OM y A M a b c d i H R A O P T A S M S R K H S G M P R 0 nGac Sanit. 2020;34(1):37–43 riginal ortalidad atribuida a telangiectasia hemorrágica hereditaria variabilidad geográfica en Espan˜a (1981-2016) ngelica Ortega-Torresa, Germán Sánchez-Díazb,c,d, Ana Villaverde-Huesob,c, anuel Posada de la Pazb,c y Verónica Alonso-Ferreirab,c,∗ Servicio de Medicina Preventiva, Hospital Universitario Infanta Sofía, Madrid, Espan˜a Instituto de Investigación de Enfermedades Raras, Instituto de Salud Carlos III, Madrid, Espan˜a CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER), Espan˜a Departamento de Geología, Geografía y Medioambiente, Universidad de Alcalá de Henares, Madrid, Espan˜a nformación del artículo istoria del artículo: ecibido el 6 de julio de 2018 ceptado el 27 de agosto de 2018 n-line el 29 de diciembre de 2018 alabras clave: elangiectasia hemorrágica hereditaria nálisis espacio-temporal istemas de información geográfica ortalidad alud poblacional egistros r e s u m e n Objetivo: Conocer la mortalidad directamente atribuida a la telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH) en Espan˜a, su tendencia temporal y la posible variabilidad geográfica. Método: El total de los fallecidos por THH de base poblacional se obtuvo del Instituto Nacional de Esta- dística, seleccionando los códigos 448.0 (CIE 9-MC, 1981-1998) y I78.0 (CIE 10, 1999-2016) como causa básica de defunción. Se calcularon las tasas de mortalidad específicas y ajustadas por edad para cada sexo, las razones de mortalidad estandarizadas (RME) por provincia y comarca, y las RME suavizadas. Resultados: Se identificaron 327 fallecimientos por THH (el 49,5% eran mujeres), siendo la mortalidad más alta a los 80-84 an˜os en los hombres (0,220 por 100.000 habitantes) y a los 75-79 an˜os en las mujeres (0,147 por 100.000 habitantes). No se detectaron cambios temporales entre 1981 y 2016. Las provincias de Navarra, Cantabria, Guipúzcoa, Pontevedra y Las Palmas presentaron un riesgo significativamente superior con respecto a lo esperado para el total nacional, así como las comarcas de Monte Sur (Ciudad Real) y Ripollès (Girona). Conclusiones: Este trabajo ha permitido identificar algunas regiones con mayor riesgo de defunción por THH, si bien se desconoce si estas diferencias se asocian a la distribución de los tipos THH1 y THH2, por lo que son necesarios estudios posteriores para profundizar en las causas de la variabilidad geográfica. Estos hallazgos complementan la información proporcionada por otros estudios y registros, además de ser útiles para la planificación sanitaria. © 2018 SESPAS. Publicado por Elsevier Espan˜a, S.L.U. Este es un artı´culo Open Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Mortality attributed to hereditary haemorrhagic telangiectasia and geographical variability in Spain (1981-2016) eywords: ereditary hemorrhagic telangiectasia patio-temporal analysis eographic information systems ortality opulation health egistries a b s t r a c t Objective: To identify the mortality directly attributed to hereditary haemorrhagic telangiectasia (HHT) in Spain, and to analyze its time trends and geographic variability. Method: Population-based deaths due to HHT were selected from the Spanish National Statistics Institute: codes 448.0 (ICD-9, 1981-1998) and I78.0 (ICD-10, 1999-2016) as the basic cause of death. Specific and age-adjusted mortality rates were calculated by sex, as well as standardized mortality ratios (SMR) by province and district, and smoothed SMR. Results: We identified 327 deaths attributed to HHT (49.5% women), with the highest mortality at 80-84 years in men (0.220 per 100,000 inhabitants) and at 75-79 years in women (0.147 per 100,000 inha- bitants). Age-adjusted mortality rates did not show any significant time trend between 1981 and 2016 in Spain. The provinces of Navarra, Cantabria, Guipúzcoa, Pontevedra and Las Palmas had higher than expected mortality, as well