido, como los causados por el alcohol, así como el expuesto a carbimazol, si en su lugar se hubiera utilizado propiltiouracilo durante el embarazo, y los debidos a la sífi lis, toxoplasma, hipertermia, mediante una buena información sobre las medidas preventivas y un tratamiento precoz. La Tabla 10, agrupa los síndromes por su nombre genérico. Esto es útil porque hay síndromes que clínicamente son iguales o muy parecidos en todos los niños afectados pero tienen una etiología genética Displasia tanatofórica tipo I con mutación K650E (correspondiente a displasia tanatofórica tipo II) ......................... 1 0,004 Displasia tanatofórica tipo I con mutación R248C ......................... 1 0,004 Enfermedad de Rendu-Osler tipo 2 ............................................... 1 0,004 Epidermolisis bullosa autosómica dominante de tipo no determinado 1 0,004 Epidermolisis bullosa simple tipo II (Koebner)................................. 1 0,004 Eritrodermia ictiosiforme congénita bullosa ................................... 1 0,004 Ictiosis vulgar o simple .................................................................. 1 0,004 Linfedema hereditario tipo IA (Enfermedad de Milroy)................... 1 0,004 Pseudoartrosis de clavícula ............................................................ 1 0,004 Síndrome branquio-óculo-facial .................................................... 1 0,004 Síndrome branquio-oto-renal ........................................................ 1 0,004 Síndrome cardio-facio-cutáneo (CFC) ............................................ 1 0,004 Síndrome de Aase......................................................................... 1 0,004 Síndrome de afalangia, sindactilia, metatarsiano extra, estatura corta, microcef., inteligencia en el límite (descrito por Martínez-Frías) .. 1 0,004 Síndrome de aniridia ..................................................................... 1 0,004 Síndrome de aniridia-plus.............................................................. 1 0,004 Síndrome de Apert con mutación en gen FGFR2 ........................... 1 0,004 Síndrome de displasia frontonasal con displasia ectodérmica, autosómico dominante .............................................................. 1 0,004 Síndrome de ectrodactilia + alteraciones ectodérmicas, de tipo no determinado, autosómico dominante......................................... 1 0,004 Síndrome de ectrodactilia-aplasia de peroné/cúbito....................... 1 0,004 Síndrome de EEC tipo 3 con mutación en gen TP63...................... 1 0,004 Síndrome de exostosis múltiples tipo no determinado ................... 1 0,004 Síndrome de hipercalcemia hipocalciúrica benigna familiar............ 1 0,004 Síndrome de Klein-Waardenburg .................................................. 1 0,004 Síndrome de Laurin-Sandrow........................................................ 1 0,004 Síndrome de mano-pie-genital ...................................................... 1 0,004 Síndrome de Muenke.................................................................... 1 0,004 Síndrome de paquioniquia ............................................................ 1 0,004 Síndrome de Proteus..................................................................... 1 0,004 Síndrome de pterigium poplíteo.................................................... 1 0,004 Síndrome de Sorsby ...................................................................... 1 0,004 Síndrome descrito por Majewski (ectrodactilia + aplasia de tibia)... 1 0,004 Síndrome EEC tipo no determinado .............................................. 1 0,004 Triada de Currarino....................................................................... 1 0,004 TOTAL DE SÍNDROMES AUTOSÓMICOS DOMINANTES 352 1,375 T: Tipo *: Herencia autosómica de tipo no determinado. 4p16.3 4p16.3 12q11-q14 -- 12q13; 17q12-q21 12q13; 17q21-q22 1q21 5q35.3 -- 6p24 1:8q13.3; 2:19q13.3 7q34; 12p12.1; 15q21; 19p13.3 19q13.2 -- 11p13 -- 10q26 -- -- -- 3q27 T-I:8q24.11-q24.13; T-II:11p12-p11; T-III*:19p T-I:3q13.3-q21; T-II:19p13.3; T-III:19q13 2q35 14q13 7p15-p14.2 4p16.3 T-1,T-2:12q13; 17q12.q21 10q23.31 1q32-q41 22q12.1-q13.2 1:1q42.2-q43; 2:6q14.1; 3:17p13.3-p13.1 T-1:7q11.2-q21.3; T-3*:3q27 7q36 Localización cromosómica del gen (OMIM) Nº Por 10.000 TABLA 4 (Continuación) SÍNDROMES AUTOSÓMICOS DOMINANTES POR 10.000 RN (1980-2009) 33Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO-EPIDEMOLÓGICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC: DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS Síndrome adrenogenital ........................................... 43 0,168 Poliquistosis renal infantil .......................................... 29 0,113 Síndrome de Meckel-Gruber ..................................... Síndrome de Smith-Lemli-Opitz................................. 13 0,051 Síndrome de cerebro-hepato-renal (Zellweger) .......... Síndrome de Ellis Van Creveld ................................... 9 0,035 Síndrome de Jeune................................................... 9 0,035 Síndrome de Walker-Warburg .................................. 9 0,035 Ictiosis lamelar (bebé colodión) con herencia AR ........ 8 0,031 Síndrome de Fraser (Criptoftalmos) ........................... 8 0,031 Albinismo recesivo óculo cutáneo tipo no determinado Fibrosis quística (mucoviscidosis)................................ 7 0,027 Disostosis espóndilo-torácica (Jarcho Levin)................ 6 0,023 Hipoquinesia inespecífica autosómica recesiva ........... 6 0,023 Trombocitopenia con aplasia radial (TAR) .................. 6 0,023 Epidermolisis bullosa recesiva tipo no determinado .... 5 0,020 Síndrome de Casamassima ....................................... 5 0,020 Síndrome oro-facio-digital tipo II (Möhr) .................... 5 0,020 Condrodisplasia punctata rizomélica recesiva............. 4 0,016 Displasia mesomélica tipo Langer .............................. 4 0,016 Epidermolisis bullosa tipo III (distrófica) recesiva, subtipo no determinado ........................................ 4 0,016 Hipoplasia pontocerebelosa tipo I.............................. 4 0,016 Síndrome de Carmi (epidermolisis bullosa tipo II + atresia pilórica ) ................................................... 4 0,016 Síndrome de costilla corta-polidactilia tipo no determinado ......................................................... 4 0,016 Síndrome de Werdnig-Hoffmann autosómico recesivo 4 0,016 Enanismo diastrófico ................................................ 3 0,012 Epidermolisis bullosa tipo II (de la unión), subtipo no determinado ......................................................... 3 0,012 Gangliosidosis GM1.................................................. 3 0,012 Hipofosfatasia .......................................................... 3 0,012 Ictiosis eritrodérmica no bullosa autosómica recesiva.. 3 0,012 Ictiosis recesiva de tipo no determinado..................... Síndrome CDG (Defecto congénito de glicosilación) tipo no determinado........................... 3 0,012 Síndrome de Peters-Plus............................................ 3 0,012 Acidemia metilmalónica............................................ 2 0,008 6p21.3 6p21.1-p12 T-1:17q23; T-2*:11q13; T-3*:8q21.13-q22.1; T-4:12q21.3; T-5:16q12.2; T-6:4p15.3 11q12-q13 1q22; 1p36.2; 1p36.32; 2p15; 6q23-q24; 7q21-q22; 12p13.3; 22q11.21 4p16 15q13 9q31; 9q34.1; 19q13.3; 14q24.3; 22q12.3-q13.1 14q11.2 4q21; 13q13.3 T-I:11q14-q21; T-II:15q11.2-q12;16q24.3; T-III:9p23; T-IV:5p13.3 7q31.2; 19q13.1 T1:19q13 4p16.2; 11p11.2-p11.1 1q21.1 -- -- -- T-1:6q22-q24; T-2:1q42; T-3*:2q31 Ypter-p11.2; Xpter-p22.32 1:3p21.3;11q22-q23; 2:-- 14q32 2q31.1; 17q11-qter -- 5q12.2-q13.3 5q32-q33.1 18q11.2;17q11-qter;1q32;1q25-q31;10q24.3;2q31.1 I,II,III:3p21.33 1p36.1-p34 I:14q11.2; 17p13.1 I:14q11.2; II:2q34; III:19p13.12; IV:14q11.2,17p13.1; V:17p13.2-p13.1 1A:16p13.3-p13.2; 1B:15q22-qter; 1C:1p22.3; 1D:3q27; 1E:20q13.13; 1F:17p13.1-p12; 1G:22q13.33; 1H:11pter-p15.5; 1I:9q22; 1J:11q23.3; 1K:16p13.3; 1L:11q23; 1M:9q34.11; 1N:15q15.1,3p21.1; 2A:14q21; 2B:2p13-p12; 2C:11p11.2; 2D:9p13; 2E:16p; 2F:6q15; 2G:17q25.1; 2H:16q22.1 13q12.3 6p21 Localización cromosómica del gen (OMIM) Nº Por 10.000 Anemia de Fanconi tipo no determinado................... 2 0,008 T-A:16q24.3; T-B:Xp22.31; T-C:9q22.3; T-D1:13q12.3; T-D2:3p25.3; T-E*:6p22-p21; T-F*:11p15; T-G*:9p13; T-I:15q25-q26; T-J:17q22; T-L:2p16.1; T-M:14q21.3; T-N:16p12; T-O:17q21-q24 17 0,066 9 0,035 7 0,027 3 0,012 TABLA 5 SÍNDROMES AUTOSÓMICOS RECESIVOS POR 10.000 RN (1980-2009) (Sigue) 34 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO-EPIDEMOLÓGICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC: DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS Mucopolisacaridosis tipo IH (Hurler)............................................... 2 0,008 Osteogénesis imperfecta tipo II B autosómica Recesiva................... 2 0,008 Síndrome acrocallosal ................................................................... 2 0,008 Síndrome C (trigonocefalia de Opitz)............................................. 2 0,008 Síndrome de Bowen-Conradi ........................................................ 2 0,008 Síndrome de costilla corta-polidactilia descrito por Martínez-Frías ... 2 0,008 Síndrome de Fanconi (Pancitopenia) .............................................. 2 0,008 Síndrome de Kartagener............................................................... 2 0,008 Síndrome de Martínez-Frías (fístula traqueoesofágica, anomalías ... gastrointestinales, hipospadias y retraso crecimiento intrauterino) 2 0,008 Síndrome de Neu-Laxova .............................................................. 2 0,008 Síndrome de persist. deriv. müllerianos, linfangiectasia, fallo hepático, polidactilia postaxial, anom. renales y craneofaciales ... 2 0,008 Síndrome de Robinow autosómico recesivo................................... 2 0,008 Síndrome de Saldino-Noonan ....................................................... 2 0,008 Síndrome descrito por Cumming................................................... 2 0,008 Acidemia propiónica..................................................................... 1 0,004 Acidosis láctica ............................................................................. 1 0,004 Acondrogénesis tipo I-A................................................................ 1 0,004 Defecto congénito de glicosilación tipo Ij....................................... 1 0,004 Dermopatía restrictiva de tipo no determinado Autosómica Recesiva 1 0,004 Displasia cifomélica....................................................................... 1 0,004 Displasia ectodérmica recesiva de tipo no determinado .................. 1 0,004 Distrofia cerebro-muscular de Fukuyama ....................................... 1 0,004 Enfermedad de Gaucher (Glicoesfingolipidosis).............................. 1 0,004 Enfermedad de Niemann-Pick ....................................................... 1 0,004 Epidermolisis bullosa distrófica tipo Hallopeau-Siemens.................. 1 0,004 Epilepsia dependiente de piridoxina............................................... 1 0,004 Fibrocondrogénesis....................................................................... 1 0,004 Glicogenosis tipo II (Enfermedad de Pompe) .................................. 1 0,004 Hipoplasia pulmonar primaria autosómica recesiva ........................ 1 0,004 Histiocitosis recesiva (Enfermedad de Letterer-Siwe) ....................... 1 0,004 Ictiosis tipo feto arlequin............................................................... 1 0,004 Miopatía centrotubular................................................................. 1 0,004 Mucolipidosis tipo II (Enfermedad de Leroy) ................................... 1 0,004 Síndrome COFS (cerebro-óculo-facio-esquelético) .......................... 1 0,004 Síndrome de «cartilague-hair hypoplasia» (McKusick) .................... 1 0,004 Síndrome de Aicardi-Goutieres 4................................................... 1 0,004 Síndrome de atresia intestinal tipo Apple-Peel, anomalías oculares y microcefalia............................................................................... 1 0,004 Síndrome de Bartsocas-Papas (Pterigium poplíteo recesivo letal) ..... 1 0,004 4p16.3 3p22 7p13 3q13.13 12p13.3 -- 16q24.3 9p21-p13 -- -- -- 9q22 -- -- 3q21-q2; 13q32 2p11.2 14q31-q32 11q23.3 -- -- -- 9q31 I,II,III:1q21 A,B:11p15.4-p15.1; C1:18q11-q12; C2:14q24.3 3p21.3; 11q22-q23 5q31 -- 17q25.2-q25.3 -- -- 2q34 -- 12q23.3 I:10q11; *II:19q13.2-q13.3; *IV:19q13.2-q13.3 9p21-p12 19p13.13 -- -- Localización cromosómica del gen (OMIM) Nº Por 10.000 Disostosis espondilocostal recesiva de tipo no determinado............ 2 0,008 Hiperglicinemia no cetónica .......................................................... 2 0,008 Leprechaunismo........................................................................... 2 0,008 Miopatía nemalínica autosómica recesiva ...................................... 2 0,008 Miopatía por desproporción de fibras autosómica recesiva............. 2 0,008 I:19q13; II:15q26.1; III:7p22 16q24; 9p22; 3p21.2-p21.1 19p13.2 2q22 1q42.1 Síndrome de Carpenter ................................................................ 1 0,004 Síndrome de Dyggve-Melchior-Clausen / Smith-McCort.................... 1 0,004 Síndrome de esclerocórnea, hipertelorismo, sindactilia y genitales ambiguos ................................................................. 1 0,004 Síndrome de Fryns ........................................................................ 1 0,004 Síndrome de Johanson-Blizzard..................................................... 1 0,004 Síndrome de Joubert-Boltshauser .................................................. 1 0,004 6p11 18q12-q21.1 -- -- 15q15-q21.1 I:9q34.3; II:11p12-q13.3; III:6q23.3; IV:2q13; V:12q21.32; VI:8q21.13-q22.1; VII:16q12.2; VIII:3q11.2; IX:4p15.3 TABLA 5 (Continuación) SÍNDROMES AUTOSÓMICOS RECESIVOS POR 10.000 RN (1980-2009) (Sigue) 35Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO-EPIDEMOLÓGICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC: DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS heterogénea, o viceversa (Cuadro 5). Además, porque en las tablas anteriores cada tipo de síndrome se ha incluido según su modo de herencia y, por tanto, en diferentes tablas. Sin embargo, puede interesar conocer la frecuencia global de los síndromes de cada grupo porque, aunque sean distintos causalmente, éstos tienen los mismos, o muy parecidos problemas clínicos, incluyendo una importante discapacidad y, en algunos, dependencia de por vida. Por ello, puesto que los recursos para atender sus necesidades van a ser los mismos, es importante conocer el tamaño de cada grupo. En la Tabla 10 se observa que la mayoría de los grupos (sobre todo los más frecuentes), mantienen el orden de frecuencia observado en el Boletín anterior5, pero la identifi cación de alguno más en los distintos grupos, induce algunos pequeños cambios en el orden de la lista. 4. Análisis por sistemas afectados En la Tabla 11, se muestran el total de niños con defectos congénitos del ECEMC distribuidos por área o sistema orgánico afectados, y por tres periodos de tiempo. Los distintos sistemas/áreas han sido ordenados por frecuencia decreciente según los datos registrados en el periodo basal (1980-1985) de la frecuencia en nuestro país. De esta forma se pueden determinar cuáles son los sistemas más afectados y, en su caso, el efecto del diagnóstico prenatal seguido de una IVE en cada uno. Según se observa en la tabla sólo en el sistema músculo-esquelético, y en el sistema nervioso se aprecia una tendencia porcentual descendente a lo largo del tiempo, aunque en el sistema nervioso es más clara entre los valores de los dos últimos periodos de tiempo. Por otro lado, ya se mide un incremento progresivo (en porcentaje) en el sistema reproductor, circulatorio, excretor y metabolismo y endocrino; mientras que en el respiratorio es menos marcada. Estas variaciones entre sistemas tienen diferentes causas, como por ejemplo: a) Que a lo largo del tiempo, han evolucionado las posibilidades de su diagnóstico al nacimiento. Esto supone un incremento de identifi cación y, por tanto, un aumento de la frecuencia de su registro (como las cardiopatías). b) Que en el ECEMC, han ido aumentando las posibilidades diagnósticas y el seguimiento de algunos casos. Esto implica registrar ciertas alteraciones que no son detectables durante los tres primeros días de vida (como las respiratorias, las del metabolismo y del excretor). c) Que desde el inicio del ECEMC, se han ido generalizando las posibilidades diagnósticas a todas las comunidades autónomas, y por tanto el incremento progresivo de su detección. d) Que al aumentar, y generalizarse las técnicas de detección prenatal, hay un mayor efecto de las IVEs. Esto está produciendo que disminuya la frecuencia al nacimiento. Por tanto, en aquellos defectos que mostraban incremento en su diagnóstico al nacimiento, Síndrome de Netherton ........................................................ 1 0,004 Síndrome de Oberklaid-Danks............................................... 1 0,004 Síndrome de Ritscher-Schinzel............................................... 1 0,004 Síndrome de Rogers (atresia de esófago+anoftalmía) ............. 1 0,004 Síndrome de Schwartz-Jampel .............................................. 1 0,004 Síndrome de Shwachman ..................................................... 1 0,004 Síndrome hidroletalus........................................................... 1 0,004 Síndrome micro.................................................................... 1 0,004 5q32 3q13.13 -- 3q26.3-q27 1p36.1 7q11 11q24.2 2q21.3 TOTAL DE SÍNDROMES AUTOSÓMICOS RECESIVOS 336 1,312 T: Tipo *: Herencia autosómica de tipo no determinado. Localización cromosómica del gen (OMIM) Nº Por 10.000 Síndrome de Kaufman-McKusick - Hidrometrocolpos - polidactilia 1 0,004 Síndrome de Larsen (autosómico recesivo)............................. 1 0,004 Síndrome de Mulibrey .......................................................... 1 0,004 20p12 -- 17q22-q23 TABLA 5 (Continuación) SÍNDROMES AUTOSÓMICOS RECESIVOS POR 10.000 RN (1980-2009) 36 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO-EPIDEMOLÓGICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC: DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS Condrodisplasia de tipo no determinado ..................................................... Síndrome de Brachmann-De Lange............................................................. Distrofia miotónica congénita (Steinert) ....................................................... Osteogénesis imperfecta tipo II (modo de herencia no determinado).............. Síndrome de Klippel-Trenaunay-Weber ....................................................... Ictiosis lamelar (bebé colodión) con modo de herencia no determinado.......... Incontinencia pigmentaria.......................................................................... Osteogénesis imperfecta no letal de tipo no determinado............................. Epidermolisis bullosa de tipo no determinado .............................................. Osteogénesis imperfecta tipo no determinado ...................................... Acrocéfalo-sindactilia de tipo no determinado.............................................. Ictiosis de tipo no determinado (modo de herencia no determinado).............. Albinismo tipo no determinado .................................................................. Síndrome de Cayler con región 22q11.2 no estudiada.................................. Artrogriposis múltiple distal ................................................................ Síndrome de Larsen (modo de herencia no determinado).............................. Síndrome de Opitz-GBBB........................................................................... Condrodistrofia punteada 2 ligada a X dominante (S. de Conradi-Hünermann) Displasia ectodérmica tipo no determinado.................................................. Distrofia muscular de tipo no determinado .................................................. Síndrome de Aicardi .................................................................................. Síndrome de defectos severos de miembros y alteraciones de la segmentación Condrodisplasia punctata tipo no determinado............................................ Displasia espóndilo-epifisaria de tipo no determinado................................... Síndrome de Goltz .................................................................................... Síndrome miopático no definido................................................................. Síndrome oro-facio-digital I ........................................................................ Asociación Phaces (Síndrome de Pascual-Castroviejo) ................................... Defecto del tubo neural ligado a X recesivo ................................................. Disostosis acrofacial tipo no determinado .................................................... Displasia ectodérmica hipohidrótica ligada a X recesiva ................................. Displasia espóndilo-epi-metafisaria de tipo no determinado .......................... Enanismo mesomélico de tipo no determinado............................................ Osteogénesis imperfecta tipo III (modo de herencia no determinado) ............. Síndrome de Kabuki «Make-up» ................................................................ Síndrome de Nager ................................................................................... Síndrome de Simpson-Golabi-Behmel ......................................................... Síndrome óculo-cerebro-renal (Lowe).......................................................... Síndrome pterigium múltiple letal ............................................................... Condrodisplasia punctata con calcificaciones intravasculares ligado a X recesivo Condrodisplasia punctata ligada a X recesiva ............................................... Defecto en la cadena respiratoria mitocondrial............................................. Déficit de proteína C ................................................................................. Disostosis frontonasal acromélica................................................................ Displasia craneotelenfálica.......................................................................... Displasia metatrópica de tipo no determinado ............................................. Enanismo de las clavículas en manillar (Kozlowski)........................................ Enfermedad de depósito lipídico de tipo no determinado.............................. Epidermolisis bullosa tipo III (distrófica) (modo de herencia no determinado), subtipo no determinado.......................................................................... Ictiosis eritrodérmica de tipo no determinado............................................... Ictiosis eritrodérmica no bullosa con herencia no determinada....................... Insensibilidad parcial a los andrógenos ........................................................ -- I:5p13.1; II:Xp11.22-p11.21; III:10q25 19q13.2-q13.3 7q22.1; 17q21.31-q22; 3p22 8q22.3 -- Xq28 7q22.1; 17q21.31-q22 -- 1p34; 3p22; 3p24.1-p22; 7q22.1; 17q21.31-q22 -- -- -- -- I:9p13.2-p13.1; II:9p13.2-p13.1,11p15.5,17p13.1 2:3p14.3 22q11.2; Xp22 Xp11.23-p11.22 -- -- Xp22 -- -- -- Xp11.23 -- Xp22.3-p22.2 -- -- -- Xq12-q13.1 -- -- 7q22.1; 17q21.31-q22 -- 9q32 T-1:Xq26; T-2:Xp22; Xp22.3-p22.2 Xq26.1 2q33-q34,2q24-q32 -- Xp22.3 -- 2q13-q14 -- -- -- -- -- 3p21.3; 11q22-q23 -- -- Xq11.q12 80 21 19 19 19 16 12 12 10 10 9 9 7 7 5 5 5 4 4 4 4 4 3 3 3 3 3 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 2 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0,312 0,082 0,074 0,074 0,074 0,062 0,047 0,047 0,039 0,039 0,035 0,035 0,027 0,027 0,020 0,020 0,020 0,016 0,016 0,016 0,016 0,016 0,012 0,012 0,012 0,012 0,012 0,008 0,008 0,008 0,008 0,008 0,008 0,008 0,008 0,008 0,008 0,008 0,008 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 Localización cromosómica del gen (OMIM) Nº Por 10.000 TABLA 6 SÍNDROMES CON OTRAS ETIOLOGÍAS GÉNICAS (*) POR 10.000 RN (1980-2009) (Sigue) 37Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO-EPIDEMOLÓGICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC: DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS Síndrome de Wiedemann-Beckwith ........................................... 7 37 0,144 Espectro velo-cardio-facial (Total) ............................................... 27 30* 0,117 - con microdeleción en la región 22q11.2 .................................. 23 23** 0,090 - con estudio de la microdeleción negativo................................. 4 4 0,016 - sin estudio de la microdeleción ................................................ 0 3 0,012 Síndrome de Rubinstein-Taybi .................................................... 1 13 0,051 Síndrome de Prader-Willi............................................................ 12 12 0,047 Síndrome de Miller-Dieker.......................................................... 5 5 0,020 Síndrome de Werdnig-Hoffmann con mutación o deleción en 5q 3 3 0,012 Síndrome de Williams con microdeleción 7q .............................. 2 2 0,008 Deleción del gen RPH3AL y LIS1 ................................................. 1 1 0,004 Síndrome de Cayler con microdeleción en región 22q11.2 ......... 1 1 0,004 Síndrome trico-rino-falángico tipo II (Langer-Giedion)................. 0 1 0,004 11p15.5; 5q35 22q11.2 -- -- 16p13.3; 22q13 15q11-q13; 15q12 17p13.3 5q12.2-q13.3 7q11.23 17p13.3 22q11 8q24.11-q24.13 TOTAL DE SÍNDROMES DE GEN CONTIGUO-MICRODELECIÓN, 59 105 0,410 DISOMÍA UNIPARENTAL O IMPRINTING GENÓMICO T: Tipo *: Total de casos con Espectro velo-cardio-facial (incluye los tres grupos siguientes). **: 17 casos estudiados con Sonda D22S75; 1 caso estudiado con Sonda D22S75 y D22S944; 1 caso estudiado con Sonda D22S75 y TUPLE 1; 1 caso estudiado con Sonda TUPLE1; 3 casos sin especificar el tipo de sonda empleada. Localización cromosómica del gen (OMIM) Nº Con estudio molecular Por 10.000 TABLA 7 SÍNDROMES DE GEN CONTIGUO-MICRODELECIÓN, DISOMÍA UNIPARENTAL O IMPRINTING GENÓMICO POR 10.000 RN (1980-2009) Melanosis neurocutánea.......................................................... Miopatía miotubular................................................................ Osteogénesis imperfecta de tipo no determinado con mutación GLY1046SER......................................................... Pseudohermafroditismo masculino por resistencia periférica a los andrógenos ........................................................................ Síndrome de Aarskog .............................................................. Síndrome de Cayler sin microdeleción en región 22q11.2 ........... Síndrome de Coffin-Siris .......................................................... Síndrome de cutis laxa tipo no determinado .............................. Síndrome de Desmons (eritroqueratoderma ictiosiforme atípico con sordera) tipo no determinado................................ Síndrome de desorganización................................................... Síndrome de Ehlers-Danlos tipo no determinado........................ Síndrome de Gollop ................................................................ Síndrome de Hallermann-Streiff................................................ Síndrome de Parkes-Weber ...................................................... Síndrome de Robinow (modo de herencia no determinado)........ Síndrome de Silver-Russell ........................................................ Síndrome de VATER+Hidrocefalia ............................................. Síndrome del pulgar aducto (modo de herencia no determinado) Síndrome FG........................................................................... Síndrome oro-facio-digital tipo no determinado......................... Síndrome oto-palato-digital tipo I.............................................. Síndrome pterigium múltiple no letal ........................................ Variante de síndrome de Adams-Oliver ..................................... -- 1:Xq28; 2:19p13.2,12q21,3p25.3; 3:2q14 17q21.31-q22 -- Xp11.21 -- -- I:5q23.3-q31.2; 11q13; 14q32.1; IIA:12q24.3; IIB:17q35.3; 3:7q11.2; 14q32.1 -- -- I:17q21.31-q22;9q34.2-q34.3;2q31; II:9q34.2-q34.3; III: 6p21.3;2q31; IV:2q31; VI:1p36.3-p36.2; VII:5q23; 17q21.31-q22;7q22.1; VIII:12p13 -- 6q21-q23.2 5q13.3 1:-; 2:9q22 7p11.2; 11p15.5 10q23.31 -- 1:Xq13; 2:Xq28; 3,5:Xp22.3; 4:Xp11.4 -- Xq28 1:2q33-q34 -- 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 0,004 TOTAL DE SÍNDROMES CON OTRAS ETIOLOGÍAS GÉNICAS 360 1,406 T: Tipo *: Herencia ligada al cromosoma X, Síndromes de secuencias repetitivas de ADN y Causa Génica de tipo no determinado. Localización cromosómica del gen (OMIM) Nº Por 10.000 TABLA 6 (Continuación) SÍNDROMES CON OTRAS ETIOLOGÍAS GÉNICAS (*) POR 10.000 RN (1980-2009) 38 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO-EPIDEMOLÓGICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC: DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS Síndrome FFU («femoral, fibular, ulnar defects») ......................................... -- 16 0,062 Artrogriposis múltiple congénita ................................................................. -- 7 0,027 Cutis marmorata telangiectásica congénita (Síndrome de Van Lohuizen) ..... -- 7 0,027 Hipoquinesia inespecífica de tipo no determinado....................................... -- 7 0,027 Enanismo de tipo no determinado sin evidencia de displasia esquelética ..... -- 6 0,023 Artrogriposis múltiple congénita por amioplasia .......................................... -- 5 0,020 Síndrome de sobrecrecimiento asimétrico de tipo no determinado .............. -- 4 0,016 Artrogriposis múltiple congénita con pterigium........................................... -- 3 0,012 Síndrome de nevus sebáceo de Jadassohn................................................... -- 3 0,012 Síndrome FH-UF («femoral hypoplasia-unusual face») ................................. -- 2 0,008 DK focomelia .............................................................................................. -- 1 0,004 Facomatosis pigmento-queratósica con rabdomiosarcoma .......................... -- 1 0,004 Pseudotrisomía 13 ...................................................................................... -- 1 0,004 Síndrome de Barber-Say.............................................................................. -- 1 0,004 Síndrome de fusión esplenogonadal............................................................ -- 1 0,004 Síndrome de macrocefalia-cutis marmorata telangiectásica congénita ......... -- 1 0,004 Síndrome de Marshall-Smith ....................................................................... -- 1 0,004 Síndrome de Piepkorn................................................................................. -- 1 0,004 Síndrome de Sturge-Weber......................................................................... -- 1 0,004 TOTAL DE SÍNDROMES O ENTIDADES DE ETIOLOGÍA DESCONOCIDA 69 0,269 Localización cromosómica del gen (OMIM) Nº Por 10.000 TABLA 8 SÍNDROMES O ENTIDADES DE ETIOLOGÍA DESCONOCIDA POR 10.000 RN (1980-2009) Acrocéfalo-sindactilia ........................ 67 0,262 Osteogénesis imperfecta ................... 60 0,234 Ictiosis............................................... 43 0,168 Epidermolisis bullosa ......................... 33 0,129 Poliquistosis renal.............................. 32 0,125 Síndrome velo-cardio-facial ............... 30 0,117 Artrogriposis múltiple........................ 25 0,098 Distrofias musculares ........................ 24 0,094 Albinismos........................................ 15 0,059 Condrodisplasia punctata.................. 13 0,051 Hipoquinesia inespecífica .................. 13 0,051 Síndrome de Waardenburg ............... 11 0,043 Braquidactilia .................................... 10 0,039 Disostosis espóndilo-costal/torácica ... 10 0,039 Miopatía ........................................... 9 0,035 Síndrome de Cayler........................... 9 0,035 Síndrome oro-facio-digital................. 9 0,035 Síndrome de costilla corta-polidactilia 8 0,031 Displasia ectodérmica........................ 7 0,027 Síndrome de Werdnig-Hoffmann ...... 7 0,027 Displasia espóndilo-epifisaria............. 6 0,023 Displasia mesomélica ........................ 6 0,023 Síndrome de Larsen .......................... 6 0,023 Acondrogénesis ................................ 4 0,016 Defecto congénito de glicosilación .... 4 0,016 Hipoplasia pontocerebelosa .............. 4 0,016 Dermopatía restrictiva ....................... 3 0,012 Gangliosidosis................................... 3 0,012 Síndrome de Robinow....................... 3 0,012 Enfermedad de depósito lipídico ....... 2 0,008 Mucopolisacaridosis .......................... 2 0,008 Atelosteogénesis............................... 1 0,004 Glicogenosis ..................................... 1 0,004 Síndrome de exostosis múltiples........ 1 0,004 Nº Por 10.000 TABLA 10 ESTIMACIÓN MÍNIMA DE LA PREVALENCIA GLOBAL AL NACIMIENTO DE DETERMINADOS SÍNDROMES DE LOS QUE EXISTEN VARIOS TIPOS CLÍNICOS Y/O ETIOLÓGICOS Embriofetopatía por diabetes crónica .............. 51 0,199 Embriofetopatía por alcohol ........................... 41 0,160 Embriofetopatía por ácido valproico................ 24 0,094 Embriofetopatía por diabetes gestacional (?).... 15* 0,059 Embriofetopatía por citomegalovirus............... 11 0,043 Embriofetopatía por ácido valproico + otro anticonvulsivante.............................. 10 0,039 Embriofetopatía por rubeola .......................... 8 0,031 Embriofetopatía por anticonvulsivantes (politerapia) 7 0,027 Embriofetopatía por Fenitoína + Fenobarbital (incluye primidona) ..................................... 6 0,023 Embriofetopatía por sífilis (lúes) ...................... 6 0,023 Embriofetopatía por difenilhidantoína ............. 4 0,016 Embriofetopatía por fenobarbital y/o primidona 4 0,016 Embriofetopatía por infección connatal de tipo no determinado .............................. 4 0,016 Embriofetopatía por toxoplasma..................... 4 0,016 Embriofetopatía por carbamazepina ............... 3* 0,012 Embriofetopatía por mezcla de alcohol, drogas y otros hábitos tóxicos, incluyendo tabaco .... 3 0,012 Embriofetopatía por tratamiento antiepiléptico combinado con benzodiazepinas ................. 3 0,012 Embriofetopatía por carbimazol...................... 2 0,008 Bocio congénito por tratamiento antitiroideo... 1 0,004 Embriofetopatía por alcohol y sífilis ................. 1 0,004 Embriofetopatía por ergotamina..................... 1 0,004 Embriofetopatía por hipertermia..................... 1 0,004 Embriofetopatía por litio ................................ 1 0,004 Embriofetopatía por tratamientos correlativos con ácido valproico y fenobarbital ................ 1 0,004 Embriofetopatía por varicela........................... 1 0,004 Embriofetopatía por yoduros.......................... 1 0,004 Fetopatia por lupus........................................ 1 0,004 (*): Un Recién Nacido tiene Embriofetopatía por diabetes gestacional y por exposición prenatal a carbamazepina. Nº Por 10.000 TOTAL DE EMBRIOFETOPATÍAS 214 0,836 TABLA 9 EMBRIOFETOPATÍAS POR 10.000 RN (1980-2009) 39Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO-EPIDEMOLÓGICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC: DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS se va a observar una tendencia de crecimiento primero, una estabilización durante un periodo y una posterior bajada debida a la mayor infl uencia del diagnóstico prenatal seguido de la IVE, en caso de fetos afectados, a medida que aumenta el diagnóstico durante la gestación. Todas estas situaciones afectan a las frecuencias, lo que no signifi ca que impidan su estudio y análisis. Lo importante es tener en cuenta esas circunstancias al analizar los resultados de los estudios de las frecuencias y sus comportamientos temporo-espaciales, como se realiza en el artículo sobre Vigilancia Epidemiológica de este Boletín (Página 68). 5. Análisis por diferentes grupos étnicos (Cuadro 6) de nuestro país Como se viene haciendo en los Boletines de los últimos años, en este apartado se incluyen datos sobre los nacimientos de niños con defectos congénitos de los diferentes grupos étnicos (Cuadro 6) que ya se encuentran registrados. Este análisis es necesario en nuestra investigación, porque estos grupos étnicos aportan diferencias que pueden relacionarse tanto con los tipos de defectos congénitos como con sus frecuencias, que es necesario conocer y evaluar. Por tanto, es preciso realizar estudios específi cos en las distintas etnias y en los grupos de inmigrantes, por varios motivos. a) Porque presentan frecuencias de algunos genes que son diferentes a las de la población española autóctona; lo que puede traducirse en diferencias de la frecuencia de defectos congénitos7. b) Porque las características sociales de cada uno de estos grupos pueden ser muy diferentes entre ellos y con respecto a la población autóctona (como tipo de alimentación, tasas de consanguinidad y endogamia…), y ello puede determinar en gran medida el riesgo de aparición y la frecuencia de los distintos defectos congénitos. c) Porque también pueden diferir en la situación socio-sanitaria (como ocurre en grupos de inmigrantes de zonas marginales). Conocer estos aspectos es importante porque permite delimitar mejor sus necesidades (sanitarias y sociales), de formación e información, sobre la prevención de esos defectos. En la Gráfi ca 8 se muestra la distribución de los niños con defectos congénitos por grupo étnico de sus abuelos, separando el grupo de blancos en dos, los autóctonos españoles y los extranjeros. Aunque las proporciones muestran variaciones con respecto a las del Boletín del año pasado, éstas son muy pequeñas y mantienen el mismo orden de diferencias entre los grupos. Las mayores variaciones se observan en el grupo de blancos extranjeros, que muestra un incremento del 0,27%, y el de Otras etnias con un aumento del 0,15%, sobre el porcentaje de la distribución del Boletín anterior (editado en el año 2009). Las etnias gitana, indo-americana y prácticamente también la hindú, muestran las mismas proporciones, mientras que el resto han incrementado su porcentaje aunque en niveles muy bajos. Sin embargo, distribuyendo el total de niños con defectos congénitos nacidos en familias en las que alguno de sus abuelos eran de etnias diferentes a la blanca, se observa (Gráfi ca 9) que la mayor proporción de niños con defectos congénitos proviene de la etnia Musculoesquelético Sistema nervioso Reproductor Digestivo Circulatorio Respiratorio Excretor Metabolismo y endocrino ....................................................................... ............................................................................ ................................................................................... ........................................................................................ .................................................................................... .......................................................................................... ............................................................... ................................................................................... *: Los totales no corresponden a la suma de RN por áreas dentro de cada periodo de tiempo, ya que un mismo RN puede tener varias áreas afectadas. SISTEMA / ÁREA(*) 61,06 25,55 12,10 4,44 4,08 2,99 2,86 1,11 1980-1985 5.183 2.169 1.027 377 346 254 243 94 Nº % 1986-2008 15.202 7.487 4.381 1.677 3.512 1.218 2.116 503 52,32 25,77 15,08 5,77 12,09 4,19 7,28 1,73 Nº % 2009 489 224 156 57 149 39 83 20 50,99 23,36 16,27 5,94 15,54 4,07 8,65 2,09 Nº % Total R.N. con Def. Congénitos* 8.488* 100.- 29.056* 100.- 959* 100.- TABLA 11 DISTRIBUCIÓN DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS POR SISTEMAS AFECTADOS 40 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO-EPIDEMOLÓGICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC: DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS gitana, ya que suponen el 40,47% del total de niños con defectos nacidos de todas estas etnias. Sin embargo, este valor ha descendido con relación al Boletín del año pasado en un 1,47%. Por el contrario, el grupo de otras etnias ha experimentado un incremento del 1,35% sobre los datos del Boletín anterior. Los demás grupos muestran variaciones muy pequeñas (incremento en el grupo negro, y descenso en el resto). En la Gráfi ca 10, se muestra la distribución de los síndromes autosómicos dominantes por los diferentes grupos étnicos, en relación con el total de niños con defectos congénitos de cada grupo étnico. Como es lógico, al ser los tamaños de las muestras de los distintos grupos étnicos pequeños, los límites de confi anza son muy amplios y no se alcanza signifi cación estadística entre los valores muestrales. Sin embargo, en la Gráfi ca 11, que corresponde a los síndromes autosomicos recesivos, la frecuencia de los mismos en la etnia gitana, se diferencia signifi cativamente de los dos grupos blancos, del grupo negro y del correspondiente a otras etnias. Este dato es debido a la alta tasa de consaguinidad y endogamia que aún persiste en esta etnia, como ya habíamos constatado anteriormente7-8. En las Gráfi cas 12 y 13, se representa la distribución del grupo global de síndromes cromosómicos (Gráfi ca 12) y separados los debidos a alteraciones numéricas de las estructurales (Gráfi ca 13). Aunque las muestras son pequeñas, la diferencia en alteraciones estructurales entre etnia oriental y blanca autóctona está en el límite de la signifi cación estadística (p de Fisher =0,054). Comentarios Como venimos indicando en los Boletines del ECEMC de los últimos años, conocer los tipos de defectos congénitos, sus causas y características, constituye una información de un extraordinario valor. Un valor que no sólo es de utilidad para los profesionales sanitarios, los pacientes y sus familias, sino absolutamente necesarios para las autoridades Sanitarias de nuestro país. Porque sólo disponiendo de una correcta y actualizada información sobre la situación de estas patologías en nuestro medio, se puede realizar una adecuada y buena política de Salud Pública. Una información que pasa por conocer las frecuencias de estas raras patologías, pero que en su conjunto afectan al 5-7% de los niños recién nacidos cada año en nuestro país (incluyendo en esta cifra también los que se manifi estan más allá del tercer día de vida); frecuencia que transforma al grupo de los defectos congénitos en un problema de Salud Pública. Una información que es imprescindible para delimitar de una forma realista las necesidades sanitarias y asistenciales, así como las sociales y de dependencia de la población afectada. Además, una información que es extraordinariamente difícil de obtener, y que el grupo del ECEMC obtiene en una forma tan detallada y con tanta calidad, que lo ha transformado en un grupo altamente considerado y valorado en los medios científi cos nacionales e internacionales de esta área de la Medicina. Un año más, ponemos estos datos a disposición de las autoridades sanitarias con la esperanza de que hagan uso de los mismos, dada su utilidad en benefi cio de nuestra población. No hacerlo equivale a perder una oportunidad de mejorar la atención sanitaria y social en nuestro medio aprovechando los recursos. Por último, queremos insistir en el comentario que ya hacíamos en el Boletín anterior9 relativo a las Asociaciones de Afectados, porque creemos que es de gran importancia para ellas. Algunos, si no la mayoría, de los datos que se presentan en este y otros capítulos del presente Boletín, contienen información importante para esas asociaciones. Pero también, para conocer la existencia del único grupo de médicos (distribuidos por toda España), que tienen una extraordinaria experiencia (el grupo inició este trabajo hace más de 34 años) en el diagnóstico y conocimiento de este tipo de ER (han examinado a más de 40.000 niños con defectos congénitos), y que trabajan en los hospitales públicos de sus propias comunidades. También en este ámbito de las Asociaciones, el ECEMC tiene siempre tendido un puente para contribuir con la información de que dispone, a ofrecer una mejor atención a los afectados y, por supuesto, mediante la investigación que realizamos, procurar la prevención de sus patologías. Referencias 1. Martínez-Frías ML, Bermejo E, Frías JL. Pathogenetic classifi cation of a series of 27,145 consecutive infants with congenital defects. Am J Med Genet. 2000 Jan 31;90(3):246-9. 2. Opitz JM (1993): Blastogenesis and the ‘‘primary fi eld’’ in human development. New York: Alan R. Liss, Inc., for the National Foundation—March of Dimes. BD:OAS XXIX (1):3–37. 3. Martínez-Frías ML, Frías JL, Opitz JM (1998): Errors of morphogenesis and developmental fi eld theory. Am J Med Genet 76:291-296. 4. Martínez-Frías ML, Bermejo E, Frías JL (2000): Pathogenetic classifi cation of a series of 27,145 consecutive infants with congenital defects. Am J Med Genet 90:246-249. 41Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO-EPIDEMOLÓGICO DE LOS RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS REGISTRADOS EN EL ECEMC: DISTRIBUCIÓN POR ETIOLOGÍA Y POR GRUPOS ÉTNICOS 5. Martínez-Frías ML, Bermejo E (2009): Análisis clínico de los recién nacidos con defectos congénitos registrados en el ECEMC: Distribución por etiología y por grupos étnicos. Bol ECEMC Rev Dismor Epidemiol V(8):24-44. (http://www.ciberer. es/documentos/ECEMC_2009_AF.PDF). 6. OMIM (On-line Mendelian Inheritance in Man): http://www. ncbi.nlm.nih.gov/Omim (acceso en Julio de 2010). 7. Martínez-Frías ML (1998): Análisis del riesgo que para defectos congénitos tienen diferentes grupos étnicos de nuestro país. An Esp Pediatr 48:395-400. 8. Martínez-Frías ML, Bermejo E. Prevalence of congenital anomaly syndromes in a Spanish gypsy population. J Med Genet. 1992;29:483-6. 1. A través de la colaboración que el grupo del ECEMC mantiene con la comunidad de Castilla y León, ésta ha traducido a seis idiomas (inglés, francés, árabe, ruso, portugués y rumano) los folletos informativos sobre prevención de defectos congénitos elaborados por el ECEMC. Posteriormente, estos folletos fueron re-editados por el Real Patronato sobre Discapacidad (Ministerio de Sanidad y Política Social) para aumentar su difusión. Quienes lo deseen pueden solicitarlos a la dirección que se indica en la página siguiente. 2. El grupo del ECEMC elabora unas Hojas Informativas “PROPOSITUS” sobre síndromes raros o nuevos, factores ambientales de riesgo para el embarazo, y otros aspectos preventivos. Su objetivo es dar a conocer en forma sencilla y clara aspectos importantes de esos temas a los profesionales sanitarios, pero también a las familias de pacientes y a las Asociaciones que lo deseen. Se incluye la lista de los más recientes: - Nº 15: Síndrome de “Cri-du-Chat” o Deleción 5p. http://www.ciberer.es/documentos/guias/10-Propositus-15-Sindrome%20delecion%205P.pdf - Nº 16: Nuevos aspectos sobre el uso de glucocorticoides durante la gestación: Riesgo fetal y uso racional. (Sólo disponible en papel o pdf). - Nº 17: Consumo de cafeína durante el embarazo. http://www.ciberer.es/documentos/guias/09-PublicacionesCIAC-Propositus%2017.pdf - Nº 19: Psicofármacos y embarazo. (Sólo disponible en papel o pdf). - Nº 20: Síndrome de Wolf-Hirschhorn (deleción 4p16.3). http://www.ciberer.es/documentos/10-Propositus-Wolf-Hirschhorn.pdf - Nº 21: Síndromes de DiGeorge, Velocardiofacial y Microdeleción 22q11.2. http://www.ciberer.es/documentos/guias/10-Propositus-22q11%202.pdf - Nº 22: Síndrome de Alström: Características, guías diagnósticas y anticipatorias. http://www.ciberer.es/documentos/10-Propositus-S%20de%20Alström.pdf - Nº 23: Síndrome de CLOVE(S): Características y Guía diagnóstica. http://www.ciberer.es/documentos/guias/10-Propositus-S%20de%20CLOVE(S)-Def.pdf - Nº 24: Síndrome de Donohue (Leprechaunismo). http://www.ciberer.es/documentos/guias/10-Propositus-S%20%20de%20Donohue-Nº%2024.pdf TRASLACIÓN DE INFORMACIÓN CIENTÍFICA PARA LA PREVENCIÓN DE DEFECTOS CONGÉNITOS. 42 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 Si desea obtener alguno de los Propositus, y/o folletos, puede hacerlo a través de la página Web de la FUNDACIÓN 1000. o bien solicítelos a: Dra. M.L. Martínez-Frías CIAC. Instituto de Salud Carlos III Avda. Monforte de Lemos, 5 28029, Madrid. También pueden solicitarse por FAX o teléfono, dando la dirección para el envío. Teléfono: 91 822 24 24 FAX: 91 387 75 41 II. CITOGENÉTICA Y GENÉTICA MOLECULAR 44 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ¿QUÉ HAY EN EL ADN NO CODIFICANTE? José Luis Gómez Skarmeta Centro Andaluz de Biología del Desarrollo, CSIC-Universidad Pablo de Olavide, Sevilla. Summary Title: What is in the non-coding DNA? More than 95% of our DNA is non-coding. This does not mean that 98% of the genome has no role at all, on the contrary. But, what is it there for? Part of this DNA contains cis-regulatory sequences that control when, where and how much a gene is transcribed. Cis-regulatory sequences can activate (enhancers) or suppress (silencers) transcription. These enhancers or silencers can be very far from the promoter they act on, or even in introns of adjacent genes. Some of them can control several neighboring genes at the same time. These sequences are therefore called Locus Control Regions. In addition, certain cis-regulatory sequences can also prevent the action of enhancers or silencers on promoters when they lie in between. These types of sequences are called insulators, and play essential roles in generating different regulatory landscapes for neighboring genes. Despite their essential function in gene regulation, and in contrast to coding sequences, their language is mostly unknown. This prevents their identifi cation in the genome just based on their DNA sequences. Therefore, the goal for the next decade is to unravel this language and identify all cis-regulatory elements in the human genome and their implication in human diseases associated with mutations in non-coding DNA. Conceptos El genoma humano contiene unos 30.000 genes. Se consideran genes las regiones del genoma que codifi can para proteínas, esto es, las regiones que se transcriben para generar ARN mensajeros que luego se traducen en proteínas en los ribosomas. De media, los genes tienen un tamaño de 3.000 nucleótidos o bases. Teniendo en cuenta que el total del genoma asciende a 3.164,7 millones de bases, la suma de todos los genes supone sólo un 2% del genoma. Por tanto, el 98% del genoma humano es ADN no codifi cante, o lo que es lo mismo, no contiene información relevante para la síntesis de proteínas. En su gran mayoría, se desconoce la función del ADN no codifi cante, aunque se sabe que en él se localiza el ADN regulador. Éste consiste en regiones del ADN (también llamadas regiones reguladoras) que controlan cuánto, cuándo y dónde se produce el proceso de transcripción de un gen. Este control de la transcripción o, lo que es lo mismo, de la expresión génica, llevado a cabo por las regiones reguladoras es fundamental para la diferenciación celular. Así, a pesar de que todas las células de un individuo contengan el mismo genoma, lo que hace que un tipo celular sea distinto de otro es el conjunto específi co de genes activos que se expresan en cada célula. Para ello, en cada tipo celular se transcribe sólo una fracción de esos 30.000 genes. De este modo, tipos celulares muy distintos como, por ejemplo, una célula del páncreas y otra del corazón, activan un subconjunto de genes altamente especializado y en gran medida diferente entre ambas células y del de otros tipos celulares. A pesar del papel fundamental del ADN regulador en el control de la expresión génica, su identifi cación en el genoma es extremadamente difícil. El principal motivo es que su código o lenguaje es desconocido. Esto contrasta con las regiones codifi cantes cuyo código genético es perfectamente conocido (por ejemplo ATG codifi ca para el aminoácido metionina), gracias en parte al trabajo del premio Nobel Severo Ochoa que ayudó a descifrarlo hace ya más de cuatro décadas. De hecho, la estimación actual sobre el número de genes en el genoma humano de 30.000, se basa en parte en la capacidad de predecir la existencia de genes según dicho código genético. Esto es imposible para las regiones reguladoras, lo que hace difícil actualmente predecir dónde se localizan esas regiones en el genoma y cuál es la información que contienen. 45Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ¿QUÉ HAY EN EL ADN NO CODIFICANTE? Una región reguladora está formada por un fragmento de ADN no codifi cante de tamaño variable (entre unas pocas bases y cientos de ellas) al que se unen, dependiendo del tamaño, unos pocos o un gran número de factores de transcripción. En los casos en que la unión de dichos factores a la región reguladora favorece la transcripción de un gen, se le denomina potenciador o enhancer. Si por el contrario la impide, a la región reguladora se la denomina silenciador o silencer. Los genes contienen regiones de ADN llamadas promotores, que controlan el inicio de la transcripción, ya que son los lugares donde se une la ARN polimerasa para iniciar la transcripción. Las regiones reguladoras modulan la expresión génica interactuando con los promotores de los genes. Así, los enhancers o los silencers potencian o previenen el reclutamiento de la ARN polimerasa al promotor de un gen, favoreciendo o bloqueando la transcripción génica. A las regiones reguladoras se las denomina elementos en cis (o cis- reguladores), ya que están en la misma cadena de ADN que los genes. A los factores de transcripción que se unen a los elementos cis-reguladores se les denomina reguladores en trans. Así, la confi guración-cis de un gen consiste en el conjunto de regiones reguladoras que operan sobre él. Un aspecto característico de las regiones reguladoras es su modularidad. En general, cada región reguladora controla la expresión de un gen en un reducido número de tejidos u órganos. Por tanto, genes que se expresan en muchos tejidos y órganos, y en distintos momentos del desarrollo embrionario, contienen múltiples elementos cis-reguladores. Cada uno de ellos es un módulo independiente para controlar la expresión en unos pocos territorios. De esta forma, los genes con patrones de expresión sencillos (un tejido muy defi nido o simplemente en todas las células del organismo) suelen tener muy pocos elementos reguladores y localizados en regiones próximas al promotor. Por el contrario, los genes con patrones de expresión complejos contienen muchos elementos cis-reguladores dispersos a lo largo del ADN no-codifi cante tanto en la vecindad del gen como a distancias de hasta cientos de kilobases. A estos elementos cis-reguladores localizados en regiones genómicas lejanas del promotor se les denomina elementos distales. En muchos casos, este tipo de genes (a menudo implicados en el desarrollo temprano del embrión), están fl anqueados por grandes regiones de ADN no-codifi cante en las cuales no reside ningún otro gen. Estas regiones, también conocidas como desiertos génicos, están plagadas de regiones cis- reguladoras esenciales para controlar la expresión del gen en múltiples tejidos y en distintos momentos. Si las regiones reguladoras se localizan en zonas intergénicas ¿cómo se organiza el genoma para que unas regiones actúen sobre un determinado gen y no sobre el vecino? Para ello existen las regiones reguladoras denominadas aisladores. Estas tienen dos funciones: a) prevenir que un enhancer actúe sobre un promotor cuando el aislador se localiza entre estos dos elementos. b) impedir la expansión de la heterocromatina sobre un locus determinado, y con ello el silenciamiento de su expresión. Los aisladores son, por tanto, elementos esenciales del genoma para generar compartimentos con entornos reguladores diferentes para genes vecinos. De esta forma, dos genes contiguos en el genoma, si están separados por aisladores, pueden estar bajo la infl uencia de un conjunto de elementos cis-reguladores totalmente diferentes, o como se dice en la jerga genómica, estos genes “ven” paisajes reguladores diferentes. Un caso especial que conviene mencionar son los complejos génicos. Estos están constituidos por grupos de varios genes agrupados en una región del genoma que codifi can proteínas estructuralmente relacionadas. Estos genes suelen tener una expresión génica muy coordinada en el espacio y en el tiempo, que deriva de la existencia de elementos cis- reguladores compartidos entre ellos. Estos elementos cis-reguladores compartidos controlan la expresión de varios genes del locus de una forma coordinada, y por ello se denominan Locus Control Regions (LCR). De hecho, es la existencia de estos LCR lo que mantiene a los genes formando complejos y lo que evita su dispersión cromosómica a lo largo de la evolución. 46 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ¿QUÉ HAY EN EL ADN NO CODIFICANTE? Conclusión En resumen, nuestro conocimiento del genoma humano es hoy en día muy reducido, y en la próxima década gran parte del esfuerzo se dedicará a descifrar el signifi cado de este 98% del ADN no- codifi cante. Esto nos permitirá poder identifi car y comprender las funciones de las distintas regiones reguladoras asociadas a los distintos genes y con ello estudiar el efecto que tienen la infi nidad de mutaciones existentes en el ADN no codifi cante, tanto en las enfermedades humanas como en los genes asociados a éstas. CUADRO 1 DEFINICIONES DE LOS DIFERENTES CONCEPTOS ADN regulador (o regiones reguladoras): fragmento de ADN no codifi cante de tamaño variable (en- tre unas pocas bases y cientos de ellas) al que se unen, dependiendo del tamaño, unos pocos o un gran número de factores de transcripción. Cis-regulador: región reguladora que se encuentra en la misma cadena de ADN que los genes a los que regula. Regulador en trans: factor de transcripción que se une a los elementos cis-reguladores. Enhancer o potenciador: región reguladora que favorece la transcripción de un gen. Silencer o silenciador: región reguladora que impide la transcripción de un gen. Modularidad: las regiones reguladoras controlan la expresión de los genes en distintos tejidos y momen- tos, mediante elementos cis-reguladores. Cuando los genes se expresan en muchos tejidos y órganos, y en distintos momentos del desarrollo embrionario, contienen múltiples elementos cis-reguladores. Cada uno de ellos constituye un módulo independiente para controlar la expresión en unos pocos territorios. Regiones distales: elementos cis-reguladores localizados en regiones genómicas alejadas del promotor del gen. Aislador: elemento del genoma que genera compartimentos con entornos reguladores diferentes para genes vecinos. Locus Control Regions (LCR): elementos cis-reguladores compartidos que controlan la expresión de forma muy coordinada, de varios genes agrupados en una región del genoma que codifi can proteínas estructuralmente relacionadas. 47Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ¿QUÉ HAY EN EL ADN NO CODIFICANTE? FIGURA 1. En esta fi gura se representan un gen A (en la parte izquierda del esquema) y un complejo génico B de tres genes (representados mediante fl echas hacia la izquierda, en la parte derecha del esquema) contiguos en el genoma. Los círculos representan aisladores (Insulators, I) mientras que los rectángulos son regiones reguladoras. El rectángulo de la izquierda es un enhancer (E) del gen A, mientras que los 4 rectángulos de la derecha son regiones reguladoras de los genes del complejo B (E, enhancer; S, silencer). Cada uno de los diferentes elementos reguladores desarrolla su actividad en diferentes tipos celulares. Los aisladores generan dos paisajes reguladores distintos , uno pequeño en torno al promotor del gen A donde se encuentra el elemento regulador asociado a este gen, y el otro abarcando desde el primer intrón del gen A hasta el fi nal del complejo B y que contiene el resto de elementos reguladores de la derecha. El elemento regulador situado a la izquierda dentro del complejo génico B y localizado en el segundo intrón del gen A activa a larga distancia a los tres genes del complejo A y por ello es un LCR distal. El aislador (I) en el primer intrón del gen A impide que este LCR active también a este gen. El elemento regulador entre el gen A y el complejo génico B es un enhancer (E) específi co del primer gen del complejo, mientras que los otros dos elementos reguladores de la derecha son silencers (S) específi cos para cada uno de los dos genes restantes. En un ejemplo concreto, el LCR podría activar a los genes del complejo A en todo el territorio del ojo durante el desarrollo, mientras que los insulators podrían reprimir específi camente al segundo y tercer gen en el cristalino y en los conos, respectivamente. El otro enhancer, entre el gen A y el complejo B, podría además activar al primer gen del complejo en otro tejido distinto, como por ejemplo el telencéfalo. Gen A Complejo génico B , , ,( /&5 ( 6 6 paisaje regulador 1 paisaje regulador 2 48 ¿QUÉ SON LOS MICROARRAYS? APLICACIÓN AL DIAGNÓSTICO DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS M.D. Sánchez-Izquierdo1, M.L. Martínez-Fernández1,2, M.L. Martínez-Frías1,2,3 1ECEMC. Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC), Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación. Madrid. 2Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). Madrid. 3Profa. Dpto. De Farmacología de la Facultad de Medicina de la Universidad Complutense de Madrid Summary Title: What are microarrays? Applications for the diagnosis of birth defects Arrays are made up of small fragments of DNA from known locations within each chromosome, and labelled probes that bind cova- lently to a silica or glass surface in a specifi c position (hence the name in silico). Both the sequence and genomic position of each probe are recorded in a database associated with a computer analysis program. These sensors detect changes in gene sequence, particularly in the number of copies, but also in the methylation status or heterozygosity. There are many different types of arrays available and it is possible to differentiate between them in terms of density, distance and the number of probes that they contain, as well as their distribution through- out the genome. In this paper we review the different types of arrays and the current situation in diagnosing patients with birth defects. Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 Introducción histórica. El inicio de los arrays El objetivo de los primeros arrays fue medir de forma simultánea la expresión de muchos genes en un tejido o tipo celular concreto. Estos primeros ‘microchips’, o arrays de expresión, contenían pequeños trozos de ADN complementario a los ARN mensajeros de los genes conocidos1 y detectaban los genes que estaban siendo expresados en un momento y en un grupo celular concreto (tejido, cultivo celular, muestra tumoral…). Esto permitía realizar todas las mediciones en un mismo experimento, evitando los sesgos entre ensayos, y ahorrar material procedente de los pacientes. La comparación entre muestras de pacientes e individuos sin enfermedad determinaba qué genes variaban su expresión, relacionándose con la enfermedad. Por otra parte, los primeros arrays utilizados (Cuadro 1) para detectar cambios en el número de copias de ADN se basaron en la hibridación genómica comparada denominada CGH (por sus siglas en inglés Comparative Genomic Hybridization), una técnica que utilizaba el marcaje fl uorescente de forma análoga a la hibridación in situ con fl uorescencia (FISH por Fluorescence In Situ Hybridization). La CGH consiste en hibridar juntos, sobre un portaobjetos que contiene cromosomas sin alteraciones, un ADN de referencia marcado en rojo, y el ADN del paciente, marcado en verde. El perfi l de fl uorescencia obtenido determina si existen cambios en la cantidad de material génico del paciente porque, si el resultado sobre cada cromosoma es normal el color será amarillo, pero si hay gancias se incrementa la señal verde, y si hay pérdidas la señal será roja (Figura 1). Al sustituir los cromosomas del portaobjetos por unos fragmentos de ADN de localización conocida, de forma análoga al array de expresión2,3 se obtiene un array genómico (Figura 2). El tamaño de los arrays genómicos se ha ido reduciendo con los años al disminuir también el tamaño de las sondas4, y es por ello que hoy en día reciben nombres como ‘microchips de ADN’ o microarrays. En la actualidad, los arrays están constituidos por pequeños fragmentos de ADN de localización conocida dentro de cada cromosoma y denominados sondas, que se unen covalentemente a una superfi cie de sílice o cristal en unas posiciones concretas (de ahí la denominación in silico). Tanto la secuencia como la posición genómica de cada sonda quedan registradas en una base de datos asociada a un programa de análisis informático. Estas sondas pueden detectar cambios en la secuencia génica, principalmente en el número de copias, pero también en el estado de 49Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ¿QUÉ SON LOS MICROARRAYS? APLICACIÓN AL DIAGNÓSTICO DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS metilación o de heterozigosis. Aunque los primeros arrays genómicos fueron desarrollados en laboratorios de citogenética molecular y orientados a la detección de ganancias y pérdidas de ADN en muestras tumorales, ya se aplican a una gran variedad de patologías, incluyendo también los reordenamientos asociados a defectos congénitos. Si bien es cierto que se han convertido en poderosas FIGURA1. A) Cromosomas clasifi cados en un experimento de hibridación genómica comparada CGH (los cromosomas cruzados no son analizables porque en los cruces se distorsiona el perfi l de fl uorescencia). Los cromosomas 1p, 6p, entre otros, muestran incrementos en la señal verde correspondiente a ganancias de ADN en el paciente. B) Imagen obtenida después del análisis de varias metafases hibridadas con CGH: por convención, a la derecha de cada cromosoma se muestran las ganancias en verde, por ejemplo en 6p o en el cromosoma 7 completo, y a la izquierda en rojo las pérdidas, como 11q. Debajo de cada perfi l se identifi ca el cromosoma y el número de perfi les analizados. FIGURA 2. A) Esquema de cómo se realiza un CGH array mostrando la imagen de un microarray hibridado y un zoom sobre una región de la matriz de puntos fl uorescentes. B1) Resultado del análisis de un CGH array en un paciente que presenta una pérdida heterozigota (una sola copia) de material genético en 7p. B2) Al ampliar la zona perdida en 7p se ven los puntos negros correspondientes a las sondas de ADN de localización conocida en el cromosoma que contiene el microchip. 50 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ¿QUÉ SON LOS MICROARRAYS? APLICACIÓN AL DIAGNÓSTICO DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS herramientas diagnósticas, su uso e interpretación presenta aún ciertas limitaciones que deben ser tenidas en cuenta a la hora de utilizar la información que de ellos se obtiene en el diagnóstico y manejo clínico del paciente. Existen muchos arrays en el mercado y es posible diferenciarlos tanto en función de la densidad, distancia o número total de sondas que contienen, como de la distribución de éstas a lo largo del genoma. Por ejemplo, los arrays de genoma completo, denominado WGA (del inglés Whole Genome Array), analizan todos los cromosomas (son los más frecuentemente utilizados), mientras que los arrays específi cos detectan alteraciones en zonas concretas del genoma como pueden ser telómeros, regiones que se expresan (exones), islas de metilación CpG, zonas implicadas en microdeleciones o translocaciones citogenéticas, entre otras. Por otra parte, los arrays a la carta o ‘customizados’, permiten al investigador realizar su propio diseño del array, ubicando las sondas en áreas genómicas concretas de su interés: una banda citogenética concreta, regiones promotoras o genes relacionados con una patología determinada. El progreso en la tecnología de fabricación permite que hoy en día los arrays puedan incluir más de dos millones de sondas, llegando a detectar alteraciones de unas pocas kilobases [Kb] (Cuadro 2). Sin embargo, y tal y como se expondrá más adelante, el incremento en la resolución no va a ser siempre sinónimo de una mayor capacidad de diagnóstico. Esto se debe en gran medida a la gran complejidad estructural mostrada por el genoma humano. También se verá que, aunque todos los arrays localizan ganancias y pérdidas de material genético, sólo algunos diseños son capaces de defi nir específi camente las regiones con disomía uniparental (UPD del inglés UniParental Disomy) o el grado de metilación de determinadas zonas del genoma. Por otro lado, cada vez es más frecuente encontrar en la literatura estudios de asociación genómica o GWAS (del inglés Genome-Wide Association Study), que utilizan los arrays para determinar regiones candidatas o que generan susceptibilidad a una u otra patología. En estos estudios se analizan amplios grupos de pacientes y de población control dentro de una misma área geográfi ca y, mediante potentes herramientas estadísticas, se identifi can variantes poblacionales, tanto de número de copias (CNV de Copy Number Vartiation) como de polimorfi smos de una sola base (SNP de Single Nucleotide Polymorphism), que se CUADRO 1 DEFINICIONES Sonda: Fragmento de ADN de localización conocida dentro del genoma FISH (Fluorescence In Situ Hybridization): Hibridación de sondas de ADN marcadas BAC (Bacterial Artifi cial Chromosome): Contiene secuencias genómicas de unas 100 Kb que son utili- zadas como sondas tanto en técnicas de FISH como de arrays SNP (Single Nucleotide Polymorphism): Pequeñas secuencias del genoma que varían en un único nu- cleótido (una base) de un individuo a otro CNV (Copy Number Variation): Ganancias o pérdidas de material genético, en general de pequeño tamaño, aunque pueden llegar a tener varias Mb UPD (UniParental Disomy): Un fragmento o una pareja de cromosomas que se reciben del mismo pro- genitor CGH (Comparative Genomic Hybridization): Hibridación simultánea de material genético GWAS (Genome-Wide Association Study): Estudio amplio y comparativo que establece asociaciones con variantes genéticas y ciertos fenotipos, comparando un grupo de individuos que tienen una determi- nada característica con otro grupo sin esa característica (grupo control) 51Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ¿QUÉ SON LOS MICROARRAYS? APLICACIÓN AL DIAGNÓSTICO DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS encuentran con mayor frecuencia en el grupo de pacientes que en el de la población control. Este tipo de estrategia ha permitido identifi car muy recientemente un posible gen candidato para el síndrome de Kabuki5. Actualmente hay numerosos estudios GWAS en marcha cuyo objetivo es caracterizar nuevas variantes génicas asociadas a patologías tan diferentes como pueden ser el autismo o la susceptibilidad a sufrir un infarto de miocardio o a padecer diabetes (http://www. ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?Db=gap). Características de los diferentes tipos de arrays 1. Arrays genómicos En general, se puede decir que estos arrays utilizan principalmente dos tipos de sondas (Cuadro 1): cromosomas artifi ciales bacterianos (BAC) y oligonucleótidos. Los arrays de oligonucleótidos pueden estar basados en la técnica de CGH o bien utilizar secuencias de SNP sobre las que se realiza una hibridación directa sin ADN de referencia. El BAC array, constituido por BACs, se basa en la CGH y contiene sondas de un tamaño de unas 100 Kb que son iguales a las utilizadas en la técnica de FISH. Debido al gran tamaño de las sondas, la resolución es algo menor que en los arrays basados en oligonucleótidos, por lo que detectan alteraciones de un tamaño algo mayor. En compensación a esta limitación, la hibridación es muy fi able y altamente específi ca, y los resultados obtenidos son relativamente sencillos de interpretar. Además, las alteraciones detectadas son sencillas de validar, ya que es posible obtener de la casa comercial la sonda o sondas que se encuentran ganadas o perdidas y aplicarlas en un ensayo de FISH sobre la muestra estudiada. El CGH array hibrida una mezcla de ADN control (procedente de donantes sanos) junto a la muestra del paciente. Está compuesto de pequeñas sondas de entre 20 y 60 nucleótidos que determinan con gran precisión qué genes se encuentran afectados por una pérdida o ganancia. Además, la distribución de las mismas puede ser homogénea ya que no depende de la presencia de secuencias génicas específi cas, como es el caso del SNP array. Esto consigue que el nivel de resolución del array no varíe demasiado de unas posiciones genómicas a otras. En el SNP array el ADN objeto de estudio se hibrida directamente sobre el array. Los valores de fl uorescencia obtenidos en cada ensayo son normalizados primero de forma interna y, a continuación, comparados frente a un gran número de muestras de población control previamente analizadas. La comparación estadística de las señales obtenidas frente a la media de las señales de las muestras de la población control determina qué sondas muestran ganancias o pérdidas. Los resultados obtenidos en los arrays realizados a la población utilizada como control se encuentran accesibles en bases de datos públicas dentro del proyecto HapMap: (http://hapmap.ncbi.nlm.nih.gov). Las sondas en el SNP array corresponden a secuencias SNP y, además de detectar ganancias y pérdidas, permiten conocer el estado de homozigosis o heterozigosis de una región genómica. Esto es posible porque estas sondas discriminan si las dos copias de la secuencia génica que se une a ellas en la hibridación poseen el mismo nucleótido (homocigosis) o uno distinto (heterocigosis). Con esta estrategia se detectan aquellas regiones con la misma secuencia génica en las dos copias heredadas, sospechando la existencia de UPD. 2. Arrays de expresión Hasta ahora, se han descrito principalmente las características de los arrays utilizados con mayor frecuencia en el estudio del ADN genómico. Como CUADRO 2 UNIDADES DE MEDIDA DE LA SECUENCIA DEL GENOMA Pb (par de bases): Se refi ere a un par de bases de la cadena de ADN (un nucleótido de cada una de las dos moléculas del ADN). Es la unidad básica de la secuencia del ADN. Kb (kilobase): Se refi ere a mil pares de bases. Mb (megabase): Se refi ere a un millón de pares de bases. 52 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ¿QUÉ SON LOS MICROARRAYS? APLICACIÓN AL DIAGNÓSTICO DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS se ha comentado en la introducción, los arrays de expresión fueron los primeros aplicados a la clínica con el fi n de evaluar los niveles de expresión de los ARN mensajeros en una situación y grupo celular concreto. Los ensayos de este tipo se han aplicado fundamentalmente a tumores de diferente origen, con diferentes características clínico-patológicas, o a células tratadas con un determinado fármaco en comparación con células no tratadas. En el caso concreto de la aplicación al estudio de los defectos congénitos, su utilización se encuentra por el momento limitada al campo de la investigación. Así, este tipo de arrays se ha utilizado, por ejemplo, en modelos murinos y en muestras de cerebros de personas con síndrome de Down6,7, para determinar qué genes del tejido cerebral cambian sus niveles de expresión debido a la trisomía 21. El objetivo consiste en establecer qué moléculas deben contribuir mayoritariamente al fenotipo asociado, así como buscar dianas terapéuticas útiles en el tratamiento de algunas de sus manifestaciones clínicas. Situación actual de las técnicas de array para el diagnóstico de los pacientes con defectos congénitos: ventajas e inconvenientes 1. Capacidad resolutiva Como ya se ha comentado, la mayor ventaja de las técnicas de array es la resolución. Ésta viene determinada fundamentalmente por el número de sondas que contiene, pero además, y paradójicamente, por el uso al que se destinen los resultados obtenidos. Resulta obvio que el array genómico permite el estudio de los cromosomas que se observan en el cariotipo a un nivel de resolución muy superior al de la citogenética convencional, porque pone de manifi esto el perfi l génico del paciente. Dicho perfi l, en algunos casos, permitiría establecer el diagnostico de la patología del paciente e, incluso, de aspectos que aún no se han manifestado por tratarse de efectos clínicos de aparición tardía. Una información anticipatoria que propicia un mejor manejo del paciente, así como paliar y, en ciertos casos, prevenir las patologías asociadas a la evolución de la enfermedad. Sin embargo, en la práctica diaria, los criterios para determinar si una alteración concreta puede estar relacionada con una patología son mucho más restrictivos que si se trata de un estudio en el área de la investigación. Estos criterios incluyen parámetros como el número de sondas ganadas o perdidas y el tamaño de la alteración detectada. Como el valor de esos parámetros depende de la densidad con la que se encuentra cubierta una determinada región genómica, la distribución de las sondas en relación con el genoma es crucial a la hora de validar la existencia de una pérdida o ganacia concreta. Por tanto, una alteración en una zona del genoma representada con pocas sondas en el array será más difícil de validar porque poseerá una resolución inferior a la de otra zona con mayor densidad de sondas. Es fácil entender que la resolución dentro de un mismo array es un valor relativo y variable a lo largo del genoma. En la Tabla 1 se muestran diseños de arrays con diferente densidad de sondas (1 millón, 400.000, 180.000, etc.) y se observa como varía la distancia media entre sondas en las zonas intragénicas e intergénicas. Por otra parte, al aumentar el número de sondas, es posible detectar un gran número de variantes consistentes en ganancias o pérdidas de material genético de tamaño variable, que no tienen trascendencia diagnóstica. Esto es así, porque se ha demostrado que en el genoma humano existe una enorme cantidad de esos tipos de variantes sin repercusión clínica, que se consideran polimórfi cas y se denominan CNV (Cuadro 1). Por esto, ante resultados de pérdidas o ganancias en muestras de pacientes, aún resulta difícil interpretar clínicamente los resultados que se obtienen mediante arrays de muy alta densidad. 2. ¿Qué detectan y no detectan los arrays? A. Síndromes de microdeleción y UPD Tanto el CGH array como el SNP array detectan desbalances en el ADN, pero existen diferencias entre ambos que vienen dadas por las características del diseño de cada uno y de la metodología empleada en el análisis de los datos obtenidos. Por tanto: Con el CGH array y el de BAC array, basados en la técnica de CGH, se obtienen resultados más fi ables por dos motivos: a. Son comparativos y se eliminan errores en la señal de fl uorescencia que producen las regiones que hibridan mal (heterocromatina, subteloméros y subcentroméros) y que difi cultan la normalización de los datos. b. Las sondas son de mayor tamaño, lo que implica una mayor especifi cidad y una mejor señal de fl uorescencia (especialmente los arrays de BACs), 53Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ¿QUÉ SON LOS MICROARRAYS? APLICACIÓN AL DIAGNÓSTICO DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS aunque su resolución es menor. Con el SNP array, se obtienen los siguientes resultados: a. El proceso de normalización en cada experimento se basa en valores de referencia de sondas específi cas dentro del array (Tabla 1), por lo que la calidad de la hibridación es crítica a la hora de realizar el análisis. b. Se detectan, además de las pérdidas y ganancias de ADN, las regiones UPD por lo que si se sospecha un síndrome que pueda tener su origen en un suceso de UPD, se debe aplicar este tipo de array preferentemente. c. Se comparan los resultados obtenidos en los pacientes con los obtenidos en un grupo de personas de la población general (grupo control), por lo que algunas variantes polimórfi cas sin repercusión clínica pueden no encontrarse en el grupo control y serán difíciles de interpretar si se detectan en la muestra de un paciente. Esta última limitación se está resolviendo mediante la aplicación del SNP array a un gran número de genomas de individuos de poblaciones diferentes en todo el mundo8. Además, se ha creado una base de datos pública que recoge todas las variantes, tanto de CNV como de SNP, que pueden ser consultadas para identifi car aquellas alteraciones detectadas en los pacientes que corresponden a polimorfi smos (http:// projects.tcag.ca/variation/). B. Análisis citogenético y translocaciones En el contexto de la citogenética clínica, los arrays detectan con gran precisión los puntos de rotura únicamente en las translocaciones no balanceadas, en las cuales se produce la pérdida de parte del ADN adyacente o próximo al punto de rotura de uno o ambos cromosomas afectados por la translocación. Por otro lado, y a diferencia del cariotipo, no detectan translocaciones balanceadas o aquellas con un desbalance cuyo tamaño sea inferior a la capacidad de resolución del array empleado. Por tanto, el estudio del cariotipo resulta en la actualidad necesario y complementario, especialmente en los casos de translocaciones heredadas que precisan de un buen asesoramiento genético a los padres. Además, porque es conocido desde hace tiempo que las translocaciones balanceadas pueden alterar la expresión de los genes localizados en las proximidades del punto de rotura, debido a efectos posicionales, cambios en los promotores, alteración de los sitios de procesado alternativo de exones (splicing), interrupción de genes o de secuencias reguladoras de la expresión (enhancers), entre otros. Por el momento, los arrays tampoco detectan mutaciones puntuales, las cuales deben ser caracterizadas por secuenciación genómica u otras técnicas moleculares. Otra limitación de las técnicas de arrays viene determinada por la calidad de la muestra. Al ser un análisis estadístico y de normalización el que fi nalmente Denominación 1M 400K 180K 60K nº de sondas 974.016 420.288 180.880 62.976 Sondas repetidas (5x) 1.000 1.000 1.000 1.000 Controles negativos 302 106 7 13 Sondas en exones 51.297 (5,3%) 35.945 (8,7%) 24.011 (14,1%) 14.259 (25,9%) Sondas intragénicas 514.337 (53,4%) 218.058 (53,0%) 93.675 (55,0%) 36.995 (67,2%) Sondas intergénicas 448.692 (46,6%) 192.998 (47,0%) 76.659 (45,0%) 18.082 (32,8%) Distancia media sondas intragénicas 1.814 4.606 11.190 33.307 intergénicas 2.752 6.876 17.655 78.946 CNV 2.092 5.246 12.690 26.688 Distancia media general 3.118 7.304 17.627 54.455 TABLA 1. Diseños de arrays de diferente densidad o número de sondas. (1 millón, 400.000, 180.000 y 60.000). El array se identifi ca con relación al número de sondas que incluye. Los datos se expresan en pares de bases. Todos los diseños incluyen un pequeño grupo de sondas repetidas (en este caso 5 veces) para comprobar que se hibridan de forma homogénea. Los controles negativos permiten establecer el ruido de fondo o fl uorescencia basal ya que no hibridan con el ADN y no deberían dar señal. Las sondas en exones corresponden a la secuencia del gen que se expresa y las regiones intragénicas e intergénicas a las zonas dentro y entre genes, respectivamente. La distancia media en general en el array es mayor que la distancia en y entre genes porque en las zonas del genoma ‘vacías’ de genes hay menos sondas. 54 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ¿QUÉ SON LOS MICROARRAYS? APLICACIÓN AL DIAGNÓSTICO DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS determina si una alteración está o no presente, la fi abilidad del ensayo depende de la dispersión de los datos. Esta dispersión viene dada por la intensidad y variabilidad de la señal fl uorescente que, a su vez, se relaciona directamente con la calidad de partida del ADN hibridado. Como el resultado fi nal es un dato estadístico, en caso de detectarse una alteración que se relacione claramente con el fenotipo, es muy recomendable comprobar mediante otras técnicas más objetivas la presencia real de dicha alteración. Estas técnicas pueden ser la de FISH (si la alteración es lo sufi cientemente grande y se dispone de la sonda adecuada), la PCR cuantitativa con los oligonucleótidos correspondientes a las sondas detectadas en la región alterada y la secuenciación génica o el análisis de microsatélites en los casos de UPD. Si el gen o genes afectados implican cambios en determinados parámetros fi siológicos, se puede plantear otro tipo de análisis indirectos como, por ejemplo, un estudio bioquímico de las proteínas relacionadas con la alteración. En resumen, de estas técnicas se pueden destacar los siguientes aspectos: a) Los estudios con arrays incrementan muy sensiblemente la resolución de los estudios citogenéticos. b) Permiten analizar desde secuencias específi cas de ADN hasta el genoma completo. c) No detectan translocaciones balanceadas pero sí la existencia de ganancias y pérdidas asociadas a translocaciones no balanceadas, siempre y cuando el desbalance tenga un tamaño mayor al límite de resolución de la técnica utilizada. d) Sólo los arrays basados en SNPs son capaces de detectar las regiones con UPD por lo que son los más indicados cuando existe una sospecha de síndrome cuya causa pueda ser una UPD. e) La alta resolución de esta metodología ha revelado la existencia de una gran complejidad en nuestro genoma, consistente en la existencia de una gran cantidad de CNVs y de SNPs (para más información consultar referencia 9). El signifi cado de estas variantes, consideradas polimórfi cas, es aún incierto y complican, además, la interpretación de los resultados en las muestras de los pacientes. Referencias 1. Lipshutz RJ, Morris D, Chee M, Hubbell E, Kozal MJ, Shah N, Shen N, Yang R, Fodor SP. Using oligonucleotide probe arrays to access genetic diversity. Biotechniques. 1995 Sep;19(3):442-7. 2. Solinas-Toldo S, Lampel S, Stilgenbauer S, Nickolenko J, Benner A, Döhner H, Cremer T, Lichter P. Matrix-based comparative genomic hybridization: biochips to screen for genomic imbalances. Genes Chromosomes Cancer. 1997 Dec;20(4):399- 407. 3. Pinkel D, Segraves R, Sudar D, Clark S, Poole I, Kowbel D, Collins C, Kuo WL, Chen C, Zhai Y, Dairkee SH, Ljung BM, Gray JW, Albertson DG. High resolution analysis of DNA copy number variation using comparative genomic hybridization to microarrays. Nat Genet. 1998 Oct;20(2):207-11. 4. Lucito R, West J, Reiner A, Alexander J, Esposito D, Mishra B, Powers S, Norton L, Wigler M. Detecting gene copy number fl uctuations in tumor cells by microarray analysis of genomic representations. Genome Res. 2000 Nov;10(11):1726-36. 5. Ng SB, Bigham AW, Buckingham KJ, Hannibal MC, McMillin MJ, Gildersleeve HI, Beck AE, Tabor HK, Cooper GM, Mefford HC, Lee C, Turner EH, Smith JD, Rieder MJ, Yoshiura K, Matsumoto N, Ohta T, Niikawa N, Nickerson DA, Bamshad MJ, Shendure J. Exome sequencing identifi es MLL2 mutations as a cause of Kabuki syndrome. Nat Genet. 2010 Sep;42(9):790-3. 6. Sultan M, I Piccini, Balzereit D, Herwig R, Saran NG, Lehrach H, Reeves RH, Yaspo ML. Gene expression variation in Down’s syndrome mice allows prioritization of candidate genes. Genome Biology 2007, 8:R91 7. H.E. Lockstonea, 1, L.W. Harrisa, 1, J.E. Swattonb, M.T. Waylanda, A.J. Hollandc and S. Bahna. Gene expression profi ling in the adult Down syndrome brain. Genomics 2007 Dec; 90(6):647-660. 8. The International HapMap 3 Consortium. Integrating common and rare genetic variation in diverse human populations. Nature 2010 Sep;467:52–58. 9. Shaikh TH. Oligonucleotide arrays for high-resolution analysis of copy number alteration in mental retardation/multiple congenital anomalies. Genet Med. 2007 Sep;9(9):617-25. Review. 55 ANÁLISIS CLÍNICO EPIDEMIOLÓGICO DE LAS NIÑAS RECIÉN NACIDAS CON SÍNDROME DE TURNER Y DE AQUELLAS CON TRES CROMOSOMAS X Isabel Aceña1 + Alexandra MacDonald1, María Luisa Martínez-Fernández1,2, Eva Bermejo1,2,3, María Luisa Martínez-Frías1,2,4 1 Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC), Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC), Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación. Madrid. 2 Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). Madrid. 3 Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER), Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación. Madrid. 4 Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense. Madrid. Summary Title: Clinical-epidemiological comparative analysis of newborn girls presenting with Turner syndrome and those with three X chromosomes. As far as we know, this article represents the fi rst epidemiological analysis of two series of consecutive newborn infants who presented with monosomy X or three X chromosomes, using data from ECEMC’s case-control study. For this analysis, four groups of newborn girls were used: infants with 45,X, those with 47,XXX, all other newborn females with congenital defects, and the group of female controls. Two types of comparative analyses between those groups were performed: the fi rst includes the study of anthropometric variables at birth, and of the maternal and paternal ages; the second approach analyzes the relative frequency of each congenital defect in the two groups of girls with 45,X, and 47,XXX. To do this, we divided the frequency of each defect observed in newborn females with 45,X and 47,XXX, by the corresponding frequency observed in the group formed by the females with other birth defects. The value of this quotient for each anomaly, offers the times each defect is more (or less) frequent among the girls with each chromosomal alteration than in the group of newborn girls with other defects. Results from the fi rst group of analyses: These showed signifi cant differences for: a lower birth weight in 45,X infants (Table 2), who only differ in the gestational age (Table 4) from the group of control females, having an OFC lower than that of the two reference groups (Table 4). However, regarding the newborn length (Table 5) of both 45,X and 47,XXX infants, it was lower than among the two reference groups. Finally, regarding the analyses of the parental ages (Tables 6,7), the differences are established in relation with a statistically signifi - cant higher maternal age in infants having three X chromosomes than the other three groups. Moreover, the analyses of the mean parental ages differences (Table 8), suggest that the extra X chromosome in infants with 47,XXX, is of maternal origin. Results from the second group of analyses: The clinical analyses showed that newborns with 45,X have many more congenital defects than the group presenting with three X chromosomes. In addition, this approach depicts those defects that are signifi cantly more frequent (expressed as the number of times they are more frequent) in each of the two series of infant girls with 47,XXX and 45,X (Tables 9 and 10, respectively) than in the group constituted by the rest of newborn girls (within the same period of time and hospitals). Moreover, it is also shown that other birth defects have the same frequency in the three groups of girls with congenital anomalies, which suggests that they may not be related with the chromosomal abnormality, but attributable to the population risk. Conclusions: With consecutive series of newborn infants with congenital defects, we can structure series of cases with the same type of cause. This is highly valuable since this allows us to defi ne both the spectrum of birth defects for each cause and the type of defects that are specifi cally associated with the cause. This information is of enormous importance either for prenatal diagnosis, or for a correct diagnosis and prognosis, including the anticipatory guidance. Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 Introducción La presencia de un cromosoma X extra en la constitución cromosómica de las mujeres generalmente se denomina Triple X (47,XXX). En el lado opuesto, el Síndrome de Turner se defi ne por un cariotipo con pérdida de un cromosoma X (45,X), también llamado monosomía X. Estas dos alteraciones, son las cromosomopatías más frecuentes en mujeres1,2. Trad ic ionalmente se ha considerado que los excesos de material genético producen efectos clínicos menos malformativos que las ausencias de partes del genoma. La presencia de dos copias de un determinado gen 56 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO EPIDEMIOLÓGICO DE LAS NIÑAS RECIÉN NACIDAS CON SÍNDROME DE TURNER Y DE AQUELLAS CON TRES CROMOSOMAS X permite la regulación de exceso de proteínas mediante la represión de la expresión génica, mientras que la existencia de una única copia de un gen por deleción no puede ser compensada cuando los niveles de expresión requeridos deben ser los correspondientes a dos copias. De hecho, se ha considerado que, con la excepción del retraso mental, los rasgos clínicos de las mujeres con síndrome de Triple X (incluso con más de tres X, genericamente denominados de poli-X) son menores que los observados en las mujeres con ausencia de uno de los cromosomas X (síndrome de Turner). En este trabajo, se ha llevado a cabo un análisis comparativo de dos series de pacientes, una con 47,XXX y otra con monosomía X puras, identifi cadas en el ECEMC, y dos grupos más constituidos por Casos y Controles del ECEMC. La ventaja de estas series es que han sido evaluadas clínicamente de la misma forma y por el mismo grupo de profesionales. Además, su estudio cromosómico se ha realizado también en el laboratorio del ECEMC. Material y Métodos 1. Material Se han utilizado los datos del laboratorio del ECEMC desde sus inicios en el año 1981, referidos a las niñas que presentaron dos tipos de alteraciones numéricas de los cromosomas sexuales. De esta forma se estructuraron dos series de casos: una constituida por 89 niñas con monosomía X (45,X) y otra de 12 niñas con Triple X (47, XXX). Como grupos de comparación se incluyeron los siguientes: el formado por el resto de los casos con defectos congénitos femeninos (16.070), y el de los controles femeninos del ECEMC (15.527). En la Tabla 1 se indican los distintos tipos de producto de los embarazos en las dos series de pacientes con Triple X y monosomía X. Los casos incluidos para el análisis son los que nacieron vivos o muertos. Las variables analizadas son: peso, talla y perímetro cefálico al nacimiento, y las edades maternas y paternas. Además, se comparan las frecuencias de los diferentes defectos congénitos entre ambas series. 2. Métodos Para los análisis estadísticos de las variables continuas, se ha utilizado el test de la t de Student, cuya hipótesis nula establece que no hay diferencias entre los valores medios de los grupos en estudio. Para la comparación entre las medias de todos los grupos, se realizó un análisis de varianza (ANOVA). Para estos análisis se han utilizado los paquetes estadísticos de EPI-INFO y SABER. Para el análisis clínico se calcularon las frecuencias relativas (FR) de cada defecto congénito en cada grupo de cromosomopatías. Éstas consisten en dividir el porcentaje de una variable observada en la muestra que se estudia entre el porcentaje para la misma variable en la muestra de comparación. El cociente nos indica las veces que es mayor o menor la presencia de cada defecto en una de las muestras en estudio (Triple X y monosomía X) en relación con la frecuencia observada en la muestra de pacientes con otros defectos congénitos utilizada como control. Mediante el test de la Ji-cuadrado, o el de Fisher cuando algún valor esperado sea menor de 5, se establece si existen diferencias signifi cativas entre los grupos comparados. Resultados 1. Características epidemiológicas En las Tablas 2 a 8 se analizan las diferentes variables en forma comparativa de los dos grupos de niñas con síndrome de Turner y de Triple X, entre ellos y con los otros dos grupos de niñas con defectos y controles. De este modo se puede observar que los pesos medios al nacimiento de los cuatro grupos de niñas (Tabla 2) difi eren signifi cativamente, siendo esa diferencia esencialmente en función del menor peso de las niñas con síndrome de Turner en comparación tanto con las niñas controles sanas (p<0,001) como con las que tienen defectos congénitos (p<0,005). En la Gráfi ca 1, que muestra las medias de los pesos de los cuatro grupos más/menos dos errores estándar, se aprecia claramente la menor media de peso muestral TABLA 1. TIPO DE PRODUCTO DEL EMBARAZO EL EMBARAZO TERMINÓ EN NACIDA VIVA NACIDA MUERTA IVE ABORTO ESPONTÁNEO TOTAL 45,X 40 1 47 1 89 47,XXX 11 0 1 0 12 57Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO EPIDEMIOLÓGICO DE LAS NIÑAS RECIÉN NACIDAS CON SÍNDROME DE TURNER Y DE AQUELLAS CON TRES CROMOSOMAS X en las niñas con monosomía X en relación al resto de grupos; si bien la diferencia sólo alcanza niveles de signifi cación estadística (los límites no se imbrican) con los dos grupos de controles. Las siguientes Tablas (3 a 8) y Gráfi cas (2 a 7), tienen la misma estructura y analizan el resto de SERIES NÚMERO MEDIA DE t p < 45,X 36 2.776,67 549,70 47,XXX 11 2.961,82 647,78 NIÑAS CONTROLES 15.492 3.211,34 464,47 RESTO DE MALFORMADOS FEMENINOS 15.922 3.067,66 602,45 0,94, NS 5,61 1,78 0,001 2,90 NS 0,58 0,005 NS ANOVA: F= 191,86; <<<0,01 TABLA 2 ANÁLISIS DEL PESO AL NACIMIENTO GRÁFICA 1 MEDIAS DE LOS PESOS DE LOS CUATRO GRUPOS DEL ESTUDIO Percentil Mujeres Varones GRÁFICA 3 MEDIAS DEL PESO PARA LAS MEDIAS DE LA EDAD GESTACIONAL GRÁFICA 2 MEDIAS DE LA EDAD GESTACIONAL DE LOS CUATRO GRUPOS DEL ESTUDIO SERIES NÚMERO MEDIA DE t p 45,X 35 38,31 2,05 47,XXX 11 NIÑAS CONTROLES 14.628 RESTO DE MALFORMADOS FEMENINOS 14.860 38,97 2,27 0,18; NS 3,41 1,60 0,001 1,72 NS 0,76 NS NS ANOVA: F= 86,81; <<<0,01 38,45 2,81 39,35 1,80 TABLA 3 ANÁLISIS DE LA EDAD GESTACIONAL 58 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO EPIDEMIOLÓGICO DE LAS NIÑAS RECIÉN NACIDAS CON SÍNDROME DE TURNER Y DE AQUELLAS CON TRES CROMOSOMAS X variables. Así en la Tabla 3 y Gráfi ca 2 se analiza la edad gestacional, mostrando que la única diferencia estadísticamente signifi cativa (p<0,001) es la menor edad gestacional de las niñas con 45,X en relación con las niñas controles, pero no con el grupo de las niñas con defectos congénitos. En la Gráfi ca 3 se representan las medias de edad gestacional de los cuatro grupos, observándose que la media del peso de las niñas con 45,X se encuentra en el percentil 25, las que tienen Triple X están entre los percentiles 25 y 50, las del resto de niñas con defectos congénitos un poco por debajo del percentil 50, y la de los controles femeninos está en el percentil 50. Esto implica que la reducción del peso en las niñas con 45,X, no es atribuible al acortamiento de su edad gestacional. En cuanto al perímetro cefálico (PC), nuevamente las diferencias (Tabla 4 y Gráfi ca 4), que son estadísticamente signifi cativas, se establecen en función del menor PC de las niñas con sólo un cromosoma X en comparación con el de las controles sanas (p<0,001) y el resto de niñas con defectos congénitos (p<0,02). En relación con la talla al nacimiento (Tabla 5 y Gráfi ca 5), las diferencias son también en función a una menor talla en las niñas con monosomía X que la de los grupos de controles (p<<0,001) y de niñas con otros defectos congénitos (p=0,001). Además, la media de la talla de las niñas con Triple X también difi ere de la media de talla de las niñas controles (p<0,01), al ser 2,85 cm., más corta. Los resultados del PC y talla en las niñas con 45,X, junto con el menor peso independiente de la edad gestacional, sugiere que sea una de las manifestaciones neonatales de un síndrome que incluye menor crecimiento y baja talla postnatal. En relación con las medias de las edades de los padres en estos grupos de niñas, en la Tabla 6 y Gráfi ca 6, se puede apreciar que las edades de las madres de SERIES NÚMERO MEDIA DE t p 45,X 20 32,35 2,33 47,XXX 10 NIÑAS CONTROLES 7.707 RESTO DE MALFORMADOS FEMENINOS 7.968 33,51 2,09 1,05; NS 4,70 1,33 0,001 2,48 NS 0,32 NS NS ANOVA: F= 73,07; <<<0,01 33,30 2,33 33,93 1,50 TABLA 4 ANÁLISIS DEL PERÍMETRO CEFÁLICO AL NACER SERIES NÚMERO MEDIA DE t p 45,X 21 46,05 3,76 47,XXX 10 NIÑAS CONTROLES 7.735 RESTO DE MALFORMADOS FEMENINOS 7.960 48,39 3,07 0,95; NS 6,55 2,62 0,001 3,49 NS 1,02 NS NS ANOVA: F= 141,82; <<<0,01 47,40 3,50 49,25 2,23 TABLA 5 ANÁLISIS DE LA TALLA AL NACER GRÁFICA 4 MEDIAS DEL PERÍMETRO CEFÁLICO DE LOS CUATRO GRUPOS DEL ESTUDIO GRÁFICA 5 MEDIAS DE LA TALLA AL NACIMIENTO DE LOS CUATRO GRUPOS DEL ESTUDIO 59Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO EPIDEMIOLÓGICO DE LAS NIÑAS RECIÉN NACIDAS CON SÍNDROME DE TURNER Y DE AQUELLAS CON TRES CROMOSOMAS X las niñas con Triple X son signifi cativamente mayores que las de los otros tres grupos. Las diferencias son: 6,15 años más que las madres de las niñas con monosomía X; 6,25 años más que las de los controles femeninos, y de 5,71 más que las de las niñas con otras malformaciones, aunque hay que tener en cuenta que en éstas están incluidas las madres de niñas con SERIES NÚMERO MEDIA DE t p 45,X 40 28,58 5,89 47,XXX 11 NIÑAS CONTROLES 15.495 RESTO DE MALFORMADOS FEMENINOS 15.952 29,02 5,75 2,88; 0,005 0,12 0,001 3,87 NS 0,48 3,29 NS 0,001 ANOVA: F= 28,99 <<<0,01 34,73 7,56 28,48 5,35 TABLA 6 ANÁLISIS DE LAS EDADES MATERNAS AL NACER SERIES NÚMERO MEDIA DE t p 45,X 39 30,56 5,15 47,XXX 11 NIÑAS CONTROLES 15.208 RESTO DE MALFORMADOS FEMENINOS 15.554 31,82 6,21 4,67; 0,001 0,78 4,72 0,001 NS 1,27 4,07 NS 0,001 ANOVA: F= 27,64 <<<0,01 39,45 6,95 31,28 5,74 TABLA 7 ANÁLISIS DE LAS EDADES PATERNAS AL NACER GRÁFICA 6 MEDIAS DE LA EDAD MATERNA DE LOS CUATRO GRUPOS DEL ESTUDIO GRÁFICA 8 MEDIAS DE LAS DIFERENCIAS ENTRE LAS EDADES DE LOS PADRES EN LOS CUATRO GRUPOS DEL ESTUDIO. GRÁFICA 7 MEDIAS DE LA EDAD PATERNA DE LOS CUATRO GRUPOS DEL ESTUDIO TABLA 8 ANÁLISIS DE LAS MEDIAS DE LAS DIFERENCIAS ENTRE LAS EDADES DE LOS PADRES SERIES NÚMERO MEDIA DE 45,X 39 2,08 3,47 47,XXX 11 4,73 5,5 NIÑAS CONTROLES 15.198 2,76 3,67 RESTO DE MALFORMADOS FEMENINOS 15.538 2,77 3,98 ANOVA: F= 1,40; NS 60 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO EPIDEMIOLÓGICO DE LAS NIÑAS RECIÉN NACIDAS CON SÍNDROME DE TURNER Y DE AQUELLAS CON TRES CROMOSOMAS X síndrome de Down. En la Tabla 7 y Gráfi ca 7 se analizan las edades de los padres que, como era de esperar por su correlación con la edad materna, muestran resultados similares. Por tanto, para determinar si la relación es con la edad materna o paterna, analizamos las medias de las diferencias entre las edades del padre y la madre. En la Tabla 8 y Gráfi ca 8, se puede observar que el promedio de diferencia de edad entre los padres es mayor en los que tuvieron hijas con Triple X. Estas diferencias, suelen ser no signifi cativas, pero el hecho de que sea mayor de la unidad en relación con la media de los controles, apoya que la relación es con la mayor edad materna, mientras que si es inferior a la media de los controles, apoya que sea un efecto de la edad paterna3. 2. Aspectos clínicos La sistemática del ECEMC supone describir todos los defectos congénitos de cada recién nacido, sean graves o leves, únicos o múltiples que se detectan durante los tres primeros días de vida y sin límite alguno de número. Además, cada uno de los tipos de defectos descritos va a ser codifi cado e informatizado, lo que permite analizar la frecuencia individualizada para cada tipo de anomalía congénita. En las Tablas 9 y 10, se muestran en orden de frecuencia los distintos tipos de defectos congénitos identifi cados en las niñas con monosomía X y con Triple X, respectivamente (por tanto, la suma de los números de niñas en cada uno de los grupos es mayor que el número total de niñas). En estas tablas se incluye también la frecuencia de esos mismos defectos en el grupo de niñas con defectos congénitos. De este modo, para cada defecto congénito, el cociente de ambos porcentajes nos indica cuantas veces es mayor, o menor, el porcentaje observado en las niñas con Triple X (Tabla 9) que el observado en el resto de niñas con defectos. Lo mismo se muestra en la Tabla 10, para las niñas con monosomía X, aunque en esta Tabla 10, se añade otro grupo de comparación constituido por las 47 IVEs realizadas por tener cariotipo con 45,X. Como se muestra en la Tabla 9, en nuestra serie de niñas con tres cromosomas X se observa que algunos defectos congénitos son signifi cativamente más frecuentes en este grupo que en el constituido por niñas con defectos congénitos. Estos defectos son: el apéndice preauricular, que es 4,86 veces más frecuente; la microftalmia que es 16,37 veces más frecuente; la parálisis del par craneal III que no se identifi có entre las 16.070 niñas con otros defectos; la protrusión ocular 20,24 veces más frecuente en las niñas con tres cromosomas X y, por último, el genu recurvatum cuya frecuencia es 30,74 veces superior en estas niñas. No obstante, en esta tabla también se incluyen otros defectos cuya frecuencia no difi ere signifi cativamente de la observada en el grupo de niñas con otros defectos congénitos. Entre éstos podemos destacar los cardiacos (CIV) y algunos rasgos dismórfi cos. Esto sugiere que esos defectos no parecen TABLA 9 ANÁLISIS DE LAS FRECUENCIAS DE LOS DISTINTOS DEFECTOS EN CASOS CON CARIOTIPO 47,XXX EN RELACIÓN CON LAS FRECUENCIAS DEL GRUPO DEL RESTO DE NIÑAS CON DEFECTOS. ORDENADOS POR ORDEN DEL VALOR DE LA FR CASOS DE 47,XXX RESTO DE NIÑAS CON DEFECTOS CONGÉNTOS FRECUENCIA RELATIVA (FR) N=12 N=16.070 TIPOS DE DEFECTOS CONGÉNITOS PRESENTES NÚMERO % NÚMERO % FR P< PARÁLISIS DEL PAR CRANEAL III 1 8,3 0 --- ---- 0,0007 GENU RECURVATUM 1 8,3 44 0,27 30,74 0,03 PROTRUSIÓN OCULAR 1 8,3 66 0,41 20,24 0,05 MICROFTALMIA 2 16,7 164 1,02 16,37 0,007 MICRORETROGNATIA 1 8,3 226 1,41 5,89 NS HIPERTELORISMO 1 8,3 239 1,49 5,57 NS PIE ZAMBO 1 8,3 267 1,66 5,00 NS APÉNDICE PREAURICULAR 4 33,3 1.101 6,85 4,86 0,007 COMUNICACIÓN INTERVENTRICULAR 2 16,7 758 4,72 3,54 NS CLINODACTILIA 2 16,7 933 5,81 2,87 NS CARA TOSCA 1 8,3 595 3,70 2,24 NS OREJA DISPLÁSICA 1 8,3 1.106 6,88 1,21 NS PLIEGUE PALMAR ÚNICO 1 8,3 913 5,68 1,46 NS 61Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO EPIDEMIOLÓGICO DE LAS NIÑAS RECIÉN NACIDAS CON SÍNDROME DE TURNER Y DE AQUELLAS CON TRES CROMOSOMAS X relacionados con la presencia del cromosoma extra, sino que posiblemente corresponden al riesgo poblacional. Por tanto, su detección prenatal no permite sospechar que el feto pueda tener una Triple X, un resultado que sugiere cuáles son los defectos que hay que tratar de detectar en situaciones en que se sospeche, o se sepa, que el feto puede tener una Triple X. En la Tabla 10, se muestran los diferentes tipos de defectos observados en las niñas con síndrome de Turner, y su comparación con los dos grupos antes mencionados del resto de niñas con defectos congénitos, y el de las IVEs con monosomía X. Lo primero que se objetiva en la Tabla 10 es que este grupo de niñas muestran muchas más alteraciones al nacimiento de las que se observan en las que tienen un cromosoma X extra. De hecho, en la tabla no se han incluido algunos tipos de defectos que eran muy dependientes del tipo de exploración que se hiciera en cada recién nacida o IVE, ya que alguno de esos procedimientos no se realizan de forma sistemática. Sin embargo, como cabría esperar, resulta muy clara la asociación con los defectos más clásicos del síndrome, pero también su relación con otros defectos menos documentados en este síndrome. Así, es llamativa la mayor frecuencia con la que se presentan otros defectos como las ausencias de 1 ó 2 dedos en las manos (12,11 veces más frecuentes), de tres o cuatro dedos en los pies (27,5 veces más frecuentes), de falanges de manos, displasia renal, pectum carinatum, y deformidad de Madelung. Además, se objetiva que algunos de los defectos como el higroma/linfangioma, el hidrops fetalis, el pterigium colli, y la agenesia renal unilateral, muestran diferencias signifi cativamente mayores en las IVEs. Esto puede interpretarse como debido a que la detección de alguno de estos defectos induce la sospecha de una monosomía X y la comprobación mediante una amniocentesis. Además, es muy posible que algunos de los fetos con esta alteración cromosómica, hubieran terminado en un aborto espontáneo/muerte fetal, si no se hubiera interrumpido la gestación. TABLA 10 ANÁLISIS DE LAS FRECUENCIAS DE LOS DISTINTOS DEFECTOS EN CASOS CON CARIOTIPO 45,X EN RELACIÓN CON LAS FRECUENCIAS DEL GRUPO DEL RESTO DE NIÑAS CON DEFECTOS. ORDENADOS POR ORDEN DEL VALOR DE LA FR CASOS CON 45,X RESTO DE NIÑAS CON DEFECTOS CONGÉNTOS FRECUENCIA RELATIVA (FR) ABORTOS (IVES) N=47 N=16.070 NÚMERO % NÚMERO % FR P< NO % P< LINFEDEMA 33 37,1 44 0,27 137,41 0,0000000 HIDROPS FETALIS 17 19,1 40 0,25 76,40 0,000000 19 47 0,007 PTERIGIUM COLLI 12 13,5 40 0,25 54,00 0,0000000 1 2,13 0,03 HIDROTORAX 1 1,1 4 0,02 55,00 0,02 HIGROMA/LINFANGIOMA 26 29,2 20 0,27 43,33 0,0000000 25 53,19 0,006 ASCITIS CONGÉNITA 3 3,4 13 0,08 42,50 0,00009 3 6,38 NS AUSENCIA DE 3 Ó 4 DEDOS (PIES) 1 1,1 6 0,04 27,50 0,04 PECTUM CARINATUM 2 2,3 16 0,10 23,00 0,04 BRAQUIDACTILIA 2 2,3 29 0,18 12,78 0,01 AUSENCIA DE 1 Ó 2 DEDOS (PIE) 2 2,3 30 0,19 12,11 0,01 HIPOPLASIA DE UÑAS 7 7,9 113 0,70 11,29 0,000004 AUSENCIA O HIPOPLASIA DE ALGUN METATARSIANO 2 2,3 33 0,21 10,95 0,02 DESVIACIÓN CUBITAL DE MANO 3 3,4 71 0,44 7,73 0,008 ACORTAMIENTO/HIPOPL. DE FALANGES (PIES) 2 2,3 52 0,32 7,19 0,04 DISPLASIA RENAL 2 2,3 66 0,41 5,61 0,05 2 4,26 NS PALADAR OJIVAL 4 4,5 172 1,07 4,21 0,02 DIFERENTES TIPOS DE DEFECTOS SNC 4 4,5 211 1,31 3,44 0,03 3 6,38 NS OTRAS ANOMALÍAS RENALES 3 3,4 174 1,80 3,15 NS 3 6,38 NS DESPLAZAMIENTO DEL ESFÍNTER ANAL 2 2,3 118 0,73 3,15 NS DISMORFIAS FACIALES 23 25,8 2.215 13,78 1,87 0,001 PIEL SOBRANTE EN CUELLO 10 11,2 1.073 6,68 1,68 NS 1 2,13 NS CARDIOPATÍAS VARIOS TIPOS 5 5,6 996 6,20 0,90 NS DEFORMIDAD DE MADELUNG 1 1,1 0 ---- ---- 0,006 AGENESIA RENAL UNILATERAL 1 1,1 84 0,52 2,11 NS 1 2,13 0,01 TIPOS DE DEFECTOS CONGÉNITOS PRESENTES N=89 COMPARADOS CON RECIÉN NACIDAS 45,X 62 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO EPIDEMIOLÓGICO DE LAS NIÑAS RECIÉN NACIDAS CON SÍNDROME DE TURNER Y DE AQUELLAS CON TRES CROMOSOMAS X Discusión La identifi cación de estos dos tipos de alteraciones cromosómicas al nacimiento no es fácil en todos los casos. Sobre todo para las niñas con Triple X, ya que en las que tienen síndrome de Turner es posible sospechar la existencia de una monosomía X (45,X) cuando sus características clínicas más clásicas son patentes. Entre ellas, se pueden considerar como más frecuente la existencia de edemas en las manos y/o pies (Figura 1) aunque de diferente intensidad, habiéndose estimado que entre 1/5 y 1/3 de las niñas con 45,X se detectan al nacimiento por estos edemas. También se identifi can por la presencia de pterigiun colli o piel sobrante en la nuca. Sin embargo, esto no siempre ocurre y, además, el grado de esas manifestaciones es muy variable. Por el contrario, el cuadro clínico de la trisomía X, no presenta rasgo específi co alguno que pueda hacer sospechar la alteración cromosómica al nacer. Sin embargo, a pesar de esas difi cultades se ha constatado que, excluyendo la trisomía 21, son las alteraciones cromosómicas más frecuentes en mujeres. Su frecuencia se ha estimado en 1 por cada 1.000 niñas recién nacidas para la Triple X1, y en 1 por cada 2.500-3.000 nacimientos de niñas, para el síndrome de Turner. No obstante, la monosomía X parece ser mucho más frecuente en abortos espontáneos que la Triple X. 1. Triple X: Aspectos clínicos y epidemiológicos En general, las mujeres con Triple X no muestran manifestaciones clínicas al nacimiento que permitan su detección, por lo que se ha estimado que sólo el 10% de los casos son diagnosticados clínicamente4. La mayoría de los estudios sobre la presencia de defectos congénitos y otros problemas, se limitan a hallazgos ocasionales, sean en casos o en grupos de niñas con Triple X, y a lo largo de toda su vida. En esos artículos se han descrito: fallo ovárico prematuro5,6, ausencia congénita de dientes y presencia de un solo incisivo central7, estrabismo8, obstrucción congénita de yeyuno9, hiperplasia adrenal congénita10, atresia duodenal11,12, labio leporino y paladar fi surado13, pies zambos14, lipodistrofi a parcial sin mutaciones15, defectos cardiacos16,12 y encefalocele occipital12. En una reciente revisión de la literatura17, se indica que los defectos congénitos más frecuentemente observados en niñas con Triple X, son las malformaciones urogenitales, seguidas por el fallo ovárico prematur o. Sin embargo, no se han publicado casos en los que se analice si los dif erentes tipos de anomalías congénitas se encuentran dentro del cuadro clínico producido por la presencia de tres cromosomas X. Por tanto, este artículo es el primero en el que se estudia esa relación. Como se expuso en el apartado de Resultados, en el grupo de niñas recién nacidas FIGURA 1. Características que permiten sospechar que una niña recién nacida puede tener una monosomía X (45,X). A) Edema del dorso de una mano que impide ver los dedos. B) Edema del dorso de un pie 63Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO EPIDEMIOLÓGICO DE LAS NIÑAS RECIÉN NACIDAS CON SÍNDROME DE TURNER Y DE AQUELLAS CON TRES CROMOSOMAS X que tenían Triple X, se detectaron algunos defectos que eran signifi cativamente más frecuentes que en el resto de niñas con otros defectos congénitos (genu recurvatum 30,74 veces mayor; microftalmia 16,37 veces; protrusión ocular 20,24 veces; apéndice preauricular 4,86 veces). Por último, en una niña con Triple X se observó parálisis del III par craneal, que no se observó entre el resto de las 16.070 niñas con defectos congénitos. En relación con las variables analizadas, tampoco hemos encontrado estudios epidemiológicos en niñas recién nacidas, ya que los que analizan series de casos presentan un importante sesgo de selección. En un trabajo de revisión de este mismo año17, se comenta que las niñas con Triple X presentan un peso medio al nacer de 2.979 gr., que era 400-500 gr. inferior que el de la población control; sin embargo este dato se obtiene de un trabajo muy antiguo16. En nuestros datos, que también constituyen el primer estudio epidemiológico de una serie consecutiva de niñas diagnosticadas durante el periodo neonatal, el peso medio al nacer (2.961,82 gr.) no difi ere signifi cativamente del peso del grupo control (del que difi ere en 249,52gr. menos) y del grupo de niñas con otros defectos congénitos (del que difi ere en 105,84 gr. menos). Igualmente observamos que las niñas con Triple X no muestran diferencias con los dos grupos de comparación en cuanto a la edad gestacional y perímetro cefálico al nacer, pero tienen una talla al nacimiento que es 1,85 cm menor (p<0,01) que la de niñas controles, aunque no se diferencia de la talla de las niñas con otros defectos congénitos. Sin embargo, las edades maternas y paternas, son signifi cativamente mayores que las de los dos grupos de comparación (6,25 años más que las madres de las niñas controles, y 5,71 años más que en las de niñas con otros defectos). Aunque en muchos estudios existe unanimidad en que las edades maternas de las niñas con Triple X, son superiores a las de la población, parecen basarse en el análisis de los casos publicados y no de series consecutivas. No hemos encontrado referencia alguna en relación con las edades de sus padres. Por tanto, y al constatar que los padres también tienen medias de edad superiores a los de los dos grupos de comparación (8,17 y 7,63 años más, respectivamente), analizamos si la media de las diferencias entre las edades paternas y maternas, eran superiores o inferiores a las del grupo de padres de controles para determinar si el efecto es de origen materno o paterno. El resultado mostró que esa diferencia era de 4,73 frente a la media de los padres de controles y las de los padres de niñas con otros defectos que eran de 2,76 y 2,77 años, respectivamente. Por tanto, se documenta epidemiológicamente que el cromosoma extra generalmente es de origen materno. Por otra parte, el desarrollo postnatal de las niñas con trisomía X, es muy variable en cuanto a su cociente intelectual, problemas del lenguaje, de comportamiento, y en la aparición de problemas psicóticos con síntomas paranoides17. La importancia del diagnóstico precoz, como en tantas otras alteraciones congénitas, es esencial para su desarrollo psicomotor, intelectual y social. 2. Síndrome de Turner: Aspectos clínicos y epidemiológicos En las niñas con síndrome de Turner se ha estimado un riesgo relativo de 7,7 para cualquier tipo de anomalías congénitas18 y, en general, presentan más anomalías congénitas que las niñas que tienen tres cromosomas X. Entre las alteraciones más frecuentes se encuentran los edemas/higromas, que se han observado en alrededor del 65% de las niñas con 45,X. Le siguen en orden de frecuencia los defectos cardiacos (61%)19, malformaciones renales (46 %) y retraso mental (8%)2. Más recientemente se ha detectado un incremento del riesgo para anomalías de las grandes arterias, dilatación aórtica y elongación de las ramas arteriales; concretamente se ha medido un riesgo relativo de 6,7 para dilatación de la aorta ascendente18. Otros defectos relacionados con el síndrome de Turner son atresia de ano, riñones displásicos e interrupción del arco aórtico20, malformaciones renales y urinarias21 y enfermedades autoinmunes22,23. En nuestros datos, se ha observado una fuerte asociación entre la presencia de monosomía X y todos los rasgos característicos de este síndrome. Sin embargo, algunos resultados como la ausencia de dedos completos y/o de falanges, tanto en manos como en pies, no se han descrito previamente. Sin embargo, la frecuencia relativa de estas malformaciones es bastante elevada, y oscila entre 7,19 para acortamiento/ hipoplasia de falanges en los pies y 27,5 para ausencia de 3 ó 4 dedos de pies (Tabla 10). En esta misma tabla, se compara la frecuencia de distintas alteraciones descritas en productos de IVEs por presentar síndrome de Turner. Sin embargo, debido a una ausencia generalizada de protocolo anatomo-patológico de las IVEs por defectos congénitos, cabe suponer que las alteraciones de esta serie no están completamente refl ejadas. 64 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO EPIDEMIOLÓGICO DE LAS NIÑAS RECIÉN NACIDAS CON SÍNDROME DE TURNER Y DE AQUELLAS CON TRES CROMOSOMAS X 3. Algunos aspectos moleculares Se han propuesto algunas regiones del cromosoma X como candidatas para algunos de los rasgos observados en estas alteraciones de los cromosomas X (Figura 2). En el año 2002, Adamson y cols.24, propusieron un gen llamado SHOX (Short-stature homeobox-containing gene) localizado en la región pseudo-autosómica Xp (e Yp), como candidato para la baja estatura del síndrome de Turner, cuya base molecular sería la haploinsufi ciencia de este gen. Sin embargo, al encontrar una paciente con estatura normal y disgenesia gonadal debida a una duplicación- deleción del cromosoma X, que era trisómica para el gen SHOX, concluyeron que la relación entre el gen SHOX y la estatura humana debe ser más compleja. En un trabajo de este mismo año25 se describen dos pacientes con la misma alteración estructural en un cromosoma X, que tenían estatura normal y alteraciones del comportamiento en una de ellas, y disgenesia gonadal en la otra. En uno de sus cromosomas X presentaban una duplicación de la región Xp y translocación de la zona duplicada a la región Xq que estaba delecionada. Por tanto, tenían una triplicación de la región pseudo- autosómica 1 (PAR1) donde se localiza el gen SHOX. FIGURA 2. Cromosoma X con bandas, y localización de las dos regiones pseudoautosómicas (PAR1 y PAR2). El gen POF2 se relaciona con el fallo ovárico prematuro, y en el gen POF1 se localiza el SHOX, se sospecha su relación con las habilidades espacio-visuales. También se incluyen otros cuya función podría explicar algunos hallazgos que se han producido a lo largo de la vida en mujeres con síndrome de Turner y Triple X 65Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANÁLISIS CLÍNICO EPIDEMIOLÓGICO DE LAS NIÑAS RECIÉN NACIDAS CON SÍNDROME DE TURNER Y DE AQUELLAS CON TRES CROMOSOMAS X Los autores postulan que en algunos casos de trisomía del gen SHOX, el efecto de sobredosis por sí mismo, podría afectar a la estatura; lo que también explicaría por qué las niñas con Triple X tengan estatura normal- alta. La relación del gen SHOX y la estatura, está adquiriendo más consistencia en los nuevos estudios; así, recientemente se ha identifi cado26 que un paciente varón con estatura baja idiopática, tenía tres copias del gen SHOX debido a una duplicación intersticial de este gen y su enhancer (potenciador) causado por una gran duplicación de la región PAR1. Los autores proponen que ese re-arreglo cromosómico interrumpe la relación entre el potenciador y el promotor, impidiendo la activación del gen. Cada vez son más los estudios con las nuevas técnicas moleculares que tratan de correlacionar los distintos tipos de anomalías congénitas con los potenciales genes del cromosoma X, en estos dos tipos de cromosomopatías. De hecho, la función de algunos de los genes del cromosoma X, y la relación que tienen con las zonas de imprinting, podrían relacionarse con la gran variabilidad en las manifestaciones clínicas que se observan en las pacientes con estas alteraciones de los cromosomas sexuales. Es más, cabe la posibilidad de que la gravedad de las malformaciones que se produzcan sea en parte responsable de que la inmensa mayoría de los embarazos con 45,X terminen en abortos espontáneos; una posibilidad que es apoyada por el hecho de que algunas malformaciones asociadas a este síndrome se observan más frecuentemente en abortos. Además, el síndrome de Turner, se ha asociado a alteraciones de aparición tardía como enfermedades autoinmunes27 entre ellas, las relacionadas con el tiroides28,29,30,31, enfermedad infl amatoria intestinal32, enfermedad de Crohn33,34, enfermedad de Graves35 , artritis reumatoide juvenil36, y diabetes37, entre otras. Además, se han descrito numerosos casos de disección espontánea de la aorta, así como un serio riesgo de muerte debido a sus problemas cardiacos y de diabetes2. Por último, no se debe olvidar que en el desarrollo de las pacientes tanto con monosomía X como con Triple X, además de los problemas funcionales debidos a las anomalías congénitas que presenten, pueden tener problemas de aprendizaje, problemas psiquiátricos y neurocognitivos. Por tanto, el diagnóstico precoz permite realizar un control y seguimiento médico adecuado y anticipatorio, para paliar en lo posible tales problemas y lograr el máximo desarrollo de estas pacientes, en todos los ámbitos. Aunque tradicionalmente el síndrome de Turner se identifi caba en la pubertad e, incluso, en centros de infertilidad, en el presente está claro que estos dos síndromes son pediátricos y no deben ser identifi cados tardíamente. Referencias 1. Jacobs PA. The incidence and etiology of sex chromosome abnormalities in man. Birth Defects Orig Artic Ser 1979; 15: 3-14. 2. Sybert VP, McCauley E. Turner’s syndrome. N Engl J Med 2004; 351:1227-1238. 3. Vogel F, Rathenburg R. Spontaneous mutation in man. 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Martínez-Frías2,3,5 1 Instituto de Investigación de Enfermedades Raras (IIER), Instituto de Salud Carlos III, Madrid. 2 ECEMC. Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC). Instituto de Salud Carlos III, Madrid. 3 CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER), Madrid. 4 Los integrantes del Grupo Periférico del ECEMC aparecen detallados en la Sección VIII de este Boletín. 5 Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense de Madrid. Summary Title.- Epidemiological surveillance report of congenital anomalies in Spain: Data registered by ECEMC (Spanish Collabo- rative Study of Congenital Malformations) in the period 1980-2009. This report is delivered annually by ECEMC (Spanish Collaborative Study of Congenital Malformations), a research programme on congenital anomalies, based on data from its ongoing, hospital-based, case-control registry of newborn infants in Spain. It has surveyed more than 2.7 million births, and studied and gathered data on more than 40,800 consecutive infants with congenital anomalies and a similar number of healthy controls. Present coverage of the registry surpasses 20.4% of total births in Spain. The global frequency of infants with congenital defects has signifi cantly decreased along the time, from 2.22% in the base period (1980-1985), to 0.98% in 2009, mainly as a consequence of the impact of elective termination of pregnancy (eTOP) after the diagnosis of foetal anomalies in a proportion of affected pregnancies. eTOP is legal in Spain since 1985. The global decrease reaches statistically signifi cant levels in many of the participating hospitals and most Spanish Autonomic Regions (see Fig. 1). Extremadura is the only Autonomic Region in which an increase was detected, probably due to methodological issues in the base period and the referral of complicated pregnancies due to congenital defects to other regions, both causing a low frequency; since then, the obstetrical and neonatological assistance have considerably improved, leading to a higher detection of cases born at this region. A group of 33 defects were selected due to their relatively high base frequency and/or the morbidity/mortality associated to them, and the evolution of their frequency along the time was studied. Most of them decreased, and the only increases were observed for heart/great vessels defects and unilateral renal agenesis, possibly due to improving resources for their detection, whether pre or postnatal. Temporal-spatial analyses of the frequency were performed for a group of 18 defects and many statistically signifi cant decreases were observed in most Spanish Autonomic Regions. There were also some increases: for anotia/microtia, diaphragmatic hernia and gastroschisis in the Balearic Islands. Regarding anotia/microtia, the increase was attributable to the birth of 3 cases in year 2009, without any apparent common denominator among the cases registered, apart from the area of birth, from which a causal relationship could be inferred; nevertheless, the frequency in 2009 does not differ from the global for all the other regions in the same year. The increases for diaphragmatic hernia and gastroschisis were due to the birth of one case presenting with both defects in a multiple congenital anomaly pattern. Some geographical heterogeneity could be detected in 2009 for Down’s syndrome and hypospadias. For Down’s syndrome, the heterogeneity was attributable to the relatively high frequency registered in the Región de Murcia; however, Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 Este trabajo ha sido realizado, en parte, con una Ayuda del Instituto de Salud Carlos III (Proyecto TPY 028/09). FIGURE 1. Map of Spain and its Autonomous Regions 69Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 Introducción Este capítulo del Boletín del ECEMC está dedicado, como viene siendo habitual, a plasmar los principales resultados de las actividades de vigilancia epidemiológica de anomalías congénitas en España, que de forma regular se vienen realizando en el ECEMC. En esta ocasión se han analizado los datos registrados hasta diciembre de 2009. La actualización permanente de este Informe es de gran relevancia, ya que permite tener acceso a una gran cantidad de datos útiles para estudios y acciones en el área de salud pública, en relación con este grupo de patologías que tanto impacto tienen sobre la misma. Los datos aquí publicados pueden servir como base para la planifi cación y adecuada distribución de los recursos disponibles para la atención a los pacientes afectados y sus familias, establecer prioridades asistenciales según los recursos disponibles y las necesidades, tratando de ajustar esos recursos a estas últimas, diseñar y poner en marcha campañas formativas (para los profesionales sanitarios), informativas (para los profesionales y para la población general) y preventivas en lo que respecta a los defectos congénitos (DC)1. Estos datos pueden ser útiles también para informar a nuestra población acerca del riesgo que cualquier miembro de la misma tiene para DC. Es útil señalar que toda la información contenida en este Informe se encuentra disponible en Internet. Los informes correspondientes a los años 2002 a 2008 se encuentran en la Biblioteca Virtual en Salud del Instituto de Salud Carlos III (http://bvs.isciii.es/E/ mono_tem.php#2). Debido a que en los últimos meses se está remodelando la página web del Instituto de Salud Carlos III, el informe del año 2009 (http://www. ciberer.es/documentos/ECEMC_2009_AF.PDF) y el del presente año (http://www.ciberer.es/documentos/ ECEMC_2010_AF.PDF ) se pueden obtener a través de la página web del CIBERER (Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras http://www. ciberer.es), del que el ECEMC es uno de los grupos de investigación que lo integran. Material analizado Para este Informe de Vigilancia Epidemiológica se han analizado los datos registrados por el ECEMC desde enero de 1980 hasta diciembre de 2009, habiéndose agregado los datos de 2009 a los analizados en el informe anterior2. Es preciso aclarar que aunque este informe incluye datos a partir de 1980, en realidad la actividad del registro del ECEMC se inició en 1976, año en que fue creado. Debido a que hasta 1980 no se inició en el ECEMC la recogida de datos sobre recién nacidos muertos, para el período 1976-1979 sólo es posible ofrecer información sobre la frecuencia en recién nacidos vivos. Por ello, con el fi n de mostrar los datos de vigilancia correspondientes al total de recién nacidos, sean éstos nacidos vivos o muertos intraútero, este informe abarca el período de 30 años comprendido entre 1980 y 2009. En el Cuadro 1 se muestra la fi cha descriptiva del Registro del ECEMC, en la que se han incluido sus principales características. La metodología y normativa del ECEMC, que han de ser asumidas y cumplidas por todos los médicos participantes en dicho programa, se encuentra recogida en el “Manual Operacional del ECEMC”3. Asimismo, en el Boletín del ECEMC de 2005 se publicó un resumen de dicha normativa operacional, al que se puede acceder a través de Internet4. El funcionamiento del ECEMC se basa en la colaboración de 2 grupos de profesionales: el Grupo Periférico y el Grupo Coordinador. El Grupo Periférico está constituido por 385 médicos (fundamentalmente neonatólogos y pediatras, aunque también participan algunos obstetras y anatomopatólogos) de toda España, que aparecen detallados en la Sección VIII de este Boletín. El Grupo Periférico es el encargado de la exploración de todos los recién nacidos en los most of the cases were born to mothers aged 35 years or older. Regarding hypospadias, the heterogeneity was due to the relatively high frequency observed in Castilla y León and Principado de Asturias; in both autonomic regions the cases presented the defect isolated, and apparently did not share any other characteristic that could provide clues on some causal agent specifi cally linked to these areas. The ethnic origin of cases and foreign extraction of their parents were also analysed. All the ethnic groups had a risk for congenital anomalies that was higher than for the native white group. The group of foreign parents has increased along the time, and it is more frequent among cases than among controls (thus, a higher risk for congenital defects could be inferred for the group of foreigners). In conclusion, ECEMC has demonstrated to be an effective programme to perform the epidemiological surveillance of congenital anomalies in Spain since its creation in 1976. It has achieved a valuable system “with comprehensive collection that can be used to monitor trends, identify clusters that may require investigation, evaluate the effectiveness of screening and interventions for treatment and prevention, and allow research into the prevention of congenital anomalies”, as recently proposed by Bower et al. [MJA 2010;192(6):300-301] 70 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 hospitales participantes, de la detección de los Casos y selección de los Controles, así como de la recogida sistemática de los datos. El Grupo Coordinador desarrolla su actividad en el Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC) del Instituto de Salud Carlos III y es el encargado de procesar todos los datos, llevar a cabo los controles de calidad pertinentes y analizar toda la información recibida de forma multidisciplinar (con un enfoque clínico, dismorfológico, citogenético, molecular, teratológico y epidemiológico). De este modo, el ECEMC constituye una red multicéntrica y multidisciplinar, cuyo objetivo es la investigación sobre las causas de los DC para tratar de alcanzar su prevención primaria. Siguiendo ese esquema de trabajo, desde 1976 hasta 2009, se ha controlado en el ECEMC un total de 2.705.141 nacimientos, procedentes de 150 hospitales (véase Sección IX de este Boletín) ubicados en las 17 Comunidades Autónomas (CC.AA.) españolas y en el Principado de Andorra. Asimismo, entre ese total de nacimientos, se han registrado 40.860 recién nacidos con DC (Casos), y un número similar de Controles sanos, que constituyen el grupo de comparación en la investigación analítica, sobre variables y factores de riesgo para este tipo de patologías. 1. Población estudiada El período de estudio considerado para la elaboración de este informe de vigilancia epidemiológica incluye los datos registrados por el ECEMC desde Enero de 1980 hasta Diciembre de 2009. En la Tabla 1 se detallan: el número de nacimientos controlados por el ECEMC en distintos períodos, CUADRO 1. FICHA TÉCNICA DEL REGISTRO DEL ECEMC • Diseño: Caso-control. • Base: Hospitalaria. • Sujetos de estudio: Recién nacidos vivos, recién nacidos muertos, y casos procedentes de interrupciones del embarazo por DC. • Ambito: Todas las Comunidades Autónomas de España. • Unidad temporal del registro: Mes. • Unidad espacial del registro: Hospital con maternidad. • Período de funcionamiento: Desde Abril de 1976 hasta la actualidad. • Revisado y Aprobado por el Comité de Etica de la Investigación del Instituto de Salud Carlos III. • Hospitales participantes: 150. Se detallan en la Sección IX de este Boletín. • Médicos participantes: 385. Figuran en la Sección VIII de este Boletín y constituyen el Grupo Periférico del ECEMC. • Defi nición de Caso: Todo recién nacido o feto registrado en cualquiera de los hospitales participantes, que presente algún defecto mayor o menor detectable hasta el tercer día de vida mediante cualquiera de los métodos de exploración neonatal. Por cada Caso recién nacido vivo se selecciona un Control. • Defi nición de Control: Siguiente recién nacido vivo del mismo sexo que el caso, que nace en el mismo hospital, siempre que no presente DC. • Período de detección: Hasta el tercer día de vida. • Seguimiento: En casos seleccionados. • Datos que se recogen: 312 datos por cada caso o control incluido en el registro. Incluyen información sobre la historia obstétrica y familiar, historial reproductivo, datos sobre reproducción asistida, datos de- mográfi cos, enfermedades agudas y crónicas maternas, enfermedades y tratamientos crónicos paternos, tratamientos farmacológicos maternos durante la gestación, exposición a factores físicos, exposiciones ocupacionales del padre y la madre, tanto durante la gestación como en los 5 años previos a la misma, hábitos tóxicos maternos, seguimiento obstétrico y otros datos relativos al embarazo. • Criterio para realización del Estudio citogenético de alta resolución (850 bandas): Debe realizarse a todo caso con al menos un defecto congénito mayor o dos defectos menores. 71Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 el número de casos con DC detectados en el total anterior y, en base a las cifras anteriores, el porcentaje de recién nacidos con DC en cada período. Las 5 primeras líneas presentan los datos correspondientes a los recién nacidos vivos (RNV) controlados desde 1976, las 4 siguientes a los recién nacidos muertos (RNM) desde 1980, y las 4 de la parte inferior corresponden al total de nacimientos (RNV+RNM) controlados desde 1980 hasta 2009. Como se ha indicado más arriba, desde 1976 a 1979 únicamente se registraron datos sobre RNV, iniciándose en enero de 1980 la recogida de información sobre los RNM. Por ello, los datos sobre el total de nacimientos corresponden al período 1980- 2009. Por tanto, este informe de vigilancia se basa en el análisis de los datos correspondientes a un total de 2.561.162 recién nacidos (que incluyen tanto RNV como RNM), de los que 38.503 presentaron DC detectados hasta el tercer día de vida. Es decir, que la frecuencia global de recién nacidos con DC es del 1,50%. Sin embargo, dicha frecuencia global no ha sido constante a lo largo del tiempo, sino que ha experimentado un descenso progresivo, condicionado por la aprobación en España, en 1985, de la Ley Orgánica 9/1985 (BOE del 12 de Julio), por la que dejó de ser punible la interrupción del embarazo en determinados supuestos, siendo uno de ellos la existencia de DC en el feto. Por ello, a partir de ese momento, la frecuencia global de recién nacidos con DC, y más específi camente la frecuencia de los defectos detectables prenatalmente, viene siendo menor que la que se registraba antes de aprobarse dicha ley. Así pues, teniendo en cuenta estos condicionantes en nuestro país, en el ECEMC se han establecido tres períodos de estudio, que se vienen aplicando en la mayoría de los análisis de vigilancia epidemiológica por períodos: • 1980-1985: Corresponde al período previo a la aprobación en España de la interrupción del embarazo por DC en las condiciones establecidas por la ley. Dicho período se considera como el período base, o período de referencia, y la frecuencia registrada durante el mismo es la frecuencia basal de los DC en España. • 1986-2008: A lo largo de este período, la frecuencia registrada estuvo infl uida, en mayor o menor medida, por la interrupción de una cierta proporción de gestaciones tras la detección de alteraciones en el feto. • 2009: Con el fi n de mostrar cuál es la situación más actual en relación con la frecuencia de recién nacidos con DC en España, se ofrecen los datos registrados en 2009, que son los últimos analizados. En el epígrafe de Resultados se comentará detalladamente cuál ha sido la evolución temporal de la frecuencia de recién nacidos con DC en España y cómo se interpreta la misma. TABLA 1 POBLACIÓN ESTUDIADA EN LOS DIFERENTES PERÍODOS DE TIEMPO RN con Defectos Congénitos Nº % Total RN Recién nacidos vivos Periodo: Abril 1976-diciembre 1979 ...................... 2.357 1,64 143.979 Periodo: 1980-1985 ............................................... 8.280 2,18 379.123 Periodo: 1986-2008 ............................................... 28.593 1,38 2.069.800 Periodo: 2009 ........................................................ 936 0,96 97.687 TOTAL .................................................................... 40.166 1,49 2.690.589 Recién nacidos muertos Periodo: 1980-1985 ............................................... 208 6,37 3.267 Periodo: 1986-2008 ............................................... 463 4,23 10.940 Periodo: 2009 ........................................................ 23 6,67 345 TOTAL .................................................................... 694 4,77 14.552 Recién nacidos vivos+muertos Periodo: 1980-1985 ............................................... 8.488 2,22 382.390 Periodo: 1986-2008 ............................................... 29.056 1,40 2.080.740 Periodo: 2009 ........................................................ 959 0,98 98.032 TOTAL .................................................................... 38.503 1,50 2.561.162 72 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 2. Cobertura del registro del ECEMC La cobertura del registro del ECEMC indica el porcentaje de nacimientos controlados por el ECEMC en un área determinada, en relación al total de nacimientos contabilizados por el INE (Instituto Nacional de Estadística). Suele calcularse tanto para el total de España, como para cada una de las Comunidades y Ciudades Autónomas que la integran. Por tanto, es una cifra que permite estimar la representatividad de los datos registrados en el ECEMC en cada área. En la Tabla 2 se recoge la cobertura del ECEMC en las distintas circunscripciones autonómicas y referida al total de España, según los datos defi nitivos más recientes publicados por el INE en el momento de elaborar este informe5, que corresponden a los nacimientos ocurridos en el año 2008. En dicho año el ECEMC controló 106.155 nacimientos de los 519.779 que fi guran inscritos en España. Es decir, que la cobertura global del registro del ECEMC en 2008 se situó en el 20,42% del total de nacimientos en España en dicho año. En cuanto a los datos por Autonomías, en 2008 no hubo ningún hospital de la Comunidad Foral de Navarra y las Ciudades Autónomas de Ceuta y Melilla participando en el ECEMC, y la cobertura en el resto de las circunscripciones se situó entre el mínimo registrado en la Comunidad de Madrid (5,32%) y el máximo del 77,83% en la Región de Murcia. En todas las Comunidades salvo la de Madrid y Cantabria, la cobertura fue superior al 12% de los nacimientos, y destacan las elevadas coberturas alcanzadas en la Región de Murcia (77,83%), Extremadura (67,31%), y Castilla-La Mancha (57,76% de los nacimientos). Métodos 1. Metodología estadística En este informe se incluye el análisis de tres tipos de distribuciones de la frecuencia: distribución temporal (por años, o por períodos de tiempo más amplios que incluyen varios años), distribución geográfi ca (por TABLA 2 COBERTURA DEL REGISTRO DE NACIMIENTOS DEL ECEMC (Según datos del INE para 2008, en relación con el lugar de inscripción del recién nacido)5 COMUNIDAD AUTONOMA NACIMIENTOS EN EL ECEMC Año 2008 NACIMIENTOS EN ESPAÑA Año 2008 COBERTURA ECEMC EN 2008 (%) Andalucía 12.846 100.681 12,76 Aragón 2.122 13.663 15,53 Principado de Asturias 1.783 8.332 21,40 Islas Baleares (a) 3.677 12.713 28,92 (a) Canarias (b) 3.545 20.569 17,23 (b) Cantabria 562 5.761 9,76 Castilla-La Mancha 12.777 22.119 57,76 Castilla y León 8.037 21.366 37,62 Cataluña 11.177 89.412 12,50 Comunidad Valenciana 14.548 57.103 25,48 Extremadura 7.286 10.824 67,31 Galicia 4.343 23.271 18,66 La Rioja 669 3.475 19,25 Comunidad de Madrid 4.232 79.507 5,32 Región de Murcia 15.078 19.372 77,83 Comunidad Foral de Navarra 0 7.064 0,00 País Vasco 3.473 21.614 16,07 Ceuta 0 1.505 0,00 Melilla 0 1.501 0,00 TOTAL 106.155 519.779 20,42 (a) Los datos de Baleares se refi eren exclusivamente a Manacor y Palma de Mallorca en el período considerado. (b) En el año 2008 los datos de las Islas Canarias procedían sólo de Tenerife. 73Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 Comunidades Autónomas), y distribución témporo- espacial (en la que los datos se estructuran para estudiar de forma combinada la frecuencia por períodos de tiempo y por Comunidades Autónomas). Para el estudio de las distribuciones temporales se han empleado modelos de regresión lineal, en los que se ha tratado de ajustar cada distribución de frecuencias a una recta. Por una parte se ha probado si efectivamente la distribución se ajusta al modelo lineal, y por otra se ha observado si la tendencia global (que puede ser creciente o decreciente) es, o no, estadísticamente signifi cativa. Si la pendiente de la recta de regresión (denominada “b” en las gráfi cas) es positiva, la tendencia es creciente, y si “b” es negativa, la tendencia es decreciente. Cuanto mayor sea el valor absoluto de “b”, más acentuada es esa tendencia, mientras que si el valor absoluto de “b” es pequeño es indicativo de un incremento o descenso leve. El valor de “b” que fi gura en las gráfi cas, que es un promedio, se ha expresado en tanto por 10.000. Es decir, que “b” indica cuántos casos más o cuántos casos menos nacen cada año (como promedio) con el defecto que se esté estudiando, por cada 10.000 nacimientos. De este modo, si b= -0,72, es indicativo de que la frecuencia está disminuyendo a lo largo del tiempo a razón de 0,72 casos menos cada año por cada 10.000 nacimientos, o lo que es lo mismo, cada año nacen 72 casos menos con el defecto en cuestión por cada millón de nacimientos. Si por el contrario ese valor de b fuera positivo estaría indicando que cada año nacen 72 casos más por cada millón de nacimientos. Dentro de ese modelo de regresión lineal, se han hecho dos tipos de inferencias, mediante el cálculo de la ji- cuadrado (χ2), con diferentes grados de libertad según la hipótesis que se esté probando: - Ji-cuadrado de tendencia (χ2TEND.): Tiene un grado de libertad. Si de ella se deriva un resultado estadísticamente signifi cativo, indica que efectivamente existe una tendencia global signifi cativa. - Ji-cuadrado de desviación de la regresión (χ2DESV.): Tiene k-2 grados de libertad, donde “k” es el número de períodos considerados en la distribución que se esté estudiando. Se utiliza para inferir si la distribución temporal se desvía o se ajusta al modelo lineal. Si del valor de χ2DESV. se deriva un resultado estadísticamente signifi cativo, ello indica que la distribución se desvía del modelo lineal, lo cual puede ser debido a que la distribución, en lugar de ajustarse a una recta, sigue una evolución que se asemeja más a una curva, o bien por la existencia de oscilaciones considerables a lo largo del tiempo. En las gráfi cas fi gura el valor de χ2DESV. cuando ésta va asociada a un resultado estadísticamente signifi cativo, y en estos casos se ha tenido en cuenta además el valor de la χ2ENTRE. (ji- cuadrado con k-1 grados de libertad, o ji-cuadrado de homogeneidad), que permite determinar si los valores de frecuencia registrados en cada período son o no signifi cativamente distintos entre sí. En las gráfi cas se ha incluido el valor de “b” (pendiente de la recta de regresión) cuando alguna de las dos pruebas anteriores ofrece un resultado estadísticamente signifi cativo. Es importante señalar que en todas las distribuciones temporales de la frecuencia en las que cada estrato incluye sólo un año, se han agrupado los datos correspondientes al período comprendido entre 1980 y 1985, que como se indicó más arriba es el periodo base o período de referencia. Dicha agrupación es posible porque a lo largo del citado período no se produjeron variaciones signifi cativas de la frecuencia, y ésta era uniforme en todas las circunscripciones autonómicas. Recuérdese además que la frecuencia de DC en ese período no estaba infl uida por la posibilidad de realizar interrupciones voluntarias del embarazo (IVE) tras la detección de alteraciones en el feto, porque hasta 1985 no eran legales en España. Por ese motivo, se puede considerar como la frecuencia basal de los DC en nuestro país. Así pues, al representar la frecuencia basal como punto de inicio de todas las distribuciones, sirve como punto de referencia con el cual comparar la frecuencia registrada ulteriormente. En muchos casos, la diferencia entre la frecuencia basal y la frecuencia observada en un momento posterior sirve como estimación del impacto de las IVE sobre la frecuencia neonatal de DC. A lo largo de este informe se han estudiado diversas distribuciones anuales de la frecuencia, pero en otros casos se ha analizado la distribución temporal considerando períodos más amplios, en los que se han agrupado varios años en un solo estrato. Concretamente, se han establecido los tres períodos indicados en el apartado de “Material analizado”: el período base (1980-1985), el período posterior a la aprobación de la ley de despenalización de la IVE tras la detección de alteraciones fetales (1986-2008), y el año 2009. En cuanto al estudio de la distribución geográfi ca de la frecuencia (por Comunidades Autónomas), lo 74 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 que se pretende es determinar si dicha distribución es homogénea o si por el contrario existen diferencias entre Autonomías en lo que respecta a la frecuencia. Para ello se ha calculado la ji-cuadrado con k-1 grados de libertad, donde “k” es el número de CC.AA. que han aportado datos en el período considerado. Si de ella se deriva un resultado estadísticamente signifi cativo, se puede rechazar la hipótesis nula, que establece que la distribución geográfi ca de la frecuencia es homogénea, y por tanto se infi ere que existen diferencias entre las frecuencias registradas en las distintas áreas geográfi cas consideradas (en este caso, Autonomías). Para la elaboración de este informe se han considerado estadísticamente signifi cativos los CUADRO 2. PROTOCOLO DEL ECEMC PARA INVESTIGACIÓN DE CLUSTERS Y/O “ALARMAS” Una vez identifi cado un cluster: 1. Descartar que el incremento en el número de casos registrados pueda ser debido a cuestiones me- todológicas. 2. Analizar la frecuencia en el período inmediatamente anterior y posterior, para averiguar si el incremento es puntual o afecta a un período más largo. De este modo se trata de establecer si la acumulación de casos puede ser puramente estocástica (lo que no es raro al ser los distintos tipos de defectos muy poco frecuentes). 3. Observar la evolución de la frecuencia a lo largo de un período más amplio, para determinar si sigue algún patrón cíclico. 4. Analizar clínicamente los casos para observar si la mayoría presentan el defecto aislado o asociado a otros defectos, y si hay algún patrón recurrente de defectos. 5. Identifi car los casos de causa conocida, para poder excluirlos de los análisis posteriores si es preciso, y seguir así la investigación tanto en el grupo de causa desconocida como conocida. 6. Si al repetir el análisis excluyendo los casos de causa conocida, el incremento en el número de casos sigue siendo estadísticamente signifi cativo, se delimita el período concreto y el área geográfi ca en los que ha transcurrido la gestación de los casos registrados. 7. Intentar correlacionar los tipos clínicos identifi cados con algún período o área geográfi ca concretos. 8. Examinar detalladamente las historias de los casos detectados para tratar de encontrar algún denomina- dor común entre ellos (además del momento o lugar de nacimiento), que pudiera considerarse respon- sable de la aparición del defecto. 9. Si tras seguir todos estos pasos, no se encuentra ningún factor que pudiera ser causante del incremento de la frecuencia, mantener ésta bajo vigilancia en los períodos subsiguientes y aplicar periódicamente este protocolo. 10. Si se considera necesario, contactar con los médicos responsables de la colaboración con el ECEMC en las áreas implicadas, así como con las autoridades sanitarias oportunas, con el fi n de tratar de indagar más acerca de posibles factores causales, elaborar hipótesis y tratar de comprobarlas. 11. Si el Grupo Coordinador del ECEMC lo estima oportuno, contacta con el ICBDSR (International Clearing- house for Birth Defects Surveillance and Research)12, o el EUROCAT (European Surveillance of Congeni- tal Anomalies)13, de los que el ECEMC es miembro desde hace varias décadas, para recabar información sobre la distribución y variaciones anormales de la frecuencia del defecto o defectos en cuestión, en otros países de todo el mundo. 12. Si se logra identifi car algún factor causante del incremento de la frecuencia, o existen fuertes sospechas acerca del mismo, los resultados se comunican a los responsables de la colaboración con el ECEMC y a las autoridades competentes con el fi n de que se puedan adoptar las medidas preventivas más oportu- nas a la mayor brevedad posible. 13. Si el hallazgo puede ser de interés para el resto de la comunidad científi ca, se redactan los resultados del estudio con vistas a su publicación en alguna revista especializada. 75Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 resultados de las pruebas de inferencia de los que se deriva un valor de “p” inferior a 0,05. 2. Protocolo de investigación de “clusters” (concurrencias inusuales de casos) Uno de los principales retos que se plantean en epidemiología es el análisis e interpretación de los llamados “clusters”, denominación anglosajona empleada para referirse a la acumulación inusual de casos en un determinado momento o área geográfi ca. Por una parte, hay que determinar si efectivamente la concurrencia de un cierto número de casos en un momento o lugar supera la cifra que cabría esperar por azar, y por otra, una vez establecido que se trata de un número de casos signifi cativamente superior al esperado, se trata de averiguar el origen y las causas de ese incremento inusual. Así pues, deben existir unos mecanismos de detección precoz de los mencionados clusters, puesto que cuanto antes se detecten antes se puede iniciar la investigación sobre los agentes o factores causantes. Si éstos se identifi can pronto, también se podrán tratar de establecer precozmente los mecanismos de control de los mismos para evitar la exposición del mayor número de casos y favorecer que los niños nazcan sanos. Como en un sistema de vigilancia cabe esperar la observación de clusters, el sistema debe estar preparado para su análisis, y éste debe seguir unas pautas también sistemáticas, que faciliten la investigación de las causas. En el ECEMC existe un Protocolo de investigación de clusters, similar al de varios de los programas de vigilancia de DC de otros países6-10, pero adaptado también a las características propias del ECEMC. El sistema del ECEMC tiene la característica de estar basado en un programa muy dinámico, en el que existe una comunicación y colaboración permanente y muy ágil entre el Grupo Periférico y el Grupo Coordinador, lo que facilita la elaboración y comprobación de hipótesis causales. En el Cuadro 2 se resumen los principales pasos establecidos a lo largo del tiempo en dicho protocolo, en base a la propia experiencia del ECEMC. Resultados de la Vigilancia Epidemiológica y Comentarios 1. Frecuencia Global de Defectos Congénitos En la línea inferior de la Tabla 1 fi gura la frecuencia global de recién nacidos (RNV+RNM) con DC en España, de acuerdo con los datos registrados por el ECEMC desde 1980, que se sitúa en el 1,50%. Sin embargo, como también se aprecia en las líneas inferiores de la Tabla 1, dicha frecuencia global no se ha mantenido constante a lo largo del tiempo, sino que ha experimentado un descenso progresivo desde el período basal (1980-1985), en el que el porcentaje de recién nacidos con DC se situaba en el 2,22%. En el período posterior (1986-2008) la frecuencia registrada fue del 1,40%, y en 2009 se sitúa en su valor mínimo del 0,98%. Es decir, que la frecuencia se ha reducido a menos de la mitad desde el período basal, y se considera que ese descenso es debido, fundamentalmente, al impacto de las IVE (interrupciones voluntarias del embarazo) tras la detección de alteraciones en el feto. No obstante, aunque en mucha menor medida, también podría tener cierta infl uencia la mejoría progresiva en el cuidado de la gestación, debido a los avances en el área de Obstetricia, y al incremento en la cultura sanitaria de la población, que favorecen la aplicación de las pocas medidas preventivas que hoy se conocen en relación con los DC, si bien es cierto que aún se podría mejorar mucho en esa aplicación, y siguen siendo necesarias campañas preventivas más efi caces. 2. Frecuencia Global de Defectos Congénitos por Comunidades Autónomas y por Hospitales Participantes en el ECEMC El hecho de que el registro del ECEMC tenga base hospitalaria implica que los datos se obtienen en cada uno de los hospitales con maternidad que participan en el programa. Debido a las características del sistema sanitario en España, en el que toda la población residente en una determinada área tiene asignado un hospital de la red pública, y teniendo en cuenta que la inmensa mayoría de los partos en España son hospitalarios, el registro de los datos correspondientes a un hospital signifi ca disponer de los datos de un área geográfi ca. Por otra parte, dado que la metodología que se sigue en todos los hospitales participantes en el ECEMC en cuanto al registro de los datos, es totalmente uniforme, es posible agregar la información de todos esos hospitales, de modo que ésta pueda ser analizada por provincias, o por Comunidades Autónomas. Sin embargo, hay una serie de factores que pueden infl uir sobre la frecuencia observada en los distintos hospitales, y es preciso tenerlos en cuenta a la hora de interpretar los datos registrados: 76 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 Condicionantes de la frecuencia registrada en los distintos hospitales: a) Recursos disponibles para la detección de anomalías congénitas: En todas las áreas sanitarias existe una dotación básica (en cuanto a equipamiento y efectivos de personal), para la detección de anomalías congénitas, tanto en el período prenatal como tras el nacimiento. Sin embargo, la disponibilidad de medios más complejos y especializados, que permitan la detección de ciertas anomalías, si ésta entraña más difi cultad, puede diferir de unos hospitales a otros. Esas diferencias determinan que en ciertos hospitales pueda registrarse una mayor frecuencia de algunas patologías, que en realidad no se corresponde con una mayor frecuencia de las mismas en el área correspondiente. b) Derivación de embarazos de alto riesgo a unidades especializadas: Existen una serie de gestaciones que, por sus características, implican un mayor riesgo, bien para la madre o bien para el buen desarrollo fetal y del embarazo hasta su llegada a término en el parto. Generalmente, esas gestaciones se identifi can en centros de atención primaria y en los niveles asistenciales más básicos. Tras su identifi cación en diferentes etapas del embarazo, son derivadas a unidades especializadas en gestaciones de alto riesgo, en las que se puede proporcionar una atención más adecuada a cada caso, conforme a las características del mismo. Uno de los motivos para derivar una gestación a una unidad de alto riesgo es la detección de alteraciones en el feto. Sin embargo, esas unidades no existen en todos los hospitales, lo que de nuevo puede dar lugar a que las frecuencias de ciertas patologías sean más elevadas en hospitales de referencia que disponen de unidades de alto riesgo, y más bajas en hospitales que carecen de las mismas. Para la atención de determinados casos, se puede requerir incluso el traslado a un hospital de otra Autonomía. Por tanto, se pueden dar varias situaciones a la hora de estudiar la frecuencia por Comunidades Autónomas: - En las Comunidades Autónomas en las que participan en el ECEMC tanto el hospital de referencia como los hospitales que derivan partos al mismo, la frecuencia global registrada en cada una de tales Comunidades no se verá modifi cada por el movimiento de partos de unos hospitales a otros, aunque lógicamente la frecuencia registrada en los hospitales de referencia será superior a la del resto de los hospitales del área. - En las Autonomías en las que participa en el ECEMC el hospital de referencia pero no están representados todos los hospitales que refi eren partos al anterior, la frecuencia global registrada por el ECEMC en cada una de esas circunscripciones será superior a la real. - En las Comunidades en las que el hospital de referencia no participa en el ECEMC y sí lo hacen los hospitales que refi eren partos de riesgo al anterior, la frecuencia registrada en la Comunidad será inferior a la real. Teniendo en cuenta estas posibles modifi caciones de la frecuencia, hace años se introdujo en los protocolos de recogida de datos del ECEMC una pregunta para determinar si el parto fue o no referido desde otro hospital. En caso afi rmativo ha de especifi carse también el hospital del que procede, lo cual permite asignar cada caso a su hospital de procedencia. c) Interrupciones Voluntarias del Embarazo (IVE) tras la detección prenatal de anomalías: Se trata de uno de los factores que más están condicionando la frecuencia neonatal de los DC, no sólo en España, sino en muchos otros países. En España existe esa posibilidad desde 1985, por lo que desde entonces la frecuencia de los defectos detectables intraútero, entre los recién nacidos, es menor que su frecuencia basal en nuestra población. Lógicamente, la magnitud del impacto de las IVE depende en gran medida de las posibilidades de diagnóstico prenatal para cada tipo de defecto. Es fácil deducir que las IVE plantean un reto importante a la hora de efectuar la vigilancia epidemiológica de los DC. Se trata de un problema que se viene afrontando en el ECEMC desde hace más de 2 décadas, y que como en otros países de todo el mundo se trata de resolver aplicando una corrección que consiste en sumar a los datos de los recién nacidos los correspondientes a las IVE motivadas por la existencia de alteraciones fetales12-15. Sin embargo, la escasez de datos en relación con las IVE en general, y de las realizadas por DC en particular, hacen difícil la aplicación de la corrección descrita. Esta escasez de datos viene motivada por varias razones: - En base a los datos ofi ciales más recientes publicados por el Ministerio de Sanidad y Política Social16, correspondientes a las IVE 77Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 realizadas en 2008, sólo el 12,77% de ellas se llevaron a cabo en centros hospitalarios, y sólo el 1,91% en hospitales de la red sanitaria pública. Estas circunstancias difi cultan enormemente el registro ofi cial de datos útiles para la vigilancia epidemiológica de los DC. - El Cuestionario de Notifi cación Ofi cial de las IVE no requiere de forma explícita la especifi cación de los defectos fetales concretos por los que se realiza la interrupción. - La posibilidad de obtener datos clínicos sobre los fetos producto de las IVE, es muy limitada porque la mayoría de ellos no son estudiados adecuadamente, incluyendo el estudio anatomopatológico y citogenético17. Existe además otro problema, y es que el hecho de sumar los datos sobre las IVE a los de los recién nacidos, puede dar lugar a una sobrevaloración de la frecuencia real de los DC al nacimiento. A este respecto, en el ECEMC ya se realizó hace años una estimación de dicha sobrevaloración18, que es debida a que algunas de las gestaciones que son objeto de una IVE tras la detección de alteraciones en el feto, si no hubieran sido interrumpidas, habrían fi nalizado en un aborto espontáneo, y por tanto tampoco habrían llegado a término. Por ello, al agregar los datos de las IVE a los de los recién nacidos, en realidad hay una cierta proporción que no debería sumarse. A pesar de los problemas descritos, la corrección aplicada es la única posible, y es la que se emplea en todos los registros del mundo que disponen de información sobre las IVE, con fi nes de vigilancia epidemiológica de los DC. La ventaja del ECEMC frente a los sistemas ofi ciales de notifi cación de las IVE, es que cuenta con la activa participación de los médicos que integran el Grupo Periférico, quienes conocen bien qué datos deben recogerse y qué estudios se deben realizar a los productos de las IVE, y además son conscientes de su importancia en la investigación sobre los DC, por lo que dedican un considerable esfuerzo al registro de las IVE. Desde 1987, momento en que se inició en el ECEMC la notifi cación de IVE por DC, hasta 2009 se han registrado 2.304 IVE por DC, en un total de 48 hospitales de 15 Comunidades Autónomas y el Principado de Andorra. Para obtener una estimación sobre el porcentaje de IVE que se registran en el ECEMC, en relación al total de IVE en España, se han tenido en cuenta los datos más recientes publicados por el Ministerio de Sanidad y Política Social16, según los cuales, en 2008 se practicaron en España 115.812 IVE, de las que el 2,86% (3.315) se realizaron por “riesgo fetal”. En ese mismo año, el ECEMC registró 204 IVE (13 más que en el año anterior), es decir, el 6,15% del total de IVE llevadas a cabo por riesgo fetal. Sin embargo, es preciso aclarar que mientras que en el ECEMC se registran las IVE por DC, en los datos del Ministerio, dentro de ese grupo de IVE realizadas por riesgo fetal, se incluyen no sólo los casos en los que se ha detectado algún defecto congénito, sino también aquellos en los que no se han detectado alteraciones en el feto pero se considera que está en riesgo su correcto desarrollo debido a la exposición a determinados factores. Esto signifi ca que el ECEMC ha registrado un porcentaje muy superior al 6,15% del total de IVE realizadas en España por DC. Una vez aclarados todos estos aspectos, en la Tabla 3 se incluye la distribución de los casos con DC registrados en el ECEMC y su frecuencia por Comunidades Autónomas y por hospitales (distribuidos a su vez por Autonomías), en los 3 períodos de tiempo habituales (véase el apartado de Material analizado). La Tabla 3 tiene 2 partes claramente diferenciadas. Los datos de la parte izquierda corresponden a los recién nacidos, mientras que los de la parte derecha incluyen la frecuencia corregida al sumar los datos de las IVE a los de los recién nacidos y al considerar los partos referidos en el hospital desde el que fueron derivados. Los resultados estadísticamente signifi cativos tras el análisis de regresión lineal, para identifi cación de tendencias, aparecen señalados en la tabla mediante asteriscos junto a la frecuencia registrada en 2009. Estos han sido los principales resultados: a) Análisis de la Frecuencia global de recién nacidos con DC: Tal como se puede apreciar en la última línea de la Tabla 3 (pág. 83), en su parte izquierda, dicha frecuencia global ha experimentado un descenso estadísticamente signifi cativo a lo largo del tiempo como consecuencia, fundamentalmente, del impacto de las IVE. b) Análisis por Comunidades Autónomas: Además del descenso global anterior, en 15 de las 17 Comunidades Autónomas se ha podido constatar también un descenso estadísticamente signifi cativo de la frecuencia neonatal de DC, que se explica igualmente por el impacto de las IVE. Sólo ha habido una Autonomía (Extremadura) en la 78 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 HOSPITALES (a) TOTAL RN TOTAL RN TOTAL RN Nº Nº Nº% % % Defectos Congénitos 20091986-20081980-85 RECIÉN NACIDOS FRECUENCIA DE RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS (DC) POR CENTRO Y COMUNIDAD AUTÓNOMA EN TRES PERÍODOS DE TIEMPO: 1980-85, 1986-2008 Y 2009 TABLA 3 Defectos CongénitosDefectos Congénitos RECIÉN NACIDOS + IVES(b) Y PARTOS REFERIDOS EN CENTROS DE PROCEDENCIA 80-85 86-08 2009 % % % 1 6 36 44 45 61 62 68 70 76 79 94 109 128 137 140 142 74 90 91 121 17 52 53 55 86 - 12.444 - - 20.221 4.143 2.873 - - - - - - - - - - 39.681 - - - - - - 2.182 - 2.964 - 5.146 - 257 - - 241 31 91 - - - - - - - - - - 620 - - - - - - 41 - 73 - 114 - 2,07 - - 1,19 0,75 3,17 - - - - - - - - - - 1,56 - - - - - - 1,88 - 2,46 - 2,22 7.201 33.026 17.684 13.471 - 7.630 27.112 38.399 1.520 2.974 24.726 33.025 19.439 2.224 3.785 2.085 1.322 235.623 12.238 9.808 9.630 342 32.018 4.804 1.542 18.416 12.279 3.688 40.729 - - 1.039 2.747 - - 992 1.358 - - 1.402 2.156 1.451 - - 517 392 12.054 767 692 643 - 2.102 - - 1.105 498 143 1.746 - 2,07 - - 1,19 0,75 3,17 - - - - - - - - - - 1,56 - - - - - - 1,88 - 2,46 - 2,22 79 325 112 229 - 66 451 471 21 65 229 197 191 11 22 75 26 2.570 154 34 140 4 332 68 29 246 244 84 671 - - 5 28 - - 11 13 - - 5 11 13 - - 7 8 101 5 0 3 - 8 - - 7 8 2 17 1,01 0,98 0,64 1,60 - 0,88 1,69 1,22 1,38 2,19 0,93 0,60 1,01 0,49 2,96 3,60 1,97 1,13 1,25 0,36 1,44 1,17 1,03 1,67 1,88 1,34 2,17 2,96 1,79 1,10 0,98 0,63 1,70 - 0,87 1,66 1,23 1,38 2,19 0,93 0,60 0,98 0,49 0,58 3,60 1,97 1,09 1,26 0,35 1,45 1,17 1,04 1,42 1,88 1,34 1,99 2,28 1,65 - - 0,48 1,02 - - 1,11 0,96 - - 0,36 0,51 0,90 - - 1,35 2,04 0,84 0,65 0,00 0,47 - 0,38 - - 0,63 1,61 1,40 0,97 - - 0,48 0,91 - - 1,11 0,88 - - 0,36 0,51 1,03 - - 1,35 2,04 0,82 0,65 0,00 0,47 - 0,38 - - 0,63 2,21 2,10 1,20 ANDALUCÍA TOTAL TOTAL TOTAL ARAGÓN PRINCIPADO DE ASTURIAS (a): Cada hospital aparece identifi cado por el nº que tiene asignado en la base de datos del ECEMC (véase la sección IX de este Boletín). (b): No se registran todas las IVES realizadas. Por tanto, sólo se incluyen IVES de los hospitales que las envían. *: Indica que la prevalencia al nacimiento ha experimentado un descenso lineal estadísticamente signifi cativo a lo largo del tiempo. **: Indica que la prevalencia al nacimiento ha experimentado un incremento lineal estadísticamente signifi cativo a lo largo del tiempo. (Sigue) * * * * * * * * * * * * * * * * * * * * 79Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 2009 % - 1,77 1,20 1,38 1,27 - - - 1,27 - 0,90 0,90 0,30 0,65 2,71 0,47 - 2,10 - 1,43 0,00 2,03 1,61 TOTAL RN Nº % Defectos Congénitos 2009 RECIÉN NACIDOS + IVES(b) Y PARTOS REFERIDOS EN CENTROS DE PROCEDENCIA 80-85 86-08 % % - 1.188 2.581 3.769 3.530 - - - 3.530 - 557 557 999 2.141 4.507 642 - 572 - 2.587 547 295 12.290 2,73 - - 2,73 - 6,36 - - 6,36 - - - 0,95 2,71 1,95 1,73 1,38 7,50 2,88 - - - 2,51 - 19 29 48 23 - - - 23 - 6 6 3 14 101 3 - 12 - 38 0 5 176 1,99 1,82 2,17 1,96 1,65 - 1,61 0,00 1,63 2,07 1,96 2,06 0,72 1,42 2,07 1,09 1,77 3,22 1,54 1,48 0,81 - 1,65 - 1,60 1,12 1,27 0,65 - - - 0,65 - 1,08 1,08 0,30 0,65 2,24 0,47 - 2,10 - 1,47 0,00 1,69 1,43 16 130 143 27 31 60 69 28 126 2 3 13 18 19 20 21 85 97 147 TOTAL TOTAL TOTAL TOTAL HOSPITALES (a) TOTAL RN TOTAL RN Nº Nº% % 1986-20081980-85 RECIÉN NACIDOS FRECUENCIA DE RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS (DC) POR CENTRO Y COMUNIDAD AUTÓNOMA EN TRES PERÍODOS DE TIEMPO: 1980-85, 1986-2008 Y 2009 TABLA 3 (Continuación) Defectos CongénitosDefectos Congénitos 2.235 - - 2.235 - 3.112 - - 3.112 - - - 8.032 7.637 21.430 5.885 290 5.306 4.521 - - - 53.101 61 - - 61 - 198 - - 198 - - - 76 207 417 102 4 398 130 - - - 1.334 2,73 - - 2,73 - 6,36 - - 6,36 - - - 0,95 2,71 1,95 1,73 1,38 7,50 2,88 - - - 2,51 11.453 8.969 4.198 24.620 55.579 - 16.433 197 72.209 46.997 4.294 51.291 25.279 29.701 70.863 12.790 3.279 16.850 27.204 61.985 6.898 - 254.849 228 100 77 405 619 - 265 0 884 848 84 932 181 418 1.397 134 56 540 420 892 52 - 4.090 1,99 1,11 1,83 1,65 1,11 - 1,61 0,00 1,22 1,80 1,96 1,82 0,72 1,41 1,97 1,05 1,71 3,20 1,54 1,44 0,75 - 1,60 ISLAS BALEARES (c) CANARIAS (d) CANTABRIA CASTILLA-LA MANCHA (a): Cada hospital aparece identifi cado por el nº que tiene asignado en la base de datos del ECEMC (véase la sección IX de este Boletín). (b): No se registran todas las IVES realizadas. Por tanto, sólo se incluyen IVES de los hospitales que las envían. (c): En 2009, los datos de Baleares se refi eren exclusivamente a Manacor y Palma de Mallorca. (d): En 2009, los datos de Canarias se refi eren exclusivamente a Tenerife. *: Indica que la prevalencia al nacimiento ha experimentado un descenso lineal estadísticamente signifi cativo a lo largo del tiempo. **: Indica que la prevalencia al nacimiento ha experimentado un incremento lineal estadísticamente signifi cativo a lo largo del tiempo. (Sigue) * * * * * * * * * * * * * * * * * * ** * * * * * 80 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 HOSPITALES (a) TOTAL RN TOTAL RN TOTAL RN Nº Nº Nº% % % Defectos Congénitos 20091986-20081980-85 RECIÉN NACIDOS FRECUENCIA DE RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS (DC) POR CENTRO Y COMUNIDAD AUTÓNOMA EN TRES PERÍODOS DE TIEMPO: 1980-85, 1986-2008 Y 2009 TABLA 3 (Continuación) Defectos CongénitosDefectos Congénitos RECIÉN NACIDOS + IVES(b) Y PARTOS REFERIDOS EN CENTROS DE PROCEDENCIA 80-85 86-08 2009 % % % 9 14 38 40 51 64 73 84 145 149 4 5 12 37 63 75 77 81 82 83 102 110 120 132 136 141 146 8.446 9.720 12.794 6.839 12.610 - - - - - 50.409 11.116 11.383 2.732 7.829 2.586 - - - - - - - - - - - - 35.646 115 82 268 59 493 - - - - - 1.017 402 224 89 112 160 - - - - - - - - - - - - 987 1,36 0,84 2,09 0,86 3,91 - - - - - 2,02 3,62 1,97 3,26 1,43 6,19 - - - - - - - - - - - - 2,77 24.435 24.794 44.617 - 42.113 4.021 8.216 19.101 947 - 168.244 36.144 44.909 18.646 - 27.958 17.024 24.121 6.724 14.064 1.023 1.577 6.473 2.335 3.236 511 396 105 205.246 1.210 994 2.319 - 1.339 - 371 - 1.263 501 7.997 1.715 3.241 1.407 - - 1.179 622 459 - - 116 1.030 - - - - 1.002 10.771 1,36 0,84 2,09 0,86 3,91 - - - - - 2,02 3,62 1,97 3,26 1,43 6,19 - - - - - - - - - - - - 2,77 218 298 746 - 1.445 60 110 278 19 - 3.174 1.100 502 167 - 572 293 288 319 173 12 8 108 7 15 6 2 1 3.573 8 14 29 - 4 - 7 - 19 16 97 39 14 8 - - 8 0 10 - - 0 22 - - - - 16 117 0,89 1,19 1,62 - 3,66 1,52 1,36 1,46 2,01 - 1,93 3,23 1,12 0,90 - 2,66 2,22 1,36 5,16 1,23 1,17 0,57 2,53 0,47 0,46 1,17 2,02 0,95 1,96 0,89 1,20 1,67 - 3,43 1,49 1,34 1,46 2,01 - 1,89 3,04 1,12 0,90 - 2,05 1,72 1,19 4,74 1,23 1,17 0,51 1,67 0,30 0,46 1,17 0,51 0,95 1,74 0,66 1,41 1,25 - 0,30 - 1,89 - 1,50 3,19 1,21 2,27 0,43 0,57 - - 0,68 0,00 2,18 - - 0,00 2,14 - - - - 1,60 1,09 0,66 1,41 1,21 - 0,30 - 1,89 - 1,50 3,19 1,21 2,04 0,43 0,57 - - 0,85 0,16 2,40 - - 0,00 2,23 - - - - 1,60 1,10 CASTILLA Y LEÓN TOTAL TOTAL CATALUÑA (a): Cada hospital aparece identifi cado por el nº que tiene asignado en la base de datos del ECEMC (véase la sección IX de este Boletín). (b): No se registran todas las IVES realizadas. Por tanto, sólo se incluyen IVES de los hospitales que las envían. *: Indica que la prevalencia al nacimiento ha experimentado un descenso lineal estadísticamente signifi cativo a lo largo del tiempo. **: Indica que la prevalencia al nacimiento ha experimentado un incremento lineal estadísticamente signifi cativo a lo largo del tiempo. (Sigue) * ** * * * * * * * * * * * * ** * * * * * * * * * * * 81Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 HOSPITALES (a) TOTAL RN TOTAL RN TOTAL RN Nº Nº Nº% % % Defectos Congénitos 20091986-20081980-85 RECIÉN NACIDOS FRECUENCIA DE RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS (DC) POR CENTRO Y COMUNIDAD AUTÓNOMA EN TRES PERÍODOS DE TIEMPO: 1980-85, 1986-2008 Y 2009 TABLA 3 (Continuación) Defectos CongénitosDefectos Congénitos RECIÉN NACIDOS + IVES(b) Y PARTOS REFERIDOS EN CENTROS DE PROCEDENCIA 80-85 86-08 2009 % % % 33 46 50 71 80 111 116 118 122 123 124 125 131 135 139 144 23 87 98 99 100 104 - 15.854 3.908 - - - - - - - - - - - - - 19.762 10.576 - - - - - 10.576 - 166 75 - - - - - - - - - - - - - 241 95 - - - - - 95 - 1,05 1,92 - - - - - - - - - - - - - 1,22 0,90 - - - - - 0,90 8.337 36.063 32.237 9.508 2.326 5.386 17.343 441 9.304 5.347 18.564 5.522 2.209 2.696 10.513 2.308 168.104 35.263 48.160 7.362 6.977 3.612 9.470 110.844 - 2.881 2.046 - - 371 1.299 - - - 1.922 390 - 391 2.467 1.499 13.266 1.737 2.841 442 - - 375 5.395 - 1,05 1,92 - - - - - - - - - - - - - 1,22 0,90 - - - - - 0,90 132 93 425 129 56 97 129 4 33 55 235 123 18 53 113 10 1.705 1.161 747 125 211 56 121 2.421 - 1 17 - - 9 2 - - - 15 7 - 1 24 5 81 53 10 1 - - 3 67 1,58 0,25 1,86 1,43 2,41 1,97 0,74 0,91 0,38 1,12 1,26 2,23 0,81 2,00 1,57 0,43 1,16 3,24 1,52 1,71 3,17 2,10 1,39 2,19 1,58 0,26 1,32 1,36 2,41 1,80 0,74 0,91 0,35 1,03 1,27 2,23 0,81 1,97 1,07 0,43 1,01 3,29 1,55 1,70 3,02 1,55 1,28 2,18 - 0,03 0,83 - - 2,43 0,15 - - - 0,78 1,79 - 0,26 0,97 0,33 0,61 3,05 0,35 0,23 - - 0,80 1,24 - 0,03 * 1,42 - - 2,43 0,15 - - - 0,78 1,79 - 0,26 1,42 0,33 0,78 2,88 0,35 0,23 - - 0,80 1,24 COMUNIDAD VALENCIANA TOTAL TOTAL EXTREMADURA (a): Cada hospital aparece identifi cado por el nº que tiene asignado en la base de datos del ECEMC (véase la sección IX de este Boletín). (b): No se registran todas las IVES realizadas. Por tanto, sólo se incluyen IVES de los hospitales que las envían. *: Indica que la prevalencia al nacimiento ha experimentado un descenso lineal estadísticamente signifi cativo a lo largo del tiempo. **: Indica que la prevalencia al nacimiento ha experimentado un incremento lineal estadísticamente signifi cativo a lo largo del tiempo. (Sigue) * * * * * ** * * ** * * * ** * * ** 82 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 HOSPITALES (a) TOTAL RN TOTAL RN TOTAL RN Nº Nº Nº% % % Defectos Congénitos 20091986-20081980-85 RECIÉN NACIDOS FRECUENCIA DE RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS (DC) POR CENTRO Y COMUNIDAD AUTÓNOMA EN TRES PERÍODOS DE TIEMPO: 1980-85, 1986-2008 Y 2009 TABLA 3 (Continuación) Defectos CongénitosDefectos Congénitos RECIÉN NACIDOS + IVES(b) Y PARTOS REFERIDOS EN CENTROS DE PROCEDENCIA 80-85 86-08 2009 % % % 24 25 29 78 92 119 127 134 39 129 8 22 32 34 56 93 96 112 113 114 115 117 133 138 148 7.996 8.847 29.874 - - - - - 46.717 12.746 - 12.746 - - 12.638 461 11.826 - - - - - - - - - - 24.925 100 156 601 - - - - - 857 476 - 476 - - 366 7 126 - - - - - - - - - - 499 1,25 1,76 2,01 - - - - - 1,83 3,73 - 3,73 - - 2,90 1,52 1,07 - - - - - - - - - - 2,00 7.025 10.096 81.689 1.072 5.463 4.463 972 1.428 112.208 26.203 4.267 30.470 30.932 291 4.637 - 57.228 19.507 12.500 1.476 6.790 2.291 29.805 294 8.969 3.437 - 178.157 - - 2.979 - - 495 - - 3.474 - 628 628 1.238 - - - - - - - 350 - 1.720 - - - 211 3.519 1,25 1,76 2,01 - - - - - 1,83 3,73 - 3,73 - - 2,90 1,52 1,07 - - - - - - - - - - 2,00 39 15 987 34 52 58 0 15 1.200 201 92 293 393 10 98 - 698 154 63 16 62 41 357 1 87 5 - 1.985 - - 21 - - 4 - - 25 - 5 5 31 - - - - - - - 1 - 14 - - - 0 46 0,56 0,15 1,19 3,17 1,04 1,30 0,00 1,05 1,06 0,77 2,53 1,01 1,22 3,09 2,20 - 1,16 0,78 0,55 1,02 0,93 1,88 1,89 0,34 0,95 0,15 - 1,21 0,56 0,15 1,21 3,17 0,95 1,30 0,00 1,05 1,07 0,77 2,16 0,96 1,27 3,44 2,11 - 1,22 0,79 0,50 1,08 0,91 1,79 1,20 0,34 0,97 0,15 - 1,11 - - 0,70 - - 0,81 - - 0,72 - 0,80 0,80 2,50 - - - - - - - 0,29 - 0,81 - - - 0,00 1,31 - - 0,70 - - 0,81 - - 0,72 - 1,11 1,11 1,53 - - - - - - - 0,29 - 0,70 - - - 0,00 0,91 GALICIA TOTAL TOTAL TOTAL LA RIOJA COMUNIDAD DE MADRID (a): Cada hospital aparece identifi cado por el nº que tiene asignado en la base de datos del ECEMC (véase la sección IX de este Boletín). (b): No se registran todas las IVES realizadas. Por tanto, sólo se incluyen IVES de los hospitales que las envían. *: Indica que la prevalencia al nacimiento ha experimentado un descenso lineal estadísticamente signifi cativo a lo largo del tiempo. **: Indica que la prevalencia al nacimiento ha experimentado un incremento lineal estadísticamente signifi cativo a lo largo del tiempo. (Sigue) * * * * * * * ** * * * * * * * * * * * * 83Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 HOSPITALES (a) TOTAL RN TOTAL RN TOTAL RN Nº Nº Nº% % % Defectos Congénitos 20091986-20081980-85 RECIÉN NACIDOS FRECUENCIA DE RECIÉN NACIDOS CON DEFECTOS CONGÉNITOS (DC) POR CENTRO Y COMUNIDAD AUTÓNOMA EN TRES PERÍODOS DE TIEMPO: 1980-85, 1986-2008 Y 2009 TABLA 3 (Continuación) Defectos CongénitosDefectos Congénitos RECIÉN NACIDOS + IVES(b) Y PARTOS REFERIDOS EN CENTROS DE PROCEDENCIA 80-85 86-08 2009 % % % 30 35 59 89 95 103 105 106 107 108 15 7 41 48 54 57 58 65 66 150 101 7.673 1.131 2.491 - - - - - - - 11.295 15.566 15.566 24.617 3.254 3.015 1.849 15.571 2.863 266 38 - 51.473 - - 382.390 168 11 70 - - - - - - - 249 366 366 919 143 42 46 161 55 8 0 - 1.374 - - 8.488 2,19 0,97 2,81 - - - - - - - 2,20 2,35 2,35 3,73 4,39 1,39 2,49 1,03 1,92 3,01 0,00 - 2,67 - - 2,22 33.668 17.304 17.478 123.755 18.247 1.371 10.661 508 18.414 181 241.587 32.778 32.778 66.217 - - - - 36.603 1.337 13.617 - 117.774 3.989 3.989 2.080.740 1.840 - 532 7.165 1.189 - 1.377 - 1.391 - 13.494 - - - - - - - 2.345 - 943 152 3.440 - - 98.032 2,19 0,97 2,81 - - - - - - - 2,20 2,35 2,35 3,73 4,39 1,39 2,49 1,03 1,92 3,01 0,00 - 2,67 - - 2,22 602 185 408 1.508 219 11 52 7 49 0 3.041 369 369 568 - - - - 395 11 393 - 1.367 44 44 29.056 26 - 5 46 9 - 14 - 2 - 102 - - - - - - - 23 - 16 1 40 - - 959 1,81 1,09 2,35 1,18 1,22 0,88 0,50 2,76 0,29 0,00 1,25 1,10 1,10 0,93 - - - - 1,08 0,82 2,96 - 1,21 1,13 1,13 1,48 1,79 1,07 2,33 1,22 1,20 0,80 0,49 1,38 0,27 0,00 1,26 1,13 1,13 0,86 - - - - 1,08 0,82 2,89 - 1,16 1,10 1,10 1,40 1,41 - 0,94 0,64 0,76 - 1,02 - 0,14 - 0,76 - - - - - - - 0,98 - 1,70 0,66 1,16 - - 0,98 1,41 - 0,94 0,64 0,83 - 1,02 - 0,14 - 0,76 - - - - - - - 1,24 - 1,91 0,66 1,40 - - 1,05 REGIÓN DE MURCIA TOTAL TOTAL TOTAL TOTAL ECEMC TOTAL COM. FORAL DE NAVARRA PAÍS VASCO ANDORRA (a): Cada hospital aparece identifi cado por el nº que tiene asignado en la base de datos del ECEMC (véase la sección IX de este Boletín). (b): No se registran todas las IVES realizadas. Por tanto, sólo se incluyen IVES de los hospitales que las envían. *: Indica que la prevalencia al nacimiento ha experimentado un descenso lineal estadísticamente signifi cativo a lo largo del tiempo. **: Indica que la prevalencia al nacimiento ha experimentado un incremento lineal estadísticamente signifi cativo a lo largo del tiempo. * * * ** * * * * * * * * * * * ** * * * * * * * * 84 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 que se ha observado un incremento signifi cativo a lo largo de los 3 períodos analizados. Dicho incremento se ha producido como resultado del aumento de la frecuencia registrado en el Hospital San Pedro de Alcántara, de Cáceres, que será analizado en detalle en el punto siguiente de este epígrafe. En el resto de los hospitales extremeños la frecuencia ha disminuido con el tiempo, siguiendo la tónica general. Aunque globalmente se detecte un incremento