http://www.isciii.es/aets PET-TAC: INDICACIONES, REVISIÓN SISTEMÁTICA Y META-ANÁLISIS Informe de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Nº 41 Madrid, Junio de 2004 PE T- TA C: I nd ic ac io ne s, re vi si ón s is te m át ic a y m et a- an ál is is (I. E.T .S. N. º 4 1) Ju nio 2 00 4 - AE TS - PVP 9,00 euros PET-TAC: INDICACIONES, REVISIÓN SISTEMÁTICA Y META-ANÁLISIS Informe de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Nº 41 Madrid, Junio de 2004 2 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Edita: AGENCIA DE EVALUACIÓN DE TECNOLOGÍAS SANITARIAS Instituto de Salud Carlos III - Ministerio de Sanidad y Consumo N.I.P.O.: 354-04-006-9 I.S.B.N.: 84-95463-25-3 Depósito Legal: M-37437-2004 Imprime: Rumagraf, S.A. Avda. Pedro Díez, 25. 28019 Madrid 0.T. 37950 Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETS) Instituto de Salud Carlos III Ministerio de Sanidad y Consumo Sinesio Delgado, 6 - Pabellón 4 28029-MADRID (ESPAÑA) Tels.: 91 822 78 40 - 91 822 78 00 Fax: 91 387 78 41 3«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Este documento es un Informe Técnico de la Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETS) del Instituto de Salud «Carlos III» del Mi- nisterio de Sanidad y Consumo. Dirección AETS: José M.ª Amate Blanco Autores: Manuel Rodríguez Garrido Cristina Asensio del Barrio Han colaborado en este trabajo: Antonio Maldonado Suárez Juan Pablo Suárez Fernández Miguel Ángel Pozo García (Centro PET Complutense, Madrid) Documentación, edición y difusión: Antonio Hernández Torres M.ª Antonia Ovalle Perandones Antonio Perianes (página web) Para citar este informe: Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias (AETS) Instituto de Salud Carlos III - Ministerio de Sanidad y Consumo Rodríguez Garrido M, Asensio del Barrio C. «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» Madrid: AETS - Instituto de Salud Carlos III, Junio de 2004 Este texto puede ser reproducido siempre que se cite su procedencia. 5«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Índice LISTADO DE ABREVIATURAS ...................................................................................................... 7 RESUMEN ...................................................................................................................................... 9 INAHTA STRUCTURED SUMMARY ............................................................................................. 11 I. ANTECEDENTES DE LA PET-TAC ........................................................................................ 13 I.1. Modelos PET-TAC ....................................................................................................... 13 I.2. Detectores/Cristales .................................................................................................. 14 I.3. Dosimetría .................................................................................................................. 14 I.4. Fusión de imágenes ................................................................................................... 14 I.5. Protocolos de adquisición de las imágenes PET-TAC ............................................. 15 I.6. Reconstrucción de las imágenes PET ...................................................................... 17 I.7. Interpretación de las imágenes PET-TAC ................................................................ 18 I.8. Aplicaciones clínicas de la PET-TAC ........................................................................ 19 II. OBJETIVO DEL ESTUDIO ...................................................................................................... 23 III. MATERIAL Y MÉTODOS ....................................................................................................... 25 III.1. Selección de los estudios .......................................................................................... 25 III.2. Estrategias de búsqueda ........................................................................................... 26 III.3. Identificación y selección de los estudios ............................................................... 29 III.4. Evaluación metodológica de la calidad ................................................................... 30 III.5. Extracción de los datos de los estudios ................................................................... 30 III.6. Análisis ....................................................................................................................... 31 III.6.1. Análisis cualitativo ..................................................................................... 31 III.6.2. Análisis cuantitativo (meta-análisis) ........................................................ 33 IV. RESULTADOS ......................................................................................................................... 35 IV.1. Análisis cualitativo .................................................................................................... 35 IV.1.1. Identificación y selección de los estudios ................................................ 35 IV.1.2. Resultados bibliométricos: número de artículos por año ....................... 35 IV.1.3. Análisis cualitativo y clasificación de la calidad de los estudios selec- cionados ........................................................................................................ 36 IV.1.4. Detalles y motivo de exclusión de los estudios excluidos ...................... 37 IV.1.5. Análisis cualitativo metodológico de los estudios incluidos para el meta-análisis ............................................................................................... 37 IV.2. Síntesis de los estudios (análisis cuantitativo) ....................................................... 45 IV.2.1. Control de sesgos de publicación .............................................................. 47 IV.2.2. Análisis de los estudios .............................................................................. 49 V. DISCUSIÓN ............................................................................................................................ 63 V.1. Aplicaciones clínicas de PET-TAC ............................................................................ 63 V.2. Discusión del meta-análisis ..................................................................................... 67 V.2.1. Control de sesgos de publicación ............................................................... 67 V.2.2. Análisis de los estudios (meta-análisis) ..................................................... 67 V.2.3. Análisis de subgrupos .................................................................................. 67 Pág. V.2.4. Análisis de sensibilidad ............................................................................... 68 V.2.5. Análisis acumulativo ................................................................................... 68 V.2.6. Resultados finales del meta-análisis .......................................................... 68 VI. CONCLUSIONES ................................................................................................................... 71 VI.1. Aspectos de la técnica ............................................................................................... 71 VI.2. Análisis cualitativo .................................................................................................... 71 VI.3. Análisis cuantitativo ................................................................................................. 72 ANEXO I ......................................................................................................................................... 75 ANEXO II ....................................................................................................................................... 109 ANEXO III ...................................................................................................................................... 113 ANEXO IV ...................................................................................................................................... 117 BIBLIOGRAFÍA ............................................................................................................................... 119 6 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Pág. PET Tomografía por Emisión de Positrones TAC Tomografía Axial Computerizada RM Resonancia Magnética AETS Agencia de Evaluación de Tecnologías Sanitarias MBE Medicina Basada en la Evidencia RS Revisión sistemática MA Meta-análisis AS Análisis de Sensibilidad OR Odds Ratio Se Sensibilidad Sp Especificidad PD Precisión o exactitud diagnóstica VPP Valor predictivo positivo VPN Valor predictivo negativo CP Cociente de probabilidad Pr Prevalencia EE Error estándar DE Desviación estándar IC Intervalo de confianza AP Anatomía patológica CPNM Carcinoma de pulmón no microcítico SUV Valor de captación estándar (Standardized Uptake Value) 7«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Listado de abreviaturas 1. Objetivo del informe La PET-TAC (Tomografía por emisión de posi- trones - Tomografía axial computerizada) es una tecnología diagnóstica que combina dos técnicas diferentes de imagen, PET y TAC, en un único dispositivo. Se trata de un tomógrafo híbrido que aporta información anatómica y funcional simultáneamente. El objetivo de este informe es establecer, a la vista de la evidencia científica disponible, la exactitud diagnóstica de la PET-TAC en dife- rentes procesos oncológicos para valorar su eficacia y efectividad clínica y recopilar datos respecto a la contribución relativa de la PET- TAC en el manejo de los enfermos, monitori- zación de la respuesta al tratamiento y plani- ficación de la radioterapia. La cuestión que se pretende responder es si esta tecnología, en el campo de la oncología, es capaz de proporcionar una mejor informa- ción diagnóstica que otras tecnologías dispo- nibles, comparándola con la PET y la TAC so- las y con otras técnicas de imagen; si ello tiene repercusión en el manejo terapéutico del en- fermo y, finalmente, si su uso puede aportar mayores beneficios para los pacientes. 2. Metodología Se ha realizado una revisión sistemática y un meta-análisis (MA) de la literatura científica conforme a los principios metodológicos de la Veteran Health Administration y de la Colabora- ción Cochrane. La búsqueda de artículos se ha realizado sin restricción de lenguas en las bases de datos de la Cochrane, MEDLINE, EMBASE (Drugs and Pharmacology, Pollution and Toxicology) y CANCERLIT, utilizando las palabras clave Positron Emission Tomography, PET, FDG, Compu- ted Tomography, CT, Oncology, Neoplasms, tumor combinadas mediante diferentes operadores booleanos. Se recuperaron e incluyeron artículos origina- les publicados en revistas con revisión por pa- res que realizaran PET-TAC en más de 12 pa- cientes. Se excluyeron artículos duplicados o con insuficiente información para su valora- ción. Se realizó una evaluación crítica sobre la calidad de los estudios según criterios de MBE para pruebas diagnósticas, se clasificaron se- gún el tipo de orientación del estudio y se ta- bularon las características y resultados de los artículos seleccionados. Se hizo MA por subgrupos de la capacidad diagnóstica de la PET-TAC en la estadificación ganglionar del cáncer de pulmón no microcí- tico (CPNM) con 3 artículos y sobre la eficacia diagnóstica de esta técnica en la estadifica- ción tumoral locorregional y/o a distancia con 5 artículos. También se realizó un análisis de sensibilidad y acumulativo, meta-regresión y curva SROC. 3. Resultados De los 209 artículos que inicialmente se recu- peraron, sólo 16 fueron seleccionados y, de ellos, 6 se utilizaron en el meta-análisis. Se trata de 12 estudios prospectivos y 4 retros- pectivos; 10 basados en series de casos conse- cutivos y 6 no consecutivos. En 11 de ellos se realiza PET-TAC en tomógrafo híbrido, en los restantes 5 se realiza fusión por software. En 2 se utiliza la PET-TAC como guía en la planifi- cación de la RT, y en los demás con fines diag- nósticos de diferentes tumores. Nueve traba- jos fueron clasificados como 2b y 1 como 3b (grado de recomendación B), 6 como 4 (grado de recomendación C). El número total de pacientes incluidos en el MA ha sido de 293 (un 33% del total de los trabajos seleccionados). Los parámetros diagnósticos de la PET-TAC para 5 de los es- tudios incluidos en el MA (excluyendo el res- ponsable de la heterogeneidad) han sido los siguientes: sensibilidad (Se) agregada 0,87 (IC al 95%, 0,80-0,92), especificidad (Sp) agre- gada 0,89 (IC al 95%, 0,82-0,94), Odds Ratio (OR) agregada 41,45 (IC al 95%, 12,61-136,27), Cociente de probabilidad (CP) positivo agre- gado de 6,152 y CP negativo agregado de 0,171. 9«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Resumen En el análisis por subgrupos, los 3 estudios que analizaban la PET-TAC en la estadifica- ción ganglionar del CPNM aportaron una Se agregada de 0,85 (IC al 95%, 0,74-0,92), una Sp agregada de 0,84 (0,70-0,93) y una OR agrega- da de 17,77 (–1,32-36,86). Para la re-estadifica- ción tumoral la Se agregada de la PET-TAC fue de 0,89 (IC al 95%, 0,84-0,94), la Sp agregada de 0,87 (0,78-0,93) y la OR agregada de 16,22 (1,11-31,33). La estimación puntual sumaria para los mis- mos 5 estudios dio una Se de 0,89 (0,84-0,94) y una Sp de 0,86 (0,77-0,92), y para la estadifica- ción ganglionar en el CPNM la Se fue de 0,85 (0,74-0,92) y la Sp de 0,84 (0,70-0,93). El análisis de meta-regresión para los 5 estu- dios de re-estadificación tumoral reveló una asociación significativa con las covariables año de publicación y número de enfermos, y cierta asociación con la varianza del lnORaji y la calidad metodológica. El área bajo la curva SROC fue de 0,94 (EE=0,0166) con el punto de Inouye-Sox (Q*) de 0,88 (EE de 0,021), lo que representa un alto poder discriminativo de la prueba anali- zada. 4. Conclusiones y recomendaciones La PET-TAC es una tecnología diagnóstica útil en la detección de tumores malignos, en esta- dificación inicial y re-estadificación tumoral, porque aumenta el nivel de confianza en el diagnóstico al disminuir de forma significati- va el número de lesiones equívocas o no con- cluyentes. Otras indicaciones son la planifica- ción del tratamiento RT, servir como guía para facilitar la realización de biopsias y como técnica para valorar la respuesta al tra- tamiento. La precisión diagnóstica de la PET-TAC en la re-estadificación tumoral sistémica es mejor que en la estadificación ganglionar en CPNM, aunque la diferencia fue muy pequeña. La PET-TAC podría resultar coste-efectiva al reducir el número de exploraciones diagnós- ticas innecesarias y evitar intervenciones quirúrgicas u otros tratamientos no efecti- vos. Tiene la ventaja frente a la PET sola de reducir el tiempo de exploración, lo que su- pone una mayor comodidad para el paciente y una mayor eficiencia del centro PET, pero sobre todo que la adquisición de PET y TAC simultáneamente reduce los problemas rela- cionados con la falta de alineación y el cam- bio de posición del paciente entre ambas ex- ploraciones. Quedan por resolver problemas, desde aspec- tos técnicos a económicos, así como las indi- caciones concretas de la prueba, que se po- drían establecer con más precisión cuando se realicen estudios comparativos con otras tec- nologías diagnósticas. Se recomienda, ade- más, realizar estudios de coste-efectividad y coste-utilidad. 