as the regions of Monte Sur (Ciudad Real) and Ripollès (Girona). Conclusions: This study has identified some regions with higher risk of death due to HHT in Spain. It is unknown whether these differences are associated with the distribution of types HHT1 and HHT2, and further studies will be necessary to know the determinants of this geographical variability. These plemfindings are useful to com planning. © 2018 SESPAS. Publ ∗ Autora para correspondencia. Correo electrónico: valonso@isciii.es (V. Alonso-Ferreira). https://doi.org/10.1016/j.gaceta.2018.08.004 213-9111/© 2018 SESPAS. Publicado por Elsevier Espan˜a, S.L.U. Este es un artı´culo Open d/4.0/).ent the information provided by other studies and registries, and for healthished by Elsevier Espan˜a, S.L.U. This is an open access article under the CC BY-NC-ND license (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/). Access bajo la licencia CC BY-NC-ND (http://creativecommons.org/licenses/by-nc- 3 Gac Sanit. 2020;34(1):37–43 I d c p t t a g d s m l s ( d M q j c m l a p s v p m p c 1 1 e ( s y p t e f r l q e t e e e c y d d p s e r M A8 A. Ortega-Torres et al. / ntroducción La telangiectasia hemorrágica hereditaria (THH) o enferme- ad de Rendu-Osler-Weber es una enfermedad rara. Se define omo «enfermedad rara» aquella que no afecta a más de cinco ersonas por 10.000 habitantes en la Unión Europea1. La THH iene base genética y se caracteriza por anomalías en la estruc- ura vascular. Las personas afectadas presentan comunicaciones nómalas entre arteriolas y vénulas, que generan múltiples telan- iectasias cutáneo-mucosas y grandes malformaciones específicas e órgano, como pulmonares, gastrointestinales, hepáticas y del istema nervioso central2. Es una enfermedad de carácter autosó- ico dominante en la cual se han descrito mutaciones en el 85% de os casos en dos genes2,3: el gen de la endoglina (ENG) en el cromo- oma 9 y el gen ACVRL1 en el cromosoma 12 que codifica la ALK-1 cinasa similar al receptor de la activina 1). Pueden distinguirse os tipos según el gen mutado: THH1 y THH2, respectivamente2. enos frecuente es la alteración del factor de transcripción SMAD4, ue da como resultado el síndrome de THH asociado a poliposis uvenil4. Es una enfermedad de penetrancia variable relacionada on la edad, que afecta por igual a ambos sexos y comienza con ás frecuencia durante la pubertad o la edad adulta, entre los 20 y os 40 an˜os, aunque también puede presentarse en nin˜os. Tiene un mplio espectro de presentaciones, desde ser asintomática hasta roducir afectación multiorgánica3. La THH muestra una amplia distribución étnica y geográfica, y u prevalencia es variable. En todo el mundo se estima una pre- alencia de 12,5-20 casos por 100.000 habitantes5. Según distintas ublicaciones, en Francia sería de 11,9 por 100.000, con áreas de ayor concentración6; de 10,6 por 100.000 en Inglaterra7; de 19,4 or 100.000 en las Antillas Holandesas8; de 15,6 por 100.000 en el ondado danés de Fyn9; y en Vermont, Estados Unidos, de 3 por 00.00010. En Espan˜a, la prevalencia se ha estimado en 16,8 por 00.000 habitantes a partir de la cohorte de pacientes con THH studiados en la unidad de referencia del Hospital de Sierrallana Cantabria)11. Sobre esta misma cohorte de 667 pacientes también e han descrito otras características epidemiológicas y genotípicas, se ha estimado la tasa de letalidad en un 0,16% anual11. Es conocida la disminución de la esperanza de vida en las ersonas afectadas por THH12 debido a un aumento de la mor- alidad temprana9,13. En cuanto a la causa de defunción, algunos studios reflejan complicaciones asociadas, como infecciones o allo cardiaco13,14, pero se desconoce la mortalidad directamente elacionada con la THH11. En este sentido, los registros oficia- es de mortalidad son útiles para la vigilancia epidemiológica, ya ue permiten conocer la mortalidad directamente atribuida a una nfermedad. Además, reportan el número