signifi cativo en Extremadura, la tendencia en los últimos años es decreciente, y de hecho la frecuencia registrada en 2009 fue inferior a la de 2008, y signifi cativamente inferior a la observada en el período 1986-2008. Tal descenso se viene apreciando desde el año 1995. Sin embargo, la frecuencia aumentó hasta entonces por varias razones. Por una parte, la frecuencia que se registró en Extremadura en el período basal era signifi cativamente muy inferior a la global del ECEMC en aquel período (0,90 frente a 2,22 por 10.000 recién nacidos). Téngase en cuenta que en esos años sólo participaba en el ECEMC un hospital de Extremadura, que no debía ser representativo de la situación en esa circunscripción autonómica. Por otra parte, la mejora progresiva de la atención obstétrica y neonatológica en Extremadura ha tenido como consecuencia que muchos de los embarazos y partos de riesgo, que antes debían ser atendidos en centros especializados de otras Comunidades como Madrid o Andalucía, ya hace años que se vienen atendiendo en Extremadura. Además, al contar con mejores dotaciones, han aumentado las posibilidades de detección de defectos congénitos, lo cual incide por una parte en la frecuencia que se puede registrar, y por otra en el número de interrupciones del embarazo por defectos congénitos (al detectarse más anomalías, más precozmente, el número de IVE también puede aumentar, disminuyendo así la frecuencia neonatal de DC). Sin embargo, aunque todos estos factores están infl uyendo, no es posible descartar que el hecho de haber registrado una frecuencia superior a la global del ECEMC en determinados períodos en esta Autonomía, pueda ser debido a la existencia de condicionantes locales que determinen un mayor riesgo para DC. c) Análisis por Hospitales: Como se puede apreciar en la Tabla 3, en prácticamente un tercio de los hospitales participantes en el ECEMC se ha observado a lo largo del tiempo un descenso estadísticamente signifi cativo de la frecuencia de recién nacidos con DC. Por el contrario, en 4 de los 72 hospitales que participaron en el programa en 2009, lo que se ha registrado es un incremento estadísticamente signifi cativo de la frecuencia: el Hospital Virgen de la Concha, de Zamora (Castilla y León), el Hospital San Pedro de Alcántara, de Cáceres (Extremadura), el Hospital Universitario Santa Cristina, de Madrid, y el Hospital San Carlos, de Murcia. En todos ellos, las frecuencias registradas en los primeros años de su colaboración fueron inferiores a la global del ECEMC, lo cual implica que a la hora de estudiar la distribución temporal de la frecuencia, el punto de partida de la distribución es relativamente bajo, lo cual hace más probable que se observe un incremento posterior. La frecuencia en los primeros años pudo ser inferior, bien por cuestiones metodológicas (si existía un subregistro de casos), o debido a la disponibilidad de medios diagnósticos y asistenciales. En el Hospital Virgen de la Concha, de Zamora, ya hace varios años que se registra una frecuencia relativamente elevada, aunque en 2009 no difi ere signifi cativamente de la global del ECEMC; revisando detalladamente los casos registrados en los últimos años, no se observa entre ellos una frecuencia especialmente alta de ningún grupo de defectos, como tampoco se ha podido constatar la existencia de ningún factor causal común a varios de ellos y propio de esa área sanitaria. En el Hospital San Pedro de Alcántara (Cáceres), la frecuencia observada en 2009 es inferior a la de 2008, y viene disminuyendo paulatinamente, aunque con oscilaciones, desde hace aproximadamente una década; el incremento registrado, probablemente es refl ejo de las mejoras asistenciales que se produjeron hace años, y que hicieron posible tanto la detección de más alteraciones como el nacimiento en Cáceres de casos cuyos partos se derivaban antes a otras Comunidades tras su detección prenatal. Respecto al Hospital Universitario Santa Cristina, de Madrid, la frecuencia registrada en 2009 no difi ere signifi cativamente de la de cualquiera de los 6 años anteriores, y en los primeros años de su participación en el ECEMC (iniciada en 1996) mostró una frecuencia relativamente baja (posiblemente por cuestiones metodológicas), lo que aumenta la probabilidad de detección de incrementos posteriores; es importante tener en cuenta que se trata de un hospital que tiene asignada un área sanitaria en la que reside un alto porcentaje de población inmigrante que, tal como se ha podido constatar en los datos del ECEMC, tiene mayor riesgo para defectos congénitos que la población autóctona española2. En el año 2009, por ejemplo, de los 31 casos registrados con DC en dicho hospital, el 38,41% eran de procedencia extranjera, y el 45,16% eran de etnia diferente a 85Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 la blanca autóctona. Por otra parte, es centro de referencia y recibe partos de riesgo de otras áreas. En cuanto al Hospital San Carlos, de Murcia, el incremento es debido al registro de 14 casos con DC en 2009, que si bien supone una frecuencia superior a la habitual en este centro, no es signifi cativamente distinta de la observada en la mayoría de los años anteriores, ni de la global del ECEMC; al revisar las historias de los casos registrados tampoco se ha encontrado entre ellos un patrón recurrente de defectos, ni un denominador común que pudiera considerarse responsable de este incremento. d) Análisis de la frecuencia corregida al sumar las IVE a los recién nacidos y considerando los partos referidos en los hospitales de los que proceden: En la parte derecha de la Tabla 3 fi gura la frecuencia corregida, en los tres períodos considerados en este capítulo, tras haber agregado a los datos de los recién nacidos los de las IVE realizadas por DC, y tras asignar cada caso al hospital del que procede si el parto fue referido de un hospital a otro. Como se puede apreciar, la aplicación de dicha corrección supone pocos cambios con respecto a la frecuencia correspondiente sólo a recién nacidos. Ello es debido a que la notifi cación de las IVE por defectos congénitos no es universal en el ECEMC, ya que al ser necesaria la participación de los servicios de obstetricia y ginecología, y de anatomía patológica, hay hospitales que no pueden realizarla, o la llevan a cabo de forma incompleta. Al analizar los datos corregidos, las únicas variaciones en la signifi cación estadística, con respecto a lo observado en recién nacidos, son: - La pérdida de signifi cación del descenso de la frecuencia que se observó entre los recién nacidos en los hospitales Ntra. Sra. de la Candelaria (Tenerife) y Doctor Peset (Valencia), y que es debido al esfuerzo que se está realizando más recientemente en ambos hospitales por registrar todas las IVE. - La pérdida de signifi cación, en los datos corregidos, del incremento observado en recién nacidos en el Hospital Universitario Santa Cristina (Madrid). Esto es debido a que se trata de un centro de referencia, y al restar los casos de partos referidos (que en el momento actual son más que anteriormente), la frecuencia se mantiene en los niveles habituales. - El descenso signifi cativo que se ha objetivado en los datos corregidos del Hospital Severo Ochoa (Leganés, Madrid), que es debido a que en 2009 no pudieron completar la notifi cación de las IVE, que sí se registraron en los períodos anteriores. - El incremento de la frecuencia que se observa en los datos corregidos del Hospital Virgen de la Salud (Toledo), que es debido fundamentalmente a que en los últimos años se está realizando una detallada notifi cación de las IVE por DC, como también se está dedicando un considerable esfuerzo para llevar a cabo una escrupulosa detección de los recién nacidos con DC. A ello se añade que las mejoras asistenciales que han tenido lugar en el hospital en los últimos años han propiciado que prácticamente no se deriven ya los partos de riesgo a otros centros (fundamentalmente de Madrid), además de haberse convertido en centro de referencia de Castilla-La Mancha. Por estas razones, la frecuencia también ha aumentado entre los recién nacidos, aunque el incremento no sea estadísticamente signifi cativo. 3. Frecuencia al Nacimiento de Defectos Congénitos Seleccionados En la Tabla 4 fi gura la frecuencia global de 33 DC seleccionados, en los 3 períodos habituales, así como el análisis de su evolución temporal. Para seleccionar esos defectos, los criterios aplicados han sido: la frecuencia basal relativamente elevada al nacimiento, y/o la considerable morbilidad o mortalidad que se asocian a los mismos. Como se puede apreciar, algunos son en realidad grupos de defectos, como ocurre en el caso de las cardiopatías/anomalías de los grandes vasos, los angiomas cutáneos, los defectos por reducción de extremidades, o las malposiciones de los pies, englobando bajo esas denominaciones generales varios subtipos de defectos. Se ha tenido en cuenta la frecuencia registrada para esos 33 defectos o grupos de defectos en 2009, para ordenarlos por frecuencia decreciente. Se han señalado con un asterisco los defectos cuya frecuencia ha disminuido de forma estadísticamente signifi cativa, y con dos asteriscos aquellos cuya frecuencia ha aumentado signifi cativamente con el tiempo. Para hacer posible la comparación de los datos, se ha incluido el intervalo de confi anza de la frecuencia al 95%, de modo que se puede considerar que existen diferencias estadísticamente signifi cativas entre 2 frecuencias si sus intervalos de confi anza no se solapan. Entre los defectos seleccionados, los más frecuentes en 2009 siguen siendo las cardiopatías congénitas y anomalías de los grandes vasos (con una frecuencia de 14,69 por cada 10.000 nacimientos en 2009), el hipospadias, el síndrome de Down y los angiomas y nevus cutáneos. Se ha observado un descenso estadísticamente 86 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 signifi cativo de la frecuencia de 26 de los 33 defectos incluidos en la Tabla 4, que es atribuible al impacto, directo (tras el diagnóstico prenatal del defecto en cuestión) o indirecto (tras el diagnóstico de otras alteraciones a las que se asocia el defecto estudiado, y que son más fácilmente detectables intraútero) de la interrupción de la gestación en una cierta proporción de casos. Un ejemplo de impacto indirecto del diagnóstico de defectos asociados, es el descenso observado para anoftalmía/microftalmía19, ya que se trata de un defecto difícil de diagnosticar prenatalmente, pero que se asocia en un gran número de casos a otras alteraciones del desarrollo prenatal, lo que aumenta la probabilidad de IVE en tales casos. Llama la atención el descenso Cardiopatías/Anomalías grandes vasos **................ 317 8,29 (7,40-9,23) 3.352 16,11 (15,57-16,66) 144 14,69 (12,39-17,19) Hipospadias * ......................... 692 18,10 (16,77-19,47) 3.002 14,43 (13,92-14,95) 103 10,51 (8,58-12,63) Síndrome de Down * .............. 565 14,78 (13,58-16,02) 2.117 10,17 (9,75-10,61) 71 7,24 (5,66-9,03) Angiomas cutáneos *.............. 501 13,10 (11,98-14,27) 1.815 8,72 (8,33-9,13) 61 6,22 (4,76-7,88) Nevus *.................................. 404 10,57 (9,56-11,62) 1.239 5,95 (5,63-6,29) 54 5,51 (4,14-7,08) Apéndice preauricular *........... 481 12,58 (11,48-13,73) 1.905 9,16 (8,75-9,57) 52 5,30 (3,96-6,84) Polidactilia/Polisindactilia postaxial (5º dedo) * ........... 275 7,19 (6,37-8,07) 1.102 5,30 (4,99-5,61) 46 4,69 (3,43-6,15) Reducción de extremidades *... 272 7,11 (6,29-7,98) 1.155 5,55 (5,24-5,88) 41 4,18 (3,00-5,56) Micrognatia o retrognatia * ..... 246 6,43 (5,65-7,26) 1.174 5,64 (5,32-5,97) 37 3,77 (2,66-5,09) Labio leporino±fisura paladar * 248 6,49 (5,70-7,32) 1.038 4,99 (4,69-5,30) 35 3,57 (2,49-4,85) Sindactilia * ............................ 301 7,87 (7,01-8,79) 897 4,31 (4,03-4,60) 29 2,96 (1,98-4,13) Fisura del paladar * ................. 199 5,20 (4,51-5,95) 882 4,24 (3,96-4,52) 27 2,75 (1,81-3,89) Anotia/Microtia (b) .................. 68 1,78 (1,38-2,23) 285 1,37 (1,22-1,53) 23 2,35 (1,49-3,40) Pie zambo mayor (a) * ............. 208 5,44 (4,73-6,20) 989 4,75 (4,46-5,05) 21 2,14 (1,32-3,16) Polidactilia/Polisindactilia preaxial (1º dedo) ............... 90 2,35 (1,89-2,86) 530 2,55 (2,33-2,77) 20 2,04 (1,25-3,15) Hidrocefalia * ......................... 148 3,87 (3,27-4,52) 739 3,55 (3,30-3,81) 17 1,73 (1,01-2,78) Atresia/estenosis de esófago *.. 88 2,30 (1,85-2,81) 385 1,85 (1,67-2,04) 13 1,33 (0,71-2,27) Agenesia renal unilateral ** ..... 22 0,58 (0,36-0,84) 247 1,19 (1,04-1,34) 12 1,22 (0,63-2,14) Otras malposiciones mayores del pie (a) * ........................ 168 4,39 (3,75-5,08) 457 2,20 (2,00-2,40) 12 1,22 (0,63-2,14) Anoftalmía o microftalmía *..... 94 2,46 (1,99-2,98) 314 1,51 (1,35-1,68) 11 1,12 (0,56-2,01) Displasia renal ......................... 34 0,89 (0,62-1,21) 193 0,93 (0,80-1,06) 10 1,02 (0,49-1,88) Resto Polidactilia/Polisindactilia.. 37 0,97 (0,68-1,30) 218 1,05 (0,91-1,19) 10 1,02 (0,49-1,88) Hernia o agenesia diafragmática * 107 2,80 (2,29-3,35) 307 1,48 (1,32-1,65) 9 0,92 (0,42-1,74) Atresia/estenosis de ano/recto * 97 2,54 (2,06-3,07) 426 2,05 (1,86-2,25) 8 0,82 (0,35-1,61) Genitales ambiguos * .............. 41 1,07 (0,77-1,43) 143 0,69 (0,58-0,80) 8 0,82 (0,35-1,61) Microcefalia * ......................... 81 2,12 (1,68-2,60) 328 1,58 (1,41-1,75) 8 0,82 (0,35-1,61) Gastrosquisis........................... 21 0,55 (0,34-0,81) 93 0,45 (0,36-0,54) 7 0,71 (0,29-1,47) Espina bífida * ........................ 181 4,73 (4,07-5,45) 477 2,29 (2,09-2,50) 5 0,51 (0,17-1,19) Onfalocele * ........................... 65 1,70 (1,31-2,14) 174 0,84 (0,72-0,97) 5 0,51 (0,17-1,19) Defecto de la pared corporal (c) * 13 0,34 (0,18-0,58) 24 0,12 (0,07-0,17) 1 0,10 (0,00-0,57) Encefalocele *......................... 49 1,28 (0,95-1,67) 90 0,43 (0,35-0,53) 1 0,10 (0,00-0,57) Agenesia renal bilateral *......... 22 0,58 (0,36-0,84) 65 0,31 (0,24-0,39) 0 0,00 (0,00-0,35) Anencefalia *.......................... 178 4,65 (4,00-5,36) 151 0,73 (0,61-0,85) 0 0,00 (0,00-0,35) LC: Límites de confianza. (a): Reductible/s pasivamente (mediante maniobras) o irreductible/s. (b): Anotia/Microtia con atresia o estenosis del conducto auditivo. (c): Tradicionalmente denominado “celosomía/pleurosomía”. *: Tendencia lineal decreciente estadísticamente significativa. **: Tendencia lineal creciente estadísticamente significativa. DEFECTO 1980-1985 Nº Por 10.000 LC 95% 1986-2008 Nº Por 10.000 LC 95% 2009 Nº Por 10.000 LC 95% TABLA 4 FRECUENCIA GLOBAL DE 33 DEFECTOS CONGÉNITOS DIAGNOSTICADOS DURANTE LOS TRES PRIMEROS DÍAS DE VIDA, EN TRES PERIODOS DE TIEMPO: 1980-1985, 1986-2008 Y 2009 87Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 de la frecuencia de defectos como la anencefalia, que presenta una frecuencia basal relativamente elevada, y de la que en la actualidad no se registran ya casos entre los recién nacidos, cuando por el volumen de nacimientos controlados por el ECEMC, se esperaría que en 2009 hubieran nacido 46 casos. Los únicos incrementos registrados corresponden a las cardiopatías y anomalías de los grandes vasos, y la agenesia renal unilateral. En ambos casos, el incremento es debido a la mejora y uso generalizado de las técnicas diagnósticas pre y postnatales, que facilitan el diagnóstico de casos que antes, si se llegaban a detectar, ello ocurría mucho después del nacimiento, a veces de forma fortuita, incluso en el momento de realizar la autopsia a adultos. 4. Análisis Secular de la Frecuencia al Nacimiento de Defectos Congénitos Seleccionados Para este tipo de análisis, ya habitual en este informe anual, se han seleccionado 16 defectos cuya frecuencia basal es relativamente elevada, o que conllevan una morbi-mortalidad considerable. Precisamente por alguno de estos dos motivos, o por ambos, son defectos que también están sometidos a una especial vigilancia en otros programas de todo el mundo, y tanto en el ECEMC como en varios de esos otros programas se lleva a cabo una vigilancia trimestral de sus frecuencias, para detectar lo antes posible las eventuales variaciones. En la serie de GRAFICAS-1 se ha representado la distribución anual de la frecuencia de esos 16 defectos, considerando como un único punto inicial el período basal (1980-1985), durante el cual se registró en el ECEMC la frecuencia basal de los distintos DC (que sirve de referencia), como se ha explicado en el apartado de Métodos de este capítulo. Con la única excepción del síndrome de Down, para cada uno de esos defectos, aparecen representadas en una sola gráfi ca con distintos trazos: la distribución anual del total de casos, la de los casos aislados (que sólo presentan el defecto en cuestión) y la de los asociados o polimalformados (casos en los que el defecto estudiado se asocia a otras alteraciones del desarrollo prenatal, sin que se haya identifi cado ningún síndrome conocido). Para el síndrome de Down, lo que se ha representado es la distribución del total de casos y, en trazos independientes, las distribuciones de ese total en dos grupos de edad materna: madres con menos de 35 años, y madres con más de 34 años. Debajo de cada gráfi ca se detallan los resultados signifi cativos del análisis de regresión lineal. Como se puede observar en las Gráfi cas-1, todas las tendencias signifi cativas han sido de descenso. Sin tener en cuenta el tipo de presentación clínica del defecto, sino considerando el total de casos, el descenso es signifi cativo para 13 de los 16 defectos estudiados. Para 8 de los 13 defectos el descenso signifi cativo afecta tanto al grupo de casos con el defecto aislado, como a los asociados a otros DC, y en el caso del síndrome de Down la disminución del número de casos es signifi cativa en los dos grupos de edad materna considerados. Tales descensos se considera que son atribuibles, en su mayoría, al impacto directo o indirecto de la interrupción de una cierta proporción de gestaciones en las que se diagnostica el defecto en cuestión, u otros a los que éste se asocie. Teniendo en cuenta el valor absoluto de la pendiente de la recta a la cual se ajusta cada distribución (“b”, que aparece bajo las Gráfi cas-1), se tiene una estimación de la intensidad de los descensos. El mayor descenso global se ha observado en el síndrome de Down (b= -0,38 por 10.000), del que se han registrado un promedio de 3,8 casos menos cada año por cada 100.000 nacimientos. Ese promedio es bastante superior en el grupo de madres de más de 34 años, entre las que cada año nacen 23,7 casos menos por cada 100.000 nacimientos. Este resultado es el que cabía esperar, puesto que la relación del síndrome de Down con las edades maternas avanzadas se conoce desde hace décadas, y por ello se han diseñado planes especialmente destinados a la detección prenatal del síndrome, considerando como población diana precisamente las madres más añosas. En los estratos de edad más joven, hay otro tipo de estrategias, como el cribado bioquímico y, cada vez más, la valoración de los marcadores ecográfi cos del síndrome. Estas estrategias, en conjunto, dan lugar también a un descenso medio anual de 1,8 casos menos por cada 100.000 nacimientos, y que es signifi cativo en muchas Comunidades Autónomas20. Como se puede apreciar en las Gráfi cas-1, y teniendo en cuenta el resultado estadísticamente signifi cativo que se deriva del valor de χ2DESV. que se ha observado para algunos defectos (anencefalia, hidrocefalia, hernia diafragmática, e hipospadias), la disminución de su frecuencia no ha seguido un modelo lineal, sino que se desvía signifi cativamente del mismo. En el caso de la anencefalia, poco después de la aprobación de las IVE por DC en España, en 1985, su frecuencia comenzó a caer de forma muy pronunciada, de modo que a partir 88 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 GRÁFICAS 1 ANÁLISIS SECULAR DE LA FRECUENCIA POR 10.000 DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERIODO ESTUDIADO: 1980 - 2009 Periodos Aislada: χ²Tend= 311,23 p< 0,000001 b(0/000)= -0,15 χ²Desv= 150,29 p< 0,000001 Asociada: χ²Tend= 21,96 p= 0,000003 b(0/000)= -0,01 Total: χ²Tend= 335,57 p< 0,000001 b(0/000)= -0,17 χ²Desv= 149,26 p< 0,000001 10 0 80-85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 05 07 09 Frecuencia por 10.000 2 4 6 8 ANENCEFALIA ENCEFALOCELE Aislado: χ²Tend= 19,87 p= 0,000008 b(0/000)= -0,02 Asociado: χ²Tend= 21,65 p= 0,000003 b(0/000)= -0,02 Total: χ²Tend= 63,29 p< 0,000001 b(0/000)= -0,05 5 0 80-85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 05 07 09 Periodos Frecuencia por 10.000 1 2 3 4 10 0 80-85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 05 07 09 Periodos ESPINA BÍFIDA Frecuencia por 10.000 Aislada: χ²Tend= 158,68 p< 0,000001 b(0/000)= -0,14 Asociada: χ²Tend= 36,44 p< 0,000001 b(0/000)= -0,03 Total: χ²Tend= 208,79 p< 0,000001 b(0/000)= -0,19 2 4 6 8 HIDROCEFALIA Aislada: χ²Tend= 42,21 p< 0,000001 b(0/000)= -0,04 Asociada: χ²Desv= 37,20 p= 0,03 b(0/000)= -0,01 Total: χ²Tend= 50,16 p< 0,000001 b(0/000)= -0,11 χ²Desv= 46,55 p= 0,003 10 0 80-85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 05 07 09 Periodos Frecuencia por 10.000 2 4 6 8 Aislados Asociados Total 89Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 GRÁFICAS 1 (continuación) ANÁLISIS SECULAR DE LA FRECUENCIA POR 10.000 DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERIODO ESTUDIADO: 1980 - 2009 ANOFTALMÍA / MICROFTALMÍA Asociada: χ²Tend= 25,89 p< 0,000001 b(0/000)= -0,04 Total: χ²Tend= 41,93 p< 0,000001 b(0/000)= -0,07 5 0 80-85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 05 07 09 Periodos Frecuencia por 10.000 1 2 3 4 FISURA DEL PALADAR Aislada: χ²Tend= 5,60 p= 0,02 b(0/000)= -0,03 χ²Desv= 44,26 p= 0,005 Asociada: χ²Tend= 4,18 p= 0,04 b(0/000)= -0,02 Total: χ²Tend= 17,05 p< 0,00004 b(0/000)= -0,07 10 0 80-85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 05 07 09 Periodos Frecuencia por 10.000 2 4 6 8 5 0 80-85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 05 07 09 Periodos Resultados estadísticamente no significativos ANOTIA / MICROTIA Frecuencia por 10.000 1 2 3 4 LABIO LEPORINO F.PALADAR Aislado: χ²Tend= 16,01 p= 0,00006 b(0/000)= -0,06 Asociado: χ²Tend= 11,71 p= 0,0006 b(0/000)= -0,03 Total: χ²Tend= 34,62 p< 0,000001 b(0/000)= -0,11 10 0 80-85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 05 07 09 Periodos Frecuencia por 10.000 2 4 6 8 Aislados Asociados Total 90 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 GRÁFICAS 1 (continuación) ANÁLISIS SECULAR DE LA FRECUENCIA POR 10.000 DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERIODO ESTUDIADO: 1980 - 2009 Resultados estadísticamente no significativos. ATRESIA/ESTENOSIS DE ESÓFAGO 5 0 80-85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 05 07 09 Periodos Frecuencia por 10.000 1 2 3 4 Asociada: χ²Tend= 5,93 p= 0,01 b(0/000)= -0,02 Total: χ²Tend= 7,64 p= 0,006 b(0/000)= -0,03 5 0 80-85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 05 07 09 Periodos Frecuencia por 10.000 1 2 3 4 ATRESIA/ESTENOSIS DE ANO/RECTO HERNIA DIAFRAGMÁTICA Aislada: χ²Tend= 42,87 p< 0,000001 b(0/000)= -0,05 Asociada: χ²Tend= 17,24 p= 0,00003 b(0/000)= -0,02 Total: χ²Tend= 61,03 p< 0,000001 b(0/000)= -0,08 χ²Desv= 40,25 p= 0,01 5 0 80-85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 05 07 09 Periodos Frecuencia por 10.000 1 2 3 4 Aislado: χ²Tend= 141,34 p< 0,000001 b(0/000)= -0,35 χ²Desv= 41,34 p= 0,01 Total: χ²Tend= 119,56 p< 0,000001 b(0/000)= -0,34 χ²Desv= 43,31 p= 0,006 25 0 80-85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 05 07 09 Periodos Frecuencia por 10.000 5 10 15 20 HIPOSPADIAS Aislados Asociados Total 91Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 Aislados Asociados Total GRÁFICAS 1 (continuación) ANÁLISIS SECULAR DE LA FRECUENCIA POR 10.000 DE LOS DEFECTOS CONGÉNITOS SELECCIONADOS. PERIODO ESTUDIADO: 1980 - 2009 5 0 80-85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 05 07 09 Periodos Frecuencia por 10.000 1 2 3 4 Aislado: χ²Tend= 13,11 p= 0,0003 b(0/000)= -0,02 Asociado: χ²Tend= 27,42 p< 0,000001 b(0/000)= -0,02 Total: χ²Tend= 47,34 p< 0,000001 b(0/000)= -0,05 ONFALOCELE Aislada: χ²Tend= 29,08 p< 0,000001 b(0/000)= -0,07 Asociada: χ²Tend= 8,88 p= 0,003 b(0/000)= -0,03 Total: χ²Tend= 52,46 p< 0,000001 b(0/000)= -0,14 10 0 80-85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 05 07 09 Periodos Frecuencia por 10.000 2 4 6 8 REDUCCIÓN DE EXTREMIDADES 5 0 80-85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 05 07 09 Periodos Resultados estadísticamente no significativos. Frecuencia por 10.000 1 2 3 4 GASTROSQUISIS 100 0 80-85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 05 07 09 Periodos Frecuencia por 10.000 20 40 60 80 EM < 35 años: χ²Tend= 56,47 p< 0,000001 b(0/000)= -0,18 χ²Desv= 37,11 p= 0,03 EM > 34 años: χ²Tend= 455,62 p< 0,000001 b(0/000)= -2,37 χ²Desv= 109,25 p< 0,000001 Total: χ²Tend= 206,82 p< 0,000001 b(0/000)= -0,38 SINDROME DE DOWN POR EDAD MATERNA 92 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 de 1991 el nacimiento de un niño con anencefalia se ha convertido en un hecho bastante excepcional. Efectivamente, se trata de un defecto que se detecta bien ecográfi camente, incluso en etapas muy precoces de la gestación y, dado que los fetos afectados no tienen posibilidad de supervivencia postnatal, más allá de unas pocas horas, o a lo más algún día, la interrupción de la gestación es la opción mayoritaria. La evolución de la frecuencia de hidrocefalia es diferente, ya que se registró un incremento progresivo hasta 1988, y a partir de ahí, con ciertas oscilaciones, ha ido disminuyendo; el incremento inicial es debido a que en esos años se desarrollaron mucho las técnicas de diagnóstico prenatal, y su aplicación se fue haciendo cada vez más usual y generalizada, lo que tuvo como resultado el diagnóstico de un número cada vez mayor de casos, en unos años en los que las IVE todavía no tenían mucho impacto sobre la frecuencia neonatal; a partir de 1988 se empieza a medir un impacto de las IVE que supera al efecto del incremento en el número de casos diagnosticados de hidrocefalia y, como resultado, la frecuencia global comienza a disminuir. En el caso de la hernia diafragmática, la evolución secular ha sido globalmente decreciente, aunque con oscilaciones, que son las que motivan la desviación de la linealidad, con un período inicial variable pero más bien estable (hasta 1995), un descenso posterior, un repunte en 2007, y un descenso hasta 2009; los cambios más notables observados a lo largo del tiempo ya fueron analizados en su momento, sin que se encontrara una correlación de los mismos con variaciones de los posibles factores causales. Por lo que se refi ere al hipospadias, la distribución anual de la frecuencia no ha seguido una evolución lineal, sino que, como se puede apreciar en las Gráfi cas-1, se mantuvo estable hasta 1995, descendió de forma súbita en 1996, y después ha seguido la tónica de estabilidad, dentro del nivel inferior de frecuencia en el que se situó a partir de 1996; aunque se analizaron escrupulosamente las posibles causas del descenso de la frecuencia, no se encontró una explicación para el mismo21. Viendo la evolución más reciente de las frecuencias de los defectos seleccionados, puede llamar la atención el incremento de la anotia/microtia observado en 2009. Sin embargo, la frecuencia registrada para este defecto el pasado año no difi ere de forma estadísticamente signifi cativa de la frecuencia basal del mismo, siendo únicamente superior a la observada en el año 1995, año en el que se registró una frecuencia signifi cativamente inferior a la basal. No obstante, se mantendrá este defecto bajo especial vigilancia en los próximos meses. Como se ha podido comprobar, la evolución de frecuencia al nacimiento de la mayoría de los defectos 25 0 80-85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 05 07 09 Prueba de tendencia lineal: Por 10.000 RN AÑOS χ²Tend= 61,77 p< 0,000001 b(0/000)= 0,26 χ²Desv= 154,83 p< 0,000001 5 10 15 20 10 12 14 0 80-85 87 89 91 93 95 97 99 01 03 05 07 09 Prueba de tendencia lineal: Por 10.000 RN AÑOS χ²Tend= 29,03 p< 0,000001 b(0/000)= 0,14 χ²Desv= 70,62 p< 0,000001 2 4 6 8 GRÁFICA 2 DISTRIBUCIÓN ANUAL DE LA FRECUENCIA NEONATAL DE DEFECTOS CONGÉNITOS CARDIOVASCULARES GRÁFICA 3 DISTRIBUCIÓN ANUAL DE LA FRECUENCIA NEONATAL DE DEFECTOS CONGÉNITOS RENALES (EXC. AGENESIA RENAL BILATERAL) Y DE LA VÍA URINARIA 93Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 analizados ha sido decreciente. Sin embargo, hay otros que escapan a dicha tendencia, y su frecuencia ha aumentado progresivamente a lo largo del tiempo. Ese incremento secular se debe a la mejora paulatina en las posibilidades de detección, tanto prenatales como en los recién nacidos, y a la generalización del uso de las técnicas que se han ido poniendo a punto. Son paradigma de esa evolución creciente de la frecuencia, los defectos congénitos cardiovasculares (Gráfi ca 2) y los defectos renales (excluyendo la agenesia renal bilateral) y de la vía urinaria (Gráfi ca 3). En ambos casos se observa una distribución creciente que alcanza un máximo a principios de los años 90, y posteriormente se ha mantenido más o menos estable, aunque con lógicas oscilaciones. Esa estabilización es el resultado del impacto de las IVE, que contrarresta el incremento del número de casos en los que se detectan esos defectos como consecuencia de la mejora en las posibilidades diagnósticas. 5. Análisis Témporo-Espacial de la Frecuencia al Nacimiento de los Defectos Congénitos Seleccionados Mediante este tipo de análisis, se ha estudiado la distribución temporal de la frecuencia en cada una de las Comunidades Autónomas, y se ha podido realizar la comparación entre las frecuencias registradas en las distintas circunscripciones autonómicas, comprobando así si la distribución geográfi ca ha sido homogénea en los períodos estudiados. Todo ello puede poner de manifi esto diferencias geográfi cas que es útil conocer, tanto para la investigación de los posibles factores o agentes causales, como para el diseño de planes o estrategias preventivas locales o más globales, y para la planifi cación de los recursos. Como viene siendo habitual, se han seleccionado 18 DC para este tipo de análisis, y los datos aparecen dispuestos en 6 tablas (Tablas 5 a 10), que incluyen 3 defectos cada una, fi gurando para cada defecto la frecuencia registrada en cada uno de los 3 períodos de tiempo analizados, en cada Autonomía y en el total del ECEMC. El análisis témporo-espacial se ha llevado a cabo mediante la aplicación de dos tipos de pruebas estadísticas: la prueba de tendencia lineal y la prueba de homogeneidad geográfi ca. La prueba de tendencia lineal ha permitido estudiar la distribución temporal de la frecuencia en cada Comunidad y en el total del ECEMC (análisis horizontal de los datos que fi guran en las Tablas 5 a 10), y los resultados estadísticamente signifi cativos aparecen señalados con asteriscos a la derecha de la frecuencia registrada en 2009. La prueba de homogeneidad geográfi ca se ha aplicado para realizar la comparación de las frecuencias registradas en las distintas circunscripciones en cada período (análisis vertical de los datos de las Tablas 5 a 10), y los resultados estadísticamente signifi cativos (indicativos de heterogeneidad geográfi ca) se han señalado con un signo “+” en la parte inferior de la columna de datos analizada. En relación con las frecuencias globales de cada defecto, que fi guran en la parte inferior de las Tablas 5 a 10, no ha habido ningún incremento estadísticamente signifi cativo y, sin embargo, sí ha descendido de forma signifi cativa la frecuencia de 16 de los 18 defectos analizados: anencefalia, espina bífi da, encefalocele, hidrocefalia, anoftalmía/ microftalmía, fi sura del paladar, labio leporino, hernia diafragmática, atresia/estenosis de esófago, atresia/ estenosis de ano/recto, agenesia renal bilateral, onfalocele, defectos de la pared corporal (excluyendo onfalocele y gastrosquisis), defectos por reducción de extremidades, síndrome de Down e hipospadias. Tales descensos son consecuencia de la interrupción de una cierta proporción de gestaciones tras el diagnóstico prenatal de estas alteraciones u otras a las que se asocian, salvo en el caso del hipospadias, cuya distribución temporal ya ha sido comentada. En este análisis se ha detectado un descenso global de la frecuencia de atresia/estenosis de esófago, que no se observó en el análisis de la distribución temporal año a año (Gráfi cas-1). Esto es debido a que la evolución de la frecuencia de este defecto no ha sido constante, sino que ha sufrido oscilaciones a lo largo del tiempo, que impiden detectar una tendencia clara si los datos se fragmentan demasiado, mientras que al agruparlos en períodos más amplios los resultados pueden hacerse estadísticamente signifi cativos. Por lo que se refi ere al análisis temporal por Comunidades Autónomas, como se puede apreciar en las Tablas 5 a 10, el descenso global que se ha podido detectar para la mayoría de los defectos estudiados, es también patente y signifi cativo en muchas Autonomías. Sin embargo, se han detectado incrementos estadísticamente signifi cativos en Baleares para: anotia/microtia (Tabla 6), hernia diafragmática (Tabla 7) y gastrosquisis (Tabla 9). - El incremento de anotia/microtia en las Islas Baleares (Tabla 6), es atribuible al nacimiento de 3 casos en 2009, que presentan el defecto aislado y que proceden de 2 hospitales, de Manacor 94 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 Andalucía ............................................ 4,28 3,14 1,66 2,52 1,19 1,66 1,51 1,27 3,32 Aragón ................................................ - 3,44 0,00 - 1,25 0,00 - 2,19 4,76 Principado de Asturias.......................... 3,89 3,68 5,73 1,94 1,23 0,00 0,00 0,74 0,00 Islas Baleares (a) ................................... 4,47 2,84 0,00 0,00 0,41 2,65 0,00 1,62 7,96** Canarias (b) ......................................... 3,21 5,26 2,83 6,43 1,80 0,00 0,00 0,97 0,00 Cantabria............................................. - 3,12 0,00 - 0,58 0,00 - 1,36 0,00 Castilla-La Mancha............................... 2,64 4,20 4,07 2,82 1,77 4,88 1,69 1,61 1,63 Castilla y León...................................... 3,57 4,64 1,25 4,17 2,85 0,00 2,38 1,43 3,75 Cataluña.............................................. 4,21 3,85 2,79 0,84 0,83 0,00 2,24 1,22 2,79 Comunidad Valenciana ........................ 3,04 3,09 1,51 3,54 1,37 0,75* 1,01 1,07 0,75 Extremadura ........................................ 3,78 3,07 0,00 5,67 1,26 0,00* 1,89 1,35 0,00 Galicia ................................................. 4,50 2,32 5,76 1,28 1,43 0,00 1,50 1,25 2,88 La Rioja................................................ 3,92 0,98 0,00 0,78 0,00 0,00 0,78 1,31 0,00 Comunidad de Madrid......................... 4,81 3,82 0,00 4,01 2,08 0,00* 1,60 1,12 2,84 Región de Murcia................................. 2,66 3,23 0,00 0,00 1,86 0,74 2,66 1,74 2,96 Comunidad Foral de Navarra................ 3,85 3,05 - 3,21 0,92 - 2,57 1,53 - País Vasco............................................ 4,47 3,48 0,00 1,36 1,02 0,00 1,94 1,61 0,00 Andorra ............................................... - 5,01 - - 0,00 - - 2,51 - Total: .................................................. 3,87 3,55 1,73* 2,46 1,51 1,12* 1,78 1,37 2,35 Chi2(k-1): ............................................ 4,85 30,56 15,50 30,25 49,18 21,76 6,24 10,65 12,42 p<0,05: .............................................. _ + _ + + _ _ _ _ *: Existe tendencia lineal decreciente estadísticamente significativa. **: Existe tendencia lineal creciente estadísticamente significativa. (a): En 2009, los datos de Baleares se refieren exclusivamente a Manacor y Palma de Mallorca. (b): En 2009, los datos de Canarias se refieren exclusivamente a Tenerife. (c): Anotia / microtia con atresia o estenosis del conducto auditivo. Nota: k es el número de Comunidades con datos especificados en cada periodo de tiempo. AUTONOMÍA Hidrocefalia 1980-1985 1986-2008 2009 Anoftalmía o Microftalmía 1980-1985 1986-2008 2009 Anotia/Microtia (c) 1980-1985 1986-2008 2009 TABLA 6 FRECUENCIA POR 10.000 R.N. POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS Y TRES PERIODOS DE TIEMPO Andalucía .......................................... 4,54 0,76 0,00* 3,78 2,50 0,00* 1,01 0,42 0,00 Aragón .............................................. - 0,62 0,00 - 2,19 0,00 - 0,00 0,00 Principado de Asturias........................ 3,89 0,25 0,00* 1,94 0,98 0,00 1,94 0,00 0,00* Islas Baleares (a) ................................. 0,00 0,00 0,00 13,42 1,22 2,65* 0,00 0,00 0,00 Canarias (b) ....................................... 0,00 0,00 0,00 3,21 2,08 2,83 6,43 0,28 0,00* Cantabria........................................... - 0,00 0,00 - 1,75 0,00 - 0,19 0,00 Castilla-La Mancha............................. 5,08 1,10 0,00* 4,14 2,55 0,81* 1,32 0,55 0,00* Castilla y León.................................... 4,36 1,19 0,00* 4,76 2,44 0,00* 1,39 0,48 0,00* Cataluña............................................ 5,61 0,44 0,00* 5,89 1,90 0,00* 1,68 0,24 0,00* Comunidad Valenciana ...................... 3,54 0,42 0,00* 2,53 1,67 0,00 0,51 0,48 0,75 Extremadura ...................................... 1,89 0,99 0,00 2,84 1,26 0,00 0,95 0,27 0,00 Galicia ............................................... 4,28 0,89 0,00* 5,99 2,85 0,00* 1,71 0,36 0,00* La Rioja.............................................. 6,28 0,33 0,00* 5,49 0,98 0,00* 0,78 0,33 0,00 Comunidad de Madrid....................... 4,81 0,90 0,00* 3,21 2,13 0,00 1,60 0,67 0,00 Región de Murcia............................... 7,08 0,87 0,00* 8,85 3,52 0,74* 1,77 0,62 0,00 Comunidad Foral de Navarra.............. 3,85 0,31 - * 7,07 1,53 - * 0,64 0,92 - País Vasco.......................................... 5,05 0,51 0,00* 4,27 2,55 2,91 0,78 0,34 0,00 Andorra ............................................. - 0,00 - - 0,00 - - 0,00 - Total: ................................................ 4,65 0,73 0,00* 4,73 2,29 0,51* 1,28 0,43 0,10* Chi2(k-1): .......................................... 8,53 31,98 0,00 18,58 37,77 14,50 11,50 5,38 6,39 p<0,05: ............................................ _ + _ _ + _ _ _ _ *: Existe tendencia lineal decreciente estadísticamente significativa. (a): En 2009, los datos de Baleares se refieren exclusivamente a Manacor y Palma de Mallorca. (b): En 2009, los datos de Canarias se refieren exclusivamente a Tenerife. Nota: k es el número de Comunidades con datos especificados en cada periodo de tiempo. AUTONOMÍA Anencefalia 1980-1985 1986-2008 2009 Espina bífida 1980-1985 1986-2008 2009 Encefalocele 1980-1985 1986-2008 2009 TABLA 5 FRECUENCIA POR 10.000 R.N. POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS Y TRES PERIODOS DE TIEMPO 95Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 *: Existe tendencia lineal decreciente estadísticamente significativa. **: Existe tendencia lineal creciente estadísticamente significativa. (a): En 2009, los datos de Baleares se refieren exclusivamente a Manacor y Palma de Mallorca. (b): En 2009, los datos de Canarias se refieren exclusivamente a Tenerife. Nota: k es el número de Comunidades con datos especificados en cada periodo de tiempo. Fisura Paladar Labio leporino ± fisura paladar Hernia Diafragmática AUTONOMÍA 1980-1985 1986-2008 2009 1980-1985 1986-2008 2009 1980-1985 1986-2008 2009 Andalucía ............................................ 3,78 4,41 1,66 8,06 4,16 4,15* 2,52 1,23 0,83 Aragón ................................................ - 4,37 0,00 - 3,75 0,00 - 0,94 0,00 Principado de Asturias.......................... 1,94 5,65 5,73 5,83 5,89 5,73 9,72 1,23 0,00* Islas Baleares (a) ................................... 0,00 6,09 0,00 4,47 3,25 5,31 0,00 0,00 2,65** Canarias (b) ......................................... 3,21 3,88 2,83 9,64 5,40 5,67 3,21 1,66 0,00 Cantabria............................................. - 4,09 0,00 - 6,24 0,00 - 0,58 0,00 Castilla-La Mancha............................... 7,16 4,83 4,07* 4,52 5,45 0,81 2,82 1,41 0,00* Castilla y León...................................... 3,77 4,28 1,25 8,33 5,53 2,50* 3,77 2,32 0,00* Cataluña.............................................. 3,93 4,97 3,71 8,14 5,21 6,50 1,96 1,90 1,86 Comunidad Valenciana ........................ 4,05 3,27 3,77 3,54 4,22 3,02 2,02 0,89 0,75 Extremadura ........................................ 6,62 5,14 1,85 5,67 5,05 0,00 3,78 1,44 0,00* Galicia ................................................. 6,64 3,56 5,76* 5,14 4,46 0,00 1,93 1,69 2,88 La Rioja................................................ 7,06 1,97 0,00* 5,49 4,59 0,00 3,92 1,31 0,00 Comunidad de Madrid......................... 4,41 2,97 0,00 7,22 5,22 2,84 2,01 0,95 2,84 Región de Murcia................................. 5,31 4,18 3,71 7,97 5,63 5,19 2,66 1,86 0,74 Comunidad Foral de Navarra................ 3,21 3,97 - 7,07 3,97 - 5,78 2,14 - * País Vasco............................................ 6,61 4,59 0,00 6,22 4,50 8,72 2,14 1,53 2,91 Andorra ............................................... - 2,51 - - 0,00 - - 0,00 - Total: .................................................. 5,20 4,24 2,75* 6,49 4,99 3,57* 2,80 1,48 0,92* Chi2(k-1): ............................................ 18,04 27,17 8,97 14,48 18,69 14,61 21,11 30,60 9,87 p<0,05: ............................................... _ _ _ _ _ _ _ + _ TABLA 7 FRECUENCIA POR 10.000 R.N. POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS Y TRES PERIODOS DE TIEMPO Andalucía ........................................... 3,78 1,70 0,83* 2,77 2,21 0,83 0,00 0,21 0,00 Aragón ............................................... - 1,87 0,00 - 0,62 0,00 - 0,00 0,00 Principado de Asturias......................... 1,94 2,95 5,73 7,77 1,47 0,00* 1,94 0,49 0,00 Islas Baleares (a) .................................. 4,47 2,44 2,65 8,95 2,44 2,65 0,00 0,00 0,00 Canarias (b) ........................................ 12,85 3,32 2,83* 0,00 2,35 2,83 0,00 0,14 0,00 Cantabria............................................ - 1,75 0,00 - 0,78 0,00 - 0,00 0,00 Castilla-La Mancha.............................. 1,88 2,28 0,81 3,01 1,96 2,44 0,19 0,31 0,00 Castilla y León..................................... 2,58 2,02 0,00 2,38 2,32 0,00 0,99 0,65 0,00 Cataluña............................................. 2,81 1,41 0,93 2,81 2,00 0,00 1,12 0,39 0,00 Comunidad Valenciana ....................... 1,52 1,13 2,26 1,01 1,49 0,75 0,51 0,18 0,00 Extremadura ....................................... 0,95 2,17 0,00 1,89 2,71 0,00 0,95 0,36 0,00 Galicia ................................................ 1,28 2,23 5,76 2,78 2,85 0,00 0,43 0,18 0,00 La Rioja............................................... 0,78 0,98 0,00 7,06 0,66 0,00* 0,78 0,00 0,00 Comunidad de Madrid........................ 2,81 1,46 0,00 0,40 1,63 0,00 0,00 0,28 0,00 Región de Murcia................................ 0,89 1,78 0,74 2,66 2,44 0,00 0,89 0,50 0,00 Comunidad Foral de Navarra............... 4,50 1,83 - 2,57 2,14 - 0,64 0,61 - País Vasco........................................... 1,55 1,70 2,91 1,55 2,12 2,91 0,78 0,17 0,00 Andorra .............................................. - 2,51 - - 0,00 - - 0,00 - Total: ................................................. 2,30 1,85 1,33* 2,54 2,05 0,82* 0,58 0,31 0,00* Chi2(k-1): ........................................... 30,81 25,96 13,95 29,52 24,97 13,20 11,56 19,07 0,00 p<0,05: .............................................. + _ _ + _ _ _ _ _ *: Existe tendencia lineal decreciente estadísticamente significativa. (a): En 2009, los datos de Baleares se refieren exclusivamente a Manacor y Palma de Mallorca. (b): En 2009, los datos de Canarias se refieren exclusivamente a Tenerife. Nota: k es el número de Comunidades con datos especificados en cada periodo de tiempo. AUTONOMÍA Atresia/estenosis de esófago 1980-1985 1986-2008 2009 Atresia/estenosis de ano/recto 1980-1985 1986-2008 2009 Agenesia renal bilateral 1980-1985 1986-2008 2009 TABLA 8 FRECUENCIA POR 10.000 R.N. POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS Y TRES PERIODOS DE TIEMPO 96 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 Andalucía ............................................ 0,50 0,93 0,00 1,26 0,34 0,00* 0,50 0,04 0,00* Aragón ................................................ - 1,25 0,00 - 0,00 0,00 - 0,00 0,00 Principado de Asturias.......................... 0,00 0,74 0,00 1,94 0,00 0,00* 0,00 0,00 0,00 Islas Baleares (a) ................................... 0,00 0,00 0,00 0,00 0,00 2,65** 4,47 0,00 0,00* Canarias (b) ......................................... 0,00 0,83 0,00 0,00 2,63 0,00 0,00 0,00 0,00 Cantabria............................................. - 0,58 0,00 - 0,39 0,00 - 0,00 0,00 Castilla-La Mancha............................... 2,45 0,86 2,44 0,38 0,43 0,81 0,19 0,16 0,00 Castilla y León...................................... 2,58 1,07 1,25* 0,40 0,30 1,25 0,40 0,18 0,00 Cataluña.............................................. 0,28 0,58 0,00 0,56 0,34 0,93 0,00 0,19 0,93 Comunidad Valenciana ........................ 0,00 0,65 0,00 0,51 0,00 0,75 0,00 0,00 0,00 Extremadura ........................................ 1,89 1,53 1,85 0,00 0,54 0,00 0,00 0,00 0,00 Galicia ................................................. 1,93 0,98 0,00 0,64 0,62 0,00 0,21 0,27 0,00 La Rioja................................................ 3,14 0,33 0,00* 0,00 0,00 0,00 0,78 0,00 0,00 Comunidad de Madrid......................... 