10 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 TITLE: «PET-CT: INDICATIONS, SYSTEMATIC REVIEW AND META-ANALYSIS» Author(s): Rodríguez Garrido M, Asensio del Barrio C. Agency: AETS (Agencia de Evalua- ción de Tecnologías Sanitarias) (Spanish Health Technology Assessment Agency). Contact: Rodríguez Garrido M. Date: Jun 2004. Pages: 131. References: 256. Price: 9 Euros. Language: Spanish. English abstract: Yes. ISBN: 84-95463-25-3. Technology: PET-CT (Positron Emission Tomography - Computed Tomography). MeSH keywords: PET, FDG, Positron Emission Tomography, CT, Computed Tomography, Cancer, Neoplasms, Tumor. Purpose of assessment: The objective of this report is to assess, in light of the existing scientific evidence, the relative contribution of PET-CT to clinical management of oncologic patients. This report aims to answer if this technology is able to provide a higher diagnostic accuracy compared to other available technologies, if it influences the patients’ therapeutic management and, finally, if its use can further benefit them. Clinical review: Systematic review and meta- analysis (MA) using the Evidence Based Medicine criteria according to an explicit methodology used and published by the Veterans Administration (VA-TAP) and having into account also the principles of the Cochrane Collaboration. Analysis of the available literature without language or time restriction on PET-CT and Oncology. Data Sources: MEDLINE, EMBASE, CANCERLIT and Cochrane Library. Basis for data selection: Originals containing primary data of more than 12 human subjects, using the radiopharmaceutical 18-FDG (18-Fluoro- deoxy-glucose), and quality exclusion criteria established by VA-TAP. Review process: Undertaken by experts in Nuclear Medicine. Cost/economic analysis: No. Expert opinion: Expert review. Content of report/Main findings: 209 articles met the screening criteria, but only 16 were finally selected (293 patients, 33% of the total number) and 6 were included in the MA. These 16 articles (12 prospective and 4 retrospective) were classified according to their methodological quality and recommendation in classes B (10 articles) and C (6 articles). An hybrid tomograph PET-CT was used in 11 studies while software-based registration in the other 5. Excluding an article that caused heterogeneity, the sensitivity (Se) was 0,87 (CI 95%, 0,80-0,92), specificity (Sp) 0,89 (CI 95%, 0,82-0,94), Odds Ratio (OR) 41,45 (CI 95%, 12,61-136,27), positive likelihood ratio 6,152 and negative likelihood ratio 0,171 (all these figures are pooled values). Subgroup analysis of the 3 articles of PET-CT in N staging of non-small cell lung cancer (NSCLC): the pooled values of Se was 0,85 (CI 95%, 0,74-0,92), Sp 0,84 (0,70-0,93) and OR 17,77 (–1,32-36,86). And for tumoral re- staging, the pooled scores of Se was 0,89 (CI 95%, 0,84-0,94), Sp 0,87 (0,78-0,93) and OR 16,22 (1,11-31,33). Summary point estimates for the same 5 studies presented a Se of 0,89 (0,84-0,94) and a Sp of 0,86 (0,77-0,92) and for N staging of NSCLC, Se was 0,85 (0,74-0,92) and Sp 0,84 (0,70-0,93). Meta-regression analysis for the 5 studies of re-staging: there was a significant association with co-variables like publication year and number of patients, and a relative association with lnORaji variance and methodology quality. The area under the SROC curve was 0,94 (SE=0,0166) and the Inouye-Sox point estimate (Q*) was 0,88 (SE=0,021), meaning an great discriminatory power for this technology. Conclusions/Recommendations: PET-CT is an useful diagnostic technique for malignancy detection, with a significant reduction of non conclusive lesions. Other indications are radiotherapy planning, guide for biopsy and therapy assessment. Diagnostic accuracy of PET-CT for tumoral re-staging (loco-regional & distant metastasis) is a little better than for N staging. PET-CT could be cost-effective because of the reduction of unnecessary diagnostic methods and surgical or other types of non effective treatments. Some advantages of PET-CT are less time consuming compared with PET 11«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 INHATA Structured Summary alone, more efficiency PET centres and that simultaneous adquisition of PET and CT images limit the alignment problems and changes of patient’s position. There are still some technological and economic questions without answer, like clinical indications of the test that could be established more accurately when comparative studies of PET-CT and other imaging methods are made. It would be convenient to achive cost-effectiveness and cost-utility studies. 12 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 La tecnología PET-TAC (Tomografía por emi- sión de positrones - Tomografía axial compu- terizada) consta de un tomógrafo híbrido que combina dos técnicas diferentes de imagen, PET y TAC, en un único dispositivo. El primer prototipo PET-TAC se desarrolló en la Universidad de Pittsburgh, en mayo de 19981, y durante los primeros tres años se utilizó con fines de investigación en pacien- tes con diferentes tipos de tumores. El primer PET-TAC se comercializó a principios del 2001 y desde entonces se han instalado unos 300 en EE.UU., Europa, Asia y Australia2. En con- creto en España, existen en el momento ac- tual 8 equipos PET-TAC (Clínica Universitaria de Navarra, Hospital Universitario La Paz de Madrid, Hospital Marqués de Valdecilla de Santander, Hospital de La Rioja, Hospitales de Bellvitge y Clínico de Barcelona, Hospital Infanta Cristina de Badajoz y CIMES en Má- laga). La PET proporciona imágenes funcionales y permite estudiar de forma cualitativa e inclu- so medir y cuantificar diversos procesos bio- químicos (metabolismo celular, flujo sanguí- neo, síntesis proteica, receptores, etc.) en fun- ción del radiofármaco utilizado. Pero aunque la PET tiene una gran resolución de contraste, su resolución espacial es baja (en el rango de 4-6 mm, y con la limitación física de 2 mm). Por el contrario, la TAC constituye una técnica de imagen estructural con una alta resolu- ción espacial, que permite un reconocimiento anatómico casi exacto y que cuando se admi- nistra contraste intravascular ofrece informa- ción sobre el flujo vascular y sobre la permea- bilidad tisular. Sin embargo, las imágenes TAC presentan serias limitaciones3 en determina- das circunstancias, como en la diferenciación entre tejido tumoral o fibrótico consecuencia de tratamientos quirúrgicos y/o radioterápi- cos recibidos previamente, o en la caracteri- zación de adenopatías tumorales que no ha- yan sufrido cambios de tamaño, o en la valo- ración de metástasis hepáticas isodensas. El combinar ambas técnicas en un sistema in- tegrado de PET y TAC, que corregistra de for- ma simultánea ambos tipos de imágenes ana- tómicas y funcionales, permite suplir las ca- rencias de una con los beneficios de la otra. La principal indicación clínica de la PET-TAC es el estudio de pacientes oncológicos, aun- que puede emplearse también en patologías miocárdicas y neurológicas. En general, en la valoración de patología neoplásica, la PET permite discriminar entre tejido tumoral ma- ligno y tejido sano, mientras que la TAC apor- ta la información necesaria para localizar y definir anatómicamente los tejidos tumora- les. Pero, además, en una PET-TAC los datos de la TAC se emplean para corregir la atenuación fotónica, la dispersión de la radiación y los errores por volumen parcial de la imagen PET. I.1. Modelos PET-TAC El primer equipo PET-TAC de CTI PET Systems (Knoxville, TN) combinaba un tomógrafo TAC helicoidal de tercera generación Somatom AR.SP (Siemens Medical Solution) y un PET ECAT ART (CPS Innovations, Knoxville, TN). La TAC que incorporan estos tomógrafos hí- bridos es una TAC helicoidal o espiral multi- corte (de 2 a 16 cortes). Actualmente existen varios modelos PET-TAC: 1) CPS Innovations (Knoxville, TN) dispone de dos modelos diferentes: — «Biograph 2», comercializado en el 2000 por Siemens Medical Solutions, USA, Inc., con un LSO-PET ECAT HR+ y un TAC «Somatom Emotion» de 2 cortes. «Biograph 6», con un LSO-PET y un TAC de 6 cortes. En 2002 pre- sentaron el «Biograph Sensation 16», con un TAC de 16 cortes y LSO-PET - Accel (3D). — «Reveal», comercializado por CTI Molecular Imaging, Inc. (Knoxville, TN), con un TAC Emo- tion de 6 cortes y un PET 3D LSO. «Reveal XVI» (PET 3D LSO y TAC Sensation de 16 cortes). 2) GE Medical System (Waukesha, WA, USA): — «Discovery LS», presentado el año 2000, que consta de un PET Advance NXi BGO (2D o 3D) y un TAC helicoidal LightSpeed Plus Hi- Lite multicorte. — «Discovery ST», presentado en diciembre de 2002, con un PET BGO (2D o 3D) con 24 ani- llos y un TAC Light-Speed de 4-8 cortes. 13«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 1. Antecedentes de la PET-TAC 3) Philips Medical System (Bothell, WA): — «Gemini», con un GSO-ALLEGRO PET (3D) y un TAC Philips Mx8000 multicorte. I.2. Detectores/Cristales El detector PET ideal se debería caracterizar por un alto poder para detener los fotones in- cidentes de 511 KeV (el de BGO es de 1.280 kcps/mCi/ml, el de LSO de 780 y el de GSO de 700), por su capacidad para producir un corto y muy intenso haz de luz (fotofluorescencia), por medir de forma exacta la energía y tener un tiempo muerto corto. Los tipos de cristales más frecuentemente utilizados en los detectores PET son el GSO (oxiortosilicato de gadolinio), BGO (germanato de bismuto) y LSO (oxiortosilicato de lutecio), que aporta mayor contaje que los anteriores y permite adquisiciones más rápidas, de 2-3 min por cada posición de la camilla, sin com- prometer la capacidad de detección de las le- siones, en comparación con los 4-6 min que requiere la PET con cristales de BGO. I.3. Dosimetría Las dosis radiactivas administradas para rea- lizar una PET/TAC están dentro del rango per- mitido para estudios radiológicos4, pero las dosis de radiación absorbidas por los distintos tejidos del paciente son superiores cuando el estudio de transmisión se realiza con TAC en comparación al realizado con fuente externa de germanio-68 (Ge-68), especialmente en los estudios PET de cuerpo entero5. La PET de emisión de un estudio de cuerpo entero supo- ne unos 5-10 mSv; el estudio de transmisión con germanio no supone prácticamente ra- diación; una TAC multicorte puede suponer 10 mSv en cabeza, 20 mSv en tórax y otros 20 mSv en abdomen. Si se realiza TAC con rayos de menor energía y menor número de cortes, la radiación disminuye considerablemente, aunque no suele bajar de los 10 mSv3. 14 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Dosis equivalente efectiva Exploración (en mSv) TAC helicoidal de tórax 15,6-21,4 TAC helicoidal de abdomen 17,8-22,2 TAC helicoidal (140 kV, 80 mAs, 0,8 s/rotación del TAC GE LightSpeed) en tórax o abdomen 10 PET de cuerpo entero con 555 MBq (15 mCi) de FDG 16,5 (0,03 mSv/MBq) PET/TAC de cuerpo entero 26 I.4. Fusión de imágenes La fusión de imágenes de distinta naturaleza es posible a varios niveles: — Visual, de las imágenes de PET y TAC por separado. — Por software. Los estudios se adquieren de forma independiente en tomógrafos PET y TAC diferentes. Posteriormente se tratan mediante software para dar una única imagen de superposición de ambas. — Por hardware. En realidad, no existe una verdadera fusión por hardware, sino un dispositivo híbrido que combina ambas tecnologías dispuestas en línea3. La mayoría de los facultativos está acostum- brada a superponer de forma visual las imá- genes procedentes de los diferentes estudios y, por ello, no parece justificarse la fusión en todos los casos6. A esto contribuiría el hecho de la creciente digitalización de la radiología, que facilita la fusión visual de imágenes de distinta naturaleza. En los casos en los que se necesita una locali- zación más exacta de una lesión se recurre a la fusión por software, pero este procedimien- to presenta ciertas dificultades (entre otras, dificultades técnicas) y en muchos casos no es posible aplicarlo debido a diferencias im- portantes en la alineación de las imágenes. Este método puede funcionar bien en las re- giones corporales donde no se produzca mo- vimiento, como el cerebro, pero no da buenos resultados7 en patología de cabeza y cuello ni abdomen-pelvis, por variaciones en el posi- cionamiento del paciente entre los estudios, cambios en los perfiles de la camilla de cada equipo o por el movimiento involuntario de órganos internos. Con la aparición de los equipos híbridos PET-TAC este problema se resuelve, en parte, porque se adquieren am- bos estudios perfectamente alineados en una única sesión2. I.5. Protocolos de adquisición de las imágenes PET-TAC La preparación de los estudios PET-TAC en pa- cientes oncológicos es similar a la de estudios PET. Tras un periodo de ayuno de al menos 4 horas, se inyecta una dosis de 370 MBq (0,22 mCi/kg) de FDG en los pacientes normoglucé- micos. Los datos de ambas técnicas se adquieren en la misma exploración, permaneciendo el pa- ciente tumbado en la camilla todo el tiempo que duran los dos estudios, lo que garantiza la correlación de las imágenes. En cuanto a la posición de los brazos, se recomienda adqui- rir el estudio con los brazos levantados por encima de la cabeza. Dado que el tiempo de exploración de la PET-TAC se ha conseguido reducir sensiblemente en comparación al ne- cesario para una PET, la mayoría de los pa- cientes puede mantener esta postura sin pro- blemas. Se le indica al paciente que respire normal- mente, a un ritmo tranquilo, durante el tiem- po de exploración, tanto de la TAC como de la PET, para minimizar la discordancia de imá- genes. Para estos equipos híbridos se combina una PET siempre del mayor rendimiento posible con una TAC que, dependiendo de las aplica- ciones clínicas previstas, será de mayor o me- nor rendimiento. Se trata de tomógrafos TAC multicorte, que permiten adquirir de manera simultánea más de un corte, de 2, 4, 8, y re- cientemente han aparecido los sistemas TAC de 16 cortes de Siemens («Biograph Sensation 16») y de GE («Discovery LS 16»), que reducen de forma considerable el tiempo de explora- ción, adquiriendo un estudio de cuerpo de 80 cm en menos de 20 s. Para estudios cardiacos interesa disponer de una TAC con un gran nú- mero de cortes y gran velocidad de rotación, mientras que en estudios oncológicos una TAC de 2 a 4 cortes parece suficiente6. La TAC helicoidal que se incorpora en esta tecnología permite adquirir un volumen de datos, lo que supone una gran ventaja respecto a los cortes individuales, que pueden no estar bien ali- neados por leves movimientos del paciente o por el propio movimiento de la respiración. De este volumen de datos se pueden recons- truir diferentes imágenes, incluyendo los cor- tes transaxiales estándar y las imágenes vo- lumétricas. Primero se adquiere el scan TAC helicoidal, co- menzando desde la cabeza y en dirección caudal en el caso de estudios de cuerpo ente- ro. Existen dos protocolos de imagen para la TAC dependiendo de la indicación clínica. Por un lado, una TAC con calidad diagnóstica, que tendrá una mayor resolución anatómica, será de cortes más finos, y se realizará controlan- do la respiración y administrando contraste8. Por otro lado, una TAC de menor calidad, aun- que suficiente para aportar información ana- tómica con la que correlacionar las imágenes PET y localizar las lesiones que ésta detecte. La realización de TAC con contraste ofrece mayor información. Los contrastes incremen- tan la exactitud diagnóstica de la TAC en la detección, caracterización y localización de posibles lesiones tumorales. Así, puede resul- tar difícil determinar con exactitud la locali- zación de focos de incremento de captación de FDG en abdomen a pesar de la fusión de imágenes PET/TAC si no se administra con- traste oral y/o iv. Este problema adquiere ma- yor relevancia en la valoración y en la planifi- cación de la radioterapia (RT) de tumores de cabeza y cuello, donde se utilizarán contras- tes iv, y en abdomen y pelvis, para los que se emplearán contrastes iv y orales. En tumores torácicos, la TAC se realizará con contraste cuando se sospeche invasión mediastínica para mejorar la detección de infiltración vas- cular. Por el contrario, cuando se utiliza PET- TAC para guiar biopsias no suele ser necesa- rio administrar contraste. Cuando se necesita una TAC con contraste, se puede comenzar realizando la TAC sin con- traste, luego se adquiere el scan PET de emi- sión y, por último, la TAC con contraste iv, bien de cuerpo entero o sólo del área afecta- da, para limitar la dosis de radiación que reci- be el paciente. La primera TAC se utilizará 15«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 para corregir las imágenes PET y la segunda, de mayor calidad de imagen, como TAC diag- nóstica. En estos casos hay que tener en cuenta la exposición a la radiación a la que se somete el paciente9. Generalmente, se co- mienza con una TAC torácica de alta resolu- ción en inspiración profunda a los 20 s de in- yectar el contraste; después se continúa con la TAC abdominal, con una primera adquisi- ción durante la fase arterial (a los 50 s de la inyección) y una segunda en fase venosa (a los 75 s); y se finaliza con la TAC sobre región pélvica a los 3-4 min de la inyección. Para el estudio de cabeza y cuello, las imágenes de- ben adquirirse con los brazos a ambos lados del cuerpo, iniciando la TAC a los 30-40 min de la inyección del contraste. En estos casos, también es necesario realizar una PET con los brazos en esta misma posición. Si se necesita TAC con contraste cerebral, ésta se adquirirá transcurridos unos 5 min, para que el mate- rial de contraste pueda atravesar la barrera hemato-encefálica y llegue a las estructuras cerebrales. Algunos protocolos10 incluyen los contrastes orales en todos los estudios PET-TAC. Se ad- ministran unos 2 litros de sulfato de bario an- tes de la TAC, en un medio libre de glucosa, para evitar interferencias en la captación de la FDG. Aproximadamente, la mitad del volu- men antes de la inyección del radiofármaco y la otra mitad unos 30 min después de inyec- tar la FDG. En general, deben evitarse con- trastes orales de alta densidad, como el ene- ma de bario o el bario oral, que pueden oca- sionar artefactos (falsos incrementos en la actividad del radiofármaco)4, y en su lugar se emplean los de baja densidad11. Los tomógrafos pueden adquirir las imágenes PET en dos modos: Adquisición en 2D: los septos de plomo y tungsteno se colocan entre los detectores para absorber la radiación dispersa (scatter) hasta un 10-15% del total de cuentas adquiri- das, lo que se traduce en un mayor