total de fallecimien- os en una región (base poblacional) y siguen una metodología standarizada a lo largo del tiempo. En el caso concreto de las nfermedades raras, como es la THH, los datos poblacionales son specialmente interesantes para poder disponer de una serie de asos lo suficientemente amplia que permita su análisis temporal geográfico detallado15. A pesar de las limitaciones de los estudios e mortalidad, sigue siendo interesante utilizar este tipo de fuentes e información para obtener indicadores epidemiológicos de base oblacional15,16. El objetivo de este estudio es ampliar la información disponible obre THH con el análisis poblacional de la mortalidad atribuida a sta enfermedad rara entre 1981 y 2016, y detectar posibles dife- encias geográficas en el riesgo de defunción en Espan˜a.étodo Se realizó un estudio observacional descriptivo y retrospectivo. partir de la información oficial proporcionada por el InstitutoFigura 1. Tasa específica de mortalidad atribuida a telangiectasia hemorrágica here- ditaria por grupo de edad, en ambos sexos. Nacional de Estadística (INE), se seleccionaron los fallecimientos registrados anualmente con THH como causa básica de defunción: código 448.0 de la Clasificación Internacional de Enfermedades novena revisión modificación clínica (CIE 9-MC) para los an˜os 1981 a 1998, y código I78.0 de la décima revisión (CIE 10) de 1999 a 2016. De cada fallecido se consideró el sexo, el an˜o de nacimiento, el an˜o de defunción y el lugar de residencia (provincia y municipio). Los datos de la población anual espan˜ola estratificada por sexo, grupos de edad y lugar de residencia se obtuvieron también del INE. Se calcularon las tasas de mortalidad específicas por edad, y para el estudio temporal se estimaron las tasas anuales y quinquenales ajustadas por edad, tomando como referencia la población estándar europea. Las fluctuaciones anuales se suavizaron mediante el pro- cedimiento no paramétrico T4253H, disponible en SPSS y basado en el uso de medianas para adecuar segmentos superpuestos17. Además, la tendencia temporal se evaluó mediante el modelo de regresión de joinpoint, incluyendo hasta tres posibles puntos de inflexión. Para el análisis geográfico se calculó la razón de mortalidad estandarizada (RME) por provincias tomando como referencia la población espan˜ola. A partir de los intervalos de confianza del 95% (IC95%) de cada RME se identificaron las regiones que muestran valores significativamente por encima o por debajo de lo esperado para el total nacional (RME: 1,00). El estudio espacial se completó con la desagregación de esta unidad geográfica en comarcas para el periodo 1999-2016. Para ello, se obtuvieron del INE las poblacio- nes de cada municipio, por sexo y grupo de edad, y posteriormente se agregaron por comarcas y se calcularon las RME para cada una. Con el fin de reducir la inestabilidad y la variabilidad de las tasas de cada región, las RME se suavizaron siguiendo el método condi- cional y autorregresivo propuesto por Besag et al.18, que tiene en cuenta la contigüidad espacial y la heterogeneidad de cada unidad. Se obtuvo también el valor de la probabilidad a posteriori (PP) aso- ciado a cada RME suavizado. Los valores de PP por debajo de 0,20 o por encima de 0,80 indican que el riesgo de defunción es menor o mayor de lo esperado, respectivamente. Se utilizaron los programas estadísticos SPSS 21, Epidat 3.1, Joinpoint 4.6.0.0 y el paquete INLA del software R 3.3.1. Para la representación cartográfica se utilizó el programa ArcGIS 9.3. Resultados Se identificaron 327 fallecimientos atribuidos a THH entre 1981 y 2016. No se encontraron diferencias en la distribución por sexo, correspondiendo 165 de ellos a varones (50,5%). La edad media de defunción por THH fue de 72,5 ± 12,4 an˜os (rango: 11-95 an˜os) y no hubo diferencias significativas por sexo (p = 0,053). En la figura 1 se muestra la variación de la tasa específica de mortalidad por edad. Las tasas específicas más altas se observan a los 80-84 an˜os para los hombres (0,220 por 100.000 habitantes) y a los 75-79 an˜os para las mujeres (0,147 por 100.000 habitantes). La mortalidad por esta A. Ortega-Torres et al. / Gac Sanit. 