1,20 0,73 0,00 0,00 0,22 0,00 0,00 0,28 0,00 Región de Murcia................................. 2,66 0,95 0,00* 0,00 0,70 1,48 0,00 0,17 0,00 Comunidad Foral de Navarra................ 1,28 0,92 - 1,28 0,00 - * 0,64 0,00 - País Vasco............................................ 2,53 0,42 0,00* 0,58 0,59 0,00 0,78 0,00 0,00* Andorra ............................................... - 0,00 - - 0,00 - - 0,00 - Total: .................................................. 1,70 0,84 0,51* 0,55 0,45 0,71 0,34 0,12 0,10* Chi2(k-1): ............................................ 21,66 17,80 15,44 11,16 101,09 6,11 19,99 18,07 8,10 p<0,05: .............................................. _ _ _ _ + _ _ _ _ *: Existe tendencia lineal decreciente estadísticamente significativa. **: Existe tendencia lineal creciente estadísticamente significativa. (a): En 2009, los datos de Baleares se refieren exclusivamente a Manacor y Palma de Mallorca. (b): En 2009, los datos de Canarias se refieren exclusivamente a Tenerife. (c): Tradicionalmente denominado "celosomía/pleurosomía". Nota: k es el número de Comunidades con datos especificados en cada periodo de tiempo. AUTONOMÍA Onfalocele 1980-1985 1986-2008 2009 Gastrosquisis 1980-1985 1986-2008 2009 Defecto de pared corporal (c) 1980-1985 1986-2008 2009 TABLA 9 FRECUENCIA POR 10.000 R.N. POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS Y TRES PERIODOS DE TIEMPO Andalucía ............................................. 6,80 5,05 4,15* 15,37 12,18 9,96 12,35 14,18 6,64* Aragón ................................................. - 5,00 0,00* - * 9,37 9,51 - * 7,50 0,00* Principado de Asturias........................... 5,83 6,38 0,00* 23,32 11,05 0,00* 33,04 16,45 22,91* Islas Baleares (a) .................................... 8,95 1,22 10,61 4,47 9,75 10,61* 22,37 19,09 7,96* Canarias (b) .......................................... 12,85 5,95 2,83* 12,85 8,45 14,16* 16,07 7,62 0,00* Cantabria.............................................. - * 5,07 0,00* - * 9,94 0,00* - * 27,10 0,00* Castilla-La Mancha................................ 7,34 6,79 6,51* 15,63 11,77 8,95* 19,02 15,73 9,76* Castilla y León....................................... 5,95 8,02 2,50* 14,68 11,23 7,50* 11,51 14,62 17,51* Cataluña............................................... 8,14 5,21 3,71* 16,55 7,99 1,86* 22,44 16,86 14,85* Comunidad Valenciana ......................... 5,57 3,63 6,78* 10,63 6,78 2,26* 19,23 10,59 4,52* Extremadura ......................................... 0,95 6,22 3,71* 15,13 9,65 5,56* 17,02 18,67 9,27* Galicia .................................................. 8,13 3,83 0,00* 12,63 7,22 2,88* 20,12 13,19 14,39* La Rioja................................................. 11,77 2,63 0,00* 12,55 7,55 0,00* 24,32 19,04 15,92* Comunidad de Madrid.......................... 5,22 5,67 2,84* 16,45 12,12 0,00* 15,65 11,39 8,53* Región de Murcia.................................. 7,97 5,38 2,22* 22,13 11,47 14,08* 16,82 17,26 15,56* Comunidad Foral de Navarra................. 8,99 7,93 - * 14,78 15,56 - * 28,91 13,12 - * País Vasco............................................. 7,19 5,69 5,81* 13,60 8,24 8,72* 18,07 7,22 14,53* Andorra ................................................ - * 5,01 - ** - * 0,00 - * - 10,03 - * Total: ................................................... 7,11 5,55 4,18* 14,78 10,17 7,24* 18,10 14,43 10,51* Chi2(k-1): ............................................. 16,30 62,87 13,42* 14,66 89,36 28,29* 45,02 212,59 25,99* p<0,05: ............................................... _ + _ _ + + + + + *: Existe tendencia lineal decreciente estadísticamente significativa. (a): En 2009, los datos de Baleares se refieren exclusivamente a Manacor y Palma de Mallorca. (b): En 2009, los datos de Canarias se refieren exclusivamente a Tenerife. Nota: k es el número de Comunidades con datos especificados en cada periodo de tiempo. AUTONOMÍA Reducción de extremidades 1980-1985 1986-2008 2009 Síndrome de Down 1980-1985 1986-2008 2009 Hipospadias 1980-1985 1986-2008 2009 TABLA 10 FRECUENCIA POR 10.000 R.N. POR COMUNIDADES AUTÓNOMAS Y TRES PERIODOS DE TIEMPO 97Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 (Fundación Hospital de Manacor) y Palma de Mallorca (Hospital Son Llatzer), que son los únicos de las islas que participan en el ECEMC. Al revisar escrupulosamente sus historias, no se ha encontrado ningún denominador común que pudiera considerarse relacionado con el defecto específi camente en las Islas Baleares. Por otra parte, la frecuencia registrada en Baleares en 2009 es signifi cativamente inferior a la global del ECEMC en el pasado año, y no difi ere signifi cativamente de la registrada con anterioridad en esa Comunidad. - Los aumentos de la frecuencia de hernia diafragmática y de gastrosquisis (Tablas 7 y 9) observados también en Baleares, son debidos al nacimiento en el año 2009 de 1 único caso que presenta ambos tipos de defectos dentro de un cuadro de múltiples anomalías. La frecuencia registrada para estos dos defectos en Baleares el pasado año, es signifi cativamente inferior a la global del ECEMC. En lo que respecta al análisis de homogeneidad geográfi ca por períodos, la tónica general es una tendencia a la homogeneización de las frecuencias, puesto que al comparar las cifras registradas en 2009 para cada defecto en las distintas Comunidades Autónomas, únicamente se ha detectado heterogeneidad geográfi ca para el síndrome de Down y el hipospadias, mientras que en períodos previos la distribución geográfi ca de las frecuencias era menos uniforme. - En relación con el síndrome de Down, se ha podido comprobar que la heterogeneidad observada en 2009 es atribuible a la frecuencia relativamente alta registrada en la Región de Murcia, siendo signifi cativamente superior a la del resto del ECEMC en el pasado año. Al revisar detalladamente las historias de los casos, la mayoría de ellos son hijos de madres añosas, y no se ha encontrado ningún factor común aparente que pudiera hacer pensar en un factor causal circunscrito al área de la Región de Murcia. - Por lo que se refi ere al hipospadias, se ha observado que la heterogeneidad geográfi ca detectada en 2009 viene determinada por la frecuencia relativamente elevada en Castilla y León y el Principado de Asturias el pasado año. De los 14 casos registrados en Castilla y León en 2009, todos son hipospadias balánicos (forma menos grave del defecto), y de los 4 de Asturias, 3 eran balánicos. Todos eran casos aislados, y no se ha encontrado en sus historias ningún indicio de que pudiera existir un factor causal común circunscrito a las dos Comunidades Autónomas. Por otra parte, la frecuencia registrada en estas dos Autonomías en 2009, no difi ere signifi cativamente de la registrada en el resto del ECEMC. No obstante, en los próximos meses se mantendrá este hallazgo bajo especial vigilancia. 6. Análisis de la procedencia y etnia de los padres Hay que tener en cuenta, por una parte, la evolución de la población en España en las últimas décadas, que ha absorbido una importante fracción de población inmigrante, y por otra parte el mayor riesgo que para defectos congénitos tienen los grupos étnicos foráneos22, posiblemente motivado por sus características genéticas y socio-culturales y/o una interacción de ambas. Por ello, se viene realizando en el ECEMC una especial vigilancia de la etnia y de la procedencia de los padres, en relación con los defectos congénitos, de la que también se da cumplida cuenta en otro capítulo de este Boletín (págs.: 20-41). En la Gráfi ca 4 se ha representado la distribución de los progenitores de los recién nacidos registrados en el ECEMC (casos y controles), según su procedencia (españoles o extranjeros), en 3 períodos de tiempo. En ambos grupos de niños, el porcentaje de progenitores de procedencia extranjera ha aumentado a lo largo del tiempo de forma estadísticamente signifi cativa, habiéndose multiplicado por 14,63 entre los controles y por 30,53 entre los casos. El porcentaje registrado entre los controles del ECEMC en 2009 (23,92%) es algo superior al 20,62% publicado por el Instituto Nacional de Estadística (INE) sobre el Movimiento Natural de la Población, en relación con los hijos de madre extranjera (aunque a diferencia del ECEMC no han tenido en cuenta si el padre es extranjero)24. Como se puede apreciar, en todos los períodos considerados, el porcentaje de padres de procedencia extranjera es superior entre los casos que entre los controles, lo cual pone de manifi esto el mayor riesgo para DC entre la población de procedencia extranjera. Por lo que se refi ere a la distribución por grupos étnicos, en la Gráfi ca 5 se ha representado la distribución secular de los controles cuyos padres son de etnia diferente a la blanca autóctona. En el momento actual el grupo más común entre todos ellos es el de etnia blanca procedente del extranjero. En todos los 98 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 grupos étnicos, salvo el oriental, se ha observado un incremento progresivo que es estadísticamente signifi cativo. No es posible discernir en qué medida esos incrementos pueden ser debidos a la progresiva incorporación de estas poblaciones al sistema sanitario español. Para documentar el mayor riesgo que para defectos congénitos tienen los grupos de etnia diferente a la blanca autóctona, en la Gráfi ca 6 se ha representado la distribución de la frecuencia de estas patologías en los distintos grupos étnicos, con su intervalo de confi anza al 95%. Se ha trazado una línea horizontal al nivel de la frecuencia registrada en el grupo de etnia blanca autóctona, para que sirva como referencia o grupo de comparación. Como queda patente en la gráfi ca, todos los grupos étnicos salvo el hindú tienen una frecuencia signifi cativamente superior a la del grupo de etnia blanca autóctona. Como se ha indicado más arriba, ese mayor riesgo puede venir determinado por las condiciones socio-sanitarias de estos grupos, el sustrato genético, y la interacción de ambos22. Para concluir, en estos análisis parece patente la importancia de considerar tanto la etnia como la procedencia de los padres, en la investigación sobre las causas de los DC por una parte, y para diseñar los planes de prevención. Tales planes deberán estar encaminados a mejorar en lo posible los condicionantes que determinan un mayor riesgo para DC en estos grupos, y han de dirigirse de forma específi ca hacia estos grupos las diversas acciones encaminadas a la prevención. Etnia F²TEND. b p Blanca Extranjera 1,215 38,917 8 Negra 2 51,951 7,64 Orienta ,0 l 15 0,28 No significativa Gitana ,12 14 17,00 <0,000001 <0,000001 <0,000001 <0,000001 Otra 01. s 83,20 127,75 Porcentaje 0 3 9 12 6 Años Otras Gitana Negra Oriental 20 09 20 08 20 07 20 06 01 -0 5 96 -0 0 91 -9 5 86 -9 0 80 -8 5 15 Blanca Extranjera GRÁFICA 5 DISTRIBUCIÓN SECULAR DE LOS CONTROLES DEL ECEMC POR ETNIAS DIFERENTES A LA BLANCA AUTÓCTONA Por 1000 RN 20 40 0 10 30 50 Bla nc a A ut óc . Bla nc a E xtr an j. Ne gr a Or ien ta l Gi ta na Ár ab e Hi nd ú Ind ioa m er. Ot ra Etnias GRÁFICA 6 FRECUENCIA DE RN CON DC EN LAS DISTINTAS ETNIAS (INTERVALO DE CONFIANZA AL 95%) PERIODO: 1980 - 2009 Porcentaje 100 20 40 80 60 0 2009 10 30 50 70 90 Controles: F ²TEND. = 1.610,91 p<0,000001 RN con DC: F ²TEND. = 2.426,30 p<0,000001 Controles RN con DC Controles RN con DC Controles RN con DC 1998 8198 Españoles Extranjeros 96 ,5 0 95 ,8 7 85 ,7 7 81 ,3 3 76 ,0 8 69 ,4 7 3, 50 4, 13 14 ,2 3 18 ,6 7 23 ,9 2 30 ,5 3 GRÁFICA 4 DISTRIBUCIÓN SEGÚN PAÍS DE PROCEDENCIA DE LOS PADRES DE LOS RN CON DC Y CONTROLES DEL ECEMC EN TRES PERIODOS DE TIEMPO 99Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 Comentario Final Sólo hace unos meses, Bower y cols.25, en las antípodas geográfi cas, pero plenamente cercana en su refl exión, publicaba en The Medical Journal of Australia, un artículo encabezado por un título insólito, que difícilmente puede dejar impasible al lector: “Congenital anomalies – why bother? The challenge of convincing governments of the value of a nationally comprehensive data collection” (“Anomalías congénitas, ¿por qué preocuparnos? El reto de convencer a los gobiernos acerca del valor de un registro nacional con una recogida de datos amplia”). Carol Bower y sus colaboradores hacen en su publicación una enumeración de hechos ampliamente conocidos, aunque quizá no considerados a la hora de priorizar los defectos congénitos como un problema sanitario de primer orden: la elevada mortalidad perinatal e infantil que conllevan, su contribución a los ingresos hospitalarios, la discapacidad que pueden provocar, el coste para el sistema sanitario en cuanto a programas de cribado, diagnóstico e interrupción del embarazo en casos de afectación fetal. A estos argumentos se añade que algunos defectos congénitos se pueden prevenir, y que su identifi cación precoz puede contribuir a disminuir el riesgo de discapacidad secundaria. Los datos ofi ciales son claramente incompletos e insufi cientes, como también lo son en lo que respecta a las IVE por DC, un hecho sobre el que también se ha llamado la atención desde el ECEMC17. Bower y cols. reivindican la necesidad de contar con buenos datos para vigilar la evolución de las frecuencias, identifi car concurrencias inusuales de casos (clusters), evaluar la efi cacia de los programas de cribado y de las intervenciones para tratamiento y prevención, y que permitan investigar para prevenir los defectos congénitos. Llaman también la atención sobre la falta de fi nanciación de programas que puedan acometer todos estos objetivos. En España ha de ponerse en valor el ECEMC, que existe desde que fuera creado en 1976. Desde entonces viene realizando una investigación de excelencia, abordando la mayoría de los aspectos enumerados en el párrafo anterior, y manteniéndose a pesar de las difi cultades con fi nanciación parcial y temporal por parte de diversos organismos ofi ciales y organizaciones no gubernamentales. Los argumentos referidos también en el párrafo anterior pueden ser asumidos como propios por el ECEMC, ya que desde el mismo se vienen utilizando, desde hace décadas, para tratar de lograr la máxima estabilidad del programa de investigación (véase, por ejemplo, el trabajo sobre vigilancia epidemiológica de los DC publicado el pasado año en este mismo Boletín2). Por tanto, desde el ECEMC podría parafrasearse el título del artículo de Bower y cols. de esta otra forma: “Defectos congénitos ¿Por qué no preocupan?” Referencias 1. Bermejo Sánchez E. Frecuencias de defectos congénitos al nacimiento en España y su comportamiento temporal y por comunidades autónomas. Causas de las variaciones de las frecuencias. Semergen. 2010; 36(8):449-455. doi:10.1016/j. semerg.2010.07.001. 2. Bermejo E, Cuevas L, Grupo Periférico del ECEMC, Martínez- Frías ML. Vigilancia epidemiológica de anomalías congénitas en España: Análisis de los datos del registro del ECEMC en el período 1980-2008. Bol ECEMC Rev Dismor Epidemiol. 2009;V(8):64-91. Acceso: http://www.ciberer.es/documentos/ ECEMC_2009_AF.PDF 3. Martínez-Frías ML. Manual Operacional del ECEMC. Ed. Martínez-Frías y Bermejo. Madrid, 2003. 4. Bermejo E, Cuevas L, Mendioroz J, Martínez-Frías ML. Anomalías congénitas en España: Vigilancia epidemiológica en el último cuarto de siglo (1980-2004). Bol ECEMC Rev Dismor Epidemiol. 2005;V(4):62-85. Acceso: http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_04. pdf 5. INE (Instituto Nacional de Estadística). INEbase. Demografía y Población: Movimiento Natural de la Población. Año 2008: Resultados defi nitivos. 2010; Acceso: http://www. ine.es/jaxi/menu.do?type=pcaxis&path=/t20/e301/nacim/ a2008/&fi le=pcaxis 6. Wynne JW, Harris J, Bentley S, Stierman L. California Birth Defects Monitoring Program (CBDMP). Investigating clusters of birth defects: A systematic approach. 1999; Acceso: http:// www.cdph.ca.gov/programs/mcah/Documents/MO-Investigatio nBirthDefectsClusters.pdf 7. Centers for Disease Control (CDC). Guidelines for Investigating Clusters of Health Events. MMWR 1990;39(RR-11):1-16. Acceso: http://www.cdc.gov/mmwr/preview/mmwrhtml/00001797.htm 8. Fiore BJ, Hanrahan LP, Anderson HA. Public Health Response to reports of clusters. Am J Epidemiol. 1990;132(1 Suppl):S14-22. 9. Washington State Department of Health Guidelines for Investigating Clusters of Chronic Disease and Adverse Birth Outcomes. 2007; Acceso: http://www.doh.wa.gov/EHSPHL/ Epidemiology/NICE/publications/ClusterProtocol.pdf 10. EUROCAT-Cluster Advisory Service. Cluster Investigation Protocols. 2003; Acceso: http://www.eurocat-network.eu/ clusterinvprot.html 11. Bermejo E, Cuevas L, Mendioroz J, Martínez-Frías ML, Grupo Periférico del ECEMC. Vigilancia epidemiológica de anomalías congénitas en España: treinta años de existencia del registro del ECEMC. Bol ECEMC Rev Dismor Epidemiol. 2006;V(5):58-81. Acceso: http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_05.pdf 12. ICBDSR web page. 2010; Acceso: http://www.icbdsr.org 100 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 INFORME DE VIGILANCIA EPIDEMIOLÓGICA DE ANOMALÍAS CONGÉNITAS EN ESPAÑA: DATOS REGISTRADOS POR EL ECEMC EN EL PERÍODO 1980-2009 13. ICBDSR (International Clearinghouse for Birth Defects Surveillance and Research). Annual Report 2008 with data for 2006. Ed. ICBD. Roma, 2009. Acceso: http://www.megaupload. com/?d=LMOZWKKG 14. EUROCAT Working Group. Report 8: Surveillance of Congenital Anomalies in Europe 1980-1999. Ed. University of Ulster. Newtownabbey, 2002. 15. EUROCAT web page. 2010; Acceso: http://www.eurocat- network.eu/pubdata/tables.html 16. Ministerio de Sanidad y Política Social. Interrupción Voluntaria del Embarazo. Datos defi nitivos correspondientes al año 2008. Ed. Ministerio de Sanidad y Política Social. Madrid, 2009. Acceso: http://www.msps.es/profesionales/saludPublica/prevPromocion/ docs/publicacionIVE_2008.pdf 17. Bermejo E, Martínez-Frías ML. Situación actual en España sobre el diagnóstico etiológico en fetos procedentes de abortos por defectos congénitos. Directrices para un protocolo mínimo. Bol ECEMC Rev Dismor Epidemiol. 2009;V(8):18-23. Acceso: http:// www.ciberer.es/documentos/ECEMC_2009_AF.PDF 18. Martínez-Frías ML, Gómez-Ullate J, Valdor C, Bermejo E. Signifi cado de las cifras de frecuencia de defectos del tubo neural y de síndrome de Down en recién nacidos, corregidas y no corregidas por las interrupciones de la gestación tras el diagnóstico prenatal de esos defectos congénitos. Progr Obstet Ginecol. 2000;43:403-409. 19. Bermejo E, Martínez-Frías ML. Estudio de la prevalencia de recién nacidos con anoftalmía/microftalmía en España (1980-1993). Prog Diagn Pren. 1995;7:211-222. 20. Martínez-Frías ML, Bermejo E, Rodríguez-Pinilla E, Rodríguez L, López Grondona F, Mansilla E, Martínez-Fernández ML, Cuevas L, Grupo Periférico del ECEMC, Grupo de trabajo de REpIER. Evolución secular y por comunidades autónomas de la frecuencia de síndrome de Down al nacimiento en hijos de madres jóvenes. Progr Obstet Ginecol. 2007; 50(2):67-80. 21. Martínez-Frías ML,  Prieto D,  Prieto L,  Bermejo E,  Rodríguez- Pinilla E, Cuevas L. Secular Decreasing Trend of the Frequency of Hypospadias among Newborn Male Infants in Spain. Birth Defects Res (Part A): Clin Mol Teratol. 2004;70:75-81. 22. Martínez-Frías ML. Análisis del riesgo que para defectos congénitos tienen diferentes grupos étnicos de nuestro país. An Esp Pediatr. 1998;48:395-400. 23. Martínez-Frías ML, Bermejo E. Análisis clínico de los recién nacidos con defectos congénitos registrados en el ECEMC: Distribución por etiología y por grupos étnicos. Bol ECEMC Rev Dismor Epidemiol. 2009;V(8):24-44. Acceso: http://www. ciberer.es/documentos/ECEMC_2009_AF.PDF 24. INE (Instituto Nacional de Estadística). INEbase. Demografía y Población: Movimiento Natural de la Población. Año 2008: Resultados provisionales. 2009; Acceso: http://www.ine.es/jaxi/ menu.do?type=pcaxis&path=/t20/e301/provi&fi le=pcaxis 25. Bower CI, Lester-Smith D, Elliot EJ. Congenital anomalies—why bother? MJA. 2010;192(6):300-301. IV. TERATOLOGÍA CLÍNICA 102 CONSUMO DE CAFEÍNA EN EL EMBARAZO EN NUESTRO MEDIO Y RIESGO PARA EL DESARROLLO EMBRIONARIO/FETAL Elvira Rodríguez-Pinilla1,2, Mª Montserrat Real Ferrero1, Consuelo Mejías1,2, Mª Regla García-Benítez1, Paloma Fernández1, Grupo Periférico del ECEMC y Mª Luisa Martínez-Frías1,2,3 1 Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC). Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas (CIAC). Instituto de Salud Carlos III. Madrid. 2 Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER). 3 Departamento de Farmacología. Facultad de Medicina. Universidad Complutense. Madrid. Summary Title: Maternal Caffeine intake during pregnancy in Spain and risk to embryo/fetal development. Caffeine is the most used psychoactive substance in the world. The objectives of this work are to study the consumption of caffeine during gestation in our country and its impact on weight, height and head circumference of newborns and analyze the risk for congenital malformations in the exposed newborns during the fi rst trimester of pregnancy. We used the data of the ECEMC (Spanish Collaborative Study of Congenital Malformations) from 1987 to 2008. In our country 56.18% of pregnant women consume beverages containing caffeine. During the analyzed period, coffee consumption decreased, while caffeinated soft drink and tea consumption increased. We observed no consistent association between caffeine intake and foetal growth, once we stratifi ed by smoking, except a very small, but signifi cant, decreasing on height. In the case-control study, we selected 15 entities of congenital defects to be analyzed. We did not observe any signifi cant teratogenic effect. In conclusion, in spite of the lack of correlation between caffeine and congenital malformations found in our study, due to the other pharmacological effects of caffeine (increased heart rate, insomnia, and so on) coupled with the uncertainty of the effects in high doses, we must emphasize that our recommendation is that women restrict as much as possible the intake of caffeine, or keep it below 200 mg / day (this is around two normal cup of coffee) during the time women attempt to become pregnant and during pregnancy. Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 Introducción La cafeína es la sustancia psicoactiva más consumida en el mundo en diferentes productos (café, té, cacao, nuez de cola y mate entre otros). Pertenece a la familia de las metilxantinas e inhibe la fosfodiesterasa, responsable de la desactivación del adenosin monofosfato cíclico (AMPc). Su efecto conlleva un aumento del AMPc intracelular, liberación de noradrenalina, vasoconstricción y aumento de la glucogenolisis y de la lipólisis. Dosis diarias de un gramo o más de cafeína pueden ocasionar contracciones musculares involuntarias, arritmias y agitación psicomotriz. El principal responsable del metabolismo de la cafeína es la enzima polimórfi ca del citocromo P450 (CYP1A2)1. Dependiendo del genotipo de la enzima CYP1A2, existen en la población metabolizadores rápidos y lentos1-5. Además de esta susceptibilidad genética, hay que tener en cuenta que la mujer embarazada metaboliza la cafeína más lentamente que la no embarazada6 y que el feto, debido a la inmadurez de su sistema metabólico, también la metaboliza lentamente. Estos hechos, junto con las evidencias del paso transplacentario6 de esta sustancia, hace que se asuma que el consumo materno de bebidas con cafeína conlleva exposición fetal y la posibilidad de efectos adversos materno/fetales. Entre éstos, los más frecuentemente observados en las embarazadas expuestas a dosis elevadas, han sido difi cultad para concebir7-9, así como un incremento del riesgo para: aborto espontáneo10-18, crecimiento intrauterino retardado o bajo peso al nacimiento10,19-26, parto prematuro10, muerte fetal3,18,27. También se ha descrito un síndrome de abstinencia neonatal 28,29. Los trabajos publicados respecto a la posible relación entre consumo de cafeína durante el primer trimestre de la gestación y defectos congénitos (DC) en el recién nacido, no han mostrado datos concluyentes. Desde los años 70 del siglo pasado, se han venido publicando trabajos en los que el consumo de cafeína se ha relacionado con distintas malformaciones 103Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 CONSUMO DE CAFEÍNA EN EL EMBARAZO EN NUESTRO MEDIO Y RIESGO PARA EL DESARROLLO EMBRIONARIO/FETAL. congénitas (anencefalia, defectos del tubo neural, fi suras orales)30-33. Sin embargo, en otros trabajos epidemiológicos no se observó relación entre la cafeína ingerida por las madres y defectos congénitos en sus hijos34-37. Recientemente, en junio del 2010, se ha publicado una amplia revisión de la literatura sobre el consumo de cafeína durante el embarazo46, en la que se discute que debido a la gran cantidad de problemas metodológicos de los trabajos realizados hasta el momento, no hay pruebas epidemiológicas sufi cientes para concluir una relación entre el consumo de cafeína y efectos reproductivos y/o perinatales adversos38-46. La mayoría de los autores concluyen que son necesarios nuevos estudios en los que se consideren todos los posibles factores de confusión. Los objetivos de este trabajo han sido analizar el consumo de cafeína durante la gestación en nuestro país, su evolución en el tiempo, las características sociodemográfi cas de las mujeres embarazadas consumidoras de bebidas con cafeína, estudiar el efecto de la cafeína sobre la somatometría fetal y analizar el potencial riesgo de esta exposición para DC en el recién nacido, controlando múltiples factores de confusión. Material Para este estudio hemos analizado los datos del ECEMC comprendidos entre enero de 1987 y diciembre de 2008, porque fue en el año 1987 cuando se introdujeron, en los protocolos de recogida de la información del ECEMC, cuatro preguntas específi cas sobre la exposición a cafeína durante la gestación. En primer lugar, una pregunta general a la madre sobre si se ha consumido o no, bebidas con cafeína durante el embarazo. Posteriormente, y en las madres que responden afi rmativamente, se pregunta el tipo de bebida (café, té, refrescos de cola), la cantidad ingerida y el momento (o momentos) del embarazo en el que tuvo lugar el consumo. Durante este periodo, el ECEMC controló un total de 2.012.035 recién nacidos vivos consecutivos. De ellos, 27.364 fueron identifi cados como casos y 25.902 seleccionados como controles. Para este trabajo se excluyeron del análisis 907 casos (3,3 %) y 335 controles (1,3%) con los datos de consumo de cafeína no especifi cado en sus historias. Se han realizado tres tipos de análisis: a) Consumo durante la gestación, b) Repercusión sobre el peso, talla y PC de los recién nacidos sin defectos congénitos (controles) expuestos, y c) Cuantifi cación del riesgo para los siguientes grupos de defectos congénitos: cualquier tipo de DC, defectos del sistema nervioso central (SNC), defectos del cierre del tubo neural (DNTN) y, en concreto espina bífi da, fi suras orales (y labio leporino y paladar hendido independientemente), defectos de boca, oreja, cara y cuello, defectos oculares, defectos del aparato respiratorio, defectos cardiovasculares, defectos gastrointestinales, defectos genitourinarios, defectos osteomusculares, defectos de extremidades y, por último, defectos de piel, pelo y uñas. Un aspecto a considerar es que los datos sobre el consumo de cafeína se pueden considerar mínimos, ya que es posible que las madres hayan podido ingerir otras bebidas y productos conteniendo cafeína que ellas desconocen. Métodos Para analizar las variables discretas se han aplicado técnicas estadísticas inferenciales. Para medir diferencias entre los valores en cada uno de los estratos estudiados, se ha utilizado una ji-cuadrado de homogeneidad con k-1 grados de libertad (en la que k es el número de clases en que se divide la variable por la que se distribuye). Para medir gradientes de incremento o descenso a medida que aumenta el valor de la variable por la cual se distribuye se ha utilizado el test de tendencia lineal (ji-cuadrado con 1 grado de libertad). Para efectuar la comparación entre los valores de variables continuas, se ha utilizado la distribución “t de Student”. Cuando para una variable existen varios estratos, se comparan las medias de los diferentes subgrupos realizando un análisis de varianza (test ANOVA). Para el estudio caso-control, se ha estimado el odds ratio (OR) con intervalos de confi anza al 95% y el test exacto de Fisher cuando alguno de los esperados era menor de cinco. Para el análisis estratifi cado se ha utilizado el test de Mantel-Haenszel (M-H). Con objeto de controlar el potencial efecto de confusión de determinados factores se ha realizado un análisis de regresión logística condicionada [Stata/ SE 8.0 Program] por las variables del diseño (año y Comunidad Autónoma de nacimiento). Los factores de confusión incluidos en el modelo han sido: edad materna, procedencia materna (española/extranjera), profesión materna (sus labores/trabaja fuera de casa), enfermedades maternas crónicas, ingesta de bebidas alcohólicas, consumo de tabaco, exposición a vitaminas y/o minerales y/o Ácido Fólico, infecciones y/o otras enfermedades agudas y tratamiento con antibióticos 104 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 CONSUMO DE CAFEÍNA EN EL EMBARAZO EN NUESTRO MEDIO Y RIESGO PARA EL DESARROLLO EMBRIONARIO/FETAL. y/o con fármacos para el Sistema Respiratorio, todo ello durante el primer trimestre del embarazo. Resultados 1. Consumo global. Evolución anual y distribución por CC.AA. La proporción global de embarazadas expuestas a cafeína en cualquier momento del embarazo en nuestros datos es del 56,18%. No obstante, el consumo de las diferentes bebidas con cafeína no ha permanecido estable a lo largo de los años analizados (Gráfi ca 1). Así, mientras que el consumo de café viene disminuyendo de manera constante desde principios de los años 90 (p<0,000001), el de refrescos de cola, y en menor medida también el del té, se van incrementado signifi cativamente (p<0,000001 respectivamente). La distribución del consumo de cafeína no es homogénea por CCAA (Gráfi ca 2). En las comunidades de Andalucía, Asturias, Baleares, Canarias, Cataluña, Comunidad Valenciana, Extremadura, La Rioja, Madrid, Navarra y el País Vasco, el consumo está por encima de la media, mientras que en Aragón, Cantabria, Castilla La Mancha, Castilla León, Galicia y Murcia se encuentra por debajo de la media, siendo las diferencias entre ellas estadísticamente muy signifi cativas (χ²17= 1.346,42; p<0,0000001). 2. Estudio de variables asociadas. Los resultados muestran (Tabla 1), que las consumidoras de cafeína presentan porcentajes signifi cativamente más altos en ingestión de alcohol, tabaco, infecciones durante el embarazo, tratamientos con antibióticos, exposición a otros fármacos para el aparato respiratorio, presencia de enfermedades crónicas y procedencia extranjera que las no consumidoras. Respecto a la actividad profesional, en esta misma tabla se observa un signifi cativo menor porcentaje de amas de casa (profesión sus labores) entre las consumidoras de bebidas con cafeína (44,84%) que entre las no consumidoras (47,98%). Por consiguiente, todos estos factores han de controlarse en los análisis de riesgo para DC, porque no hacerlo confundiría los resultados que se obtengan. Respecto a la edad materna existe una tendencia a la disminución del consumo de cafeína conforme aumenta la edad de la embarazada (p<0,000001) (Gráfi ca 3), que pasa del 60,55% en las embarazadas muy jóvenes (P10); Talla: 45 cm. (P10); PC: 30 cm. (3 cm.; 38% de casos) tiene alta incidencia de defectos asociados y peores resultados funcionales. P.8 DISPLASIA TANATOFÓRICA TIPO I EN RECIÉN NACIDO J. Rosal Roig1,2, N. Rodríguez Zaragoza1, A. Sorní Hubrecht1, A. Aguiló Sabaté1, P. Genaró Jornet1, J. Mercé Gratacós1 1Servicio de Pediatría. Hospital Verge de la Cinta. Tortosa. 2Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER. U724). Madrid. INTRODUCCIÓN: Descrita en 1967 por Maroteaux, la displasia tanatofórica (DT) es la osteocondrodisplasia más común de las incompatibles con la vida. Pertenece al grupo de las condrodisplasias, junto a la acondroplasia, la hipocondroplasia, la osteogénesis imperfecta y la acondrogénesis entre las más comunes. Predomina en varones (2/1). De herencia 123Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 POSTERS PRESENTADOS EN LA XXXIII REUNIÓN DEL ECEMC, CELEBRADA EN SANT ESTEVE SESROVIRES (BARCELONA) DURANTE LOS DIAS 12-13 DE NOVIEMBRE DE 2010 autosómica dominante, la mayoría de los casos son de novo. Las características morfológicas, radiológicas e histopatológicas permiten su diagnóstico y clasifi cación, que se confi rmará con la determinación de la mutación R248C en el gen del receptor 3 del factor del crecimiento de fi broblastos (FGFR3) localizado en el cromosoma 4 (4p16.3). Se diferencian dos tipos según su morfología: el Tipo I se caracteriza por micromelia, huesos largos incurvados en forma de auricular de teléfono y aplanamiento de los cuerpos vertebrales. El Tipo II presenta huesos largos cortos, pero no incurvados y cráneo en trébol. CASO CLÍNICO: Antecedentes familiares: Etnia magrebí, no consanguinidad, no casos anteriores. Antecedentes del embarazo: Primigesta sana de 27 años, mal controlada. No ecografías. No factores teratogénicos ni enfermedades intercurrentes. Parto: a las 35 semanas, cesárea, polihidramnios. Apgar 1/1/1. RN malformado, Peso: 2.225 g.; Talla: 34 cm.; PC: 35 cm. Cianosis generalizada e hipotonía, distrés respiratorio. Fallece a los 30 minutos. Morfología: Enanismo, macrocefalia con prominencia frontal, depresión del puente nasal, orejas de implantación baja, cuello corto, tórax estrecho en campana, severo acortamiento micromélico de las 4 extremidades, dedos cortos, pliegues de piel redundantes en extremidades. Radiología: Acortamiento de los huesos largos, fémures en auricular de teléfono, aplanamiento de los cuerpos vertebrales con aumento de los espacios intervertebrales. Anatomía Patológica: Macroglosia, hipoplasia pulmonar, hepatomegalia. La histología ósea evidencia inmadurez y desorganización en zonas de crecimiento epifi sario, columnas condrocitarias cortas y con escasa diferenciación. Genética molecular (estudio hecho por el grupo de la Dra. Ángela Nieto): Mutación R248C del FGFR3. COMENTARIO: La baja frecuencia 0,17/10.000 RNV y 9,8/10.000 RNM y la posibilidad de ILE han hecho desaparecer estas displasias de las casuísticas de RN vivos. El diagnóstico prenatal ecográfi co es fácil, pero es preciso concretarlo con estudios de genética molecular por la relevancia del diagnóstico y del consejo genético que se derivará. La tecnología de microarrays ha facilitado mucho la realización de estudios moleculares y el correcto diagnóstico de las Displasias Esqueléticas. Este caso que reúne todas las características de la DT tipo I, creemos que facilita su revisión, de interés principalmente para las nuevas generaciones que difícilmente verán un RN con esta patología. P.9 SEGUIMIENTO DE UN ENANISMO CONGÉNITO GRAVE HASTA SU DIAGNÓSTICO F. López Grondona, P.I. Navas Alonso, A. Pantoja Bajo, C. Villalba Castaño, M.C. Segoviano Lorenzo, N. Crespo Madrid, A. Holgueras Bragado, M. Güemes Hidalgo, M.P. Rojo Pórtoles, V. Félix Rodríguez*, A. Ureta Huertos Unidad de Neonatología. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. *Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER. U724). Madrid. INTRODUCCIÓN: El enanismo acromesomélico, descrito por Maroteaux en 1971, es un enanismo de transmisión autosómica recesiva que presenta acortamiento de segmentos distales de extremidades (que se hace más patente con la edad), junto con macrocefalia relativa, inteligencia normal y pronóstico de talla fi nal estimada en torno a 110 cm. Presentamos el caso de una niña de 1 año de edad con talla baja grave detectada desde la etapa prenatal, etiquetada de acondroplasia. ANTECEDENTES FAMILIARES: Madre (150 cm.) y padre (160 cm.) sanos. Consanguinidad (primos hermanos). Hermano de talla normal con malformación ocular vascular en ojo izquierdo y otro hermano con talla baja grave, fi sura palatina, mielomeningocele y Arnold-Chiari tipo II que falleció a los siete meses de edad. Dos dobles primos hermanos de la paciente, que viven en Inglaterra, muestran enanismo grave etiquetado de enanismo acromesomélico, y presentan respuesta parcial a hormona de crecimiento. ANTECEDENTES PERSONALES: Nace a término con un peso neonatal de 2.260 g. (p10-25), talla 42 cm. (-2 DS) y perímetro cefálico de 37 cm. (p75). En la exploración presenta macrocefalia relativa, con frente abombada, puente nasal deprimido, narinas antevertidas y fi ltrum largo. El tórax y abdomen son normales. Llama la atención el acortamiento de miembros, sobre todo de los segmentos distales. En la evolución, peso y talla se han ido separando del P-3, con perímetro cefálico mantenido en la normalidad haciéndose cada vez más evidente el acortamiento de los dedos. La serie ósea, al año de vida, muestra metáfi sis anchas y huesos tubulares fi nos con vértebras ligeramente ovaladas. El cariotipo fue normal. COMENTARIO: Tras el nacimiento de un niño con sospecha de displasia ósea no debe serle asignado un diagnóstico defi nitivo. En nuestro caso, para llegar al diagnóstico hemos de tener en cuenta: por una parte la existencia de un hermano anterior, cuyo enanismo pasó desapercibido frente al diagnóstico mayor de mielomeningocele y que al estar bien documentado permitió su revisión posterior; por otra, el diagnóstico de displasia ósea grave en dos primos hermanos de nuestros pacientes, con manifestaciones clínicas iguales (acortamiento de manos y antebrazos y pies y piernas junto con la macrocefalia relativa). Estos datos fueron los que nos condujeron al diagnóstico de displasia acromesomélica en nuestra paciente. Así mismo comentar que dada la gravedad del cuadro, deberá ser seguido conjuntamente con el Servicio de Endocrinología, para iniciar en su momento tratamiento con hormona de crecimiento. P.10 PACIENTE CON DELECIÓN TERMINAL DEL BRAZO LARGO DEL CROMOSOMA 10. CASO CLÍNICO S.T. Jiménez Gil de Muro1, C. Cristóbal Navas1, A.I. Fernández Lorente1, M.T. Llorente Cereza1, M.L. Martínez-Fernández2,3 1Servicio de Pediatría de la Fundación Hospital Calahorra. La Rioja. 2Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas, Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas, Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación. 3Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER. U724). Madrid. 124 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 POSTERS PRESENTADOS EN LA XXXIII REUNIÓN DEL ECEMC, CELEBRADA EN SANT ESTEVE SESROVIRES (BARCELONA) DURANTE LOS DIAS 12-13 DE NOVIEMBRE DE 2010 CASO CLÍNICO: Se trata de una niña de 4 años, fruto del segundo embarazo de padres añosos no consanguíneos, con un hijo varón sano. Amniocentesis: 46,XX. Cesárea a las 38 semanas de gestación por riesgo de pérdida de bienestar fetal. Peso recién nacido: 3.600 g. Apgar 3/7/10. Reanimación tipo II. Fenotipo peculiar con facies triangular, asimetría facial con tortícolis congénita, megalotriquiasis, fi ltrum largo, labio superior fi no, paladar ojival, mamilas separadas e hipotonía generalizada. Desde el nacimiento presentó cardiopatía tipo comunicación interauricular ostium secundum más ductus arterioso persistente, orifi cio lacrimal imperforado bilateral, estrabismo convergente bilateral y limitación a la mirada superior, displasia acetabular bilateral con subluxación de cadera izquierda y refl ujo vésico-ureteral grado IV bilateral. Se intervino en dos ocasiones del refl ujo, se canalizaron los lacrimales también en dos ocasiones, llevó férula ortopédica en caderas durante 6 meses, ha sido intervenida del estrabismo y la comunicación interauricular cerró de manera espontánea. Durante la evolución ha presentado retraso psicomotor y del lenguaje importante, con microcefalia progresiva. Ha requerido tratamiento rehabilitador multidisciplinar, consiguiendo la sedestación a los 9 meses, deambulación y bisílabos a los 2 años, control de esfínteres diurno a los 3 años y medio, masticación a los 4 años y todavía precisa logopedia. Ha sido escolarizada en integración y presenta importantes difi cultades para el aprendizaje. Carácter sociable pero impulsivo. Las pruebas de imagen cerebrales fueron normales. Ante la evolución se realizó cariotipo de alta resolución en el laboratorio del ECEMC, donde se detectó una deleción terminal del brazo largo de uno de los cromosomas del par 10 a nivel de la banda q26.13. El análisis empleando técnicas de FISH con las sondas específi cas para las regiones subteloméricas, confi rmó la deleción. El cariotipo de los padres fue normal, por lo que la deleción se consideró “de novo”. El cariotipo fue por tanto: 46,XX, del (10) (q26.13-qter) .ish Multiprobe-T [del(10)(q26.13-qter)]dn . CONCLUSIONES: Las deleciones terminales del cromosoma 10 a nivel de la banda q26 son poco frecuentes (16 casos descritos en la literatura), pero se trata de una cromosomopatía a buscar en el cariotipo para fi liar un retraso psicomotor, a pesar de amniocentesis normal, como en este caso, sobre todo si presenta las malformaciones asociadas típicas. P.11 COLA HUMANA: A PROPÓSITO DE UN RECIÉN NACIDO CON APÉNDICE CAUDAL N. Rodríguez Zaragoza1, A. Cardona Barberán1, A. Sorní Hubrecht1, A. Aguiló Sabaté1, P. Genaró Jornet1, J. Rosal Roig1,2 1Servicio de Pediatría. Hospital Verge de la Cinta. Tortosa. 1,2Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER. U724). Madrid. INTRODUCCIÓN: La conocida como cola humana o apéndice caudal, es un defecto congénito producto de una falta de regresión de esta formación durante el desarrollo embrionario. Presentamos un caso de un recién nacido con este defecto sin otras malformaciones asociadas. CASO CLÍNICO: Recién nacida de una tercera gestación de una madre sana de 32 años. No antecedentes familiares de malformaciones a nivel caudal. Gestación sin enfermedades intercurrentes ni factores teratogénicos conocidos. Controles serológicos y ecográfi cos normales. Cesárea a las 38 SG. Apgar 9/10. Exploración física: Peso: 3.200 g.; Talla: 50 cm.; Perímetro cefálico: 35 cm. Apgar 9/10. Excrecencia carnosa a nivel sacrocoxígeo de 1x0,4 cm. en forma de pequeña cola. No presenta movilidad. Resto de exploración sistemática normal. Pruebas complementarias: Ecografía: Cono medular de aspecto normal que fi naliza en L1, fi lum terminale y raíces nerviosas normales, no estructuras óseas en el interior del apéndice. RMN: formación apendicular con señal parecida a la del tejido subcutáneo con respuesta positiva a las técnicas de supresión grasa. No comunicación con la médula espinal. Cariotipo: normal. COMENTARIO: La “cola humana” es una rara entidad (56 casos descritos en la literatura). Se diferencian colas verdaderas con estructura ósea y falsas sólo con tejido conectivo. Su causa se relaciona con una mutación genética que reactivaría un carácter oculto de nuestro desarrollo que se ha mantenido reprimido en el genoma. Los embriones humanos tienen una cola que mide cerca de un sexto del propio embrión, conforme evoluciona el feto es absorbida, deviniendo en una estructura vestigial. Su formación se inicia aproximadamente en la 6ª semana de gestación a partir de tejidos mesodérmicos (adiposo, conectivo, vasos sanguíneos y nervios) que salen de las vértebras X-XII. Entre la 7ª y 8ª semanas, la porción vertebral se retrae y se fusiona formando el cóccix, y posteriormente el ápex cutáneo regresa en su totalidad. Si no ocurre la regresión, se forma la llamada cola verdadera. Para algunos autores el quiste pilonidal podría ser un vestigio de esta estructura. Se debe hacer diagnóstico diferencial con el apéndice lumbosacro causado por tumores, como el teratoma sacrocoxígeo, lipomas, gliomas y disrafi smos espinales. P.12 SÍNDROME DE PRADER-WILLI: EXPERIENCIA EN NUESTRO HOSPITAL A. González Jimeno, F. López Grondona, A. Verdú Pérez, A. Carcavilla, M. Güemes Hidalgo, J. Guarín Muñoz, P. Santos Herraiz, A.B. Escobar Izquierdo, M.D. Sánchez-Redondo Sánchez, A. Pantoja Bajo, V. Félix Rodríguez* Unidad Neonatal. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. *Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER. U724). Madrid. INTRODUCCIÓN: El Síndrome de Prader-Willi (SPW; OMIM 176270) es un trastorno complejo y multisistémico, con prevalencia estimada en 1:10.000- 25.000 RNV (ECEMC: 0,041/10.000 RN), caracterizado por una serie de síntomas mentales y físicos, cambiantes con la edad, entre los que se incluyen: talla baja, hipotonía, apetito excesivo con obesidad progresiva, hipogonadismo, anomalías de la conducta, trastornos del sueño y rasgos dismórfi cos. El SPW es consecuencia de la pérdida de expresión de la parte paterna del cromosoma 15q11-q13 causada por delección paterna, disomía uniparental materna o alteración del imprinting. Hoy es bien conocido por ser uno de los síndromes de microdeleción más frecuentes y habituales en la práctica de la genética clínica y la forma genética de obesidad más frecuente 125Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 POSTERS PRESENTADOS EN LA XXXIII REUNIÓN DEL ECEMC, CELEBRADA EN SANT ESTEVE SESROVIRES (BARCELONA) DURANTE LOS DIAS 12-13 DE NOVIEMBRE DE 2010 reconocida. Presentamos nuestra serie de 5 casos diagnosticados de SPW en el periodo comprendido entre marzo-1994 y junio-2009. P.13 VARIABILIDAD FENOTÍPICA DE LA INCONTINENCIA PIGMENTI L. García Arroyo, R. Díaz Conejo, J. Cobas Pazos, A. Holgueras Bragado, J.P. Navarro Moreno, J. Díaz Carrasco, A. Pantoja Bajo, V. Félix Rodríguez*, A. Ureta Huertos Unidad Neonatal. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. *Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER. U724). Madrid. INTRODUCCIÓN: La Incontinentia Pigmenti (IP) es una enfermedad que clínicamente se caracteriza por diferentes grados de afectación de piel, pelo, dientes, uñas y en ocasiones de sistema nervioso central. Presenta un patrón de herencia dominante ligado al cromosoma X, resultando letal en la mayoría de varones. Está causada (en el 80-90% de los pacientes con IP) por una deleción de los exones 4 al 10 del gen IKBKG, localizado en la región cromosómica Xq28, cuya detección resulta diagnóstica para la enfermedad. La prevalencia de IP en el CASO ANTECEDENTES EXPLORACION PRUEBAS COMPLEMENTARIAS 1 -Padres sanos, no consanguíneos. -Primeros movimientos fetales (PMF): 4º-5º mes. -Parto: cesárea a las 36 semanas (CIR y presentación de nalgas). -PRN: 1.930 g. (P<3) T: 44 cm. PC: 31,5 cm. -Edad cronológica actual (ECa):15 meses. -Hipotonía generalizada con actividad espontánea y reactividad a la manipulación escasa. -Succión irregular. -Llanto escaso y débil a los estímulos, ROT débiles. -Cariotipo postnatal 46,XX. -Estudio genético molecular para el síndrome de Prader-Willi: mediante estrategia PCR específi ca de metilación se confi rma positividad para alteración del gen SNRPN localizado en la región 15q11. -FISH: Deleción para SNRP negativa. 2 -Madre estudiada por abortos de repetición sin evidenciarse patología. -PMF tardíos y escasos. -Parto: cesárea programada a la 27 +5 semanas (presentación de nalgas y prematuridad). -PRN: 1.032g (p50). TRN: 35 cm. (p25- 50). PC: 27cm. (p25-50). -ECa: 25 meses. -Intensa hipotonía con movilidad escasa espontánea y a la movilización. -Débil esfuerzo respiratorio, siendo necesario soporte respiratorio prolongado. -Difi cultades para la alimentación precisando sonda nasogástrica durante un tiempo prolongado. -Cariotipo postnatal 46,XY. -Estudio genético molecular para el síndrome de Prader-Willi: mediante estrategia PCR específi ca de metilación se confi rma positividad para alteración del gen SNRPN localizado en la región 15q11. -FISH: Deleción para SNRP positiva. 3 -Padres sanos, no consanguíneos. -PMF al 4º mes, de buena calidad. -Parto: cesárea a la 39 semana por riesgo de pérdida de bienestar fetal. -PRN: 2.840 g. -Diagnosticada de CIV muscular apical y CIA tipo OS. -ECa: 3 años 10 meses. -Hipotonía cervical y de eje, refl ejos arcaicos presentes, normales. -Taquicardia ligera; soplo sistólico rudo grado II/VI en BPI, piante, pulsos periféricos laten bien y simétricos. Polipnea leve. -Cariotipo postnatal 46,XX. -Estudio genético molecular para el síndrome de Prader-Willi: mediante estrategia PCR específi ca de metilación se confi rma positividad para alteración del gen SNRPN localizado en la región 15q11. - FISH: Deleción para SNRP positiva. 4 -Padres sanos, no consanguíneos. -PMF al 4º mes, escasos. -Parto inducido en la semana 35 por sospecha de CIR y oligoamnios. -PRN: 2.000 g. TRN: 45 cm. -ECa: 13 años 9 meses. MSE. Facies alargada con paladar ojival. Escasa motilidad espontánea. Buena respuesta a estímulos. -Hipotonía cervical y refl ejos arcaicos débiles. -Cariotipo postnatal 46,XX. -Estudio genético molecular para el síndrome de Prader-Willi (metilación): se confi rma positividad para alteración del gen SNRPN localizado en la región 15q11. -Inicio de tratamiento con GH: 6 años 9 meses. 5 -Padres sanos, no consanguíneos. -PMF al 5º mes, de buena calidad. -Parto: fórceps a la 37 semanas para alivio del expulsivo. -PRN: 2.480 g. TRN: 47 cm. PC:35 cm. -ECa: 16 años 5 meses. -Diagnóstico con 22 meses. MSE. 37 semanas. Facies alargada con paladar ojival. Oblicuidad palpebral antimongoloide. Edemas generalizados. Escasa motilidad espontánea y de respuesta a estímulos. -Hipotonía cervical y refl ejos arcaicos débiles. -Ambos testes en canal inguinal. -Cariotipo postnatal 46,XY. -Estudio genético molecular realizado en Fundación Jiménez Díaz (metilación): ha mostrado un patrón molecular con ausencia del alelo paterno. Este dato es diagnóstico de SPW. El estudio de los padres y probando muestra una deleción en el cromosoma heredado del padre. -Inicio de tratamiento con GH: 8 años 6 meses. 126 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 POSTERS PRESENTADOS EN LA XXXIII REUNIÓN DEL ECEMC, CELEBRADA EN SANT ESTEVE SESROVIRES (BARCELONA) DURANTE LOS DIAS 12-13 DE NOVIEMBRE DE 2010 ECEMC es de 0,042/10.000 RN. Presentamos dos casos de IP con una diferente expresividad clínica y una misma mutación. CASO 1: Niña de 11 días de vida nacida tras embarazo a término normal y parto con fórceps, que desde el tercer día de vida presenta eritema cutáneo generalizado; a los 9 días lesiones maculosas eritematosas y ampollosas en cara anterolateral de pierna izquierda que se extienden a las 4 extremidades. Antecedentes familiares: La madre presentó en su primer mes de vida lesiones ampollosas en extremidades persistiendo actualmente lesiones hiperpigmentadas residuales y alopecia en vértex. Biopsia de piel: espongiosis eosinofílica con vesículas intraepidérmicas con eosinofi lia. Resonancia magnética: múltiples lesiones focales en sustancia blanca profunda y subcortical del hemisferio izquierdo y aisladas en el derecho. A los 7 meses debuta con crisis epiléptica parcial tónico-clónica y signos de encefalopatía lenta difusa moderada en hemisferio izquierdo. Estudio genético de madre e hija: Deleción de los exones 4 a 10 del gen IKBKG. CASO 2: Niña de 10 días de vida que desde el tercer día presenta lesiones maculopapulares y vesiculopustulosas sobre base eritematosa en cara interna de extremidades con distribución lineal; así mismo lesiones en tronco de distribución circunferencial y lesiones costrosas en occipucio. Antecedentes familiares y personales: sin interés. Biopsia cutánea: vesícula epidérmica con exocitosis y espongiosis eosinofílica. Asintomática en el momento actual, a los 16 meses. Estudio genético: Deleción de los exones 4 a 10 del gen IKBKG. No realizado el estudio genético a la madre. DISCUSIÓN: La IP está causada por la deleción del gen IKBKG en la mayoría de los casos, lo que origina la ausencia de función de la proteína codifi cada por ese gen y condiciona la inactivación de la ruta de señalización transcripcional, mediada por el NF-KB. La variabilidad en la expresión fenotípica de nuestras pacientes, que muestran la misma mutación, se explicaría por el fenómeno de inactivación del cromosoma X, puesto que las células con cromosoma X activo delecionado desaparecen por apoptosis, generando a mayor número de células dañadas por la deleción, una mayor expresión clínica. Se recomienda, en todos los casos, descartar la mutación en la madre aunque no presente clínica, para el adecuado asesoramiento genético. P.14 DIASTEMATOMIELIA CON MIELOMENINGOCELE, ARNOLD CHIARI Y ALTERACIONES ÓSEAS EN UN RECIÉN NACIDO M.C. Segoviano1, A. Pantoja1, P. Santos1, A. Cabadas2, L. García1, P. Rojo1, J. Díaz1, V. Félix Rodríguez1,3, A. Ureta1 1Unidad Neonatal. Servicio de Pediatría. 2Servicio de Neurocirugía. Hospital Virgen de la Salud. Toledo. 3Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER. U724). Madrid. INTRODUCCIÓN: Se presenta una paciente con trastorno disráfi co complejo, aunque la combinación de tales anomalías es conocida, sin embargo, es muy infrecuente. La diastematomielia es una anomalía congénita en la que la médula espinal está dividida longitudinalmente por un septo de tejido fi broso, cartilaginoso u óseo, usualmente asociada a alteraciones cutáneas (hipertricosis, nevus, hemangiomas, seno dérmico), espina bífi da oculta y mielomeningocele (MMC). CASO CLÍNICO: Recién nacida que ingresa por MMC de diagnóstico prenatal. Madre 35 años, hipertiroidea, no consanguinidad entre los padres. Embarazo gemelar, placenta bicorial, biamniótica. Serología: negativa. Ecografi as prenatales: a la semana 25 se aprecia en el 1er gemelo MMC dorsolumbar, ventriculomegalia cerebral y fosa posterior pequeña. Parto: cesárea a la semana 39. Exploración: Peso 2.472 g., PC 35 cm. Dehiscencia de sutura sagital, fontanela anterior ampliamente abierta, MMC de 6x4 cm. con solución de continuidad en la cubierta epidérmica. Hipotonía, arrefl exia y ausencia de movilidad en extremidades inferiores. Exámenes complementarios: Analítica rutinaria y Cariotipo: normal. Rayos X de tórax: Displasia espondilotorácica, hemivértebras, anomalías costales, escoliosis. RMN craneoespinal: Malformación de Arnold Chiari tipo II con descenso a través del foramen magno del vérmix y amigdalas cerebelosas, obliteración del cuarto ventrículo, fosa posterior pequeña sin visualizarse cisterna magna. Hipoplasia de cuerpo calloso. Displasia de cuerpos vertebrales dorsales, hemivértebras a nivel D3-D6 y ausencia de elementos posteriores, escoliosis. Siringomielia D3-D8. Entre D8-D12 se observan dos hemimédulas (con dilatación de la cavidad medular izquierda) separadas por tabique óseo. Evolución: Al nacimiento se cierra el MMC, colocación posterior de shunt ventrículo-peritoneal por hidrocefalia. A los 18 días presenta de modo súbito: parálisis facial derecha, clínica de disfunción bulbar y asimetría en la movilidad de extremidades superiores. Dada la complejidad de las anomalías congénitas, se considera inoperable. DISCUSIÓN: La diastematomielia es un raro trastorno disráfi co de incidencia o prevalencia desconocida, más frecuente en mujeres. Pang considera dos tipos: tipo I (más grave) con septo óseo que divide las dos hemimédulas, separadas cada una por su dura. El tipo II (más frecuente) consiste en dos hemimédulas con la misma dura, separadas por tejido fi broso. Las localizaciones más frecuentes son: lumbosacras (38%), lumbares (30%), toracolumbares y por último cervicales. Desde el punto de vista embriológico, se trata de una alteración en la fase de gástrula (2ª-3ª semana del desarrollo), defecto durante el cierre del primitivo canal neuroentérico con formación de un canal accesorio entre el saco vitelino y el amnios (a través del disco medio embrionario que divide la notocorda y la placa neural), que es subsiguientemente rellenado por mesénquima para formar un tracto que divide la notocorda y la placa neural. El RN puede presentar cambios cutáneos y pies equinovaros congénitos. Las manifestaciones clínicas de anclaje medular (2 meses a años) consisten en: debilidad motora de miembros inferiores (66%), pérdida sensitiva (57%), atrofi a muscular (41%), disfunción de esfínteres (36%), cambios trófi cos (11%), dolor (6%) y escoliosis (36%). Se ha descrito el diagnóstico prenatal por ecografía. La RM craneoespinal, previa a la cirugía del MMC, defi ne la anatomía; habitualmente la diastematomielia se presenta al mismo nivel que 127Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 POSTERS PRESENTADOS EN LA XXXIII REUNIÓN DEL ECEMC, CELEBRADA EN SANT ESTEVE SESROVIRES (BARCELONA) DURANTE LOS DIAS 12-13 DE NOVIEMBRE DE 2010 éste ó 1-2 segmentos por arriba. Las imágenes asociadas más frecuentemente descritas son: hidrosiringomielia (27%), hidrocefalia (46%), Chiari (45%), disgenesia de cuerpo calloso (14%). El deterioro neurológico y pronóstico es peor si MMC asociado y múltiples defectos disráfi cos. El tratamiento consiste en cierre del MMC y escisión del tabique en el mismo acto para liberar el anclaje medular y mejorar el pronóstico neurológico. P.15 CRANEOSINOSTOSIS. EXPLORACIÓN RADIOLÓGICA C.M. Mengotti Caligaris, A. Moreira, H. Al Kasab, M.J. Comesias, A. Moral* Hospital Sant Joan de Déu. Martorell (Barcelona). *Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER. U724). Madrid. DESCRIPCIÓN DEL CASO: Varón de 3 meses. Producto de 3ª gestación. Madre de 33 años. Embarazo controlado. Plaquetopenia. Parto eutócico a las 36 semanas + 6 días de gestación. Peso neonatal: 3.115 g., Talla: 50 cm., PC: 34 cm. Asimetría facial. Fontanela anterior puntiforme. A los 2 meses de vida PC: 36 cm., a los 3 meses PC: 38,5 cm. Desarrollo psicomotor y pondoestatural normales. Exploración clínica: Asimetría facial leve. Cráneo asimétrico con ligera depresión frontoparietal izquierda. Fontanela anterior puntiforme. No movilidad de suturas. Procedimientos diagnósticos: TAC multicorte con reconstrucción tridimensional: Craneosinostosis de sutura coronal izquierda. Encéfalo y ventrículos normales. DISCUSIÓN: La craneosinostosis consiste en el cierre precoz de una o varias suturas craneales. Puede ser una condición aislada o asociarse a otras malformaciones (craneosinostosis sindrómicas). Se sospecha al nacer por la simple inspección, pero en ocasiones, cuando el diagnóstico no es evidente, se plantea en controles sucesivos. En los casos dudosos, la radiología de cráneo y la TAC permiten confi rmar el diagnóstico. La craneosinostosis de una sola sutura es mucho más frecuente que la sindrómica. La craneosinostosis coronal es la tercera en orden de frecuencia, precedida por la sagital y la metópica. La edad ideal para la cirugía es a los 6 meses; posteriormente debe ser lo antes posible, programada sin urgencia. P.16 SORDERA NEUROSENSORIAL, MICROCEFALIA, RETRASO MENTAL, HIPOTIROIDISMO PRIMARIO E HIPOCRECIMIENTO: ¿UN NUEVO SÍNDROME? I. Riaño Galán1,4, C. Rodríguez Dehli1, J.I. Suárez Tomás1, J.C. Hernando Mayor2, M.E. Suárez Menéndez1, J. Fernández Toral3 1Servicio de Pediatría. Hospital San Agustín. Avilés (Asturias). 2Servicio de Pediatría. Hospital Río Hortega. Valladolid. 3Servicio de Genética. Hospital Universitario Central de Asturias. Oviedo. 4Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER. U724). Madrid. INTRODUCCIÓN: Se presenta 3 hermanos de etnia gitana, de una fratría de 8, estando afectados el 5º (caso 1), el 7º (caso 2) y el 8º (caso 3), de hipotiroidismo primario, hipocrecimiento y malnutrición, retraso mental, microcefalia y sordera neurosensorial bilateral de manifestación precoz y profunda (sordomudos). Los otros 5 hermanos (4 chicos y 1 chica) están sanos. Los padres son consanguíneos (sus madres eran hermanas), con tallas de: 167,8 cm. el padre, y 158 la madre. La madre tiene prolapso de la válvula mitral y púrpura trombocitopénica autoinmune. La abuela materna de los padres tenía sordera precoz y talla normal. CASO 1: 5º/8. Varón. Embarazo, parto y neonatal sin incidencias. Al nacer: Peso 3.320 g. y talla 50 cm. A los 7 años se detecta hipoacusia bilateral profunda, retraso psíquico e hipotiroidismo primario con glándula in situ, desnutrición moderada e hipocrecimiento marcado. Recibe tratamiento sustitutivo con Tiroxina. Destaca pico de GH tras estímulo con insulina de 27 ng/dl y tras clonidina de 18 ng/ml, con IGF-I baja. A los 15 años y 11 meses: Peso 21 k., talla 125 cm., curva de crecimiento plana por lo que se induce desarrollo puberal. Última revisión a los 18 años 5 meses: Peso 27 k., Talla 138 cm., testes 8 ml., G4, P3, no bocio y pectus excavatum marcado, así como temblor fi no continuo, especialmente de cabeza. Ferropenia persistente, marcadores de celiaca negativos. Cariotipo: 46,XY. Estudio oftalmológico: normal. RM craneal: sin hallazgos. CASO 2: 7ª/8. Mujer. Embarazo, parto y neonatal sin incidencias. Al nacer: Peso 3.100 g. Vacunas correctas. Desde los 7 años y 10 meses recibe tratamiento con Tiroxina por hipotiroidismo primario, con talla baja, malnutrición, microcefalia y retraso mental. Desde los 10 años usa audífonos por sordera neurosensorial. A los 13 años y 7 meses de edad inicia menstruaciones irregulares (spotting). A los 16 años, se detecta glucemia 380 mg/dl con HbA1c 11% y marcadores de autoinmunidad anti-GAD y anti-IA2 negativos, siendo diagnosticada de diabetes tipo MODY en tratamiento con sulfonilureas. Actualmente tiene 17 años: talla 137,5 cm. Peso: 32 k. IMC: 17 k/m2. Destaca colesterol total bajo (<140 mg/dl) y ferropenia persistente. Cariotipo: 46,XX. CASO 3: 8º/8. Varón. Embarazo y parto sin incidencias. Al nacer: Peso 3.400 g; talla 51 cm.; PC 33 cm. Hipoglucemia neonatal sintomática a las 24 horas de vida. A los 6 años 6 meses se detecta sordera neurosensorial bilateral, peso 13,50 k., talla 97 cm. (-3,9 DS) y PC 46 cm. (microcefalia). Recibe tratamiento con Tiroxina. En el estudio del eje somatotropo presenta una respuesta de défi cit parcial de GH (pico al estímulo con clonidina 3,3 ng/ml y con insulina de 5,6 ng/ml con hipoglucemia de 18 mg/dl). Desde los 11 años recibe tratamiento con GH con gran mejoría en general, aunque persiste malnutrición importante a pesar de suplemento nutricional. Presenta actitud cifótica e inicio pectus excavatum. Cariotipo: 46,XY. COMENTARIOS: La afectación de 3 hermanos (2 varones y una mujer) de padres consanguíneos en primer grado sugiere una herencia autosómica recesiva. Todos los estudios de genética molecular realizados han resultado negativos por lo que no se ha logrado fi liar el cuadro clínico. ¿Alguna sugerencia? 128 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 POSTERS PRESENTADOS EN LA XXXIII REUNIÓN DEL ECEMC, CELEBRADA EN SANT ESTEVE SESROVIRES (BARCELONA) DURANTE LOS DIAS 12-13 DE NOVIEMBRE DE 2010 P.17 DUPLICACIÓN INVERTIDA CON DELECIÓN DEL BRAZO CORTO DE CROMOSOMA 17 A.H. MacDonald1, M.L. Martínez-Fernández1,2, I. Aceña1, M.L. Martínez-Frías1,2,3 1Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas, Centro de Investigación sobre Anomalías Congénitas, Instituto de Salud Carlos III, Ministerio de Ciencia e Innovación. 2Centro de Investigación Biomédica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER. U724). Madrid. 3Departamento de Farmacología, Facultad de Medicina, Universidad Complutense. Madrid. INTRODUCCIÓN: Se presenta un caso con una duplicación invertida y una deleción del brazo corto del cromosoma 17, alteración que no se ha descrito previamente en la literatura. CASO CLÍNICO: La niña fue producto de una inseminación artifi cial con semen de donante, teniendo la madre 30 años. Al nacer su peso fue 2.014 g. (p<3), la talla 44 cm. (p=3) y el perímetro cefálico 30 cm. (p<3). La niña presentaba microcefalia, suturas craneales abiertas, microftalmía mayor en ojo derecho, en el izquierdo midriasis reactiva, sospecha de coloboma retiniano, clinodactilia del 5º dedo bilateral y micrognatia. En la RMN se detectó: agiria-microgiria de una lisencefalia tipo I, agenesia de septum pellucidum, agenesia parcial de cuerpo calloso y asimetría de los globos oculares, siendo de menor tamaño el izquierdo. A los 6 meses, ingresó en el hospital con fi ebre de 40ºC y difi cultad respiratoria, por una neumonía hemitórax derecho. Sufriendo una parada cardiorrespiratoria de la que no se recuperó. ESTUDIO CITOGENÉTICO: En el ECEMC se realizó el cariotipo de alta resolución (550-850 bandas) que mostró un cromosoma 17 anómalo con material extra en el brazo corto (17p). Utilizando la técnica de hibridación in situ con fl uorescencia (FISH) con la sonda total de pintado del cromosoma 17, se comprobó que el material extra pertenecía al cromosoma 17. Se aplicaron las sondas de FISH subteloméricas y las específi cas de los síndromes de Smith-Magenis (FL1) y Miller-Dieker (LIS1), que mostraron que el cromosoma derivado tenía una deleción de la región subtelomérica 17p, una duplicación de la región Smith- Magenis (FL1) y una deleción de la región Miller-Dieker (LIS1). El cariotipo fi nal fue 46,XX,add(17)(p13).ish inv dup del(17p)[(LIS1-), (FL1x2),(tel 17p-)]. DISCUSIÓN: Este caso tiene trisomía parcial y monosomía parcial del brazo corto del cromosoma 17 (17p). Los pacientes con duplicación de la región crítica del síndrome de Smith-Magenis muestran retraso del desarrollo, anomalías neurales y craneofaciales entre otras. Los pacientes con el síndrome de Miller-Dieker (MDS) se caracterizan por tener lisencefalia tipo I, agenesia completa o incompleta del cuerpo calloso, con retraso mental grave y convulsiones, junto con peso bajo y alteraciones faciales [Miller, 1963; Dieker y cols, 1969]. En el caso que se presenta, se observan manifestaciones clínicas detectables al nacimiento de los dos síndromes. Así, la microcefalia, lisencefalia tipo I, agenesia de septum pellucidum y micrognatia se presentan en el síndrome de Miller-Dieker. Por otro lado, aunque la mayoría de las manifestaciones asociadas con la duplicación de la región del Smith- Magenis (FL1) no se puede apreciar en un bebé (retraso mental, estatura baja, comportamiento neural anormal), la microcefalia, suturas craneales abiertas y clinodactilia, son también parte de esta duplicación. VI. OTROS ASPECTOS 130 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 OTROS ASPECTOS HOT SPOTS (INVESTIGACIONES IMPORTANTES) Autora: M.L. Martínez-Frías ¿Por qué se han seleccionado estos trabajos? Entre la miríada de trabajos importantes que se publican cada año, hemos seleccionado tres porque su contenido está plenamente relacionado con los objetivos que guían la actividad del ECEMC desde sus inicios hace más de tres décadas. Además, porque nos ayuda a comprender ciertos procesos genéticos y epigenéticos que actúan durante el desarrollo del embrión/feto y porque nos ayudan a profundizar en las diferentes vías de conocimiento que se van abriendo con las nuevas técnicas moleculares. El primer trabajo que hemos seleccionado consiste en una revisión sobre las alteraciones estructurales del genoma que no se relacionan con patologías conocidas, y son muy frecuentes en la población general (denominadas Copy Number Variations-CNV). Esta revisión está enfocada a explicar la relación que se viene estableciendo entre algunas de las CNV y la susceptibilidad para que se produzcan síndromes por alteraciones genómicas. Una revisión que aclara no sólo algunos de los mecanismos, sino por qué en alguno de esos síndromes se presentan manifestaciones clínicas que previamente no se habían observado. Por otra parte, y desde hace casi un lustro, en el ECEMC se viene evaluando la importancia que tienen los procesos epigenéticos durante las diferentes etapas del desarrollo prenatal. Por esto, se han seleccionado dos trabajos muy recientes, cuyos resultados apoyan lo que hace un par de años venimos comentando y difundiendo: que las medidas para la prevención primaria de defectos congénitos deben ser aplicadas por la pareja (tanto el hombre como la mujer) desde tres meses antes de abandonar el método anticonceptivo –para proteger la formación y maduración de los gametos- y mantenerlas hasta, al menos, la fi nalización de las 16 semanas de embarazo (contando desde el primer día de la última regla) para preservar el desarrollo del embrión/feto y de sus células germinales. De hecho, en un artículo que publicamos este mismo año1 destacábamos que las alteraciones de los procesos epigenéticos por factores ambientales pueden transmitirse a la descendencia tanto por parte de la madre como del padre, una consideración que tiene un gran potencial preventivo y, por tanto, de salud pública. Este potencial fue ya destacado por Feinberg2, en la siguiente frase: “The most exciting medical idea in epigenetics is that it might be possible to intervene at the junction between the genome and the environment, to modify the effect of deleterious genes, and to infl uence the effects of environment on phenotypic plasticity”. Por ultimo, quiero llamar la atención sobre la gran cantidad de trabajos que están apareciendo en este mismo año, en los que se documenta cómo muchas de las enfermedades del adulto tienen sus bases en alteraciones epigenéticas que ocurren durante el embarazo, debido al efecto de factores ambientales. Entre ellas se encuentran la diabetes tipo 2, y problemas cardiovasculares, entre otros; y es interesante destacar que se postula como punto de partida en la base de estas enfermedades, la disminución del crecimiento intrauterino que producen muchas alteraciones epigenéticas. Es muy probable que el año próximo éste sea un tema de gran interés. 1. Martínez-Frías ML. Can our understanding of epigenetics assist with primary prevention of congenital defects? J Med Genet. 2010;47:73-80 2. Feinberg AP. Epigenetics at the epicenter of modern medicine. JAMA. 2008; 299:1345-1350. Título del primer artículo: Phenotypic variability and genetic susceptibility to genomic disorders. En el número 2 de Revisiones de la revista Human Molecular Genetics del 15 de Octubre [2010;19:R176-R187], se incluye una clara e interesante revisión sobre la relación existente entre muchas CNV (Copy Number Variations), y la variación fenotípica de anomalías genómicas conocidas. Por ejemplo, las que producen los síndromes de 131Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 OTROS ASPECTOS microdeleción (como en los de Smith-Magenis, Williams-Beuren, Prader-Willi/Angelman, entre otros). Con la aplicación de técnicas moleculares de alta defi nición a grandes series de pacientes y controles, se han podido establecer dos principios: 1) que las CNV predisponen a deleciones y duplicaciones re- currentes en ciertos cromosomas. 2) que una misma alteración genómica recurrente puede relacionarse con diferentes fenotipos. Sin embargo, distinguir en- tre variabilidad en la expresión y la penetrancia redu- cida, es de gran importancia para el diagnóstico. En esta revisión se abordan los potenciales mecanismos, modelos e implicaciones de esos aspectos, que se abordan en diferentes apartados: a) Susceptibilidad genómica para deleciones y duplicaciones recurrentes en distintos pacientes, aunque mayoritariamente sin repetición familiar. b) La aparición de nuevos feno- tipos asociados a alteraciones genómicas conocidas. c) Expresividad variable en las alteraciones genómi- cas. d) El modelo de “dos golpes” (two hits) en la variabilidad fenotípica. La revisión que se hace en este artículo, no sólo ayuda a entender las variaciones fenotípicas que habitualmente se observan en pa- cientes con un mismo síndrome, sino que ofrece una visión sobre algunos de sus mecanismos, junto con la visualización de lo que, en un tiempo no muy largo, las nuevas tecnologías moleculares podrán aportar al diagnóstico clínico. Una perspectiva que precisamente se apunta tanto en el comentario Editorial como en el artículo de JL Gómez-Skarmeta, en este mismo Boletín del ECEMC. Título del Segundo artículo: Chronic high- fat diet in fathers programs β-cell dysfunction in female rat offspring. En la revista Nature del 21 de Octubre, Ng et al. [2010; 467:963-967] publican los resultados de un estudio experimental en el que observan cómo la dieta paterna puede afectar a la salud de sus descendientes. Cuando las ratas macho son alimentadas con una dieta muy rica en ácidos grasos (DRAG), no sólo aumenta el peso del animal y su grasa sino que manifi esta intolerancia a la glucosa y resistencia insulínica. En las hijas de estos machos con DRAG observaron que se producía la alteración de la expresión de 642 genes relacionados con la secreción de insulina por los islotes pancreáticos y otros muchos relacionados con redes de diferentes vías celulares, que producían enfermedades (como diabetes) cuando eran adultas. Esto sugiere que la dieta paterna puede alterar el desarrollo de su esperma, lo que producirá una enfermedad en sus hijas adultas. Autora: Consuelo Mejías Título del tercer artículo: Fetal alcohol spectrum disorders: the epigenetic perspective. En el número de Mayo de la revista Biology of Reproduction [2009; 81: 607-617], Haycock realiza una revisión sobre las alteraciones epigenéticas producidas por la exposición prenatal a alcohol, y su relación con la embriofetopatía alcohólica. Repasa los conceptos básicos de epigenética y los mecanismos epigenéticos más conocidos (metilación del ADN, modifi cación de las histonas y RNAs no codifi cantes), y sus implicaciones en las manifestaciones de la embriofetopatía en cada uno de los periodos clave del desarrollo (preconcepcional, preimplantación y gastrulación). Además, en la valoración del periodo preconcepcional considera que no sólo podrían estar infl uyendo alteraciones de los mecanismos epigenéticos maternos, sino también los efectos del alcoholismo crónico paterno sobre el desarrollo del embrión y feto. En este sentido destaca que, tanto en los estudios experimentales como también en niños adoptados cuyos padres biológicos eran alcohólicos, se observó incremento de la frecuencia de hiperactividad y alteraciones cognitivas, de comportamiento y de aprendizaje, en los hijos. El autor detalla la importancia de los mecanismos epigenéticos en el desarrollo normal del SNC (tanto a nivel de la neurogénesis como de la gliogénesis) y, partiendo de esta base, los efectos de la exposición a alcohol. Ésta ocasionaría modifi caciones de los mecanismos epigenéticos normales que podrían contribuir a alteraciones neurológicas (a nivel estructural y a nivel funcional) iguales a las observadas en la embriofetopatía por alcohol. Por otra parte, las camadas de ratones machos expuestos a alcohol preconcepcionalmente, tenían menor peso y talla, menor peso de las vesículas seminales y diferentes alteraciones hormonales 132 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 OTROS ASPECTOS 1. Martínez-Frías ML. Can our understanding of epigenetics assist with primary prevention of congenital defects? J Med Genet. 2010;47:73-80 2. Macdonald AH, Rodríguez L, Aceña I, Martínez- Fernández ML, Sánchez-Izquierdo D, Zuazo E, Martínez-Frías ML. Subtelomeric deletion of 12p: Description of a third case and review. Am J Med Genet A. 2010;152A:1561-1566. 3. Martínez-Frías ML, de Frutos CA, Bermejo E, Nieto MA, ECEMC Working Group. Review of the recently defi ned molecular mechanisms underlying thanatophoric dysplasia and their potential therapeutic implications for achondroplasia. Am J Med Genet A. 2010 Jan;152A(1):245-55. Review. 4. Bermejo E, Martínez-Frías ML. Prevention, diagnosis and services. Adv Exp Med Biol. 2010; 686:55-75. (menor testosterona sérica). Además, las alteraciones epigenéticas que se pueden producir en el periodo preconcepcional afectando a las células germinales, no sólo pueden dar lugar a efectos en los hijos, sino en generaciones sucesivas (efecto transgeneracional). Una de las conclusiones más importantes que se destaca de este artículo es que desde el punto de vista epigenético, el período de susceptibilidad para la embriofetopatía por alcohol debería ampliarse al período preconcepcional (aunque no especifi ca desde qué momento), y no sólo para evitar alteraciones morfológicas sino para las consecuencias neurológicas de la exposición a alcohol. Incluso llega a considerar la hipótesis de que algunos cuadros neurológicos no fi liados podrían explicarse por los efectos transgeneracionales nombrados anteriormente. TRABAJOS REALIZADOS POR EL GRUPO DEL ECEMC, QUE SE RECOMIENDAN 133Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 OTROS ASPECTOS La Dra. Ángela Nieto y el Dr. Salvador Martínez, han aceptado formar parte del Consejo Editorial del Boletín del ECEMC, Revista de Dismorfología y Epidemiología. Como Editora de esta revista quiero desde estas páginas agradecerles no sólo su colaboración, sino la disposición que siempre han tenido para enseñarnos muchos de los fundamentos biológicos y los mecanismos del desarrollo embrionario y fetal, con su participación en nuestras Reuniones Anuales. Ellos han sido los artífi ces de que hayamos perdido “la pereza y el miedo a no comprenderlos” para leer y estudiar los resultados de los trabajos de experimentación que tanto han contribuido, y siguen haciéndolo, a la ampliación de nuestra visión en la siempre difícil interpretación de las malformaciones humanas. He de destacar también, porque es de justicia, que los dos han respondido siempre a cualquier petición que les hemos hecho, tanto sobre dudas y/o trabajos, como para participar en las Reuniones Anuales del ECEMC, aún estando muy ocupados con otros aspectos de su trabajo posiblemente mucho más interesantes para ellos. Este Boletín (aunque no sea obvio porque ha cambiado su formato y numeración), debe representar el número 30, y la Reunión del ECEMC es la 33ª. Por tanto puedo decir, con la objetividad de 34 años de experiencia, que en nuestro medio no es fácil encontrar personas que teniendo un bagaje científi co tan importante, tengan también tanta estatura humana como Ángela y Salvador. Por ello, nos sentimos afortunados de contar con su apoyo y colaboración, y en nombre de todo el grupo les doy las gracias. NOTICIAS DEL ECEMC 134 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 OTROS ASPECTOS Aunque la Fundación 1000 sigue recibiendo aportaciones económicas de la población, y sigue incrementando el número de socios fi jos con aportaciones anuales, éstos aún no llegan a 500. Es tan poco lo que se pide y tan importante la labor que se desarrolla con esas aportaciones que, desde aquí, hacemos una petición a los lectores de este Boletín para que se hagan socios fi jos de la Fundación. Con su contribución (que puede ser desde tan sólo 6 € al año, como se indica en la hoja adjunta de domiciliación), estarán ayudando a que se siga manteniendo la investigación cuyos resultados les hacemos llegar cada año, en un intento de que puedan ser utilizados en sus actividades profesionales, para propiciar que los niños nazcan sanos. Este es el lema y objetivo de la Fundación 1000. FUNDACION 1000 SOBRE DEFECTOS CONGENITOS Si le parece que la investigación que está llevando a cabo el ECEMC y sus resultados, son de utilidad para usted y para la sociedad, con una pequeña aportación (que puede ser de sólo 6 €) puede participar en su mantenimiento. HÁGASE SOCIO DE LA FUNDACIÓN 1000 SOBRE DEFECTOS CONGÉNITOS 135Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 OTROS ASPECTOS ORDEN BANCARIA PARA COLABORAR CON LA FUNDACIÓN 1000 SOBRE DEFECTOS CONGÉNITOS Sr. Director del Banco/Caja ......................................................................................................................... Le ruego abone la cantidad que les indico en este impreso de domiciliación a la cuenta abajo especifi cada, y con cargo a mi cuenta número: - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - - Entidad Sucursal D.C. Nº de Cuenta INGRESAR en: FUNDACIÓN 1000. En cualquier ofi cina del BSCH, en la cuenta 1010-3 de la Sucursal 0001. Si desea hacerlo desde su Banco o Caja: - BSCH: Cta. 0049-4685-04-2793012120 c/ Hilarión Eslava, 26. 28015 - Madrid. - CAJA MADRID: 2038-1976-10-6000065961 c/ Hilarión Eslava, 47. 28015 - Madrid. CANTIDAD A INGRESAR Colaborador de la FUNDACIÓN 1000 (entre 6 y 100 euros): ........................................ Euros al año Protector (entre 101 y 600 euros): .............................................................................. Euros al año Patrocinador (más de 600 euros): .............................................................................. Euros al año Amigo ........................................................................................................................ Euros por una sola vez Atentamente (Firma) En caso de abonos anuales, indicar el mes en que debe efectuarse el cobro: ................................................. Nombre y apellidos o razón social: ................................................................................................................ N.I.F./C.I.F.: .................................................................................................................................................... Dirección: ..................................................................................................................................................... Población: ................................................................. Provincia: ................................................................... Código postal: .............................................................................................................................................. Tel.: (......) ................................................................. Fax: (......) ................................................................... Enviar esta orden bancaria a: Dra. Mª Luisa Martínez-Frías, Facultad de Medicina, Universidad Complutense, 28040 - Madrid VII. PUBLICACIONES DEL ECEMC EN EL PERÍODO 2008-2010 138 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 Las publicaciones han sido agrupadas en apartados temáticos y, dentro de cada apartado, han sido ordenadas por año de publicación, y orden alfabético de primeros autores, separando las publicaciones en español y las publicaciones en inglés. Las publicaciones de años anteriores se pueden consultar en los Boletines publicados en 2000, 2002 y 2004-2009. I. PUBLICACIONES SOBRE ASPECTOS CLÍNICOS: En Español Martínez-Frías ML, Bermejo E, Mendioroz J, Cuevas L. Análisis clínico de los recién nacidos con defectos congénitos registrados en el ECEMC: Distribución por etiología y por grupos étnicos. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2008;V,7:28-47. http://bvs.isciii. es/mono/pdf/CIAC_07.pdf Mendioroz J, Bermejo E. Anomalía de Duane: Descripción y Guía Anticipatoria. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2008;V,7:14- 21. http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_07.pdf Mendioroz J, Bermejo E, Marshall JD, Naggert JK, Collin GB, Martínez-Frías ML. Presentación de un caso con síndrome de Alström: Aspectos clínicos, moleculares y guías diagnósticas y anticipatorias. Med Clin (Barc) 2008;131,19:741-746. Bermejo E, Martínez-Frías ML. Situación actual en España sobre el diagnóstico etiológico en fetos procedentes de abortos por defectos congénitos. Directrices para un protocolo mínimo. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2009;V,8:18-23. http://www. ciberer.es/documentos/ECEMC_2009_AF.PDF Esteban Marfi l MV, Martínez Espinosa N, Santiago Gutiérrez C, Sierra Córcoles C, Cruz Moreno J. de la, Sanchis Calvo A, Crow YJ, Martínez-Frías ML. Síndrome de Aicardi-Goutières de presentación neonatal simulando infección congénita. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2009;V,8:2-8. http://www.ciberer.es/documentos/ ECEMC_2009_AF.PDF Iglesias Escalera G, Carrasco Marina ML, Martín Del Valle F, Martínez Guardia N, Rodríguez L, Martínez-Fernández ML. Carta al Editor: Síndrome de Miller-Dieker. An Pediatr (Barc) 2009;70,3:304-306. Martínez-Frías ML, Bermejo E. Análisis clínico de los recién nacidos con defectos congénitos registrados en el ECEMC: Distribución por etiología y por grupos étnicos. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2009;V,8:24-44. http://www.ciberer.es/documentos/ ECEMC_2009_AF.PDF En Inglés Rittler M, López-Camelo JS, Castilla EE, Bermejo E, Cocchi G, Correa A, Csaky-Szunyogh M, Danderfer R, De Vigan C, De Walle H, da Graça Dutra M, Hirahara F, Martínez-Frías ML, Merlob P, Mutchinick O, Ritvanen A, Robert-Gnansia E, Scarano G, Siffel C, Stoll C, Mastroiacovo P. Preferential associations between oral clefts and other major congenital anomalies. Cleft Palate Craniofac J 2008;45,5:525-32. Martínez-Frías ML. Conjoined twins presenting with different sex: Description of a second case that truly represents the earliest historical evidence in humans. Am J Med Genet Part A 2009;149A:1595-1596. II. PUBLICACIONES SOBRE ASPECTOS CLÍNICO-EPIDEMIOLÓGICOS: En Inglés Martínez-Frías ML, Grupo de trabajo del ECEMC. Epidemiological association between isolated skin marks in newborn infants and single umbilical artery (SUA). Does it have biological plausibility? Am J Med Genet A 2008;146A:26-34. Martínez-Frías ML, Bermejo E, Rodríguez-Pinilla E, Prieto D, y Grupo de Trabajo del ECEMC. Does single umbilical artery (SUA) predict any type of congenital defect? Clinical-epidemiological analysis of a large consecutive series of malformed infants. Am J Med Genet A 2008;146A:15-25. Martínez-Frías ML and the ECEMC Working Group. Epidemiology of acephalus/acardius monozygotic twins: New insights into an epigenetic causal hypothesis. Am J Med Genet Part A 2009;149A:640-649. Martínez-Frías ML, Bermejo E, Mendioroz J, Rodríguez-Pinilla E, Blanco M, Egüés J, Félix V, García A, Huertas H, Nieto C, López JA, López S, Paisán L, Rosa A, Vázquez MS. Epidemiological and clinical analysis of a consecutive series of conjoined twins in Spain. J Pediatr Surg 2009;44:811-820. III. PUBLICACIONES SOBRE ASPECTOS EPIDEMIOLÓGICOS: En Español Bermejo E, Cuevas L, Mendioroz J, Grupo Periférico del ECEMC y Martínez-Frías ML. Frecuencia de anomalías congénitas en PUBLICACIONES DEL ECEMC 2008-SEPTIEMBRE 2010 139Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 PUBLICACIONES DEL ECEMC 2008-SEPTIEMBRE 2010 España: Vigilancia epidemiológica en el ECEMC en el período 1980-2007. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2008;V,7:58-87. http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_07.pdf Martínez-Frías ML, Bermejo E, Pérez B, Desviat LR, Castro M, Leal F, Mansilla E, Martínez-Fernández ML, Rodríguez-Pinilla E, Rodríguez L, Ugarte M y Grupo de Trabajo del Estudio Colaborativo Español de Malformaciones Congénitas (ECEMC). Análisis de las frecuencias de todas las combinaciones genotípicas de 4 polimorfi smos de genes implicados en el ciclo del folato en la población española. Med Clin (Barc) 2008;131,3:81-88. Bermejo E, Cuevas L, Grupo Periférico del ECEMC, Martínez-Frías ML. Vigilancia epidemiológica de anomalías congénitas en España: Análisis de los datos del registro del ECEMC en el período 1980-2008. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2009;V,8:64-91. http://www.ciberer.es/documentos/ECEMC_2009_AF.PDF En Inglés Bermejo E, Mendioroz J, Cuevas L, Martínez-Frías ML. Congenital Defects Associated with Congenital Diaphragmatic Hernia (CDH): Multivariate Analysis on a Large Series of Newborn Infants in Spain. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2009;85,3:240. IV. PUBLICACIONES SOBRE CITOGENÉTICA Y GENÉTICA MOLECULAR: En Español Martínez-Frías ML, Martínez S. Uso de mapas de expresión génica para identifi car genes candidatos de patrones clínicos morfogenéticos: Análisis de la Unidad de Desarrollo Acro-renal. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2008;V,7:2-9. http://bvs.isciii. es/mono/pdf/CIAC_07.pdf Martínez-Fernández ML, Rodríguez L, López Mendoza S, Aceña MI, Lapunzina P, Martínez-Frías ML. Síndrome de Prader-Willi por disomía uniparental materna y cariotipo mos 47,XX,+mar/46,XX. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2008;V,7:22-27. http://bvs. isciii.es/mono/pdf/CIAC_07.pdf Sanchis Calvo A, Cerveró Martí L, Martínez-Frías ML. Carta al Editor: Síndrome de Aicardi-Goutières. Resumen de las bases genéticas y sus mecanismos. An Pediatr (Barc) 2008;69,5:496-497. Aceña MI, MacDonald A, Rodríguez L, Martínez-Fernández ML, Martínez Carrascal A, Zollino M, Martínez-Frías ML. Reordenamientos cromosómicos complejos (CCRs): Presentación de un nuevo caso con 5 puntos de rotura entre los cromosomas 4 y 8. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2009;V,8:54-62. http:// www.ciberer.es/documentos/ECEMC_2009_AF.PDF Carrascosa Romero MC, Barros Angueira F, Castillo Serrano A, Fernández Córdoba MS, Sorli García S, Quintanilla Mata ML. Síndrome de Mowat-Wilson con una deleción en el gen ZEB2 no descrita previamente. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2009;V,8:9-17. http://www.ciberer.es/documentos/ECEMC_2009_ AF.PDF Martínez-Fernández ML, Rodríguez L, Aceña MI, MacDonald A, Centeno F, Lapunzina P, Martínez-Frías ML. Paciente con Síndrome de Cri-Du-Chat y de Beckwith-Wiedemann originado por un derivado de translocación paterna. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2009;V,8:46-53. http://www.ciberer.es/documentos/ ECEMC_2009_AF.PDF Climent Alcalá FJ, Molina Rodríguez MA, González Casado I, Osona Bris L, Salamanca Fresno L, Guerrero-Fernández J, Martínez- Frías ML, Gracia Bouthelier R. Deleción del cromosoma 9p-. Disgenesia gonadal asociada a retraso mental e hipoplasia del cuerpo calloso. ¿Síndrome de genes contiguos? An Pediatr 2010;doi:10.1016/j.anpedi.2009.10.018 En Inglés Bonaglia MC, Ciccone R, Gimelli G, Gimelli S, Marelli S, Verheij J, Giorda R, Grasso R, Borgatti R, Pagone F, Rodríguez L, Martínez- Frías ML, van Ravenswaaij C, Zuffardi O. Detailed phenotype- genotype study in fi ve patients with chromosome 6q16 deletion: narrowing the critical region for Prader-Willi-like phenotype. Eur J Hum Genet 2008;16,12:1443-1449. Epub 2008 Jul 23. Cotarelo RP, Valero MC, Prados B, Peña A, Rodríguez L, Fano O, Marco JJ, Martínez-Frías ML, Cruces J. Two new patients bea- ring mutations in the fukutin gene confi rm the relevance of this gene in Walker-Warburg syndrome. Clin Genet 2008;73,2:139- 145. Rodríguez L, Diego-Alvarez D, Lorda-Sánchez I, Gallardo FL, Martí- nez-Fernández ML, Arroyo-Muñoz ME, Martínez-Frías ML. A small and active ring X chromosome in a female with features of Kabuki syndrome. Am J Med Genet 2008;146A:2816-2821. Rodríguez L, Liehr T, Martínez-Fernández ML, Lara A, Torres A, Mar- tínez-Frías ML. A new small supernumerary marker chromosome, generating mosaic pure trisomy 16q11.1–q12.1 in a healthy man. Molecular Cytogenetics 2008;1:4. Rodríguez L, Martínez-Fernández ML, Mansilla E, Mendioroz J, Ar- teaga RM, Toral JF, Guardia NM, García A, Centeno F, Pantoja J, Jovani C, Martínez-Frías ML. Screening for subtelomeric chromo- some alteration in a consecutive series of newborns with conge- nital defects. Clin Dysmorphol 2008;17:5-12. Rodríguez L, Niebuhr E, García A, Martínez-Fernández ML, Peña Se- gura JL. 