contraste de imagen. El resto de radiación dispersa, que se recoge junto con los eventos de coinciden- cia que ocurren por azar, degrada la imagen. Adquisición en 3D: no existen estos septos, de manera que cada detector es sensible a la radiación procedente de un área mayor, mul- tiplicándose por 5 ó 6 el contaje. Este mayor contaje permite disminuir la cantidad de ra- diotrazador que debe inyectarse al paciente o acortar el tiempo de exploración. Este proce- dimiento de adquisición en tres dimensiones se utiliza con frecuencia para estudios de ce- rebro y en niños. Sin embargo, la adquisición en 3D presenta algunas desventajas4 como son la detección de un mayor número de eventos por azar y por dispersión, que en 3D alcanza el 30-50% del total de los eventos recogidos. Por eso, para una correcta cuantificación se hace ne- cesaria la corrección por dispersión de estas imágenes 3D. Otras desventajas son la posibi- lidad de saturación del límite de contaje si hay demasiada radiactividad en el campo de visión (FOV, field of view) y la necesidad de un número mayor de posiciones de la camilla en la adquisición en 3D para completar el estu- dio con un perfil de cuentas uniforme. Todo ello implica, a su vez, la necesidad de ordena- dores más potentes y un mayor consumo de tiempo en la reconstrucción de estas imá- genes. En 2D la camilla se mueve de tal modo que se solapa el primer corte de la nueva posición con el último de la posición previa. En cam- bio, en 3D hay un mayor solapamiento, gene- ralmente de un 15-30% de la longitud del FOV. Este solapamiento es necesario para compen- sar las variaciones en la sensibilidad del con- taje: el anillo detector más externo recibe me- nos eventos por coincidencias. Para el modo 3D los cristales de mejores propiedades físi- cas son el LSO y el NaI(Tl). Algunos tomógrafos funcionan sólo en modo 3D (Biograph, Reveal o Gemini), mientras que otros (Discovery) pueden utilizar un modo u otro según las necesidades. Existen cuatro protocolos diferentes de ad- quisición de las imágenes PET: a) Modo de cuerpo entero: desde la base del cráneo hasta la región inguinal, aunque para tumores como los melanomas o neuroblasto- mas se deben incluir las extremidades in- feriores, que también pueden resultar afec- tadas. Es el modo más utilizado en la práctica clíni- ca. Primero se adquiere el estudio TAC, duran- te el cual la camilla se mueve de forma conti- nua a través del gantry o carcasa del tomógra- fo; después comienza la adquisición de las imágenes PET de emisión en modo step and shoot, de manera que la camilla permanece en la misma posición durante varios minutos para obtener suficientes cuentas y así conse- guir una imagen diagnóstica de calidad antes de desplazarse a la siguiente posición de la camilla. El típico FOV axial es de 15 cm, lo que supone que se necesitan unas 12 posiciones de la ca- milla para realizar un estudio completo a un adulto medio, desde la cabeza hasta la planta 16 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 de los pies. Generalmente se necesitan unos 3-6 min para cada posición de la camilla (1 min en el caso del «Reveal RT» de CTI: LSO- based PET/TAC), aunque varía dependiendo de otros factores como la dosis inyectada, la altura del paciente, el tiempo transcurrido desde la inyección hasta el comienzo de la prueba, los tipos de detectores del tomógrafo PET y el modo de adquisición 2D o 3D. b) Estudios de alta densidad de cuentas, con un único FOV, que se adquieren en 20-60 min y se utilizan para cerebro y corazón. c) Adquisición dinámica: también con un único FOV. La duración de la prueba se divide en sucesivos frames (imágenes) para que pue- da observarse la cinética del trazador. Los da- tos derivados de la secuencia de imágenes se utilizan frecuentemente en modelos compar- timentales o para generar imágenes paramé- tricas que reflejen el tiempo del flujo sanguí- neo regional o el metabolismo (por ejemplo, del cerebro o del miocardio). Las imágenes di- námicas también son útiles para estudios de farmacocinética o para establecer el tiempo óptimo de adquisición de imágenes para un nuevo radiofármaco. d) Adquisición en modo gated, donde las imágenes se adquieren sincronizadas con una función fisiológica como la respiración o el ciclo cardiaco. Las imágenes sincronizadas con la respiración son especialmente útiles para caracterizar pequeñas lesiones pulmo- nares o hepáticas y cuantificar de forma pre- cisa la captación del radiotrazador en estas lesiones, y para planificar la RT. Las sincroni- zadas con el ciclo cardiaco se utilizan para cuantificar la función ventricular global y re- gional. I.6. Reconstrucción de las imágenes PET Las imágenes PET son reconstruidas por el procedimiento iterativo, y se dispone de ellas pocos minutos después de finalizar su adqui- sición. Diversos efectos físicos pueden alterar la in- terpretación de los estudios PET. Entre ellos, el de mayor influencia12 es el ocasionado por la atenuación de los fotones, tanto en la valo- ración cualitativa como cuantitativa de di- chas imágenes. Las imágenes sin corrección de la atenuación presentan el característico anillo de aumento aparente de intensidad a lo largo de la periferia del cuerpo y una menor captación en los órganos internos. La limitada resolución espacial de la PET generalmente conduce a una sobreestimación del tamaño de la lesión, con un incremento en la capta- ción respecto a los tejidos adyacentes. Ade- más, la forma de las lesiones puede estar dis- torsionada en las imágenes no corregidas por atenuación13. Por todo ello es importante rea- lizar la corrección de la atenuación, que es imprescindible para el análisis semicuanti- tativo de la captación del radiotrazador, por ejemplo, para el cálculo del SUV (Standardized Uptake Value). Esta corrección de atenuación de los datos de emisión se realiza mediante un mapa de ate- nuación creado a partir del estudio de trans- misión. En los tomógrafos PET, la corrección de la atenuación se realiza con el scan de transmisión adquirido con una fuente exter- na de Ge-68 con un bajo flujo de fotones mo- noenergéticos de 511 keV, mientras que en los PET-TAC los datos de transmisión derivan de la TAC. Existen algunas diferencias entre la correc- ción de la atenuación realizada con TAC y con Ge-68: a) Por un lado, el proceso de corrección de la atenuación a partir de la TAC presenta la ven- taja de realizarse en mucho menos tiempo12 que con el scan PET de transmisión (entre 2 a 15 min por FOV), lo que reduce de forma sig- nificativa el tiempo global de estudio, de los 45-60 min que puede tardar una PET a los 10- 20 min de una PET-TAC6. Esto, además de ma- yor comodidad para el paciente, supone un incremento en el rendimiento o eficiencia de la prueba de un 25%14 o un 50%15, según los autores. b) Por otro lado, las imágenes de emisión obtenidas con TAC ofrecen una mayor resolu- ción espacial, mayor contraste y menos ruido que las obtenidas con PET12. El mapa de ate- nuación generado a partir de la TAC es de alta calidad estadística, lo que contribuye a redu- cir los artefactos debidos al ruido en el proce- so de corrección de la atenuación15. Esto se traduce en una mejor localización anatómica de las lesiones, además del corregistro simul- táneo con las imágenes PET. c) La atenuación de los fotones de aniquila- ción de 511 keV ocurre por efecto o dispersión Compton, mientras que la atenuación de fo- tones de los rayos X de la TAC, que son de me- nor energía, se produce fundamentalmente por efecto fotoeléctrico. La probabilidad de que se produzca el efecto fotoeléctrico au- menta de forma exponencial con el número 17«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 atómico efectivo elevado a cuatro, y es mayor con el calcio (huesos), bario y yodo (agentes de contraste) en comparación con el agua y tejidos blandos. En cambio, la probabilidad de dispersión Compton se relaciona linealmente con la densidad de electrones2. Dado que existe una gran diferencia entre los 511 keV de los fotones gamma procedentes de la aniquilación de los positrones y los fotones de los tubos de rayos X de la TAC, que oscilan entre los 110-140 kV, éstos no pueden utilizar- se directamente para corregir los datos de emisión de PET, por lo que se han diseñado al- goritmos, como la segmentación o el escala- miento, para corregir esta diferencia en los di- ferentes tejidos y asegurar una adecuada co- rrección. En caso de utilización de contrastes, parece que la segmentación es el mejor méto- do para convertir los datos de la TAC en la creación del mapa de atenuación12. d) La corrección de la atenuación realizada con fuente de Ge-68 también depende de otros factores; por ejemplo, de los filtros em- pleados en la reconstrucción de las imágenes. I.7. Interpretación de las imágenes PET-TAC En la interpretación de estas imágenes PET- TAC pueden presentarse diversos artefactos y errores, por lo que se aconseja que se exami- nen juntas y por separado. Unos artefactos se relacionan con el hecho de realizar la corrección de la atenuación a par- tir de los datos de la TAC. Cuando la radioden- sidad es significativamente superior al rango normal de los tejidos se puede producir una excesiva corrección, lo que ocasiona áreas hi- percaptantes en las imágenes PET finales4. Entre estos artefactos el más habitual ocurre en presencia de implantes o prótesis metáli- cas16,17. Por ejemplo, los marcapasos, que son muy radiodensos en las TAC, aparecen como zonas de hipercaptación en el tejido subcutá- neo que pueden confundirse con procesos in- flamatorios o neoplásicos. Otra causa de artefactos en las imágenes PET es la utilización de contrastes en la TAC. Los contrastes iodados iv se emplean para detectar lesiones en órganos sólidos y mejorar la identi- ficación de adenopatías ganglionares12. Se eli- minan por vía urinaria, por lo que se acumu- lan en el sistema excretor renal, uréteres y ve- jiga. Suelen ser sustancias con yodo no iónico y generalmente sólo ocasionan artefactos en los vasos venosos y una leve alteración en el SUV. Los contrastes orales, empleados para valorar lesiones intestinales y diferenciar entre ma- sas intestinales y mesentéricas, suelen ser de bario o yodo y presentan una excreción por vía intestinal. Si se administran pocas horas antes de realizar la PET/TAC y se distribuyen de forma homogénea en el intestino, no cau- san artefactos en las imágenes PET ni alteran el cálculo de los parámetros semicuantitati- vos. Pero, a medida que transcurre el tiempo, el contraste se hace compacto y aumenta su radiodensidad. Esto ocasiona unos altos coefi- cientes de atenuación debido al efecto (absor- ción) fotoeléctrico12 y, con ello, una sobreco- rrección de los datos PET2. Este efecto es mayor cuanto mayor número de UH (Unidades Hounsfield) en la TAC (el yodo tiene un Z de 53; el bario, un Z de 56). Aparece- rán áreas de aumento de metabolismo de la glucosa (falsos positivos) en corregistro con las áreas de gran concentración del contraste, que puede simular un proceso inflamatorio como colitis difusa o cáncer de colon. Este efecto es más marcado en aquellos puntos en los que se localiza el contraste, pero no sólo en ellos, sino que también afecta a otras zonas dentro del mismo corte. Por ejemplo, podría observarse un aumento generalizado de acti- vidad hepática que impidiera detectar una le- sión tumoral intrahepática. Los contrastes iv de alta concentración ocasionan, sobre todo en la fase arterial, alteraciones en la cuantifi- cación, especialmente en los grandes vasos. La aparición del característico endurecimiento del haz (beam-hardening) en las imágenes TAC indica que puede existir este artefacto4. Una solución para los artefactos debidos a los agentes orales que ocasionan contraste posi- tivo por aumento de la atenuación de la TAC es la utilización de un agente oral de contras- te negativo («hydro-CT»), que distiende el in- testino permitiendo diferenciar entre asas in- testinales y estructuras circundantes. Estos agentes, a diferencia del yodo y el bario, no aumentan las UH y, por ello, no alteran el SUV. Entre ellos, el manitol-LBG (locust bean gum)18; el manitol actúa por sus propiedades osmóticas distendiendo el intestino de forma más eficaz que el agua o el bario; y el LBG evi- ta la absorción intestinal de agua. En estos casos es conveniente revisar las imá- genes PET sin corrección de la atenuación para diferenciar entre estos artefactos y ver- daderos acúmulos patológicos de la FDG. 18 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Otros son artefactos relacionados con el mo- vimiento, que producen una falta de alinea- ción entre las imágenes PET y TAC. En ocasio- nes, se deben a movimientos del paciente durante el periodo de adquisición de las ex- ploraciones. La diferencia en el tiempo de du- ración de cada una y la diferente resolución espacial causan errores en el registro de las imágenes, lo que conduce a una mayor o me- nor corrección de las imágenes PET y apari- ción de áreas de aumento o disminución de actividad del radiotrazador, respectivamente. Con el fin de mantener al paciente lo más in- movilizado posible, se utilizan diferentes dis- positivos de sujeción. Otros son los artefactos por el movimiento de los órganos internos y del diafragma durante la respiración19. En la PET, este movimiento ocasiona un ligero borramiento de las siluetas de los órganos cercanos al diafragma20,21. Se pueden producir pequeños errores en la loca- lización y determinación del tamaño de lesio- nes hepáticas y/o esplénicas. Por ejemplo, puede que lesiones en la cúpula hepática se confundan con lesiones en la base pulmonar derecha. Otra posibilidad es la aparición de un área fría en la separación entre hígado/bazo y pulmones. Por último, el artefacto por truncamiento (CT truncation artifact). Normalmente, dada la du- ración de los estudios PET, el paciente man- tiene los brazos situados a lo largo del cuerpo. Esto es un problema para el estudio TAC por- que el FOV axial suele ser sólo de 50 cm, por lo que, a menudo, parte de los brazos y hom- bros queda fuera del mismo, ocasionando el truncamiento, porque el algoritmo de recons- trucción de la TAC no tiene en cuenta la ate- nuación de rayos X debida a tejidos fuera de dicho FOV. Este artefacto aparece en las imá- genes como unas finas líneas onduladas a lo largo del eje axial del paciente, que se obser- van fundamentalmente en los cortes sagita- les, o como finas rayas horizontales, que so- bre todo se ven en los cortes coronales12. El truncamiento puede eliminarse levantando los brazos por encima de la cabeza. Se ha des- crito que este artefacto es menor de lo espe- rado cuando se reconstruyen las imágenes mediante el procedimiento de iteración4. I.8. Aplicaciones clínicas de la PET-TAC En los procesos malignos, tanto el pronóstico como las opciones terapéuticas dependen del estadio tumoral. En general, la mayoría de protocolos de estadificación de patologías tu- morales incluye la realización de sucesivas pruebas diagnósticas, y la información proce- dente de éstas es fundamental para la planifi- cación del tratamiento. La adecuada caracte- rización y localización de las lesiones prima- rias y metastásicas determinará el estadio tumoral, aunque lo fundamental es el impac- to que dichas tecnologías puedan tener en el manejo de los pacientes. La PET-TAC reúne las indicaciones clínicas propias de la PET, pero lo importante es el conjunto de ventajas añadidas que aporta por combinar una técnica de imagen anatómica y otra funcional. En general, las indicaciones de la PET son las siguientes: • Confirmar o descartar patología tumoral maligna: ante una lesión nueva o residual, la PET puede caracterizarla como benigna o maligna. Esto podría evitar la realización de biopsias y otras pruebas diagnósticas, inva- sivas en algunos casos. Además, la PET con- tribuye a diagnosticar procesos tumorales de forma precoz, antes de que se produz- can los cambios anatómicos necesarios para que los puedan detectar las técnicas de imagen morfológicas. • Determinar la extensión tumoral, local y/o a distancia: por su capacidad para realizar estudios de cuerpo entero, permite descar- tar o confirmar otras lesiones malignas si- multáneas al tumor primario, tanto gan- glionares como en otros órganos, cuya exis- tencia podría modificar el tratamiento. • Detectar nuevas recurrencias tumorales, diferenciando entre procesos malignos y fi- bróticos o radionecrosis consecuencia de tratamientos radioterápicos o quirúrgicos previos, lo que contribuye de forma decisi- va a la planificación terapéutica. • Valorar la respuesta al tratamiento: los cambios metabólicos ocasionados por una respuesta adecuada a la quimioterapia se observan antes en las imágenes PET que en las de otros métodos diagnósticos, por lo que sirven como indicadores precoces de respuesta tumoral. La información que en este sentido proporciona la PET permitiría decidir la continuidad de determinados tra- tamientos o, por el contrario, su interrup- ción si el paciente no responde e inicio con diferentes fármacos, evitando la posible to- xicidad de quimioterápicos no eficaces y el retraso en el comienzo de un tratamiento válido. 