2020;34(1):37–43 39 Figura 2. Distribución por edad de los fallecimientos atribuidos a telangiectasia h m c m p d d L a d d 0 0 v p r s a e d a n s p s L ( e m m ( a s 0 v c P G v C p c t c l M l Tabla 1 Distribución anual de los fallecimientos atribuidos a telangiectasia hemorrágica hereditaria y tasa de mortalidad ajustada por edad, por 100.000 habitantes, de 1981 a 2016 An˜o n TAE (IC95%) 1981 6 0,016 (0,006-0,037) 1982 4 0,012 (0,003-0,032) 1983 8 0,020 (0,009-0,042) 1984 3 0,007 (0,001-0,024) 1985 5 0,013 (0,004-0,032) 1986 6 0,016 (0,006-0,037) 1987 2 0,007 (0,001-0,025) 1988 6 0,014 (0,005-0,033) 1989 6 0,013 (0,005-0,032) 1990 10 0,021 (0,010-0,043) 1991 7 0,017 (0,006-0,038) 1992 13 0,027 (0,014-0,051) 1993 7 0,015 (0,006-0,036) 1994 9 0,020 (0,009-0,044) 1995 8 0,015 (0,006-0,035) 1996 4 0,009 (0,002-0,029) 1997 14 0,024 (0,013-0,045) 1998 7 0,013 (0,005-0,033) 1999 7 0,016 (0,006-0,041) 2000 9 0,015 (0,007-0,036) 2001 7 0,012 (0,005-0,032) 2002 14 0,024 (0,013-0,047) 2003 10 0,016 (0,008-0,036) 2004 11 0,017 (0,008-0,036) 2005 15 0,022 (0,012-0,041) 2006 10 0,014 (0,007-0,031) 2007 10 0,014 (0,006-0,031) 2008 12 0,016 (0,008-0,032) 2009 17 0,023 (0,013-0,041) 2010 15 0,019 (0,010-0,036) 2011 9 0,015 (0,007-0,032) 2012 12 0,015 (0,007-0,031) 2013 13 0,015 (0,007-0,030) 2014 8 0,013 (0,006-0,031) 2015 11 0,013 (0,006-0,030) 2016 12 0,016 (0,008-0,034) como las epistaxis nasales frecuentes en el 90% de individuos, enemorrágica hereditaria (THH) en comparación con los asignados a otras causas de uerte en la población general (resto de causas de defunción diferentes a THH). ausa fue muy baja en personas jóvenes y adultas, y aumentó en los ayores de 60 an˜os. Al comparar la edad de las personas fallecidas or THH con la correspondiente a otras causas de muerte (resto e causas básicas de defunción diferentes a THH), las principales iferencias se encontraron en las edades tempranas y tardías (fig. 2). a edad a la que se concentró el mayor porcentaje de muertes se delantó un decenio en el caso de la THH (70-79 an˜os), frente a las emás causas de muerte en la población general (80 an˜os o más). La tasa de mortalidad ajustada por edad en el periodo estu- iado presentó valores anuales que oscilaron entre 0,007 (IC95%: ,001-0,024) por 100.000 habitantes-an˜o en 1984 y 0,027 (IC95%: ,014-0,051) por 100.000 habitantes-an˜o en 1992 (tabla 1). Esta ariabilidad observada en las tasas anuales no fue significativa, or lo que no puede afirmarse que exista una tendencia tempo- al (p = 0,700). En la figura 3 A se muestran los valores anuales uavizados por sexo, siendo evidente la inestabilidad de las tasas nuales, a pesar de la suavización, y observándose un aparente xceso de mortalidad masculina entre 1990 y 1993. Las tasas ajusta- as quinquenales fueron más estables y concordantes con los datos nuales: se observa una supuesta mayor mortalidad en el quinque- io 1991-1995 en los hombres, sin que esta variación temporal sea ignificativa (fig. 3 B). En cuanto al análisis geográfico, la figura 4 A muestra la RME or THH en Espan˜a. Se observa que la RME es significativamente uperior con respecto a lo esperado en las provincias de Navarra y as Palmas, mientras que en Madrid es significativamente menor fig. 4 B). El análisis espacial por sexos (véanse figuras I y II en l Apéndice online) ofreció resultados similares en los varones: enor mortalidad en Madrid (RME: 0,488; IC95%: 0,222-0,926) y ayor en Navarra (RME: 4,143; IC95%: 1,983-7,620) y Las Palmas RME: 3,402; IC95%: 1,552-6,458). Solo se observaron diferencias al nalizar las mujeres por separado, ya que únicamente se mantuvo ignificativa la menor mortalidad de Madrid (RME: 0,513; IC95%: ,246-0,944). Cuando se tuvo en cuenta la información de las pro- incias vecinas (fig. 4 C), los resultados fueron concordantes en uanto al mayor riesgo de defunción por THH en Navarra y Las almas, además de detectarse también un aumento en Cantabria, uipúzcoa y Pontevedra (fig. 4 D). Tal como reflejan las RME sua- izadas y las PP, el riesgo fue significativamente menor en Madrid, ádiz y Alicante (fig. 4 D). La suavización de hombres y mujeres or separado no aportó ningún resultado significativo. Finalmente, on la desagregación de la unidad geográfica en comarcas se iden- ificaron cinco regiones con mayor riesgo de mortalidad por THH on respecto a lo esperado para el total nacional (fig. 5). Además de as comarcas ubicadas en Navarra (Cuenca de Pamplona y Navarra edia) y Gran Canaria (Las Palmas), se detectaron dos nuevas loca- izaciones: Monte Sur en Ciudad Real y Ripollès en Girona.IC95%: intervalo de confianza del 95%; TAE: tasa de mortalidad ajustada por edad, por 100.000 habitantes. Discusión En el presente estudio se ha analizado la variación temporal y espacial de la mortalidad directamente atribuida a THH, lo que ha permitido detectar las regiones espan˜olas que presentan mayor y menor riesgo de fallecimiento asociado a esta enfermedad. Por pri- mera vez se ofrece esta información de base poblacional sobre THH en Espan˜a, lo que permitirá aplicar estos resultados a políticas de planificación sanitaria y complementar la información disponible del seguimiento de la cohorte con THH atendida en la unidad de referencia11. La distribución de las muertes por THH fue similar en ambos sexos, en relación con los datos sobre afectación por la enferme- dad entre hombres y mujeres19. El marcado incremento de las muertes por THH con respecto a otras causas de muerte entre los 60 y los 79 an˜os de edad concuerda con la literatura13. La evolución natural de esta enfermedad rara hace que sea poco probable fallecer por esta causa antes de los 40 an˜os, y que haya un adelanto en la edad de fallecimiento con respecto a la población general. En cuanto al curso de la enfermedad, las mani- festaciones iniciales en ocasiones pasan desapercibidas, como las telangiectasias mucocutáneas20, o bien son de características leves,las edades tempranas de la vida9,21. La gravedad y la frecuen- cia de las hemorragias nasales por lo general aumenta con la 40 A. Ortega-Torres et al. / Gac Sanit. 2020;34(1):37–43 F ca her B e r m m m c i e p c a d d r v e t p d f u d e d p g c vigura 3. Tasa de mortalidad ajustada por edad debida a telangiectasia hemorrági ) Por quinquenios en ambos sexos. dad22, y con ellas se hacen evidentes sus complicaciones mayo- es, como las malformaciones arteriovenosas pulmonares y las alformaciones arteriovenosas cerebrales, muchas de ellas ortales9. Por otro lado, existen estudios que refieren una ayor supervivencia de los pacientes con THH a determinados ánceres23,24, así como otros que observan una disminución de la ncidencia de ciertos cánceres en las personas con THH25. La mortalidad directamente atribuida a la THH se ha mantenido stable entre 1981 y 2016. Al tratarse de una enfermedad de poca revalencia, el bajo número de fallecimientos por an˜o puede poten- iar que las tasas sean muy variables anualmente. No obstante, la grupación en periodos quinquenales ha aumentado la estabilidad e las tasas, y se mantienen sin variación temporal significativa. La prevalencia de la THH se ha reportado muy variable depen- iendo del grupo étnico y de la distribución geográfica6–9,11. Los esultados del análisis espacial han permitido identificar tres pro- incias con menor riesgo de mortalidad por esta enfermedad: Cádiz n el sur, Alicante al sureste y Madrid en el centro. Por el con- rario, las provincias que registraron mayor riesgo de defunción or THH fueron Navarra, Cantabria, Pontevedra y Guipúzcoa, situa- as al norte, y Las Palmas. Los resultados de esta provincia, que orma parte