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ISSN: 0210-3893 PUBLICACIONES DEL ECEMC 2008-SEPTIEMBRE 2010 Rodríguez L, Martínez-Fernández ML, Aceña MI, López Mendoza S, Martín Fumero L, Rodríguez de Alba M, Gallego-Merlo J, Martí- nez-Frías ML. Dicentric inverted duplication of entire 4p arm with no apparent deletion and internal placing of the (-TTAGGG-)n sequence: Description of the fi rst patient. Am J Med Genet Part A 2009;149A:1058-1061. Valencia M, Lapunzina P, Lim D, Zannolli R, Bartholdi D, Wollnik B, Al-Ajlouni O, Eid SS, Cox H, Buoni S, Hayek J, Martínez-Frías ML, Antonio PA, Temtamy S, Aglan M, Goodship JA, Ruiz-Perez VL. Widening the mutation spectrum of EVC and EVC2: ectopic expression of Weyer variants in NIH 3T3 fi broblasts disrupts hed- gehog signaling. Hum Mutat 2009;30,12:1667-1675. Fernández-Toral J, Rodríguez L, Plasencia A, Martínez-Frías ML, Ewers E, Hamid AB, Ziegler M, Liehr T. Four small supernumerary marker chromosomes derived from chromosomes 6, 8, 11 and 12 in a patient with minimal clinical abnormalities: a case report. J Med Case Reports 2010;4:239. Martínez-Frías ML, de Frutos CA, Bermejo E, ECEMC Working Group, Nieto MA. Review of the recently defi ned molecular me- chanisms underlying Thanatophoric Dysplasia and their potential therapeutic implications for Achondroplasia. Am J Med Genet Part A 2010;152A:245-255. MacDonald AH, Rodríguez L, Aceña I, Martínez-Fernández ML, Sán- chez-Izquierdo D, Zuazo E, Martínez-Frías ML. Subtelomeric dele- tion of 12p: Description of a third case and review. Am J Med Genet Part A 2010;152A:1561-1566. Romanelli V, Belinchón A, Benito-Sanz S, Martínez-Glez V, Gracia- Bouthelier R, Heath KE, Campos-Barros A, García-Miñaur S, Fer- nández L, Meneses H, López-Siguero JP, Guillén-Navarro E, Gó- mez-Puertas P, Wesselink J-J, Mercado G, Esteban-Marfil V, Palomo R, Mena R, Sánchez A, del Campo M, Lapunzina P. CDKN1C (p57Kip2) analysis in Beckwith-Wiedemann syndrome (BWS) patients: Genotype-phenotype correlations, novel muta- t ions, and polymorphisms. Am J Med Genet Part A 2010;152A,6:1390-1397. V. PUBLICACIONES SOBRE ASPECTOS RELACIONADOS CON TERATÓGENOS: En Español Fernández Martín P, Rodríguez-Pinilla E, Mejías Pavón C, García Be- nítez R, Real M, Martínez-Frías ML. Tratamiento farmacológico de la Toxoplasmosis durante la gestación. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2008;V,7:50-55. http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_07. pdf Rodríguez-Pinilla E, Mejías Pavón C, Fernández Martín P, García Be- nítez R, Real Ferrero MM, Martínez-Frías ML. Actividad de los Ser- vicios de Información sobre Teratógenos (SITTE y SITE) durante el año 2007 y análisis de los datos sobre técnicas de reproducción asistida. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2008;V,7:114-118. http://bvs.isciii.es/mono/pdf/CIAC_07.pdf Fernández Martín P, Rodríguez-Pinilla E, Mejías Pavón C, García Be- nítez MR, Real Ferrero MM, Ortega Mateo A, Martínez-Frías ML. Actividad de los servicios de información sobre teratógenos (SIT- TE y SITE) durante el año 2008. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epide- miol 2009;V,8:116-119. http://www.ciberer.es/documentos/ECE- MC_2009_AF.PDF Martínez-Frías ML, Rodríguez-Pinilla E. Editorial: Gripe A (H1N1) en mujeres embarazadas: Hechos conocidos, desconocidos, y eva- luación benefi cios-riesgos. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2009;V,8:V-X. http://www.ciberer.es/documentos/ECEMC_2009_ AF.PDF Mejías Pavón C, Rodríguez-Pinilla E, Fernández Martín P, Ortega Ma- teo A, García Benítez MR, Real Ferrero MM, Grupo Periférico del ECEMC, Martínez-Frías ML. Fármacos antipsicóticos y embarazo: resumen de la literatura y experiencia en el ECEMC. Bol. 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Correspondence to the authors: Topiramate in pregnancy: Preliminary experience from the UK Epilepsy and Pregnancy Register. Neurlogy 2009;72,23:2054-2055. VI. PUBLICACIONES SOBRE PREVENCION: En Inglés Bermejo E, Martínez-Frías ML. Prevention, diagnosis and services. Adv Exp Med Biol 2010; 686:55-75. Martínez-Frías ML. Can our understanding of epigenetics assist with primary prevention of congenital defects? J Med Genet 2010;47:73-80. VII. PUBLICACIONES SOBRE OTROS ASPECTOS: En Español González de Dios J, Aleixandre-Benavent R. El análisis cienciométrico de las publicaciones biomédicas sobre genética y dismorfología 141Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 PUBLICACIONES DEL ECEMC 2008-SEPTIEMBRE 2010 clínica. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2009;V,8:134-145. http://www.ciberer.es/documentos/ECEMC_2009_AF.PDF Martínez-Frías ML, Bermejo E, Grupo Periférico del ECEMC. Caracte- rísticas de las madres que siguieron técnicas de reproducción asis- tida. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2009;V,8:92-103. http:// www.ciberer.es/documentos/ECEMC_2009_AF.PDF Martínez-Frías ML. Comentario editorial: El lado “perverso” del fac- tor de impacto en la investigación biomédica en nuestro país. Bol. ECEMC: Rev Dismor Epidemiol 2009;V,8:132-133. http://www. ciberer.es/documentos/ECEMC_2009_AF.PDF En Inglés Martínez-Frías ML. Genetic Drift: The Balance of Nature: Refl ections on the physics and mathematics structure of the living world and the human genome. Am J Med Genet 2008;146A:1781-1787. Martínez-Frías ML, Rodríguez-Pinilla E. Problem of using cases with genetic anomalies as a reference group in case-control studies on drug use and birth defects. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2008;82,3:173-174 (author reply 175). Martínez-Frías ML, Bermejo E, Rodríguez-Pinilla E and ECEMC Wor- king Group. Letter to the Editor: Human genetics selection for the MTHFR 677>T polymorfi sm: A leap in the dark. 2009 February. Acceso: http://www.biomedcentral.com/1471-2350/9/104/com- ments VIII. PUBLICACIONES QUE INTEGRAN EL CURSO DE FORMACIÓN CONTINUADA SOBRE PREVENCIÓN DE DEFECTOS CONGÉNITOS, PUBLICADO EN LA REVISTA SEMERGEN (CURSO ACREDITADO). Martínez-Frías ML. Editorial: La prevención de defectos congénitos en Atención Primaria. Semergen 2010;36:119-120. Martínez-Frías ML. Características generales de los defectos congé- nitos, terminología y causas. Semergen 2010;36:135-139. Martínez-Frías ML. Actualización de conocimientos sobre formación de los gametos. Procesos de meiosis y fecundación. Semergen 2010;36:216-220. Martínez-Frías ML. Estructura y función del ADN y de los genes. I Tipos de alteraciones de la función del gen por mutaciones. Semergen 2010;36:273-277. Martínez-Frías ML. Estructura y función del ADN y de los genes. II Tipos de alteraciones de la función del gen por procesos epigené- ticos. Semergen 2010;36:332-335. Bermejo Sánchez E. Frecuencias de defectos congénitos al nacimien- to en España y su comportamiento temporal y por comunidades autónomas. Causas de las variaciones de las frecuencias. Semer- gen 2010;36:449-455 VIII. EQUIPO DE COLABORADORES DEL GRUPO PERIFÉRICO DEL ECEMC EN 2010 144 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 ANDALUCIA Ananías Sotelo, E.A. Antequera Antelo Suárez, L. La Línea Arroyo Muñoz, M.E. Montilla Ballesteros Lara, T. Jaén Barcia Ruiz, J.M. Cabra Becerra Martínez, M.L. Montilla Broncano Lupiañez, S. Motril Cañuelo Ruiz Antequera Casanova Bellido, M. Puerto Real Casanova Román, M. La Línea Cebriá Tormos, G. Puerto Real Cid Galache, P. Motril Colli Lista, G. Estepona Criado Molina, A. Montilla Cruz Cañete, M. Montilla Cruz Moreno, J. de la Jaén Egea Gil, M.M. Úbeda Espinosa López, D.M. La Línea Esteban Marfi l, M.V. Jaén Fernández Gómez, E. Antequera Galán Mercado, M. Jaén Gallardo Hernández, F.L. Montilla García Jiménez, E. Jaén Garriguet López, J. Montilla Gomar Morillo, J.L. La Línea Gómez Vida, J.M. Motril González Espín, A. Jaén Gutiérrez Moro, C. La Línea Jover Oliver, J.M. La Línea Lara Palma, A. Úbeda Lesmes Márquez, M. Montilla Madero López, J. Úbeda Martín García, J.A. Motril Martín Pérez, R. Jaén Martínez Moya, G. Jaén Miranda Valdivieso, M. Antequera Montes Mendoza, M.C. Cabra Morcillo García, L. Úbeda Moreno García, J. Estepona Ojeda Espino, C.M. Cabra Peñalva Moreno, G. La Línea Pérez Fernández, F.M. Cabra Ramos García Antequera Rodríguez Leal, A. Motril Sánchez Fuentes, V. Jaén Simonet Lara, M.J. Jaén Tapia Barrios, J.M. de Puerto Real Torres Torres, A. Úbeda Trillo Belizón, C. Motril Valdivia Bautista, L. Cabra Valenzuela Soria, A. Motril Vázquez Navarrete, S. La Línea Vilchez Pérez, J.S. Jaén ARAGON Azanza Montull, C. Huesca Botaya, A. Huesca Baquero Pulido, B.C. Teruel Bustillo Alonso, M. Barbastro Calvo Aguilar, M.J. Barbastro Conde Barreiro, S. Barbastro Erdozaín Rodríguez, G. Barbastro Ferrer Lozano, M. Huesca Labay Matías, M. Teruel Lacasa Arregui, A. Huesca Lalaguna Mallada, P. Barbastro Martín Calama, J. Teruel Miguel, C. de Teruel Tajada Cebrián, N. Huesca Valero Adán, M.T. Teruel Valle, F. Teruel PRINCIPADO DE ASTURIAS Alvarez Caro, F. Cangas del Narcea Alvarez Berciano, F. Avilés Argüelles Fernández, J. Cangas del Narcea Arroyo Hernández, M. Avilés Claros González, I.J. Cangas del Narcea Espinosa Pérez, M.J. Riaño Fernández Barrio, B. Avilés EQUIPO DE COLABORADORES DEL GRUPO PERIFÉRICO DEL ECEMC EN 2010* * En esta lista se incluyen los colaboradores que fi guran en la última Hoja de Actualización de Datos enviada al ECEMC por los responsables de la colaboración en cada hospital participante. Los responsables de cada hospital aparecen subrayados en la lista. 145Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 EQUIPO DE COLABORADORES DEL GRUPO PERIFÉRICO DEL ECEMC EN 2010 Fernández Castro, A. Avilés Fernández González, P. Cangas del Narcea González Martínez, C. Cangas del Narcea González Martínez, M.T. Riaño Iglesias García, E. Avilés Junco Petrement, M.P. Riaño Labra Alvarez, R. Riaño Lastra Areces, B. Cangas del Narcea Martín González, A. Cangas del Narcea Méndez Alvarez, J.R. Riaño Pérez Iglesias, R. Avilés Pérez Solís, D. Avilés Quiles Masip, A. Riaño Riaño Galán, I. Avilés Rodríguez Dehli, C. Avilés Rodríguez Mon, C. Avilés Rodríguez Pando, M.C. Riaño Sáenz de Santamaría G., I. Cangas del Narcea Sánchez Martínez, P. Cangas del Narcea Suárez Tomás, J.I. Avilés Vázquez Fernández, J.A. Avilés Velasco Alonso, J. Avilés ISLAS BALEARES Aparicio García, P. Palma de Mallorca Azúa Brea, B. de Palma de Mallorca Calvo Pérez, A. Manacor Díaz Román, C. Palma de Mallorca Filgueira Posse, A. Palma de Mallorca Fontdemora Lleó, F. Palma de Mallorca Herrero Pérez, S. Palma de Mallorca Jiménez Ignacio, F. Manacor Marcó Lliteras, T. Manacor Marqués, A. Palma de Mallorca Vidal Palacios, C. Palma de Mallorca CANARIAS López Mendoza, S. Santa Cruz de Tenerife Luis Escudero, J.F. de Santa Cruz de Tenerife Sierra, N. Santa Cruz de Tenerife Trujillo Armas, R. Santa Cruz de Tenerife CANTABRIA Canduela Martínez, V. Laredo Docio Nieto, S. Laredo Jorda Lope, A. Laredo Mongil Ruiz, I. Laredo CASTILLA-LA MANCHA Alejandra Moyano, M. Villarrobledo Alvarez Estrada, P. Guadalajara Amezcua Recover, A. Albacete Boullosa Costa, A. Hellín Bravo Cantarini, F. Hellín Carrascosa Romero, C. Albacete Castillo Ochando, F. Villarrobledo Crespo Madrid, N. Toledo Cruz Avilés, E. Puertollano Escobar Izquierdo, A.B. Toledo Estévez Molinero, F. Toledo Félix Rodríguez, V. Toledo García Arroyo, L. Toledo García García, A. Guadalajara García Martínez, M.J. Cuenca García Mazario, M.J. Guadalajara García-Pardo Recio, J.G. Valdepeñas García Sánchez, A. Toledo González de Merlo, G. Albacete Güemes Hidalgo, M. Toledo Holgueras Bragado, A. Toledo Hoyos Vázquez, M.S. Albacete Jiménez Bustos, J.M. Guadalajara Jiménez Monteagudo, M. Hellín Mayordomo Almendros, M. Villarrobledo Medina Monzón, C. Albacete Moreno Salvador, A.O. Villarrobledo Myrick Alvarez, A. Valdepeñas Navarro Moreno, J.P. Toledo Navas Alonso, P.I. Toledo Ortega Rodríguez, M. Villarrobledo Ortigado Matamala, A. Guadalajara Pangua Gómez, M. Guadalajara Pantoja Bajo, A. Toledo Pareja Grande, J. Puertollano Peregrín González, J.I. Hellín Portela Silva, J. Albacete Rodríguez Fuertes, F. Valdepeñas Rubio Jiménez, M.E. Guadalajara Ruiz Cano, R. Albacete Salvat Germán, F. Hellín Sánchez Enfedaque, A. Valdepeñas Sánchez Estévez, C. Puertollano Sánchez-R. Sánchez-G., D. Toledo Sarrión Cano, M. Cuenca Segoviano Lorenzo, M.C. Toledo Sotoca Fernández, J.V. Villarrobledo Tejada Martínez, G. Hellín Torrecillas Cañas, J. Cuenca Ureta Huertos, A. de Toledo Vázquez García, M.S. Albacete Valle Pérez, R. del Toledo Veganzones Pérez, M. Toledo Villalba Castaño, C. Toledo 146 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 EQUIPO DE COLABORADORES DEL GRUPO PERIFÉRICO DEL ECEMC EN 2010 CASTILLA Y LEON Aparicio Lozano, P. Burgos Arriba Méndez, S. de Ávila Arroyo Bravo, A. Zamora Ballesteros Gómez, F.J. Ávila Benito Zaballos, M.F. Salamanca Campo Fernández, M.N. Valladolid Carbajosa Herrero, M.T. Salamanca Carbayo Tardáguila, L. Salamanca Casanueva Pascual, T. Zamora Castaño Almendral, J.L. Zamora Centeno Malfaz, F. Valladolid García Blanco, M.A. Salamanca García González, P. Salamanca García Martínez, L. Zamora García Parrón, A. Salamanca García Sánchez, R. Salamanca Garrido Pedraz, J.M. Salamanca Gil Sánchez, A. Salamanca González Martín, L. Valladolid Heras de Pedro, M.I. Salamanca Hernández González, N. Zamora Herrera Martín, M. Segovia Jiménez Saucedo, M. Ávila Lamas Pérez, C. de Salamanca Lanchares, J.L. Salamanca Maillo del Castillo, J.M. Ávila Marrero Calvo, M. Ávila Mata Franco, G. de la Burgos Martín Alonso, M. Salamanca Martín Sanz, A. Ávila Marugán Isabel, V.M. Zamora Mateos Polo, M. Salamanca Merino Marcos, M.L. Salamanca Mousallem Dimian, A. Medina del Campo Nieto Conde, M.C. Segovia Nieto González, M.T. Salamanca Ochoa Sangrador, C. Zamora Prieto Veiga, J.M. Salamanca Quesada Segura, G. Valladolid Ramos Nogueiras, P. Zamora Remesal Escalero, A. Salamanca Rodríguez Martín, M.O. Salamanca Romero Escós, M.D. Segovia Rupérez Peña, S.M. Ávila San Feliciano Martín, L. Salamanca Sevillano Benito, I. Valladolid Torres Peral, R. Salamanca Villar Villanueva, A. Medina del Campo CATALUÑA Agulló Martí, J. Palamós Ametller Malfaz, E. Girona Barco Alván, J. Lleida Borell Molins, C. Girona Bringué Espuny, J. Lleida Cardona Barberán, A. Tortosa Casas Satre, C. Girona Caubet Busquet, I. Vielha Durán Núñez, A. Girona El Kassab, H. Martorell Eslava, E. Palamós Fernández, R. Palamós Filloy Lavia, A. Martorell Foguet Vidal, A. Olot García Cardo, E. Palamós García González, M.M. Figueres Genaró Jornet, P. Tortosa Gomá Brufau, A.R. Lleida Jiménez Cañadas, E. Girona Legaz, G. Vielha Liarte Guillén, A. Girona Maciá Martí, J. Girona Marco Pérez, J.J. Lleida Medrano, J. Lleida Mengotti, C. Martorell Mercé Gratacós, J. Tortosa Moral García, A. Martorell Moreira Echevarría, A. Martorell Peray Bagués, M. de Olot Plaja Román, P. Palamós Rey, Y. Palamós Rincón Díaz, D.A. Olot Ros Vallverdú, R. Martorell Rosal Roig, J. Tortosa Sacristán Vázquez, E. Olot Sánchez Fernández, M. Girona Segarra García, E. Olot Sorní Hubrecht, A. Tortosa Teixidor Feliu, R. Olot Torrent Bosch, S. Girona Torres Simón, J.M. Palamós Trujillo Fagundo, A. Girona Vázquez Ruiz, M. Figueres Villalobos Arévalo, P. Figueres EXTREMADURA Arroyo Carrera, I. Cáceres Asensio González, P. Badajoz Barrio Sacristán, A.R. Cáceres Cardesa García, J.J. Badajoz Carrasco Hidalgo-B., M. Badajoz Carretero Díaz, V. Cáceres Casas Gómez, J. Navalmoral de la Mata Cimadevilla Sánchez, C.E. Cáceres Fernández Arroyo, S. Badajoz Fernández Carbonero, M. Badajoz Fernández Hernández, S.M. Badajoz Galán Gómez, E. Badajoz 147Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 EQUIPO DE COLABORADORES DEL GRUPO PERIFÉRICO DEL ECEMC EN 2010 García García, M.J. Cáceres García Jiménez, J.L. Navalmoral de la Mata García Rodríguez, A.I. Badajoz García Sabido, E.M. Badajoz Gómez Martín, H. Llerena Guerrero Rico, A. Badajoz Hernández Rastrollo, R. Badajoz López Cuesta, M.J. Cáceres Martínez Tallo, M.E. Badajoz Montero Vítores, J. Llerena Moreno Tejero, L. Badajoz Naranjo Vivas, D. Badajoz Pérez Martín, N. Badajoz Ramírez Arenas, M.M. Badajoz Rodríguez Martín, A. Navalmoral de la Mata Romero García, A. Badajoz Romero Salguero, A. Badajoz Rota Zapata, L. Navalmoral de la Mata Tully, A. Badajoz Villar Galván, V. Badajoz Zambrano Castaño, M. Badajoz GALICIA Abadi Abadi, A. Burela Andrés Andrés, A.G. Burela Balado Insunza, N. Vigo Lago Mandado, P. Burela Ocampo Cardalda, S. Vigo Rodicio García, M. Burela Silveira Cancela, M. Burela LA RIOJA Cristóbal Navas, C. Calahorra Elosegui Alberdi, J.M. Calahorra COMUNIDAD DE MADRID Alcalde de Alvarez, A.D. S. Sebastián de los Reyes Cañete Díaz, A. S. Sebastián de los Reyes Fernández Sánchez, S. S. Sebastián de los Reyes Gallego Fernández, S. El Escorial García García, M.L. Leganés García Pose, A. S. Sebastián de los Reyes Martín Jiménez, L. S. Sebastián de los Reyes Martín Sanz, F. Madrid Martínez Guardia, M.N. Leganés Mawkims Solís, M.M. S. Sebastián de los Reyes Merreros Fernández, M.L. S. Sebastián de los Reyes Pérez-Sedane, B. S. Sebastián de los Reyes Quintero Calcaño, V.M. S. Sebastián de los Reyes Reques Cosme, R. El Escorial Río Ganuza, A. del Madrid Sancho Martínez, A. S. Sebastián de los Reyes Santos Muñoz, M.J. Leganés Serna Martínez, M. de la S. Sebastián de los Reyes Tagarro García, A. S. Sebastián de los Reyes Yebra Yebra, J. S. Sebastián de los Reyes REGION DE MURCIA Contessotto Spadetto, C. Santiago de la Ribera Díez Lorenzo, M.P. Santiago de la Ribera Fernández Paredes, J.J. Santiago de la Ribera López Soler, J.A. Lorca Martín Caballero, J.M. Murcia Martín Fernández-M., D. Murcia Rodríguez García, J. Murcia Rodríguez Martínez, M. Santiago de la Ribera Romero Caballero, M.D. Lorca Rubio Pérez, J. Murcia PAIS VASCO Aguirre Conde, A. Basurto Aguirre Unceta-B., A. Basurto Alvarez Leal, C. Zumárraga Azanza Agorreta, M.J. Zumárraga Blarduni Cardón, E. Zumárraga Calzada Barrena, J. Zumárraga Canduela Fernández, C. Arrasate-Mondragón Di Franco Sío, P. Zumárraga Dopazo, L. Arrasate-Mondragón Guiu Solano, M.A. Arrasate-Mondragón Iturralde Orive, I. Arrasate-Mondragón Jiménez Villarreal, D. Arrasate-Mondragón Lertxundi Etxebarría, M.M. Zumárraga López Santamaría, G. Arrasate-Mondragón Martínez Esquerro, N. Arrasate-Mondragón Ona Otxúa, A. Arrasate-Mondragón Palacios Gómez, M. Zumárraga Pérez Sáez, A. Zumárraga Zabaleta Camino, C. Zumárraga Zuazo Zamalloa, E. Zumárraga COMUNIDAD VALENCIANA Aguilar Torres, K. Valencia Aparici Gonzalo, S. Valencia Belda Galiana, I. Ontinyent Blanguer Fagoaga, L. Valencia Buhedo Gordillo, C. Torrevieja Climent Alberola, S. Ontinyent Codoñer Franch, P. Valencia Escamilla, R. Valencia Ferrer González, P. Requena Ferrer Ripollés, V. Ontinyent 148 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 EQUIPO DE COLABORADORES DEL GRUPO PERIFÉRICO DEL ECEMC EN 2010 García Vicent, C. Valencia Hermannova, J. Valencia Hortelano, V. Elche Lurbe Ferrer, A. Valencia Martínez Carrascal, A. Requena Mestre Ricote, J.L. Alicante Micó Micó, A. Ontinyent Miralles Chinchilla, R. Torrevieja Moya Benavent, M. Alicante Murcia Lemauviel, de S. Torrevieja Navarro Ruiz, A. Valencia Pellicer Martínez, A. Valencia Pi Castán, G. Alzira Quiles Durá, J.L. Elche Rodríguez García, M.J. Requena Rometsch, S. Requena Ros, A. Valencia Sanchis Calvo, A. Valencia Santapáu Votá, J. Ontinyent Terol Piqueras, J. Ontinyent Vizcaíno Díaz, C. Elche IX. CENTROS HOSPITALARIOS PARTICIPANTES EN EL ECEMC EN EL PERÍODO 1976-2010 150 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 Los centros aparecen ordenados por Comunidades Autónomas y, dentro de cada Autonomía, por el número asignado a cada hospital en el ECEMC, que aparece destacado en negrita. Se indican además los Servicios/Secciones que colaboran en cada hospital, y sus respectivos jefes. Los datos incluidos son los que fi guran en la última Hoja de Actualización de Datos enviada al ECEMC por los responsables de la colaboración en cada hospital participante. CENTROS CON DATOS DISPONIBLES DURANTE EL PERIODO EN ESTUDIO (2009) ANDALUCIA 36. Servicio de Pediatría del Hospital Antequera. ANTEQUERA (Málaga). Jefe de Servicio: Dr. E. Fernández Gómez. 44. Servicio de Pediatría del Hospital Materno-Infantil del Complejo Hospitalario. JAEN. Jefe de Servicio: Dr. J. De La Cruz Moreno. 62. Servicio de Pediatría y Servicio de Anatomía Patológica del Hospital del SAS La Línea. LA LINEA DE LA CONCEPCION (Cádiz). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. J.L. Gomar Morillo. Jefe de Sección de Anatomía Patológica: Dra. S. Vázquez Navarrete. 68. Servicio de Pediatría del Hospital Infanta Margarita. CABRA (Córdoba). Jefe de Servicio: Dr. J.M. Barcia Ruiz. 79. Servicio de Pediatría del Hospital General Básico. MOTRIL (Granada). Jefe de Servicio: Dr. A. Rodríguez Leal. 94. Servicio de Pediatría del Hospital Universitario. PUERTO REAL (Cádiz). Jefe de Servicio: Dr. M. Casanova Bellido. 109. Servicio de Pediatría del Hospital San Juan de La Cruz. UBEDA (Jaén). Jefe de Servicio: Dra. A. Lara Palma. 140. Servicio de Línea Materno Infantil-Pediatría del Hospital de Montilla. MONTILLA (Córdoba). Jefe de Servicio: Dr. J. Garriguet López. 142. Servicio de Pediatría del Hospiten Estepona. ESTEPONA (Málaga). Jefe de Servicio: Dra. G. Colli Lista. ARAGON 74. Servicio de Pediatría del Hospital General San Jorge. HUESCA. Jefe de Servicio: Dr. A. Lacasa Arregui. 90. Servicio de Pediatría del Hospital Obispo Polanco. TERUEL. Jefe de Servicio: Dr. M. Labay Matías. 91. Servicio de Pediatría del Hospital Comarcal. BARBASTRO (Huesca). Jefe de Servicio: Dra. M.J. Calvo Aguilar. PRINCIPADO DE ASTURIAS 53. Servicio de Pediatría, Servicio de Ginecología y Servicio de Anatomía Patológica del Hospital San Agustín. AVILES (Asturias). Jefe de Servicio de Pediatría: Dra. I. Riaño Galán. Jefe de Servicio de Anatomía Patológica: Dr. J. Velasco Alonso. 55. Servicio de Pediatría y Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Valle del Nalón. RIAÑO-LANGREO (Asturias). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. A. Quiles Masip. Jefe de Servicio de Anatomía Patológica: Dra. M.P. Junco Petrement. 86. Servicio de Pediatría, Servicio de Obstetricia y Ginecología y Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Carmen y Severo Ochoa. CANGAS DEL NARCEA (Asturias). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. P. Fernández González. Jefe de Servicio de Obstetricia y Ginecología: Dr. J. Argüelles Fernández. Jefe de Sección de Anatomía Patológica: Dr. I.J. Claros González. ISLAS BALEARES 130. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología de la Fundación Hospital Manacor. MANACOR (Baleares). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. T. Marcó Lliteras. Jefe de Servicio de Ginecología: Dr. A. Calvo Pérez. 143. Servicio de Neonatología y Servicio de Ginecología del Hospital Son Llátzer. PALMA DE MALLORCA (Baleares). Jefe de Servicio de Neonatología: Dra. C. Vidal Palacios. Jefe de Servicio de Ginecología: Dr. A. Marqués. CANARIAS 27. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital Universitario Ntra. Sra. de La Candelaria. SANTA CRUZ DE TENERIFE. Jefe de Departamento de Pediatría: Dr. R. Trujillo Armas. CENTROS PARTICIPANTES EN EL ECEMC (1976-2010) 151Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 CENTROS PARTICIPANTES EN EL ECEMC (1976-2010) CANTABRIA 126. Servicio de Pediatría del Hospital Comarcal. LAREDO (Cantabria). Jefe de Servicio: Dr. I. Mongil Ruiz. CASTILLA-LA MANCHA 2. Servicio de Pediatría del Hospital Virgen de La Luz. CUENCA. Jefe de Servicio: Dr. M. Sarrión Cano. 3. Servicio de Pediatría del Hospital Universitario. GUADALAJARA. Jefe de Servicio: Dr. J.M. Jiménez Bustos. 13. Unidad de Neonatología y Servicio de Ginecología del Hospital Virgen de La Salud del Complejo Hospitalario de Toledo. TOLEDO. Jefe de Servicio de Neonatología: Dra. A. de Ureta Huertos. 18. Servicio de Pediatría del Hospital Santa Bárbara. PUERTOLLANO (Ciudad Real). Jefe de Servicio: Dr. E. Cruz Avilés. 20. Servicio de Pediatría del Hospital de Valdepeñas. VALDEPEÑAS (Ciudad Real). Jefe de Servicio: Dr. J.G. García-Pardo Recio. 85. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología del Complejo Hospitalario Universitario. ALBACETE. Jefe de Servicio de Obstetricia y Ginecología: Dr. G. González de Merlo. 97. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital de Hellín. HELLIN (Albacete). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. F. Salvat Germán. Jefe de Servicio de Ginecología y Obstetricia: Dr. J.I. Peregrín González. 147. Servicio de Pediatría del Hospital General. VILLARROBLEDO (Albacete). Jefe de Servicio: Dra. F. Castillo Ochando. CASTILLA Y LEON 9. Servicio de Pediatría del Hospital General. SEGOVIA. Jefe de Servicio: Dr. M. Herrera Martín. 14. Servicio de Pediatría y Servicio de Tocoginecología del Hospital Virgen de La Concha. ZAMORA. Jefe de Servicio de Pediatría: Dra. T. Casanueva Pascual. Jefe de Servicio de Tocoginecología: Dr. J.L. Castaño Almendral. 38. Servicio de Pediatría del Hospital General Yagüe. BURGOS. Jefe de Servicio: Dr. G. de la Mata Franco. 51. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital Universitario Río Hortega. VALLADOLID. Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. F. Centeno Malfaz. 73. Sección de Pediatría del Hospital Comarcal. MEDINA DEL CAMPO (Valladolid). Jefe de Servicio: Dr. A. Villar Villanueva. 145. Servicio de Pediatría del Hospital Nuestra Señora de Sonsoles. ÁVILA. Jefe de Servicio: Dr. J.M. Maillo del Castillo. 149. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital Universitario de Salamanca. SALAMANCA. Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. J.M. Prieto Veiga. Jefe de Servicio de Ginecología y Obstetricia: Dr. J.L. Lanchares. CATALUÑA 4. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Dr. Trueta. GIRONA. Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. J. Maciá Martí. 5. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital Arnau de Vilanova. LLEIDA. Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. A.R. Gomá Brufau. Jefe de Servicio de Ginecología: Dr. J. Barco Alván. 12. Servicio de Pediatría del Hospital Verge de La Cinta. TORTOSA (Tarragona). Jefe de Servicio: Dr. J. Mercé Gratacós. 75. Servicio de Pediatría del Hospital Comarcal. FIGUERES (Girona). Jefe de Servicio: Dra. P. Villalobos Arévalo. 77. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Mutua de Terrassa. TERRASSA (Barcelona). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. J. Margarit Mallol. Jefe de Servicio de Obstetricia y Ginecología: Dr. A. Pesarrodona Isern. 81. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital Sant Jaume. OLOT (Girona). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. A. Foguet Vidal. Jefe de Servicio de Ginecología y Obstetricia: Dr. M. de Peray Bagués. 102. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia del Hospital Val D’Aran. VIELHA (Lleida). Jefe de Servicio de Pediatría: Dra. I. Caubet Busquet. 110. Servicio de Pediatría de Hospital de Palamós. PALAMOS (Girona). Jefe de Servicio: Dr. J. Agulló Martí. 146. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Sant Joan de Déu. MARTORELL (Barcelona). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. A. Moral García. Jefe de Servicio de Obstetricia y Ginecología: Dr. R. Ros Vallverdú. EXTREMADURA 23. Servicio de Pediatría del Hospital General San Pedro de Alcántara. CACERES. Jefe de Servicio: Dr. V. Carretero Díaz. 87. Servicio de Pediatría del Hospital Materno Infantil del Complejo Hospitalario Universitario Infanta Cristina. BADAJOZ. Jefe de Departamento: Dr. J.J. Cardesa García. 98. Servicio de Pediatría del Hospital Campo Arañuelo. NAVALMORAL DE LA MATA (Cáceres). Jefe de Servicio: Dr. A. Rodríguez Martín. 104. Servicio de Pediatría del Hospital Comarcal. LLERENA (Badajoz). Jefe de Servicio: Dr. J. Montero Vítores. 152 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 CENTROS PARTICIPANTES EN EL ECEMC (1976-2010) GALICIA 29. Servicio de Pediatría del Complejo Hospitalario Universitario. VIGO (Pontevedra). 119. Servicio de Pediatría del Hospital Da Costa. BURELA (Lugo). Jefe de Servicio: Dr. M. Silveira Cancela. LA RIOJA 129. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Fundación Calahorra. CALAHORRA (La Rioja). Jefe del Servicio de Pediatría: Dra. C. Cristóbal Navas. Jefe de Servicio de Obstetricia y Ginecología: Dr. J.M. Elosegui Alberdi. COMUNIDAD DE MADRID 8. Servicio de Neonatología del Hospital Universitario Santa Cristina. MADRID. Jefe de Servicio: Dr. A. del Río Ganuza. 113. Servicio de Pediatría del Hospital El Escorial. EL ESCORIAL (Madrid). Jefe de Servicio: Dra. S. Gallego Fernández. 115. Servicio de Pediatría del Hospital Severo Ochoa. LEGANES (Madrid). Jefe de Servicio: Dra. M.L. García García. 148. Servicio de Pediatría del Hospital Infanta Sofía. SAN SEBASTIAN DE LOS REYES (Madrid). Jefe de Servicio: Dr. A. Cañete Díaz. REGION DE MURCIA 30. Servicio de Pediatría y Servicio de Oftalmología del Hospital Rafael Méndez. LORCA (Murcia). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. J.A. López Soler. 59. Servicio de Pediatría del Hospital Virgen del Castillo. YECLA (Murcia). Jefe de Servicio: Dr. R. García de León González. 89. Servicio de Pediatría del Hospital Universitario Materno Infantil Virgen de La Arrixaca. MURCIA. Jefe de Servicio: Dr. M. López Sánchez-Solís. 95. Servicio de Pediatría del Hospital Los Arcos. SANTIAGO DE LA RIBERA (Murcia). Jefe de Servicio: Dra. M.P. Díez Lorenzo. 105. Servicio de Pediatría del Hospital San Carlos. MURCIA. Jefe de Servicio: Dr. J.M. Martín Caballero. 107. Servicio de Pediatría de la Clínica Virgen de La Vega. MURCIA. Jefe de Servicio: Dra. M.J. Rubio Pérez. PAIS VASCO 58. Servicio de Pediatría-Neonatología del Hospital de Basurto. BILBAO (Vizcaya). 66. Servicio de Pediatría del Hospital de Zumárraga. ZUMARRAGA (Guipúzcoa). Jefe de Servicio: Dra. E. Zuazo Zamalloa. 150. Servicio de Pediatría del Hospital Alto Deba. ARRASATE- MONDRAGÓN (Guipúzcoa). Jefe de Servicio: Dr. C. Canduela Fernández. COMUNIDAD VALENCIANA 46. Servicio de Pediatría-Neonatología del Hospital General Universitario. ELCHE (Alicante). Jefe de Servicio: Dr. J.L. Quiles Durá. 50. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Universitario Doctor Peset. VALENCIA. Jefe de Servicio de Pediatría: Dra. P. Codoñer Franch. Jefe de Servicio de Obstetricia y Ginecología: Dr. A. Pellicer Martínez. 111. Servicio de Pediatría del Hospital General. REQUENA (Valencia). Jefe de Servicio: Dr. A. Martínez Carrascal. 116. Servicio de Pediatría del Hospital Clínico Universitario San Juan. ALICANTE. Jefe de Servicio: Dr. M. Moya Benavent. 124. Servicio de Pediatría del Hospital General Universitario. VALENCIA. Jefe de Servicio: Dr. A. Lurbe Ferrer. 125. Servicio de Pediatría del Hospital Católico Casa de Salud. VALENCIA. Jefe de Servicio: Dr. L. Picó Sirvent. 135. Servicio de Pediatría y Servicio de Tocoginecología del Hospital General. ONTINYENT (Valencia). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. S. Climent Alberola. Jefe de Servicio de Tocoginecología: Dr. J. Terol Piqueras. 139. Servicio de Pediatría del Hospital de La Ribera. ALZIRA (Valencia). 144. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología-Maternidad del Hospital de Torrevieja. TORREVIEJA (Alicante). CENTROS CON DATOS NO DISPONIBLES EN EL PERIODO EN ESTUDIO (2009) Y DISPONIBLES EN EL PERIODO ANTERIOR (1980-2008) ANDALUCIA 1. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Materno-Infantil Carlos Haya. MALAGA. Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. A. Martínez Valverde. Jefe de Servicio de Obstetricia y Ginecología: Dr. M. Abehsera. 6. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital Juan Ramón Jiménez. HUELVA. Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. R. de Estefanía Vázquez. Jefe de Servicio de Ginecología y Obstetricia: Dr. J.M. Garzón Sánchez. 45. Servicio de Pediatría del Centro Materno-Infantil de la Ciudad Sanitaria Virgen de Las Nieves. GRANADA. Jefe de Servicio: Dr. J. Moreno Martín. 153Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 CENTROS PARTICIPANTES EN EL ECEMC (1976-2010) 61. Servicio de Pediatría del Hospital Punta de Europa. ALGECIRAS (Cádiz). Jefe de Servicio: Dr. J. Guerrero Vázquez. 70. Servicio de Pediatría del Hospital Comarcal Valle de los Pedroches. POZOBLANCO (Córdoba). Jefe de Servicio: Dr. E. Fernández Gómez. 76. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Naval San Carlos. SAN FERNANDO (Cádiz). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. P. Gutiérrez Barrio. 128. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital de Poniente. EL EJIDO (Almería). Jefe de Area Materno-Infantil: Dr. J. Alvarez Aldean. 137. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital La Inmaculada. HUERCAL-OVERA (Almería). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. F. Sánchez García. Jefe de Servicio de Ginecología: Dr. L. Aceituno Velasco. ARAGON 121. Servicio de Pediatría del Consorcio Hospitalario de Jaca. JACA (Huesca). PRINCIPADO DE ASTURIAS 17. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital de Jarrio. COAÑA (Asturias). Jefe de Sección de Pediatría: Dr. C. Loza Cortina. Jefe de Sección de Ginecología y Obstetricia: Dr. R. Maroto Páez. 52. Servicio de Pediatría del Hospital General de Asturias. OVIEDO (Asturias). Jefe de Servicio: Dr. M. Roza Suárez. ISLAS BALEARES 16. Servicio de Pediatría del Hospital Mateu Orfi la. MAHON (Baleares). Jefe de Servicio: Dr. M. Martínez Val. CANARIAS 31. Servicio de Pediatría del Hospital Virgen de Los Volcanes. LANZAROTE (Las Palmas). Jefe de Servicio: Dr. J. Henríquez Esquiroz. 60. Servicio de Pediatría del Hospital Materno-Infantil. LAS PALMAS (Las Palmas). Jefe de Servicio: Dr. J. Calvo Rosales. 69. Servicio de Pediatría del Hospital Insular Nuestra Señora de Los Reyes. HIERRO (Santa Cruz de Tenerife). CANTABRIA 28. Servicio de Neonatología del Hospital Universitario Marqués de Valdecilla. SANTANDER (Cantabria). Jefe de Departamento de Pediatría: Dr. J.L. Arce García. CASTILLA-LA MANCHA 19. Servicio de Pediatría del Hospital Virgen de Altagracia. MANZANARES (Ciudad Real). Jefe de Servicio: Dr. J.M. López Gómez. 21. Servicio de Pediatría y Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Ntra. Sra. de Alarcos. CIUDAD REAL. Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. I. Condado Rojas. CASTILLA Y LEON 40. Servicio de Pediatría de la Residencia Sanitaria Virgen Blanca. LEON. Jefe de Servicio: Dr. H. González Aparicio. 64. Servicio de Pediatría del Hospital General Río Carrión. PALENCIA. Jefe de Servicio: Dr. C. Rojo del Nozal. 84. Servicio de Neonatología del Hospital Clínico Universitario. VALLADOLID. Jefe de Servicio: Dr. J.L. Fernández Calvo. CATALUÑA 37. Servicio de Neonatología de la Casa de la Maternidad de la Diputación de Barcelona. BARCELONA. Jefe de Servicio: Dr. X. Carbonell Estrany. 63. Servicio de Pediatría, Servicio de Obstetricia y Servicio de Genética del Institut Dexeus. BARCELONA. Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. R. Baraibar Castelló. Jefe de Servicio de Obstetricia: Dr. J.M. Carrera Maciá. 82. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital Universitari Sant Joan. REUS (Tarragona). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. J. Escribano. Jefe de Servicio de Ginecología: Dr. P. Caballé Busquets. 83. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología del Hospital Fundació Sant Hospital. LA SEO D’URGELL (Lleida). Jefe de Servicio de Pediatría: Dra. M. Carrera i Agustí. Jefe de Servicio de Ginecología: Dr. J. Durán i Argemi. 120. Servicio de Pediatría de la Clínica Bofi ll. GIRONA. Jefe de Servicio: Dra. I. Puig Segarra. 132. Servicio de Neonatología del Hospital de L’Esperit Sant. SANTA COLOMA DE GRAMANET (Barcelona). Jefe de Servicio: Dr. J.J. Martí Solé. 136. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Comarcal. MORA D’EBRE (Tarragona). Jefe de Servicio de Pediatría: Dra. A. Serrano Aguiar. Jefe de Servicio de Obstetricia y Ginecología: Dr. R. Iranzo Balta. 141. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Sant Jaume. CALELLA (Barcelona). Jefe de Servicio de Pediatría: Dra. A. Ballester Martínez. Jefe de Servicio de Obstetricia y Ginecología: Dr. J. Suñé Gispert. Jefe de Departamento de Obstetricia y Ginecología: Dr. J.A. Mulá Rosias. 154 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 CENTROS PARTICIPANTES EN EL ECEMC (1976-2010) EXTREMADURA 99. Servicio de Pediatría del Hospital Virgen del Puerto. PLASENCIA (Cáceres). Jefe de Servicio: Dr. J.L. Fernández Epifanio. 100. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital Ciudad de Coria. CORIA (Cáceres). Jefe de Servicio de Ginecología: Dr. J.L. Calderón. GALICIA 24. Departamento de Pediatría del Complejo Hospitalario Cristal Piñor. OURENSE. Jefe de Departamento: Dr. F. Martinón Sánchez. 25. Servicio de Pediatría del Hospital Arquitecto Marcide. EL FERROL (A Coruña). Jefe de Servicio: Dr. R. Fernández Prieto. 78. Servicio de Neonatología del Hospital Teresa Herrera. A CORUÑA. Jefe de Servicio: Dr. G. Rodríguez Valcárcel. 92. Servicio de Pediatría, Servicio de Obstetricia y Ginecología y Servicio de Anatomía Patológica del Hospital Montecelo. PONTEVEDRA. Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. M. Fontoira Suris. Jefe de Servicio de Obstetricia y Ginecología: Dr. A. Calvo Celada. Jefe de Servicio de Anatomía Patológica: Dr. M. Carballal Lugois. 127. Servicio de Pediatría del Complejo Hospitalario de Pontevedra. PONTEVEDRA. 134. Servicio de Pediatría del Hospital Comarcal Do Salnés. VILAGARCIA DE AROUSA (Pontevedra). LA RIOJA 39. Servicio de Pediatría del Hospital San Millán. LOGROÑO. Jefe de Servicio: Dr. L. Alonso Tomás. COMUNIDAD DE MADRID 22. Servicio de Pediatría, Servicio de Genética y Servicio de Ginecología y Obstetricia de la Clínica Nuestra Señora de La Concepción. MADRID. Jefe de Servicio de Pediatría: Dra. M. Ruiz Moreno. Jefe de Servicio de Genética: Dra. C. Ayuso. Jefe de Servicio de Ginecología y Obstetricia: Dr. J. Díaz Recasens. 32. Servicio de Pediatría del Hospital Doce de Octubre. MADRID. Jefe de Servicio: Dr. A. Beláustegui. 34. Servicio de Pediatría del Hospital Militar Central Gómez Ulla. MADRID. Jefe de Servicio: Dr. J. Serrano Galnares. 56. Servicio de Neonatología del Instituto Provincial de Obstetricia y Ginecología del Hospital General Universitario Gregorio Marañón. MADRID. Jefe de Servicio: Dr. V. Pérez Sheriff. 93. Servicio de Pediatría del Hospital Universitario. GETAFE (Madrid). Jefe de Servicio: Dr. E. Sáez Pérez. 96. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia del Hospital Universitario Príncipe de Asturias. ALCALA DE HENARES (Madrid). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. E. García de Frías. 112. Servicio de Pediatría del Hospital Central de la Defensa. MADRID. Jefe de Servicio: Dr. F. Saucedo López. 114. Servicio de Pediatría y Servicio de Ginecología y Obstetricia del Hospital La Zarzuela. MADRID. Jefe de Servicio de Pediatría: Dra. M.A. Alonso Gómez. 117. Servicio de Pediatría del Hospital Madrid. MADRID. Jefe de Servicio: Dra. S. González Moreno. 133. Servicio de Pediatría del Hospital Madrid Monteprincipe. BOADILLA DEL MONTE (Madrid). Jefe de Servicio: Dr. L. Sánchez de León. 138. Servicio de Neonatología, Servicio de Ginecología, Servicio de Radiología y Servicio de Laboratorio de USP Clínica San José. MADRID. Jefe de Servicio de Neonatología: Dr. A. García-Sicilia López. REGION DE MURCIA 35. Servicio de Pediatría del Hospital Santa María del Rosell. CARTAGENA (Murcia). Jefe de Servicio: Dr. R. Calvo Celada. 103. Servicio de Pediatría del Hospital Comarcal del Noroeste. CARAVACA DE LA CRUZ (Murcia). Jefe de Servicio: Dr. A. Garrido Sánchez. 106. Servicio de Pediatría del Hospital Naval del Mediterráneo. CARTAGENA (Murcia). Jefe de Servicio: Dr. J. González Pérez. 108. Servicio de Pediatría del Hospital Cruz Roja. CARTAGENA (Murcia). Jefe de Servicio: Dr. J.L. Fandiño Eguía. COMUNIDAD FORAL DE NAVARRA 15. Servicio de Pediatría-Neonatología y Servicio de Ginecología del Hospital Virgen del Camino. PAMPLONA (Navarra). Jefe de Sección de Pediatría-Neonatología: Dr. J. Egüés Jimeno. Jefe de Servicio de Obstetricia y Ginecología: Dr. M. Ezcurdia Gurpegui. PAIS VASCO 7. Servicio de Pediatría del Hospital Donostia. SAN SEBASTIAN (Guipúzcoa). Jefe de Servicio: Dr. E. González Pérez Yarza. 41. Servicio de Pediatría del Hospital Ortiz de Zárate. VITORIA (Alava). Jefe de Servicio: Dr. A. Borderas Gaztambide. 48. Servicio de Pediatría de la Clínica Materna Ntra. Sra. de La Esperanza. VITORIA (Alava). Jefe de Servicio: Dr. R. Resines Llorente. 54. Servicio de Pediatría del Instituto de Maternología y Puericultura. BILBAO (Vizcaya). Jefe de Servicio: Dr. S. Sanz Sánchez. 155Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 CENTROS PARTICIPANTES EN EL ECEMC (1976-2010) 57. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Materno Infantil Enrique Sotomayor. CRUCES-BARACALDO (Vizcaya). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. J. Rodríguez Soriano. Jefe de Servicio de Obstetricia y Ginecología: Dr. J. Rodríguez Escudero. 65. Servicio de Neonatología de la Clínica Virgen Blanca. BILBAO (Vizcaya). Jefe de Servicio: Dr. R. Laplana Calvo. COMUNIDAD VALENCIANA 33. Servicio de Pediatría del Hospital Marina Alta. DENIA (Alicante). Jefe de Servicio: Dr. J.M. Paricio Talayero. 71. Servicio de Neonatología del Hospital Infantil La Fe. VALENCIA. Jefe de Departamento de Pediatría: Dr. C. Canosa. 80. Servicio de Pediatría del Hospital Francisco de Borja. GANDIA (Valencia). Jefe de Servicio: Dr. J.L. Rico Gil. 118. Servicio de Pediatría de la Clínica Virgen del Consuelo. VALENCIA. Jefe de Servicio: Dr. M. Vento Torres. 122. Servicio de Pediatría y Servicio de Obstetricia y Ginecología del Hospital Lluís Alcanyís. XATIVA (Valencia). Jefe de Servicio de Pediatría: Dr. F. Calvo Rigual. Jefe de Servicio de Obstetricia y Ginecología: Dr. G. Presencia Rubio. 123. Servicio de Pediatría del Hospital Clínico Universitario. VALENCIA. Jefe de Servicio: Dr. J. Brines Solanes. 125. Departamento de Pediatría del Hospital Casa de Salud. VALENCIA. Jefe de Departamento: Dr. C.A. Canosa. 131. Servicio de Pediatría del Hospital de La Plana. VILA-REAL (Castellón). Jefe de Servicio: Dr. J. Bonet Arzo. PRINCIPADO DE ANDORRA 101. Servicio de Pediatría del Hospital Nostra Senyora de Meritxell. ANDORRA. Jefe de Servicio: Dr. M. Medina Rams. CENTROS CON DATOS DISPONIBLES UNICAMENTE EN EL PERIODO 1976-79 (REFERIDOS SOLO A RECIEN NACIDOS VIVOS) ANDALUCIA 10. Servicio de Pediatría de la Residencia Maternal de la Ciudad Sanitaria de la S.S. Virgen del Rocío. SEVILLA. Jefe de Servicio: Dr. M. Recasens. CASTILLA-LA MANCHA 11. Servicio de Pediatría de la Residencia Sanitaria de la S.S. Ntra. Sra. del Prado. TALAVERA DE LA REINA (Toledo). Jefe de Servicio: Dr. J. Ruiz Gómez. GALICIA 26. Servicio de Pediatría de la Residencia Sanitaria de la S.S. Hermanos Pedrosa Posada. LUGO. Jefe de Servicio: Dr. A. Morales Redondo. CENTROS QUE COLABORARON EN EL PERIODO 1980-2009, Y CUYOS DATOS NO SE INCLUYEN EN LAS TABLAS Y EN LAS GRAFICAS PORQUE SOLO COLABORARON DURANTE EL PERIODO DE PRUEBA ANDALUCIA 43. Servicio de Pediatría de la Residencia Sanitaria de la S.S. Virgen del Mar. ALMERIA. Jefe de Servicio: Dr. López Muñoz. 72. Servicio de Pediatría del Hospital General Santa María del Puerto. PUERTO DE SANTA MARIA (Cádiz). Jefe de Servicio: Dra. A. González del Amo. PRINCIPADO DE ASTURIAS 88. Servicio de Pediatría de la Residencia Sanitaria de la S.S. Enrique Cangas. MURIAS-MIERES (Asturias). EXTREMADURA 49. Servicio de Pediatría de la Residencia Sanitaria de la S.S. Polígono Nueva Ciudad. MERIDA (Badajoz). Jefe de Servicio: Dr. J.M. Arroyo Fernández. COMUNIDAD DE MADRID 67. Servicio de Neonatología del Hospital La Paz. MADRID. Jefe de Servicio: Dr. J. Quero Jiménez. CENTROS CUYOS DATOS NO FIGURAN EN LAS TABLAS Y EN LAS GRAFICAS PORQUE NO ENVIARON DATOS DE RECIEN NACIDOS MUERTOS ANDALUCIA 42. Servicio de Pediatría del Hospital Fernando Zamacola. CADIZ. Jefe de Servicio: Dr. J. Toscano Montes de Oca. 47. Servicio de Pediatría del Hospital General Primo de Rivera. JEREZ DE LA FRONTERA (Cádiz). Jefe de Servicio: Dr. J. Ortiz Tardío. 156 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 CENTROS PARTICIPANTES EN EL ECEMC (1976-2010) CENTROS DE PROXIMA INCORPORACION O REINCORPORACION AL ECEMC EN 2010 ANDALUCIA --. Servicio de Pediatría del Hospital Costa del Sol. MARBELLA (Málaga). PRINCIPADO DE ASTURIAS --. Servicio de Pediatría del Hospital de Cabueñes. GIJÓN (Asturias). Jefe de Servicio: Dra. A. Rodríguez. COMUNIDAD DE MADRID --. Servicio de Pediatría del Hospital del Sureste. ARGANDA DEL REY (Madrid). Jefe de Servicio: Dra. C. Temboury Molina. COMUNIDAD VALENCIANA 125. Servicio de Pediatría del Hospital Católico Casa de Salud. VALENCIA. Jefe de Servicio: Dr. L. Picó Sirvent. --. Servicio de Pediatría del Hospital General Universitario de Alicante. ALICANTE. Jefe de Servicio: Dr. J. González de Dios. 157Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 Notas: 158 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 Notas: 159Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 Notas: 160 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 Notas: 161Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 Notas: 162 Boletín del ECEMC: Revista de Dismorfología y Epidemiología. Serie V. nº 9, 2010. ISSN: 0210-3893 Notas: Andalucía Principado Cantabria Castilla- Castilla Comunidad Galicia Región de aicruManaicnelaVnóeL yahcnaM aLsairutsA ed