19«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Indicaciones de la PET-TAC en función de la localización de tumor Tumores de cabeza y cuello: La localización del tumor primario y la determinación preci- sa de su tamaño y extensión son factores bá- sicos para el diagnóstico y el establecimiento de un correcto tratamiento, quirúrgico y/o ra- dioterápico, en los tumores de cabeza y cue- llo22. La PET-TAC aumenta la exactitud diag- nóstica en comparación a otras pruebas, tan- to de la lesión inicial como de su extensión locorregional, incluyendo la posible invasión de estructuras cercanas y afectación metas- tásica a distancia23. Además, permite caracte- rizar correctamente acúmulos de la FDG en esta zona de anatomía compleja24-26, donde este radiofármaco presenta patrones muy di- versos de captación fisiológica. Por otro lado, la PET-TAC facilita la diferenciación entre re- currencia tumoral y cicatrices fibróticas se- cuelas de tratamientos previos27. En el estudio de Schöder y cols.28 la PET-TAC mejoró la localización de un 63% de las lesio- nes identificadas con PET sola, fundamen- talmente en aquellas áreas que habían recibi- do tratamiento, y disminuyó en un 53% el número de lesiones no concluyentes. La infor- mación adicional aportada por la PET-TAC su- puso un cambio en el manejo de un 18% de los pacientes. En más del 20% de pacientes con cáncer de cabeza y cuello se desarrolla un segundo tu- mor sincrónico o metacrónico, por lo que en la re-estadificación tumoral se hace impres- cindible valorar la posible aparición de este segundo tumor, para lo que Goerres y cols.22 recomiendan el uso rutinario de PET-TAC. Cáncer de pulmón no microcítico: La PET- TAC presenta una capacidad diagnóstica su- perior a la TAC y PET solas o con fusión «vi- sual», lo que influye en el tratamiento de los pacientes29-31. Esta técnica permite valorar si existe afectación de tejidos circundantes como la pleura, determinar la relación del tu- mor con posibles atelectasias, detectar afec- tación ganglionar mediastínica y metástasis a distancia extratorácicas22. La utilización de la PET-TAC como guía en la realización de mediastinoscopias quirúrgicas parece incre- mentar la precisión diagnóstica del procedi- miento. Con PET-TAC la planificación de los campos de RT es más exacta, por lo que la PET-TAC también podría ser una herramienta de gran valor en la planificación de la RT en el cáncer microcítico de pulmón32. Cáncer de esófago: Para Bar y cols.33, la PET- TAC parece superior a la PET y a la TAC solas, modificando el manejo de un 22% de los pa- cientes por mejorar la localización de las le- siones, servir de guía a la endoscopia para toma de biopsia y por hacer innecesarias otras técnicas de diagnóstico que se hubieran realizado si no se hubiera tenido la informa- ción aportada por la PET-TAC. En tumores de abdomen y pelvis: Uno de los principales problemas en la interpretación de las imágenes PET en esta región es determi- nar con precisión la localización de las lesio- nes detectadas y diferenciar entre focos de captación de la FDG patológicos y variantes fisiológicas. Habitualmente se realiza TAC con contraste, ya que mejora la visualización del intestino y se diferencian con mayor nitidez las lesiones intestinales de las metástasis pe- ritoneales u otras lesiones extraintestinales. Carcinoma colorrectal recurrente o primario: Un problema frecuente es la caracterización de lesiones en tejidos blandos que aparecen tras el tratamiento quirúrgico y/o radioterápi- co en espacio presacro o a lo largo de pared pélvica, para los cuales la TAC tiene baja es- pecificidad (Sp). Cohade y cols.34 describen un aumento de la exactitud diagnóstica del 78% de la PET al 89% de la PET-TAC. Lesiones de pequeño tamaño o con escasa actividad tu- moral, así como los implantes peritoneales, se caracterizan con mayor exactitud con PET- TAC35. Cuando hay sospecha de recurrencia, la PET-TAC puede utilizarse también para guiar la biopsia. Además, esta tecnología con- tribuye a diferenciar entre implantes hepáti- cos y lesiones en la superficie hepática36. Es posible que pueda utilizarse la PET-TAC para la realización de «colonoscopias virtuales», lo que proporcionaría un aumento en la sensibi- lidad (Se) de la prueba, identificando los póli- pos hipermetabólicos como los de mayor ries- go de degeneración tumoral37. Cáncer de páncreas: La PET-TAC permite de- tectar y localizar tanto el tumor primario como las metástasis. Esta técnica parece el mejor método diagnóstico en el espacio retro- peritoneal dada su compleja anatomía y la existencia de estructuras que captan de for- ma fisiológica la FDG10. También sería de gran utilidad para guiar la realización de biopsias del área pancreática metabólicamente más activa38. Otras posibles indicaciones estudiadas son la detección de recurrencia y metástasis de cán- cer de ovario39,40, incluyendo la detección de implantes peritoneales en los que la TAC de- 20 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 bería ser de gran calidad diagnóstica41; esta- dificación y re-estadificación de cáncer de útero40,42 y de cáncer de vejiga, donde para la valoración de estos tumores es fundamental comenzar la exploración PET con la vejiga completamente vacía. Linfomas43: La PET-TAC resultaría de gran va- lor como guía para toma de biopsia en lesio- nes linfomatosas en las que se sospecha su transformación de bajo a alto grado de malig- nidad37. También cuando coexisten linfoma y grasa «marrón» para realizar el diagnóstico diferencial, y en la estadificación inicial y tras tratamiento44,45. Melanomas: La PET-TAC ayuda a precisar la localización de aquellas lesiones detectadas en PET37. Tumores cerebrales: La realización de TAC con contraste iv contribuye a localizar con más precisión posibles recurrencias de tumo- res cerebrales, en comparación con los estu- dios PET sin TAC15 y en la planificación de la RT46. NPS: La PET-TAC añade información con res- pecto a la PET sola al precisar la localización de lesiones en pulmón o mediastino47, y al va- lorar la posible invasión de la pared toráci- ca48,49. Diferenciación entre lesiones óseas y le- siones en tejidos blandos adyacentes50, que puede suponer un cambio sustancial en la estadificación de tumores como linfo- mas o cáncer de pulmón en los que la pre- sencia de metástasis óseas indica un esta- dio IV o M1, respectivamente, además de ir asociadas a un peor pronóstico y, en mu- chas ocasiones, a la necesidad de cambio en el manejo de los pacientes. Igualmente, la PET-TAC presenta un papel fundamental en la diferenciación entre cambios post-trata- miento y recurrencia tumoral en partes blandas37,51. Otros tumores para los que se han hecho es- tudios con PET-TAC son el cáncer de tiroi- des52-54 y el cáncer de mama. En este último, esta tecnología tendría un papel en la re-esta- dificación55 al localizar correctamente el 96% de las lesiones; también en la estadificación inicial, donde la PET-TAC alcanza una Se del 93,3%, una Sp del 90,9% y una PD del 100% para la detección del tumor primario y de 80, 90 y 86,7%, respectivamente, para detección de adenopatías axilares56. Y, posiblemente, otro papel de la PET-TAC en estos tumores se- ría la detección de metástasis ganglionares en la cadena mamaria interna57 y en la planifi- cación de la RT. 21«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 El objetivo de este estudio es determinar la exactitud diagnóstica de la FDG-PET-TAC (bien sean dispositivos híbridos o técnicas de fusión) en diferentes procesos oncológicos, comparándola con la PET y la TAC solas y con otras tecnologías diagnósticas, si es posible. También, determinar la eficacia y efectividad clínica y recopilar datos respecto al manejo de los enfermos (evitación de otras pruebas diagnósticas invasivas y no invasivas, cam- bios en el tratamiento, resultados del mismo, etc.), monitorización de la respuesta al trata- miento y planificación de la RT. Para ello se realiza una Revisión Sistemática (RS) en un periodo de tiempo que va desde enero de 2004 hasta junio del mismo año, con el propósito de sumarizar la evidencia actual disponible de manera sistemática. También se identificarán lagunas en nuestro conoci- miento mediante este procedimiento, ya que el hecho fundamental de una RS, comparada con una Revisión Narrativa Tradicional, es la evaluación de la calidad metodológica de toda la literatura médica disponible, que en nuestra RS fue identificada utilizando una amplia estrategia de búsqueda. 23«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 I1. Objetivo del estudio Selección de los estudios (Criterios de inclu- sión-exclusión). Fuentes de los datos y estra- tegia de búsqueda. Evaluación de la calidad. Extracción de los datos. III.1. Selección de los estudios Se establecieron los criterios de inclusión- exclusión que aparecen en las tablas 1 y 2. 25«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 III. Material y métodos Tabla 1 Criterios de inclusión Criterios de inclusión y de cribado de los estudios (screening) Artículos (no resúmenes) en cualquier lengua publicados en revistas de calidad (revisión por pares) que suministren datos primarios. Sujetos humanos, no experimentación. Estudios con, al menos, un número de sujetos examinados ≥ 12. Estudios que utilicen la tecnología PET-TAC (en forma híbrida o en forma de fusión). Estudios que contengan resultados de eficacia y efectividad clínica, datos de manejo del enfermo (evi- tación de otras pruebas diagnósticas invasivas y no invasivas, cambios en el tratamiento, resultados del mismo, etc.), monitorización de la respuesta al tratamiento y planificación de la radioterapia. Tabla 2 Criterios de exclusión Criterios de exclusión Artículos duplicados o desfasados por estudios subsiguientes (al mismo nivel de jerarquía y con el mis- mo propósito) de la misma Institución. Artículos que contengan insuficiente información para juzgar sobre la comparación entre casos y controles o que no informen sobre el protocolo del procedimiento seguido para realizar el estudio o análisis. Estudios que no contemplen aspectos técnicos de la PET-TAC sin considerar los aspectos clínicos58. Estudios en animales. III.2. Estrategias de búsqueda Se realizó una búsqueda electrónica en MED- LINE, EMBASE, CANCERLIT, SCISEARCH y otras bases de datos (Current Contents, Bases de Datos Cochrane y National Research Regis- ter, etc.) en noviembre-diciembre de 2003 sin ninguna restricción de lengua ni límites de fe- cha. La estrategia de búsqueda se adaptó a cada base de datos para poder encontrar los estu- dios primarios que utilizaran la tecnología PET-TAC con fines diagnósticos y que cum- plieran los criterios de inclusión-exclusión ya explicitados. Todas las búsquedas fueron realizadas utili- zando palabras clave y, cuando fue apropiado, los términos MeSH (Medical Subject Headings) oportunos. En MEDLINE se utillizaron los tér- minos Tomography, Emission-Computed, Tomo- graphy, X-Ray Computed, Tomography y Spiral Computed. En EMBASE, computed tomography scanner y positron emission tomography, además de computed-tomography-scanner, PET y CT. En las listas de referencia de los estudios identificados y de las revisiones relevantes se buscaron manualmente otros trabajos sus- ceptibles de ser incluidos. No se incluyeron en esta revisión datos no publicados ni abstracts de congresos. Metodología seguida en la búsqueda Los métodos para revisar el estado actual de conocimiento con vistas a la PET-TAC fueron los siguientes: Búsqueda 1: Fueron escrutadas las bases de datos MEDLINE (PubMed), EMBASE, CANCER- LIT y SCISEARCH para ponernos al día y como material base de la RS. Búsqueda 2: Librería Cochrane, búsquedas realizadas mediante meta-buscadores, por contacto con otros miembros de Agencias de Evaluación Sanitaria, resúmenes de revisio- nes de FDG-PET y FDG-PET-TAC que están sólo disponibles como literatura gris. Búsqueda 3: Se realizó (11 de diciembre de 2003) una búsqueda más general de las bases de datos MEDLINE (PubMed), EMBASE, CAN- CERLIT, SCISEARCH y Biosis Preview, para conseguir datos bibliométricos sobre FDG- PET-TAC y para localizar el mayor número de artículos posible. Búsqueda 4: Finalmente, la Librería Cochrane se escrutó como se indica más abajo. Los títulos y resúmenes de todas las re- ferencias encontradas en estas búsquedas fueron analizados en detalle, y todos aque- llos que estaban implicados primariamente en evaluar el papel clínico de la FDG-PET- TAC como una prueba diagnóstica en cáncer y en los ámbitos cardiológico y neurológico7 en cualquier condición clínica se presentan más abajo en detalle, en el capítulo de re- sultados. Las estrategias de las búsquedas 1-4 se pre- sentan en la tabla 3. Para más detalles, ver Anexo II (Estrategias de búsqueda). Otras fuentes de información detectadas fueron las Evaluaciones de Agencias de Evaluación Tecnológica, los registros electrónicos, litera- tura gris, lista de referencias de los artículos encontrados, informaciones personales, etc. En la tabla 4 se relacionan algunas de esas fuentes. 26 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 27«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 3 Estrategias de búsqueda Número de Estrategia de búsqueda y palabras clave Límites referencias 757, 45, 159 Sin límite de fecha previa, hasta el 26/11/03 96 Sólo año 2003, hasta el 20/11/03 1.057 21 Sin límite de fecha previa, hasta el 11/12/03 21 197, 0, 22, 104, 317 Sin límite de fecha previa, hasta el 11/12/03 640 1 Sin límite de fecha previa, hasta el 11/12/03 1 1.719 Búsqueda 1 PUBMED-MEDLINE, EMBASE, CANCERLIT (cancer.gov) MEDLINE (26/11/03): #1: PET?CT, #2: PET NEXT CT, #3: PET NEAR CT, #4: positron emission tomography/ computed tomography scanner, #5: («Tomography, Emission-Computed» [MeSH] NEXT («Tomography, X-Ray Computed»[MeSH] OR «Tomography, Spiral Computed» [MeSH])), #6: #1 OR #4. CANCERLIT (25/11/03): se busca PET-CT, PET/CT y PET-TAC y se recu- peran 18 referencias que no se computan por no referirse a PET-TAC. EMBASE (Pollution and Toxicology) (19/11/03): se utilizan PET-CT y CT- PET y se recuperan 35 referencias, y con la estrategia siguiente: (((posi- tron emission tomography) in AB) OR ((PET in AB))) AND (((CT) in AB) OR ((computed tomography scanner) in AB))) con 10 referencias. Para más detalles, ver Anexo II. Búsqueda 1 SCISEARCH (Dialog) 20/11/03. Se utilizó PET ADJ CT, con 96 referencias, otras palabras cla- ve: PET/CT, PET-CT, PET-TAC y PET-TAC sin referencias. TOTAL Búsqueda 2 Colaboración Cochrane, Current Controlled Trials (Meta-Register of Controlled Trials and International Standard Randomised Controlled Trials Number), National Research Register (NRR, NHS), Abstracts of Cochrane Reviews (The Cochrane Collaboration), Cochrane Controlled Trials Register, Cochrane Database of Systematic Reviews, DARE, NHS-EED, HTA, TRIP Database y SUMSearch. Palabras clave: PET-CT y PET-TAC que también se utilizaron en la base de datos NRR (ver más abajo). En la TRIP Database se utilizó PET-CT sólo, en SUMSEARCH (Focus: NOFOCUS, ages: all, subjects: Human) PET-CT. Este motor de búsquedas realiza cuatro búsquedas en PubMed con el resultado de 21 referencias. TOTAL Búsqueda 3 PUBMED-MEDLINE, EMBASE, NCI, SCISEARCH, Biosis Prev AB Palabras clave: «PET-CT» realizada con el meta-buscador del DIMDI (Deutsches Institut für Medizinische Dokumentation und Information). La búsqueda en el NCI (National Cancer Institute) se realizó con las pa- labras clave: PET-CT, PET-TAC y PET-TC. TOTAL Búsqueda 4 Cochrane Library. Bases de datos: las ya indicadas en la búsqueda 2 más las siguientes: Registro de Ensayos Clínicos Iberoamericanos, Bandolera, Informes de gestión clínica y sanitaria, Agencias Ibero- americanas de ETS, Kovacs, The Cochrane Central Register of Contro- lled Trials (CENTRAL), The Cochrane Databases of Methodology Reviews, The Cochrane Methodology Register (CMR). Palabras clave: PET-CT y PET-TAC en la Cochrane Database of Systematic Reviews, la DARE, el Cochrane Controlled Trials Register y la Cochrane Review Methodology Database, la CMR y en el Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL). TOTAL TOTAL GENERAL 28 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 4 Fuentes de información Número de Fuentes de información referencias Registro Cochrane: 5 de diciembre de 2003, http//www.cochrane.es — The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) o Registro Central Cochrane de Ensayos Controlados. — HTA Database (Health Technology Assessment) o Base de datos de Evaluación Tec- nológica Sanitaria del NHS CRD (Centro de Investigación y Diseminación Británico, University of York). Se trata de resúmenes de informes hechos por la INAHTA y otras Agencias de Evaluación de Tecnologías Sanitarias. NHS EED Database (Base de datos de Evaluación Económica del Servicio Nacional de Salud Británico o National Health Service Economic Evaluation Database, que se en- cuentra en el NHS CRD británico). Se trata de resúmenes de informes sobre evaluacio- nes económicas de intervenciones sanitarias. Otros Registros Cochrane consultados: Abstracts of Cochrane Reviews The Cochrane Database of Systematic Reviews Registro de Ensayos Clínicos Iberoamericanos Bandolera Informes de gestión clínica y sanitaria Agencias Iberoamericanas de Evaluación de Tecnologías Sanitarias Kovacs La Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas The Cochrane Database of Methodology Reviews The Cochrane Methodology Register About the Cochrane Collaboration DARE (Database of Abstracts of Review of Effects) Current Controlled Trials en el Meta-Register of Controlled Trials and International Standard Randomised Controlled Trials Number National Research Register del NHS británico (palabras clave PET-TAC y PET-CT). Incluye las siguientes bases de datos con dos modalidades cada una de proyectos en marcha y proyectos completados: NRR Records submitted by NHS Research Programmes NRR Records submitted by Research Centres: Primary Records NRR Records submitted by Research Centres: Complementary Records NRR Partially Filled Records MRC Clinical Trials Directory NHS CRD Register of Reviews Abstracts of Cochrane Reviews TRIP Database (palabra clave: PET-CT) NCI (National Cancer Institute Database) con palabras clave: PET-CT, PET-TC y PET-TAC SUMSEARCH Database con palabra clave PET-CT (Focus: NOFOCUS, ages: all, subjects: Human). Incluye las siguientes bases de datos: Review/Editorials Practice Guidelines Systematic Reviews National Guideline Clearinghouse DARE (Cochrane abstracts) PubMed (possible systematic reviews) Original Research (PubMed (4 búsquedas)) Otra búsqueda posterior (16/12/03) nos dio 89 referencias en PubMed TOTAL 1 0 0 0 0 0 0 0 22 0 0 0 0 0 0 21 89 133 III.3. Identificación y selección de los estudios Uno de los investigadores (CAB) realizó un primer cribado de las referencias recuperadas en la búsqueda en función de si el título de las mismas se ajustaba a los criterios de in- clusión previamente establecidos. Se elimina- ron aquellas referencias cuyo título no co- rrespondía a los objetivos del estudio y que no cumplían los criterios de inclusión, ade- más de descartar las duplicadas. Así, de un total inicial de 600 referencias, tras la exclu- sión de 391 (exclusión primaria) quedaron 209 preseleccionadas (inclusión primaria). Ver gráfico 1. 