del archipiélago Canario, están en concordancia con n estudio realizado anteriormente que muestra una prevalencia e THH de 1:3000 habitantes, y cuya hipótesis se atribuye a un fecto fundador26. Además, en el análisis por comarcas se detectan os nuevas localizaciones con mayor mortalidad: Monte Sur en la rovincia de Ciudad Real y Ripollès en Girona. Se desconocen los posibles determinantes de esta variabilidad eográfica. En Espan˜a se ha descrito la preponderancia de la muta- ión de ALK1 (THH2) frente a la de ENG (THH1)3,11. Una posible ariabilidad en la distribución de estas variantes podría explicareditaria de 1981 a 2016 en Espan˜a. A) Anual en ambos sexos (valores suavizados). las diferencias en mortalidad según las regiones del país, ya que es conocida la mayor frecuencia de malformaciones arteriovenosas en los pacientes con THH1 que en aquellos con THH227,28 y, por tanto, el mayor riesgo de mortalidad. Las malformaciones arterio- venosas hepáticas son más frecuentes en los pacientes con THH2, que corresponden al 72,2% de los pacientes de la cohorte espan˜ola con THH11. Esta afectación hepática puede provocar una insufi- ciencia cardiaca de alto gasto o una hipertensión arterial portal por derivación arteriovenosa, arterioportal y portovenosa, solas o en combinación. También puede producir afectación de las vías biliares y derivar en una enfermedad hepática en etapa terminal que requiera un trasplante de hígado. A pesar de que la afectación hepática es frecuente en las personas con THH y aumenta el riesgo de mortalidad, su afectación es asintomática en la mayoría de los casos29. Cabe mencionar que el diagnóstico clínico de THH se realiza en función de los cuatro criterios de Curac¸ ao, basados en la presen- cia de epistaxis, telangiectasias, lesiones viscerales y antecedentes familiares compatibles. El diagnóstico definitivo se establece si cumple tres criterios, mientras que con dos criterios se cataloga de caso sospechoso, y con uno es poco probable30. El diagnóstico genético se realiza para identificar la presencia de una mutación, siendo esta particularmente importante al evaluar a la descenden- cia de las personas afectadas por su característica de enfermedad autosómica dominante31,32. Sin embargo, es conocido su infradiag- nóstico tanto nacional33 como internacional34,35, originado por las características propias de la enfermedad que dificultan su iden- tificación temprana36. Este hecho afecta al registro oficial de la enfermedad y, por tanto, es esperable que la mortalidad reportada debida a THH también esté infraestimada. A pesar de esta limi- tación, el presente estudio ofrece, por primera vez, información A. Ortega-Torres et al. / Gac Sanit. 2020;34(1):37–43 41 Figura 4. Variabilidad provincial de la mortalidad atribuida a telangiectasia hemorrágica hereditaria en Espan˜a para ambos sexos (1981-2016). A) Razón de mortalidad estandarizada (RME). B) Intervalo de confianza del 95% (IC95%) de la RME, valores significativamente por encima o por debajo de lo esperado para el total nacional. C) RME suavizadas. D) Probabilidad a posteriori (PP) de las RME suavizadas. F redita ( nte po l . d a r c p c digura 5. Variabilidad comarcal de la mortalidad por telangiectasia hemorrágica he RME). B) Intervalo de confianza del 95% (IC95%) de la RME, valores significativame os mapas de RME suavizados por comarcas por no aportar resultados significativos e base poblacional sobre la mortalidad directamente atribuida esta enfermedad rara en Espan˜a a lo largo de 36 an˜os. Estos esultados sobre la THH se ofrecen para contextualizar y omplementar la información disponible en algunos registros oblacionales, como los registros de enfermedades raras de las omunidades autónomas, y la que se espera del Registro Estatal e Enfermedades Raras cuando incorpore esta enfermedad.ria en Espan˜a para ambos sexos (1999-2016). A) Razón de mortalidad estandarizada r encima o por debajo de lo esperado