29«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Gráfico 1 Selección de los estudios Diagrama de flujos del proceso de la selección de los estudios Citas potencialmente relevantes identificadas después de un cribado realizado de forma liberal de la búsqueda electrónica (n=209) Citas excluidas con razones (n=190) Estudios obtenidos para evaluación más detallada (n=19) Estudios excluidos (al evaluar el texto completo) con razones (n=7) Estudios relevantes incluidos en la Revisión (n=16) Estudios excluidos del MA (pero incluidos en la síntesis narrativa) con razones (n=10) Estudios incluidos en el meta-análisis (n=6) Posteriormente, se procedió a la lectura del abstract de estos 209 artículos y se selecciona- ron 19 artículos. La selección de estos artícu- los se realizó de forma independiente por dos investigadores (MRG y CAB), sin conocimiento de los artículos seleccionados por el otro. MRG seleccionó 16 artículos y CAB seleccionó 14. Índice kappa de 0,86 (EE: 0,025, con un IC al 95% de 0,807-0,906). Hubo 8 artículos selec- cionados en los que no hubo concordancia entre ambos investigadores. Hubo concordan- cia en 11 artículos. Las discrepancias (n=8) se resolvieron utili- zando los artículos completos en una reunión entre los dos investigadores (MRG y CAB), lle- gándose por mutuo acuerdo a incluir uno y excluir los restantes 7 (exclusión secundaria), por lo que el número total de artículos inclui- dos de forma secundaria fue de 12. Se obtuvieron a texto completo estos 12 ar- tículos, y posteriormente también otros 4 ar- tículos completos en los que en un principio hubo discrepancias, para su examen en pro- fundidad, y que finalmente fueron incluidos (inclusión terciaria) en una reunión de con- senso entre los dos investigadores (MRG y CAB). En esta primera selección de artículos se in- cluyó el de Yao SZ59, que no ha sido tenido en cuenta por la dificultad de traducción completa (lengua china) y por no habernos parecido de metodología adecuada. Los da- tos que muestra refieren una Se de la PET- TAC para detección de tumores hepáticos primarios (n=16) del 37,5% y una Se para de- tección de metástasis hepáticas (n=8) del 100%. Posteriormente, tras su lectura completa se incluyó otro artículo60 (n.º 17). Este artículo no se localizó en las primeras búsquedas, sino a partir de las listas de referencias de los ar- tículos considerados, y fue incluido por cum- plir los requisitos de inclusión y por su cali- dad (clasificado con un nivel de evidencia 2b y grado de recomendación B por ambos inves- tigadores [MRG y CAB], de forma ciega e inde- pendiente). Por lo tanto, fueron incluidos definitivamen- te 16 artículos. En las tablas 23 y 24 (Anexo I) se aprecian las características generales de los artículos in- cluidos definitivamente, así como el nivel de evidencia alcanzado y el grado de recomen- dación. De los artículos excluidos se dan las referencias, detalles y motivos de rechazo en la tabla 31 (Anexo IV). III.4. Evaluación metodológica de la calidad La calidad metodológica de los estudios fue evaluada independientemente y a ciegas por los mismos dos revisores (MRG y CAB) utili- zando la tabla o lista del Centro para la Medi- cina Basada en la Evidencia británico (CEBM, Oxford, mayo de 2001), obtenido en la red, el día 13 de junio de 2003, en la dirección http:// www.cebm.net/levels_of_evidence.asp (ver apar- tado III.6.1 y tabla 23 de Anexo I). Los niveles de evidencia y graduación de las recomenda- ciones se analizaron de forma independiente por los dos investigadores citados para cada artículo incluido definitivamente (total n=16) que tratara de la técnica PET-TAC (dispositivo híbrido) o bien de imágenes obtenidas me- diante fusión por software de ambas técni- cas61. Hay que hacer constar que el artículo de Yao SZ59 no se pudo obtener en aquel momento. En el resto de artículos (n=15) se alcanzó un índice kappa de coincidencia para los niveles de evidencia del 0,2, con EE de 0,179 (IC 95% de –0,151 a 0,551). Las discrepancias (n=6) se resolvieron por consenso en una reunión en la que participaron los dos investigadores ci- tados. III.5. Extracción de los datos de los estudios Un investigador y un colaborador (CAB y JPS) extrajeron de forma independiente los datos utilizando dos hojas estandarizadas (ver Anexo III) que fueron realizadas por los revi- sores en base a la experiencia de anteriores revisiones hechas y teniendo en cuenta las características específicas de los artículos in- cluidos. Además, se utilizó el modelo de hoja de extracción de datos del informe «Underta- king Systematic Reviews of Research on Ef- fectiveness. CRD’s Guidance for those Carr- ying Out or Commissioning Reviews», CRD Report n.º 4, 2.ª edición, realizado por Khalid S Khan y cols. del CRD (NHS Centre for Reviews and Dissemination, Universidad de York). http://www.york.ac.uk/inst/crd/report4.htm. Los datos extraídos incluían características de los pacientes y del tipo de estudio (p. ej., número de casos, clase de estudio, indicacio- nes contempladas), el tipo de tumor, la moda- lidad de la intervención, la técnica empleada y características de la misma (si la TAC fue o no con contraste, modalidad de la corrección de la atenuación, datos del SUV, etc.). Tam- bién, medidas de resultados, por lo menos la Se, la Sp, los valores predictivos (VPP y VPN) y la precisión diagnóstica (PD). Siempre que fue posible, se extrajeron los datos del cociente de probabilidad (CP) y de la Odds Ratio (OR) o cociente de desigualdad relativo o razón del producto cruzado. Finalmente, el tipo de tu- mor y localización y el porcentaje de pacien- tes en los que la PET-TAC cambió el trata- miento. Los resultados fueron, cuando fue po- sible, analizados por subgrupos de pacientes. Las diferencias en cuanto a la extracción de datos se resolvieron en un encuentro de con- senso. Además, se extrajeron adicionalmente los si- guientes datos utilizando la hoja de la CRD: a) información general con los rasgos identifi- 30 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 cadores de los estudios; b) información espe- cífica que incluía las características de la po- blación y de la situación sanitaria, la calidad metodológica de los artículos incluidos, las intervenciones (fabricante, cronograma etc.), la descripción de la prueba de referencia (ve- rificación parcial, verificación diferencial) y el cegamiento de los resultados; c) por último, se consideraron los resultados (complicacio- nes de la prueba, tasa de fallos del test, acep- tabilidad del paciente) y datos sobre las tasas de enrolamiento, exclusiones y datos analiza- bles con el tanto por ciento de los que com- pletaron el seguimiento. Se finalizó realizan- do una tabla de 2X2 de los resultados, siem- pre que hubo datos disponibles. III.6. Análisis Cuando el cálculo de las características del estudio PET-TAC fue posible, se incluyó el es- tudio en el análisis cuantitativo. A causa de que 10 de los 16 estudios no suministraban suficientes datos que permitieran la agrega- ción o pooling estadístico, no se estimó conve- niente agregarlos en el meta-análisis (MA), pero, sin embargo, todos los estudios fueron analizados cualitativamente. Los análisis cuantitativo y cualitativo fueron complemen- tarios. III.6.1. Análisis cualitativo El análisis cualitativo aumenta la fuerza de la evidencia. Fletcher y Sackett fueron los que primero generaron, hace veinte años, «niveles de evidencia» para dar rangos a la validez de la evidencia cuando trabajaban para la Cana- dian Task Force on the Periodic Health Exami- nation. Hemos utilizado el último marco ana- lítico62 desarrollado por Bob Phillips y cols., del Centro para la Medicina Basada en la Evi- dencia británico (CEBM, Oxford, mayo de 2001), obtenido en la red, el día 13 de junio de 2003, en http://www.cebm.net/levels_of_eviden- ce.asp. Este marco se muestra en la tabla 5. Para los estudios incluidos, sólo los niveles de evidencia 2b, 3b y 4 fueron aplicables. 31«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 32 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 5 Niveles de evidencia y grados de recomendación del NHS-CRD Grado de Nivel de recomendación evidencia Requisitos de las pruebas diagnósticas A 1a (estudios consistentes de nivel 1) 1b 1c B 2a (estudios consistentes de nivel 2 ó 3 o 2b extrapolaciones de estudios de nivel 1) 3a 3b C 4 (estudios de nivel 4 o extrapolaciones de estudios de nivel 2 ó 3) D 5 (evidencia de nivel 5 o estudios problemátcos inconsistentes o no concluyentes de cualquier nivel) * Entendemos por homogeneidad una RS que está libre de variaciones engorrosas (heterogeneidad) en las direcciones y grados de los resultados entre los estudios individuales. No todas las RS con heterogeneidad estadísticamente signi- ficativa tienen que ser engorrosas, y no toda heterogeneidad engorrosa tiene que ser estadísticamente significativa. Como se dice más adelante (notas), los estudios con heterogeneidad engorrosa deben ser marcados con un signo me- nos al final de su nivel designado. † CDR=Reglas de Decisión Clínica: Se trata de algoritmos o sistemas de puntuación que llevan a una estimación pronóstica o a una categoría diagnóstica. ‡ Los buenos estándares de referencia son inde- pendientes de la prueba, y aplicados con cegamiento o aplicados objetivamente a todos los pacientes. Los estándares de referencia pobres son aplicados al azar, pero aún de forma independiente de la prueba. La utilización de un están- dar de referencia no independiente (donde la prueba está incluida en la «referencia», o donde el realizar la prueba afecta a dicha «referencia») implica un nivel 4. § Un SpPin absoluto es un hallazgo diagnóstico cuya especificidad es tan alta que un resultado positivo da por hecho el diagnóstico. Un SnNout absoluto es un hallazgo diagnóstico cuya sensibilidad es tan alta que un resultado negativo excluye el diagnóstico. §§ Un estudio de validación prueba la calidad de un test diagnóstico específico, basándose en la evidencia previa. Un estudio preliminar reúne información y capta los datos (por ejemplo, utilizando un análisis de regresión) para encontrar qué factores son significantes. §§§ La vali- dación por una muestra dividida se consigue reuniendo toda la información en una sola parte, después esto se divide artificialmente en muestras de «derivación» y de «validación». Notas: Los usuarios pueden añadir un signo menos para denotar el nivel en el que el estudio analizado falla en sumi- nistrar una respuesta concluyente a causa de: 1) por un resultado único con un amplio IC (por ejemplo, un ARR en un ECC resulta no ser estadísticamente significativo pero cuyo IC no permite excluir un beneficio o perjuicio clínicamente importante), o 2) una Revisión Sistemática con heterogeneidad problemática pero estadísticamente significativa, o 3) tal evidencia no es concluyente y, por lo tanto, puede generar solamente recomendaciones de grado D. Revisiones Sistemáticas (RS) con homogeneidad* de estudios diag- nósticos de nivel 1; Reglas de Decisión Clínica† (CDR) con estudios de nivel 1b de diferentes Centros Clínicos. Estudio de Cohortes validado con buenos‡ estándares de referen- cia; o CDR probado dentro de un Centro Clínico. SpPins y SnNoutsb absolutos§. Revisiones Sistemáticas (RS) con homogeneidad* de estudios diag- nósticos de nivel ≥2. Estudio preliminar§§ de Cohortes con buenos‡ estándares de re- ferencia; CDR† tras derivación, o validado solamente sobre mues- tras divididas§§§ o bases de datos. Revisiones Sistemáticas (RS) con homogeneidad* de estudios diag- nósticos de nivel 3b y de mejor nivel. Estudio no-consecutivo; o sin habérsele aplicado consistentemente los estándares de referencia. Estudio de casos y controles, estándar de referencia pobre o no in- dependiente. Opinión de expertos sin evaluación crítica explícita, o basada en la fisiología, estudios de investigación de referencia o «primeros prin- cipios». III.6.2. Análisis cuantitativo (meta-análisis) En cada estudio incluido en la RS se calcula- ron la Se, Sp, VPP, VPN, los cocientes de proba- bilidades y la exactitud diagnóstica, utilizan- do una tabla de 2X2. Los estudios que no pre- sentaban datos con bastante detalle como para calcular la Se y la Sp fueron excluidos de la síntesis estadística. La Se y la Sp fueron agregadas al mismo tiempo. Se dieron los si- guientes pasos: 1) En primer lugar se calculó para cada es- tudio la OR=(Se/(1-Se))/((1-Sp)/Sp), que es una medida de la potencia discriminatoria de la prueba63. La OR calcula la ratio de las posibilidades de un resultado positivo de la prueba en los pa- cientes y las posibilidades de un resultado po- sitivo en los sanos. Una OR de 1 significa que la posibilidad de un resultado positivo en los grupos enfermos y sanos es la misma, y que la prueba no tiene poder ninguno discrimina- dor. Cuando la OR es mayor que 1, las posibili- dades de un resultado positivo en los enfer- mos son también mayores. La agregación de la OR se realizó tras transformación logarít- mica (lnOR)64,65. 2) A continuación se exploró la heterogenei- dad. Ésta puede ser motivada por variaciones en el umbral, por sesgos (falta de indepen- dencia en el test o en la prueba de referencia), por diferencia en las poblaciones estudiadas o por variaciones aleatorias. Se investigó el mo- tivo para este evento utilizando la correlación de Spearman y se midió la extensión de tal correlación entre la Se y la Sp. Si el factor de correlación era mayor de 0,6, las diferencias entre los estudios podrían ser explicadas con más probabilidad por la diferencia entre los puntos de corte de una curva ROC sumaria (SROC). Si la correlación era más pequeña, la heterogeneidad debería ser explorada por el análisis de subgrupos basado en una hipóte- sis a priori66. 3) Si la correlación era pobre, se miraba la heterogeneidad estadística de la Se y la Sp a lo largo de los estudios, que se comprobó me- diante una prueba chi-cuadrado de indepen- dencia (prueba Q) con k-1 grados de libertad (k=número de estudios). Si la Se y la Sp eran homogéneas, entonces se realizaba la agrega- ción directamente66. 4) Si había suficiente homogeneidad entre los estudios, se realizaba entonces una esti- mación puntual sumaria66,67. 5) Consideramos que si no había homoge- neidad suficiente no se podrían agregar cuan- titativamente los datos66. 6) En los tres casos anteriores (correlación positiva por la prueba de Spearman, homoge- neidad positiva por la prueba Q y falta de ho- mogeneidad por esta misma prueba) se debe realizar un análisis de subgrupos, y si hay ho- mogeneidad en cualquier subgrupo se dibu- jan los datos en una curva SROC68. 7) Si no hubiera homogeneidad en los sub- grupos no se podría realizar la agregación cuantitativa de los datos y solamente se ofre- cería su síntesis cualitativa. 8) Al tratarse de una prueba diagnóstica se utilizaron los intervalos de confianza de los lnOR aji (logaritmo neperiano del OR ajustado para cada estudio) para el cálculo del lnOR ajw (sumario del logaritmo neperiano del OR ajustado). 9) Utilizamos la meta-regresión para eva- luar la influencia de diferentes fuentes de va- riación sobre la exactitud diagnóstica. El año de publicación, el número de enfermos, la va- rianza del lnOR aji y el nivel de calidad meto- dológica se utilizaron como variables inde- pendientes en el análisis de meta-regresión univariado. Las estimaciones se presentaron con el intervalo de confianza al 95% (IC 95%)69. 10) Una línea de regresión se implementó como una curva SROC de los diferentes estu- dios incluidos con su Se (o tasa de verdaderos positivos) sobre el eje «y» y la 1-Sp (o tasa de falsos positivos) sobre el eje «x». Cada punto representa la tasa de verdaderos positivos/ falsos positivos para un estudio dado. Los puntos a lo largo de la diagonal indican estu- dios que muestran pruebas diagnósticas no valorables (la tasa de verdaderos positivos iguala a la de falsos positivos, y la prueba no fue capaz de discriminar entre enfermos y sa- nos). Sin embargo, los puntos en la esquina superior izquierda indican estudios que muestran una exactitud diagnóstica más va- lorable (una tasa de verdaderos positivos que se aproxima a 1,0 y una tasa de falsos positi- vos que se aproxima a 0,0). La regresión mul- tivariada no se realizó a causa del limitado número de estudios incluidos68,70-72. 11) El análisis de subgrupos se planificó para la estadificación ganglionar en el cáncer de pulmón de células no pequeñas (CPNM) y para la re-estadificación sistémica. No se pu- dieron realizar más análisis de subgrupos por no existir datos suficientes en los estudios in- dividuales que lo permitieran. 33«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Se utilizaron distintos programas para el aná- lisis, como el programa «epimeta» del CDC (Epidemiologic Program Office, versión 1.1) americano, el programa «Meta-disc» (versión beta (1.0.9)) de la Unidad de Bioestadística Clínica del Hospital Ramón y Cajal y, para la curva SROC, el programa «mt» del Dr. J. Lau, del New England Medical Center, entre otros. 34 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 IV.1. Análisis cualitativo IV.1.1. Identificación y selección de los estudios Como se ha indicado, tras cribar las bases de datos teniendo en cuenta los criterios de in- clusión y exclusión (que se establecieron al principio, al confeccionar el protocolo de la RS) se obtuvieron, después de haber elimina- do las referencias duplicadas en cada base de datos, 600 artículos. Posteriormente, tras eli- minar las referencias duplicadas entre las ba- ses de datos y aquellos artículos que no trata- ban estrictamente de la tecnología PET-TAC, quedaron 209 artículos. La selección de los ar- tículos para ser incluidos (inclusión secunda- ria) fue realizada con los resúmenes (n=209) de forma independiente, y sin conocimiento de los artículos seleccionados por el otro, por dos investigadores (MRG y CAB). De estos 209 artículos se marcaron 19 en base a su título y resumen teniendo de nuevo en cuenta los cri- terios de inclusión/exclusión. Entonces se ob- tuvieron los artículos completos que se consi- deró podrían cumplir con los criterios de in- clusión/exclusión, que fueron 16. Las discrepancias, como se ha indicado, se re- solvieron utilizando los artículos completos en una reunión entre los dos investigadores (MRG y CAB) que habían seleccionado las re- ferencias a incluir, llegándose a un mutuo acuerdo. Por lo tanto, fueron incluidos defini- tivamente 16 artículos: Cohade34, Ciernik32, Antoch31 (Antoch (Rad)), Yao59, Bristow39, Bar- Shalom30, Picchio73, Hany26, Israel74, Cha- rron75, Vansteenkiste76, Wahl77, Nishioka78, Lardinois29, Cohade49, Vanuytsel79. Posteriormente se incluyó un nuevo artículo (Antoch (JAMA)60) que sustituyó a uno de ellos59 que, por sus características de calidad y estar en lengua china, no se estimó oportuno traducir y fue excluido (ver apartado IV.I.3). En las tablas 23 y 24 (Anexo I) se aprecian las características generales de los artículos in- cluidos definitivamente y también el nivel de evidencia alcanzado, así como el grado de re- comendación. En la tabla 25 (Anexo I) se des- criben los resultados con detalle. De los ar- tículos excluidos se dan las referencias, deta- lles y motivos de rechazo en la tabla 31 (Ane- xo IV). IV.1.2. Resultados bibliométricos: número de artículos por año El gráfico 2 está basado en los resultados de la búsqueda 1 e indica cuántas publicaciones relacionadas con la PET-TAC se han ido incre- mentando en el periodo 1995-2003. El Registro de Ensayos Controlados de la Co- laboración Cochrane (búsqueda 4) sólo tenía una referencia a PET-TAC. Se escrutaron 411.854 artículos que, sumados a los 1.057 escrutados en las bases de datos de MEDLI- NE, EMBASE, SCISEARCH y CANCERLIT, nos da un total de 412.911. Como la búsqueda de SCISEARCH se limitó sólo al año 2003 hay que sumar 221 artículos de los otros años de la base SCISEARCH, más 197 artículos de la base de datos Biosis Prev AB obtenidos con el buscador DIMDI (Deutsche Institut für Medi- zinische Dokumentation und Information, http://www.dimdi.de), lo que nos da un total de 413.329 referencias escrutadas, a las que se pueden sumar 110.510 más de otras bases de datos y del National Research Register, lo que nos arroja un total final de al menos 523.839 referencias que se escrutraron en la búsqueda. De las 600 referencias analizadas, aproxima- damente 15 trataban explícitamente sobre la evaluación clínica del papel de la PET-TAC en una(s) condición(es) específica(s) oponiéndo- se a la evaluación de otra alternativa o inter- vención específica (ninguna era un ensayo clínico prospectivo controlado y aleatorio). Los restantes eran fundamentalmente traba- jos sobre la efectividad técnica de la interven- ción, estudios de un caso, revisiones o traba- jos de investigación. En el gráfico 3 la fuente de información ha sido SCISEARCH, obtenida a través del Science Cita- tion Index, que comprende unas 3.700 revistas. 35«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 IV. Resultados IV.1.3. Análisis cualitativo y clasificación de la calidad de los estudios seleccionados En los artículos seleccionados se analiza la utilidad de la PET-TAC en diferentes aspectos del manejo de los procesos oncológicos. En 3 de ellos (Ciernik32, Nishioka78 y Vanuytsel79) la prueba se emplea para planificar la RT, mien- tras que en los demás se estudia la capacidad diagnóstica de esta técnica en varios tumores. En 6 trabajos la estadificación del CPNM, en 2 (Bristow39 y Picchio73) pacientes con posible recurrencia de cáncer de ovario, en 1 (Cohade34) el carcinoma colorrectal, en otro (Nishioka78) el cáncer de cabeza y cuello, y en los restantes se incluyen pacientes con diver- sos tumores. Los estudios incluidos son prospectivos, sal- vo 4 retrospectivos; 10 basados en series de casos consecutivos, y no consecutivos los otros 6. En 11 estudios se realiza PET-TAC en tomógra- fo híbrido y se utiliza la TAC para realizar la corrección de la atenuación, salvo en el estu- dio de Vansteenkiste76, en el que se emplean las imágenes PET corregidas con el estudio de transmisión PET, para determinar el valor añadido de la TAC en la interpretación de la 36 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Gráfico 2 Estudio bibliométrico para PET-TAC Fuente: MEDLINE. Gráfico 3 Estudio bibliométrico para PET-TAC Fuente: SCISEARCH. PET-TAC frente a la PET sola y no el impacto de la corrección por TAC. En los otros 5 estu- dios, la PET y TAC se obtienen por separado y las imágenes se fusionan posteriormente por software. En estos casos, las imágenes PET se corrigen con el scan de transmisión realizado con una fuente externa de Ge-68. En 4 estudios se realizó la determinación del SUV en las imágenes PET; en los demás, la va- loración de la PET sólo fue cualitativa. Ninguno de los estudios seleccionados incluía un grupo control claramente identificado, di- ferente del grupo de pacientes oncológicos. Esto es habitual en los trabajos realizados con PET y con PET-TAC porque se trata de pruebas diagnósticas en las que se emplea 18F-FDG y no resulta ético administrar dosis radiactivas a sujetos que no requieren la exploración. Por ello, en estos estudios se emplea el denomi- nado grupo de control interno, constituido por aquellos pacientes en los que se descarta patología: los verdaderos negativos. En los trabajos de Nishioka78 y Ciernik32 sólo se incluyen enfermos pues el objetivo en am- bos es valorar la utilidad de la PET-TAC en la planificación de la RT. Igualmente, en el de Cohade49 sólo se seleccionan pacientes con patología confirmada pues se pretende com- parar la exactitud espacial de la PET y TAC. En los de Vanuytsel79, Picchio73, Israel74, Cha- rron75, Cohade34 y Bar-Shalom30 los resulta- dos sólo se indican para lesiones y no por pa- cientes, por lo que no es posible identificar el número de controles; en el trabajo de Wahl77, 4 pacientes no presentan tumor maligno y 16 no presentan afectación mediastínica (estos pacientes son los casos que se toman como controles internos). Las pruebas de referencia empleadas son la anatomía patológica (AP) de muestras toma- das en biopsias o cirugías y/o el seguimiento clínico, ambos aceptados como buenos test de referencia para la evaluación de pruebas diagnósticas. El estudio histológico permite confirmar o descartar el origen (neoplásico, inflamatorio, benigno, fibrótico, etc.) de las lesiones detectadas con PET-TAC y con las demás técnicas de imagen utilizadas (TAC, RM, etc.). El seguimiento clínico, incluyendo exploración física y/o pruebas diagnósticas de imagen, debe prolongarse durante un mí- nimo plazo de tiempo para aceptarlo como estándar diagnóstico. En estos estudios se dispone AP de todos los pacientes en 5 traba- jos (Bristow39, Vansteenkiste76, Vanuytsel79, Wahl77 y Picchio73); AP y seguimiento clínico y/o radiológico en 6; en los de Nishioka49,78, Cohade49 y Ciernik32,49 la PET se compara ex- clusivamente con la TAC o la RM; y en los es- tudios de Bar-Shalom30 y Charron75 hay du- das sobre cuál es el estándar de referencia que se utiliza. No se ha interpretado la PET-TAC a ciegas del resultado del test de referencia en tres estu- dios (Nishioka78, Cohade49 y Vanuytsel79) y la interpretación del estándar diagnóstico no se realiza a ciegas en 8 estudios. Esto puede de- terminar que los resultados queden afectados por esta falta de enmascaramiento80. Clasificación de la calidad Nueve trabajos tuvieron un nivel de evidencia 2b, lo que implica una comparación indepen- diente y ciega, todos los cuales habían pasado por la prueba diagnóstica y el estándar de re- ferencia. El estudio de Picchio73 tenía un nivel de evidencia 3b, que se corresponde con un grado de recomendación razonable B, al igual que los estudios de nivel 2b. Seis de los 16 es- tudios tuvieron un nivel de evidencia 4, indi- cando que la prueba de referencia no se había aplicado independientemente o que no se ha- bía hecho de forma ciega, o bien que no se utiliza un estándar de referencia adecuado, lo que se corresponde con un bajo grado de re- comendación (grado C). Los datos se mues- tran en la tabla 23 (Anexo I). IV.1.4. Detalles y motivo de exclusión de los estudios excluidos En la tabla 31 (Anexo IV) se pueden ver las ca- racterísticas de los estudios excluidos y el motivo de su exclusión. IV.1.5. Análisis cualitativo metodológico de los estudios incluidos para el meta-análisis A continuación se muestra una serie de apar- tados en forma de escala de valoración o check-list (tablas 6 y 7) utilizados en nuestra Revisión, tomada del Grupo de Trabajo Coch- rane sobre métodos en Revisiones Sistemáti- cas de pruebas de cribado y diagnósticas: Mé- todos Recomendados, http://som.flinders.edu. au./cochrane/. 37«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 38 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 6 Check-list para valorar la calidad de los estudios A. CRITERIOS PARA LA VALIDEZ DEL ESTUDIO: TODOS LOS ESTUDIOS a. ¿Fue la prueba comparada con un estándar de referencia válido? Categorizar los estudios por el tipo de estándar de referencia utilizado. b. ¿Fueron la prueba y el estándar de referencia medidos independientemente (con cegamiento) uno de otro? Existen las categorías siguientes: b.1. La prueba medida independientemente del estándar de referencia y el estándar de re- ferencia medido independientemente de la prueba (MÁS VÁLIDA). b.2. La prueba medida independientemente del estándar de referencia pero no viceversa. b.3. El estándar de referencia medido independientemente de la prueba pero no viceversa. b.4. La prueba y el estándar de referencia no medidos independientemente uno de otro (ME- NOS VÁLIDA). c. ¿Se hizo la selección de los pacientes que fueron evaluados por la prueba de referencia con independencia de los resultados de la prueba? (al objeto de evitar el sesgo de verificación) d. ¿Se midió la prueba independientemente de toda otra información clínica? e. ¿Se midió la prueba de referencia antes de que comenzara cualquier intervención con conoci- miento de los resultados de la prueba? (al objeto de evitar la paradoja de tratamiento) B. CRITERIOS ADICIONALES DE VALIDEZ PARA ESTUDIOS QUE COMPARAN PRUEBAS f. ¿Se compararon las pruebas dentro de un diseño válido? Las posibles categorías son: • Todas las pruebas se hicieron independientemente (es decir, ciego a los resultados de otras pruebas) en cada persona (SITUACIÓN MÁS VÁLIDA). • Las distintas pruebas se hicieron en individuos asignados al azar. • Todas las pruebas se realizaron en cada una de las personas pero no se evaluaron de forma in- dependiente. • Las distintas pruebas se realizaron en distintas personas, no asignadas al azar (SITUACIÓN MENOS VÁLIDA). C. CRITERIOS RELEVANTES RESPECTO A LA APLICABILIDAD DE LOS ESTUDIOS C.1. El problema clínico a. Espectro suficiente de la enfermedad (por ejemplo, distribución de la estadificación del cán- cer en aquellos que han sido categorizados como «enfermos» por la prueba de referencia). b. Espectro suficiente de los no enfermos (por ejemplo, case-mix en aquellos categorizados como «no-enfermos» por el estándar de referencia). c. Situación (atención primaria, cuidados terciarios, pacientes ambulatorios, pacientes ingre- sados, etc.). d. Duración de la enfermedad antes de la prueba de interés. e. Filtro previo de la prueba/del estándar de referencia, es decir, con qué información clínica (incluyendo pruebas previas) está siendo evaluada la prueba de interés. f. Co-morbilidad. g. Información demográfica: edad, sexo u otras variables que puedan actuar como aproxima- ciones (o proxys) para las anteriores. C.2. La prueba h. Categorizar cómo se realizó la prueba; por ejemplo, tipos de métodos bioquímicos. i. Especificar el umbral explícito utilizado. j. Porcentaje de excluidos a causa de que la prueba fuera irrealizable o el resultado fuera inde- terminado. k. Reproducibilidad de la prueba. D. MEDIDAS INDIRECTAS DE CALIDAD Y APLICABILIDAD a. Año del estudio (o publicación). b. Prevalencia de la enfermedad. c. Tamaño de la muestra. d. Diseño del estudio prospectivo o retrospectivo. e. Publicado como artículo o resumen. IV.1.6.1. Criterios de validez interna Los criterios de validez interna (apartados A y B de la tabla 6) se utilizaron para identificar las limitaciones metodológicas de los estu- dios en detalle. Todos los estudios incluidos en el MA presentaban una prueba de referen- cia válida, bien la AP o el seguimiento clínico. En los trabajos de Vansteenkiste76, Antoch (Rad)31 y Bristow39 a todos los pacientes se les realiza cirugía o mediastinoscopia tras la PET- TAC, pero en los tres restantes existe cierto sesgo de verificación pues no se realizó ciru- gía ni toma de biopsia si la PET-TAC era nega- tiva para malignidad o si demostraba un pro- ceso no susceptible de tratamiento quirúrgico (por ejemplo, diseminación metastásica múl- tiple). En estos casos, y por motivos éticos, se recurre al seguimiento como test de referen- cia. En todos los casos en que el estándar de referencia fue la AP procedente de muestra quirúrgica, ésta y la PET-TAC se analizaron de forma ciega e independiente. Se han incluido en el MA estudios prospecti- vos de series de casos consecutivos, salvo en los estudios de Vansteenkiste76 y Antoch (Rad)31, en los que la selección no fue conse- cutiva. IV.1.6.2. Criterios de validez externa Los criterios de validez externa (apartados C y D de la tabla 6) se utilizaron solamente para propósitos descriptivos. Estos criterios son re- levantes para la aplicabilidad (generalización) de los resultados. a) Respecto al problema clínico (apartado C1): Es aconsejable que haya un número si- milar de pacientes con y sin la patología de interés, aunque esto no se da en tres estudios: en los de Hany26 y Bristow39 hay un espectro insuficiente de controles; en el de Antoch (Rad)31, de pacientes (ítems C.1.a y C.1.b). Todos ellos se han desarrollado en hospitales terciarios (ítem C.1.c). En ninguno de los ar- tículos se especifica si los pacientes están o no ingresados en el momento del estudio. En todos se analiza la utilidad diagnóstica de la PET-TAC para la estadificación inicial de tu- mores, menos en el de Bristow39. En éste y en los de Hany26 y Antoch (JAMA)60 se incluyen pacientes para re-estadificación tumoral. Sólo se especifica claramente el tiempo transcurri- do desde la enfermedad inicial y la recurren- cia en el de Bristow39 (al menos 6 meses) (ítem C.1.d). La PET no fue evaluada independientemente de la información clínica disponible, inclu- yendo los resultados de otras pruebas de ima- gen previas (ítem C.1.e). En ninguno se indi- can posibles patologías u otros factores que puedan interferir en el resultado de la prueba (ítem C.1.f). b) Respecto a la prueba que se analiza o prueba index (apartado C2): Estos criterios atañen a la aplicación de la exploración PET- TAC. En todos los estudios, la prueba index (PET-TAC) fue descrita con suficiente detalle (ítem C.2.h.) como para reproducirla, defi- niendo (salvo en el estudio de Lardinois29) lo que es un resultado positivo con las prueba PET-TAC, TAC y RM (ítem C.2.i). Se especifica con detalle los pacientes que fueron exclui- dos (ítem C.2.j) en todos los trabajos. c) Medidas indirectas de calidad y aplica- bilidad (apartado D): En todos los estudios in- cluidos en el MA, el tamaño muestral (ítem D.1.c) y el diseño (ítem D.1.d) son adecuados. Sólo se han seleccionado trabajos publicados como artículos originales en revistas con revi- sores por pares. Uno en 1998, otro en el 2002 y el resto en el 2003. 