para el total nacional. Nota: no se muestran En conclusión, la edad media de defunción por THH se adelanta con respecto a otras causas de muerte. Aunque no se ha detectado una tendencia temporal de las tasas de mortalidad en el periodo de 1981 a 2016, este trabajo sí ha permitido identificar algunas regiones con mayor riesgo de defunción por THH en Espan˜a. Tales resultados son relevantes para complementar la información pro- porcionada por otros registros de enfermedades raras en general o 4 Gac Sa d m y n E D q d t e e C d A A r b v A c e fi F S 1 1 1 1 1 1 1 1 1 1 2 2 2 2 22 A. Ortega-Torres et al. / e THH en particular, tener un mayor conocimiento de esta enfer- edad, monitorizar su mortalidad, apoyar la planificación sanitaria ser la base de estudios posteriores que identifiquen los determi- antes de la variabilidad geográfica detectada. ditora responsable del artículo María-Victoria Zunzunegui. eclaración de transparencia La autora principal (garante responsable del manuscrito) afirma ue este manuscrito es un reporte honesto, preciso y transparente el estudio que se remite a Gaceta Sanitaria, que no se han omi- ido aspectos importantes del estudio, y que las discrepancias del studio según lo previsto (y, si son relevantes, registradas) se han xplicado. ¿Qué se sabe sobre el tema? La telangiectasia hemorrágica hereditaria presenta ano- malías vasculares que disminuyen la esperanza de vida. En Espan˜a se desconoce la mortalidad poblacional atribuida a ella, y los datos epidemiológicos proceden principalmente de la unidad de referencia del Hospital Sierrallana (Cantabria), con una prevalencia estimada de 16,8 por 100.000 habitantes y una tasa de letalidad del 0,16% anual. ¿Qué an˜ade el estudio realizado a la literatura? Se analiza por primera vez en Espan˜a la mortalidad direc- tamente atribuida a la telangiectasia hemorrágica hereditaria. En los 36 an˜os estudiados no se detecta una tendencia tem- poral, pero sí una variabilidad geográfica, y se identifican las regiones con riesgo de defunción por encima de lo esperado. Estos resultados poblacionales complementan la información de estudios hospitalarios y de otros registros de telangiectasia hemorrágica hereditaria, aumentan la visibilidad de esta enfer- medad rara, contribuyen a monitorizar el riesgo de defunción y son útiles para la planificación sanitaria. ontribuciones de autoría M. Posada y V. Alonso son responsables de la concepción y el disen˜o del trabajo. A. Ortega, G. Sánchez, A. Villaverde y V. lonso han participado en el análisis y la interpretación de los datos. . Ortega ha redactado la primera versión del artículo, que ha sido evisada por V. Alonso. Todas las personas firmantes han contri- uido intelectualmente con su revisión crítica y han aprobado esta ersión final para su publicación. gradecimientos Al Dr. Jesús López Alcalde, director del Centro Cochrane Aso- iado de la Comunidad de Madrid, y a la Dra. Greta Arias Merino, specialista en medicina preventiva, por su asesoramiento cientí- co.inanciación Proyecto TPY 1238/15 financiado por la Acción Estratégica en alud del Instituto de Salud Carlos III (AESI). 2nit. 2020;34(1):37–43 Conflictos de intereses Ninguno. Anexo. Material adicional Se puede consultar material adicional a este artículo en su ver- sión electrónica disponible en doi:10.1016/j.gaceta.2018.08.004. Bibliografía 1. Decision No 1295/1999/EC of the European Parliament and of the Coun- cil of 29 April 1999 adopting a programme of Community action on rare diseases within the framework for action in the field of public health (1999 to 2003). Disponible en: http://ec.europa.eu/health/archive/ ph overview/previous programme/rare diseases/raredis wpgm99 en.pdf. 2. Giordano P, Nigro A, Lenato GM, et al. Screening for children from families with Rendu-Osler-Weber disease: from geneticist to clinician. J Thromb Haemost. 2006;4:1237–45. 3. 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