39«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 40 «PET-TA C : Indicaciones,revisión sistem ática y m eta-análisis» - A ET S - Junio / 2004 Tabla 7 Criterios de la Colaboración Cochrane aplicados a los estudios incluidos en el MA Estudios incluidos en el meta-análisis Check-list Cochrane Vansteenkiste76 Hany26 Antoch (Rad)31 Antoch (JAMA)60 Bristow39 Lardinois29 A. CRITERIOS PARA LA VALIDEZ DEL ESTUDIO: TODOS LOS ESTUDIOS a. ¿Fue la prueba comparada con un Sí Sí Sí Sí Sí Sí estándar de referencia válido? (a todos los (AP y/o (AP de (AP y (en todas, (confirmación de Categorizar los estudios por el tipo pacientes seguimiento) mediastinoscopia seguimiento; confirmación afectación de estándar de referencia utilizado se les realiza y/o cirugía) estadif. T con AP histológica de torácica con AP mediastinoscopia: en 46, N en 43 muestra de en 40 pacientes) prueba de y M en 14) cirugía) referencia = histología) b. ¿Fueron la prueba y el estándar de Sí (b1) Sí (b2) Sí (b2) Sí (b2) Sí (b1) Sí (b2) referencia medidos independientemente (con cegamiento) uno de otro? c. ¿Se hizo la selección de los pacientes que Sí Sí, salvo en 5* Sí No* Sí No* fueron evaluados por la prueba de referencia con independencia de los resultados de la prueba? (al objeto de evitar el sesgo de verificación) d. ¿Se midió la prueba independientemente Sí Sí Sí Sí Sí Sí de toda otra información clínica? e. ¿Se midió la prueba de referencia antes Sí Sí Sí Sí Sí Sí de que comenzara cualquier intervención con conocimiento de los resultados de la prueba? (al objeto de evitar la paradoja de tratamiento) B. CRITERIOS ADICIONALES DE VALIDEZ PARA ESTUDIOS QUE COMPARAN PRUEBAS ¿Se compararon las pruebas dentro Sí Sí Sí Sí Sí Sí de un diseño válido? (prospectivo, casos (prospectivo, casos (prospectivo, casos (prospectivo, casos (prospectivo, casos (prospectivo, casos no consecutivos) consecutivos) no consecutivos) consecutivos) consecutivos) consecutivos) 41 «PET-TA C : Indicaciones,revisión sistem ática y m eta-análisis» - A ET S - Junio / 2004 Tabla 7 (continuación) Estudios incluidos en el meta-análisis Check-list Cochrane Vansteenkiste76 Hany26 Antoch (Rad)31 Antoch (JAMA)60 Bristow39 Lardinois29 C. CRITERIOS RELEVANTES RESPECTO A LA APLICABILIDAD DE LOS ESTUDIOS C.1. El problema clínico a. Espectro suficiente de la enfermedad Sí Sí No Sí Sí Sí (por ejemplo, distribución de la estadificación (37 enfermos (50 enfermos (9 enfermos (40 enfermos (18 enfermos (25 enfermos del cáncer en aquellos que han sido de 56) de 53) de 27) de 98) de 22) de 37) categorizados como «enfermos» por la prueba de referencia) b. Espectro suficiente de los no enfermos Sí No Sí Sí No Sí (por ejemplo, case-mix en aquellos (19 no enfermos (3 no enfermos (18 no enfermos (58 no enfermos (4 enfermos (12 no enfermos categorizados como «no-enfermos» por el de 56) de 53) de 27) de 98) de 22) de 37) estándar de referencia) c. Situación (atención primaria, cuidados Hospital terciario. Hospital terciario. Hospital terciario. Hospital terciario. Hospital terciario. Hospital terciario. terciarios, pacientes ambulatorios, pacientes Bélgica Suiza Alemania Alemania EE.UU. Suiza ingresados, etc.) d. Duración de la enfermedad antes de la Prueba para No se especifica, Prueba para Prueba para Han transcurrido Prueba para prueba de interés. estadificación en los 23 casos de estadificación estadificación al menos 6 meses estadificación inicial re-estadificación inicial en 19 y inicial en 82 desde intervención inicial valoración tras QT pacientes. quirúrgica del neoadyuvante No se especifica, tumor ovárico en 8 pacientes en los 16 casos de primario re-estadificación e. Filtro previo de la prueba/del estándar Todos los Sospecha clínica Tumor primario Confirmación Incremento del Sospecha o de referencia, es decir, con qué información pacientes tienen o histológica de pulmón o histológica CA 125 y TAC confirmación de clínica (incluyendo pruebas previas) está adenopatías de tumor o de precirugía tras de tumor negativo o no cáncer de pulmón. siendo evaluada la prueba de interés mediastínicas en recurrencia QT neoadyuvante primario en todos concluyente para Examen físico, TAC o sospecha y/o sospecha recurrencia broncoscopia, clínica de recurrencia analítica, TAC de afectación con contraste de ganglionar tórax y abdomen locorregional 42 «PET-TA C : Indicaciones,revisión sistem ática y m eta-análisis» - A ET S - Junio / 2004 Tabla 7 (continuación) Estudios incluidos en el meta-análisis Check-list Cochrane Vansteenkiste76 Hany26 Antoch (Rad)31 Antoch (JAMA)60 Bristow39 Lardinois29 f. Co-morbilidad No se especifica. No se especifica No se especifica No se especifica No se especifica No se especifica No se incluyen pacientes con ciertas co-morbilidades g. Información demográfica: edad, sexo 55 pacientes 53 pacientes 27 pacientes 115 pacientes 28 pacientes 50 pacientes u otras variables que puedan actuar como reclutados (35 H, 18 M) (23 H, edad reclutados reclutadas reclutados aproximaciones (o proxys) para las anteriores entre nov. 96 reclutados entre media 57; entre dic. 01 entre jul. 01 entre jul. 01 y nov. 97. marzo y mayo 01. y 4 M, edad y oct. 02. y ago. 02. y feb. 02. Edad media 62 Edad media 61 media 48). 98 incluidos Edad media 55 49 incluidos (33-75 años). (39-84 años). No se especifican (63 H y 35 M). (40-77 años) (28 H, 21 M). No se especifican No se especifican otras variables Edad media 58 Edad media 62 sexo ni otras otras variables (27-94 años) (46-81 años) variables C.2. La prueba h. Describir cómo se realizó la prueba; PET: CTI Siemens PET-TAC PET-TAC PET-TAC PET-TAC PET-TAC p. ej.: tipos de métodos bioquímicos 931/08/12, (Discovery LS). (Biograph System). (Biograph System). (Discovery LS). (Discovery LS). con corrección Cuatro TAC PET con PET con TAC con contraste PET con por decay y de la a cada paciente, corrección corrección oral salvo en corrección atenuación. de 10, 40, 80 por dispersión y por dispersión y 5 casos por atenuación TAC helicoidal y 120 mA (dosis de la atenuación de la atenuación con TAC. de alta resolución total efectiva con TAC. TAC con con TAC.TAC con TAC sin contraste GE con contraste. de 10,4 mS) contrastes contraste Fusión por oral e iv iodado iv. software RM de cuerpo entero (1,5-T Sonata System) con contraste iv 43 «PET-TA C : Indicaciones,revisión sistem ática y m eta-análisis» - A ET S - Junio / 2004 Tabla 7 (continuación) Estudios incluidos en el meta-análisis Check-list Cochrane Vansteenkiste76 Hany26 Antoch (Rad)31 Antoch (JAMA)60 Bristow39 Lardinois29 i. Especificar el umbral explícito utilizado PET: escala visual «Lesión»: cualquier Malignidad si PET: malignidad PET patológico No se especifica de 1 a 5 según foco de FDG aumento de si aumento de si lesiones con el grado de que supere captación de FDG captación de FDG actividad superior captación claramente la por encima de por encima a la normal de la FDG. captación hepática la del tejido de la del tejido o fisiológica. TAC: adenopatía fisiológica. circundante o si circundante o si CA 125 patológico metastásica si Escala visual SUV >2,5 SUV >2,5. >35 U/ml diámetro ≥1,5 cm de 1 a 5 según RM: maligno el grado de si determinado captación tamaño o si de la FDG necrosis central ganglionar j. Porcentaje de excluidos a causa de que No se excluye No se excluye No se excluye 8 por alergia Se excluyen Se excluye la prueba fuera irrealizable o el resultado ningún paciente ningún paciente ningún paciente a contrastes, 9 por 6 pacientes 1 paciente por fuera indeterminado contraindicaciones que rechazaron linfoma asociado a la RM, 17 por cirugía (4 por no cumplir los PET-TAC negativa, criterios de 1 por PET-TAC inclusión positiva y 1 por deterioro físico) k. Reproducibilidad de la prueba Sí Sí Sí Sí Sí Sí (se detalla (se detalla (se detalla (se detalla (se detalla (se detalla la metodología) la metodología) la metodología) la metodología) la metodología) la metodología, salvo criterio de interpretación de la prueba) 44 «PET-TA C : Indicaciones,revisión sistem ática y m eta-análisis» - A ET S - Junio / 2004 Tabla 7 (continuación) Estudios incluidos en el meta-análisis Check-list Cochrane Vansteenkiste76 Hany26 Antoch (Rad)31 Antoch (JAMA)60 Bristow39 Lardinois29 D. MEDIDAS INDIRECTAS DE CALIDAD Y APLICABILIDAD Año del estudio (o publicación) 1998 2002 2003 2003 2003 2003 Prevalencia de la enfermedad 66,1% 55% 33,3% 40% 81,8% 67,6% Tamaño de la muestra 56 53 27 98 22 49 Diseño del estudio prospectivo o Prospectivo Prospectivo Prospectivo Prospectivo Prospectivo Prospectivo retrospectivo Publicado como artículo o resumen Como artículo Como artículo Como artículo Como artículo Como artículo Como artículo Tabla de cumplimiento de los estudios incluidos respecto a los criterios de la lista para evaluar la validez de los estudios diagnósticos recomendada por el Grupo de Trabajo Cochrane de Métodos para las Revisiones Sistemáticas de pruebas diagnósticas y de cribado de pacientes. * Por motivos éticos, no se puede aplicar el test de referencia (estudio histopatológico a partir de muestras de biopsia o de cirugía) a los pacientes en los que las pruebas diagnósticas, in- cluyendo la de estudio, no permitan detectar ninguna lesión. Tampoco sería ético obtener muestras de varias lesiones en pacientes con varias o múltiples lesiones cuando ya se haya ana- lizado anatomopatológicamente una de ellas y se haya confirmado malignidad. IV.2. Síntesis de los estudios (análisis cuantitativo) Se han seleccionado 6 estudios para realizar el MA. Por subgrupos se meta-analizó la capa- cidad diagnóstica de la PET-TAC en la estadifi- cación ganglionar del CPNM antes de comen- zar el tratamiento o tras QT neoadyuvante (estadificación inicial ganglionar), a partir de 3 artículos (Vansteenkiste76, Antoch (Rad)31 y Lardinois29). Por otro lado, se realizó un MA de 5 artículos sobre la eficacia diagnóstica de esta técnica en la estadificación tumoral local (o regio- nal) y/o a distancia. Este MA incluyó dos es- tudios utilizados en el MA anterior que, como se dijo, valoran la PET en estadifica- ción ganglionar del CPNM, y otro artículo (Bristow39) en el que se aplica la PET-TAC para detectar recurrencia local y/o metastá- sica de cáncer de ovario previamente trata- do, y otros dos (Hany26 y Antoch (JAMA)60) en los que se presentan los resultados de la PET-TAC tanto en estadificación inicial como en re-estadificación tumoral. En ambos casos se toma como unidad de es- tudio el paciente y no las lesiones. Para cada estudio se calculan los parámetros diagnósticos de la PET-TAC (Se, Sp, PD, CP y OR, con sus correspondientes IC, así como el IC para el OR ajustado (OR aj)). Ver tabla 8. En los MA de estudios diagnósticos es convenien- te incluir este tipo de OR para evitar el sesgo que puede introducir la existencia de subgru- pos en los trabajos. Por ello, en los estudios observacionales los estimadores de efecto de- ben ajustarse para evitar posibles sesgos de confusión por desigualdades en la prevalen- cia de variables pronósticas entre los grupos comparados64,81. Los 6 estudios (37,5% del to- tal de estudios incluidos en esta revisión) su- ministraron suficientes datos para calcular las características de la prueba que se investi- ga y se agregaron estadísticamente. 45«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 46 «PET-TA C : Indicaciones,revisión sistem ática y m eta-análisis» - A ET S - Junio / 2004 Tabla 8 Características de los estudios incluidos en la síntesis cuantitativa Estudio Año Pctes Contr Se (IC 95%) Sp (IC 95%) OR (IC 95%) IC 95% del OR aj Vansteenkiste76 1998 37 19 0,81 (0,66-0,91) 0,79 (0,54-0,94) 16,07 (4,06-63,63) (4,1-63,43) Hany26 2002 50 3 0,96 (0,86-0,99) 0,33 (0,01-0,91) 12 (0,74-194,64) (0,74-194,64) Antoch (JAMA)60 2003 40 58 0,93 (0,80-0,98) 0,95 (0,86-0,99) 226,11 (43,26-1181,73) (43,26-1181,73) Bristow39 2003 18 4 0,83 (0,59 -0,96) 0,75 (0,19-0,99) 15 (1,14-198,05) (1,13-198,34) Antoch (Rad)31 2003 9 18 0,89 (0,52-0,99) 0,94 (0,73-0,99) 136 (7,51-2462,91) (7,46-2465,13) Lardinois29 2003 25 12 0,88 (0,69-0,98) 0,75 (0,43-0,95) 22 (3,72-130,24) (3,78-130,3) Se=sensibilidad; Sp=especificidad; OR=Odds Ratio o cociente de desigualdad relativa o producto cruzado; OR aj=OR ajustado; IC=intervalo de confianza. IV.2.1. Control de sesgos de publicación Se realizaron varios gráficos de embudo (fun- nel plots) para controlar el sesgo de publica- ción (ver gráfico 4). En estos gráficos se com- para la precisión de los i-estudios (eje de or- denadas) con el ln OR, y el error estándar (EE) igualmente con el ln OR. Correspondiente al subgrupo de re-estadifica- ción tumoral, en el gráfico de precisión contra ln OR se observa un estudio fuera del embudo (en el límite superior izquierdo del gráfico), lo que indica alta precisión y alto valor del ln OR. Por otro lado, en el gráfico del EE contra el ln OR aparece igualmente el mismo estudio fuera del embudo al estar en el límite inferior izquierdo del gráfico (EE muy bajo y valor alto del ln OR). En el subgrupo de estadificación ganglionar pulmonar, los 3 estudios se encuentran bas- tante bien delimitados por el embudo indi- cando poca dispersión. En las tablas 9 y 10 se dan los datos que se utilizaron para realizar estos gráficos de em- budo, separados para los estudios de re-esta- dificación tumoral (n=5) y para los de estadi- ficación ganglionar en CPNM (n=3). 47«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Gráfico 4 Gráficos de embudo Re-estadificación tumoral Estadificación ganglionar en CPNM 48 «PET-TA C : Indicaciones,revisión sistem ática y m eta-análisis» - A ET S - Junio / 2004 Tabla 9 Datos para gráficos de embudo. Re-estadificación tumoral Pesoi=1/ zi*=lnORi/ EEi= Precisióni Estudio Año N ORi ln ORi log ORi varLnOR (1/pesoi)1/2 lnORi/zi =1/EEi Vansteenkiste 1998 56 16,07 2,78 1,21 2,03 3,96 0,70 1,42 Hany 2002 53 12,00 2,48 1,08 0,49 1,75 1,42 0,70 Antoch (JAMA) 2003 98 226,11 5,42 2,35 1,40 6,43 0,84 1,19 Bristow 2003 22 15,00 2,71 1,18 1,58 2,06 1,32 0,76 Lardinois 2003 37 22,00 3,09 1,34 1,21 3,40 0,91 1,10 Tabla 10 Datos para gráficos de embudo. Estadificación ganglionar en CPNM zi*=lnORi/ EEi= Precisióni= Estudio Año N Pctes Contr ORi ln ORi log ORi Pesoi (1/pesoi)1/2 lnORi/zi 1/EEi Vansteenkiste 1998 56 37 19 16,07 2,78 1,21 2,03 3,96 0,70 1,42 Antoch (Rad) 2003 27 9 18 136,00 4,91 2,13 0,46 3,32 1,48 0,68 Lardinois 2003 37 25 12 22,00 3,09 1,34 1,21 3,40 0,91 1,10 * Las p que corresponden a las z halladas son las siguientes: z=3,96, p=0,99996251; z=3,32, p=0,99954986; z=3,40, p=0,99966302; z=1,75, p=0,95994089; z=6,43, p=1; z=2,06, p=0,9803008. El índice de tolerancia de Rosenthal nos dio los siguientes datos (para el método del análi- sis por el inverso de la varianza, modelo de efectos fijos para el OR): para el caso de re-es- tadificación tumoral, 109, y para el caso de estadificación ganglionar en CPNM, 39. IV.2.2. Análisis de los estudios IV.2.2.1. Factor de correlación de Spearman El coeficiente de correlación de Spearman en- tre el Logit (TPR o tasa de VP) vs Logit (FPR o tasa de FP) fue de 0,058 (p=0,913) para los 6 estudios, indicando que la diferencia entre es- tos estudios no puede ser explicada por dife- rentes umbrales o puntos de corte en una curva ROC sumaria (SROC). La Se con la prue- ba Q fue homogénea, pero la Sp no lo fue. El estudio de Hany26 tenía una Sp de 0,33 (IC 95%, 0,008-0,906) con un IC muy amplio, com- parado con los intervalos de las especificida- des de los restantes 5 estudios, debido posi- blemente a los pocos controles (n=3, de los cuales 2 son falsos positivos) en comparación con los pacientes (n=50). Después de haber excluido este estudio, la Sp se volvió homógenea (Q=7,16; 4 grados de li- bertad; p=0,128), lo que permitía una estima- ción puntual sumaria. Para los 5 estudios res- tantes el coeficiente de correlación de Spear- man fue de –0,667, p=0,219, indicando que los resultados de estos estudios aún se podrían explicar por diferentes puntos de corte y, por lo tanto, se describieron por una curva SROC. Como la correlación era pobre se miró la he- terogeneidad estadística de la Se y la Sp a lo largo de los estudios. IV.2.2.2. Análisis de la heterogeneidad de los estudios mediante la prueba Q Las pruebas de heterogeneidad no fueron sig- nificativas para la Se (Q=6,30; 5 grados de li- bertad, P=0,278), pero sí para la Sp (Q=12,22; 5 grados de libertad, P=0,032). La heterogenei- dad de la Sp era debida a la baja Sp (33%) que se daba en el estudio de Hany y cols. Sin embargo, el OR agregado dio una hetero- geneidad no significativa (8,26 para 5 grados de libertad, P=0,143), por lo que procedió a agregar la Se, la Sp y la OR directamente. IV.2.2.3 Datos agregados de los 6 estudios Se agregada 0,89 (IC al 95%, 0,839-0,935), Sp agregada 0,88 (IC al 95%, 0,803-0,931), OR agregado 36 (IC al 95%, 12,4-105). Ver gráfi- co 5. Esto indica que la PET-TAC es una prueba útil para la detección de tumores malignos tanto en la estadificación como en la re-estadifica- ción. Debido a que no se informaron con sufi- ciente amplitud la Se y la Sp de otras pruebas comparativas investigadas en esos estudios incluidos, las prestaciones de la PET-TAC y de otros medios diagnósticos convencionales no pudieron ser comparadas. 49«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 El número total de participantes en los traba- jos seleccionados ha sido de 894, mientras que el número total de los incluidos en el MA ha sido de 293 (un 33% del total). IV.2.2.4. Datos agregados de todos los estudios excepto el de Hany y cols. Como se ha indicado, el estudio de Hany26 in- troducía una heterogeneidad en la Sp debido a la escasa tasa de controles respecto al nú- mero de pacientes. Una vez quitado este estu- dio, los cinco estudios restantes dieron los si- guientes datos agregados: Se agregada 0,87 (IC al 95%, 0,80-0,92), Sp agregada 0,89 (IC al 95%, 0,82-0,94), OR agre- gado 41,45 (IC al 95%, 12,61-136,27). Ver gráfi- co 6. Indicando de nuevo que la PET-TAC es una prueba útil para la detección de tumores ma- lignos tanto en la estadificación como en la re-estadificación. 50 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Gráfico 5 Se, Sp y OR de todos los estudios incluidos en el MA Los datos del CP positivo y negativo para los 6 estudios incluidos en el MA y para los 5 estu- dios (excluyendo el de Hany) se pueden ob- servar en la tabla 26 del Anexo I. IV.2.2.5. Análisis de subgrupos Debido a la no homogeneidad de la Sp se pro- cedió a analizar por separado los 3 estudios que trataban de estadificación ganglionar en el CPNM y los 5 estudios que trataban de la re-estadificación tumoral (ver tabla 11). Se calcularon la Se, Sp, los cocientes de probabi- lidades y la OR de cada estudio, así como la OR ajustada para cada estudio primario. Para los 5 estudios que se ocupaban de la re- estadificación tumoral, el coeficiente de co- rrelación de Spearman fue de 0,359 (P=0,553). Para los 3 estudios que se ocupaban de la es- tadificación ganglionar en el CPNM, el coefi- ciente de correlación fue de 0,500 (P=0,667). El análisis de la heterogeneidad (prueba Q) dio los siguientes resultados: para los 5 estu- dios que se ocupaban de la re-estadificación tumoral, el análisis de la heterogeneidad de la Se dio 6,29 para 4 grados de libertad con un P de 0,178, y el de la Sp, 11,16 con P=0,025, que es significativo, por lo cual volvemos a tener heterogeneidad en la Sp debido al estudio de Hany26. Este estudio tenía tan baja la Sp por 51«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Gráfico 6 Se, Sp y OR de los estudios incluidos en el MA excepto el de Hany los pocos individuos que había en los contro- les (n=3, de los cuales 2 son falsos positivos) en comparación con los pacientes (n=50). Sin embargo, para el OR agregado la heteroge- neidad fue 7,38 para 4 grados de libertad con P=0,117 que no es significativa; por ello, al igual que en el caso anterior, se agregaron los estudios con los siguientes datos: Se agregada de 0,89 (IC al 95% de 0,84-0,94), Sp agregada de 0,87 (0,78-0,93) y OR agregado de 30,71 (9,57-98,57). Para los 3 estudios que se ocupaban de la es- tadificación ganglionar en el CPNM, el análi- sis de la heterogeneidad (prueba Q) dio los si- guientes resultados: para la Se se obtuvo Q=0,71 con P=0,702, y para la Sp, 2,84 con P=0,242, siempre con dos grados de libertad, indicando la homogeneidad de los estudios que permitía realizar una estimación puntual sumaria. Se agregada de 0,85 (IC al 95% de 0,74-0,92), Sp agregada de 0,84 (0,70-0,93) y DOR agregado de 23,20 (8,38-64,26). El análisis de subgrupos indicó que la preci- sión diagnóstica de la PET-TAC para la re-es- tadificación tumoral sistémica (OR=30,71; IC al 95%, 9,57-98,57) era mejor que para la esta- dificación ganglionar en CPNM (OR=23,20; IC al 95%, 8,38-64,26), pero la diferencia no fue estadísticamente significativa. Los datos del CP positivo y negativo de los 2 subgrupos se pueden ver en la tabla 26 del Anexo I. Para la estadificación sistémica en general y para enfermos con enfermedad avanzada en particular, al igual que para los estadios me- nos avanzados, el análisis de subgrupos no se pudo efectuar debido a la falta de datos sepa- rados para estos subgrupos. Ver gráficos 9 y 10, Anexo I. 52 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 53 «PET-TA C : Indicaciones,revisión sistem ática y m eta-análisis» - A ET S - Junio / 2004 Tabla 11 Características de los estudios incluidos en los subgrupos Estudio Año Pctes Contr Se (IC 95%) Sp (IC 95%) OR (IC 95%) IC del OR aj Vansteenkiste 1998 37 19 0,81 (0,66-0,91) 0,79 (0,54-0,94) 16,07 (4,06-63,63) (4,1-63,43) Hany 2002 50 3 0,96 (0,86-0,99) 0,33 (0,01-0,91) 12 (0,74-194,64) (0,74-194,64) Antoch (JAMA) 2003 40 58 0,93 (0,80-0,98) 0,95 (0,86-0,99) 226,11 (43,26-1181,73) (43,26-1181,73) Bristow 2003 18 4 0,83 (0,59-0,96) 0,75 (0,19-0,99) 15 (1,14-198,05) (1,13-198,34) Lardinois 2003 25 12 0,88 (0,69-0,98) 0,75 (0,43-0,95) 22 (3,72-130,24) (3,78-130,3) Estudio Año Pctes Contr Se (IC 95%) Sp (IC 95%) OR (IC 95%) IC del OR aj Vansteenkiste 1998 37 19 0,81 (0,66-0,91) 0,79 (0,54-0,94) 16,07 (4,06-63,63) (4,1-63,43) Antoch (Rad) 2003 9 18 0,89 (0,52-0,99) 0,94 (0,73-0,99) 136 (7,51-2462,91) (7,46-2465,13) Lardinois 2003 25 12 0,88 (0,69-0,98) 0,75 (0,43-0,95) 22 (3,72-130,24) (3,78-130,3) Se=sensibilidad; Sp=especificidad; OR=Odds Ratio; OR aj=OR ajustado; IC=intervalo de confianza. IV.2.2.6. Estimación puntual sumaria Se realizó una estimación puntual sumaria que arrojó los siguientes datos: Para los 5 estudios (todos menos el de Hany26; tabla 12) la Se fue de 0,89 (0,84-0,94) y la Sp de 0,86 (0,77-0,92), y para la estadificación gan- glionar en el CPNM (tabla 13) la Se fue de 0,85 (0,74-0,92) y la Sp de 0,84 (0,70-0,93). 54 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 12 Todos los estudios menos el de Hany y cols. Tasas agregadas de verdaderos positivos Características de los estudios incluidos y negativos de los 5 estudios Estudio Año N Pctes Contr TVP: ^p TVP: Var^p TVP: IC 95% Vansteenkiste 1998 56 37 19 0,87 0,00089 0,79-0,92 Antoch (JAMA) 2003 98 40 58 TVN: ^p TVN: Var^p TVN: IC 95% Bristow 2003 22 18 4 0,89 0,00087 0,82-0,94 Lardinois 2003 37 25 12 TVP=VP/(VP+FN); TVN=VN/(FP+VN); Var^p=^p(1-^p)/Σni. Antoch (Rad) 2003 27 9 18 IC al 95%: p ∈ 1/(ni+tα2) {(x±0,5)+ tα2/2±tα(tα2/4+(x±0,5)(1- (x±0,5)/ni))1/2}. TVP=Tasa de Verdaderos Positivos; TVN=Tasa de Verdaderos Negativos. Tabla 13 Estadificación ganglionar en CPNM Tasas agregadas de verdaderos positivos Características de los estudios incluidos y negativos de los 3 estudios Estudios Año N Pctes Contr TVP: ^p TVP: Var^p TVP: IC 95% Vansteenkiste 1998 56 37 19 0,85 0,0018 0,74-0,92 Antoch (Rad) 2003 27 9 18 TVN: ^p TVN: Var^p TVN: IC 95% Lardinois 2003 37 25 12 0,84 0,003 0,70-0,92 TVP=Tasa de Verdaderos Positivos; TVN=Tasa de Verdaderos Negativos. TVP=VP/(VP+FN); TVN=VN/(FP+VN); Var^p=^p(1-^p)/Σni. IC al 95%: p ∈ 1/(ni+tα2) {(x±0,5)+tα2/2±tα(tα2/4+(x±0,5)(1- (x±0,5)/ni))1/2}. IV.2.2.7. Meta-regresión El análisis de meta-regresión (tablas 14-16) para los 5 estudios de re-estadificación tumo- ral reveló asociación significativa con las co- variables 1 y 2 (año de publicación y número de enfermos) (P de 0,0081 y 0,0069, respecti- vamente). También hubo cierta asociación entre las covariables 3 y 4 (varianza del lnOR aji y calidad metodológica de los estudios) con P de 0,0568 y 0,0552, respectivamente. El resto de combinaciones de todas las demás covariables no reveló asociación significativa. En las tablas 15 y 16 se presentan los datos para calcular los parámetros empleados en la meta-regresión. 55«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 14 Parámetros empleados en la meta-regresión Var Autores VP FP FN VN Año Pctes LnORaj Calidad Vansteenkiste 30 4 7 15 0 37 0,49 0 Hany 48 2 2 1 1 50 2,02 0 Antoch (JAMA) 37 3 3 55 2 40 0,36 0 Bristow 15 1 3 3 2 18 1,73 1 Lardinois 22 3 3 9 2 25 0,82 0 Antoch (Rad) 8 1 1 17 1 9 2,18 0 Tabla 15 Datos para la meta-regresión. Estadificación ganglionar en CPNM Var (lnORaji)= [(lnORsupi– Calidad ln ORi ln ORi lnORinfi)/ de los Estudio ORi ln ORi inf sup Año Pctes 3,92]2 estudios Vansteenkiste 16,07 2,78 1,40 4,15 1998 37 0,49 2b Antoch (Rad) 136,00 4,91 2,02 7,81 2003 9 2,18 2b Lardinois 22,00 3,09 1,31 4,87 2003 25 0,82 2b Tabla 16 Datos para la meta-regresión. Re-estadificación tumoral Var (lnORaji)= [(lnORsupi– Calidad ln ORi ln ORi lnORinfi)/ de los Estudio ORi ln ORi inf sup Año Pctes 3,92]2 estudios Vansteenkiste 16,07 2,78 1,40 4,15 1998 37 0,49 2b Hany 12,00 2,48 –0,30 5,27 2002 50 2,02 2b Antoch (JAMA) 226,11 5,42 3,77 7,07 2003 40 0,36 2b Bristow 15,00 2,71 0,13 5,29 2003 18 1,73 4c Lardinois 22,00 3,09 1,31 4,87 2003 25 0,82 2b IV.2.2.8. Curva SROC Como se ha indicado en el apartado IV.2.2.1 (párrafo 2.º), se ha realizado una curva SROC para los 5 estudios que quedaron después de eliminar el estudio de Hany por su baja Sp. El área bajo la curva (0,94, EE de 0,0166) representa el poder discriminativo de la prueba (alta para la PET-TAC; ver gráfico 7). El punto de Inouye-Sox (Q*)68 daba 0,88 con un EE de 0,021. Los estudios en los que las tasas de Se y Sp se referían a la re-estadifi- cación tumoral y a la estadificación ganglio- nar en el CPNM no eran, sin embargo, simi- lares; los OR de estos estudios diferían bas- tante. 56 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Gráfico 7 Curva SROC de todos los estudios incluidos en el MA excepto el de Hany IV.2.2.9. Análisis de la sensibilidad Se ha pretendido alcanzar un nivel mínimo de homogeneidad (los estudios deben simila- res y relevantes81-83 en la metodología em- pleada y en los objetivos a cumplir). Por lo tanto, la selección de los artículos a incluir se hizo en base a la metodología y objetivos de los artículos de forma exclusiva y no se tuvie- ron para nada en cuenta los resultados, elimi- nando así un posible sesgo de selección. a) Se hizo un MA alternativo incluyendo los estudios con los intervalos de los ORaji (OR ajustado) para obtener el ORajw (OR ajustado agregado) y se obtuvieron los da- tos que aparecen en tabla 17 y gráfico 8. En esta tabla los estudios se analizaron utili- Tabla 17 MA con los ORajw Componente Número inter- de estudios estudios incluidos ORajw IC (95%) EE Prueba Q g.l. p de la varianza 6 (todos los incluidos en el meta-análisis) 16,39 1,29-31,49 7,70 1,71 5 0,89 –285,65 5 (todos menos el estudio de Hany) 17,69 0,50-34,87 8,77 1,62 4 0,81 –329,69 zando el modelo de efectos fijos, ya que por el componente negativo de la varianza in- ter-estudios no se estimó procedente reali- zar el modelo de efectos aleatorios. No se encontraron outliers. b) Por otro lado, se efectuó un análisis de sensibilidad (AS) utilizando los estudios que resultaron del análisis de subgrupos, es decir, los 5 estudios que trataban de re-estadifica- ción tumoral y los 3 estudios que se ocupa- ban de la estadificación ganglionar en CPNM (n=3) cuando se empleaban diferentes meto- dologías o programas en el MA. En las tablas 18 y 19 y gráficos 11 y 12 del Anexo I se dan los resultados de los meta- ánalisis efectuados a partir de estos estu- dios sobre PET-TAC siguiendo distintos pro- gramas o métodos, desde los modelos de efectos fijos a los modelos de efectos aleato- rios. 57«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Gráfico 8 MA de los 6 y 5 estudios incluidos (excepto el de Hany) Antoch-1: Antoch (Rad). Antoch-2: Antoch (JAMA). 58 «PET-TA C : Indicaciones,revisión sistem ática y m eta-análisis» - A ET S - Junio / 2004 Tabla 18 AS según metodología del MA. Re-estadificación tumoral Métodos OR RR DR EE z P IC 95% Q P tau2 IV (MEF) 16,22 7,71 1,11-31,33 1,37 0,850153 IV (MEF) 0,78 18,21 <0,0000* 0,69-0,86 IV (MEF) 2,83 5,58 0,00000 1,96-4,08 14,59 0,00563 MEA-DL 30,73 5,78 <0,0000* 9,63-98,11 7,31 0,7705 MEA-DL 0,62 5,67 <0,0000* 0,41-0,84 13,86 0,0377 MEA-DL 3,19 3,16 0,0016* 1,55-6,56 14,59 0,4802 PETO 23,08 10,64 <0,0000* 12,94-41,15 3,54 MH 4,12 7,49 <0,0000* 2,84-5,96 MH 35,44 9,03 <0,00000 16,34-76,86 7,38 0,11730 MH 0,69 14,12 0,00000 0,59-0,78 18,03 0,00122 IV: inverso de la varianza; MEF: modelo de efectos fijos; MEA: modelo de efectos aleatorios; DL: método de DerSimonian-Laird; MH: método de Mantel-Haenszel; OR: Odds Ratio; RR: riesgo relativo; DR: diferencia de riesgos; EE: error estándar; IC: intervalo de confianza. * Valores para 2P. 59 «PET-TA C : Indicaciones,revisión sistem ática y m eta-análisis» - A ET S - Junio / 2004 Tabla 19 AS según metodología del MA. Estadificación ganglionar en CPNM Métodos OR RR DR EE z P IC 95% Q P tau2 IV (MEF) 17,77 9,74 –1,32-36,86 0,41 0,814917 IV (MEF) 0,68 9,58 <0,0000* 0,54-0,82 IV (MEF) 3,34 4,64 0,00000 2,01-5,56 2,91 0,23302 MEA-DL 23,20 6,05 <0,0000* 8,38-64,26 1,71 0,0000 MEA-DL 0,68 7,97 <0,0000* 0,51-0,84 2,86 0,0065 MEA-DL 3,68 3,67 0,00025* 1,83-7,39 2,91 0,1277 PETO 16,76 7,05 <0,0000* 7,65-36,68 1,24 MH 3,67 5,09 <0,0000* 2,22-6,06 MH 23,61 6,22 0,00000 8,71-63,97 1,71 0,42525 MH 0,64 8,70 0,00000 0,50-0,79 3,11 0,21158 IV: inverso de la varianza; MEF: modelo de efectos fijos; MEA: modelo de efectos aleatorios; DL: método de DerSimonian-Laird; MH: método de Mantel-Haenszel; OR: Odds Ratio; RR: riesgo relativo; DR: diferencia de riesgos; EE: error estándar; IC: intervalo de confianza. * Valores para 2P. c) Se realizó, además, un AS eliminando se- cuencialmente cada estudio primario para cada programa o metodología empleados en el MA, desde los métodos de efectos fijos a los métodos de efectos aleatorios (ver tablas 20 y 21 de OR, a continuación, y tablas 27 y 28 de riesgo relativo y diferencia de riesgo, en Ane- xo I). Se volvieron a utilizar los estudios resul- tantes del análisis de subgrupos, es decir, los 5 estudios que versan sobre re-estadificación tumoral y los 3 estudios que tratan de la esta- dificación ganglionar en CPNM. 60 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 20 AS: eliminación secuencial de cada estudio. Re-estadificación tumoral Odds Ratio Estudio eliminado secuencialmente Métodos N Total Ptes OR z 2P IC 95% MEA - DL Vansteenkiste76 56 210 38,09 4,82 <0,00001 8,66-167,48 Hany26 53 213 35,05 5,21 <0,00001 9,19-133,75 Antoch (JAMA)60 98 168 16,82 5,86 <0,00001 6,55-43,22 Bristow39 22 244 34,27 5,04 <0,00001 8,66-135,52 Lardinois29 37 229 32,74 4,47 <0,00001 7,10-150,90 MEF - PETO Vansteenkiste 56 210 29,37 9,82 <0,00001 14,96-57,67 Hany 53 213 22,39 10,46 <0,00001 12,51-40,07 Antoch (JAMA) 98 168 14,80 6,44 <0,00001 6,52-33,61 Bristow 22 244 23,57 10,39 <0,00001 12,98-42,78 Lardinois 37 229 24,62 9,56 <0,00001 13,11-46,26 MEF - MH Vansteenkiste 56 210 53,15 8,15 <0,00001 20,43-138,26 Hany 53 213 37,26 8,75 <0,00001 16,57-83,78 Antoch (JAMA) 98 168 17,11 5,86 <0,00001 6,61-44,24 Bristow 22 244 38,50 8,76 <0,00001 17,01-87,16 Lardinois 37 229 39,51 8,31 <0,00001 16,60-94,02 IV.2.2.10. Meta-análisis acumulativo Por último, se realizó un MA acumulativo en el cual se va acumulando cada estudio pri- mario en cada programa o metodología utili- zado en el MA, se utilizaron los estudios que se incluyeron en el análisis de subgrupos, es decir, los 5 estudios que tratan de la estadifi- cación tumoral y los 3 estudios que se ocupan de la estadificación ganglionar en CPNM. Ver tablas 29 y 30 del Anexo I. 61«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 21 AS: eliminación secuencial de cada estudio. Estadificación ganglionar Odds Ratio Estudio eliminado secuencialmente Métodos N Total Ptes OR z 2P IC 95% MEA - DL Vansteenkiste76 56 64 37,65 4,37 0,00001 7,39-191,82 Antoch (Rad)31 27 93 18,08 5,21 <0,00001 6,09-53,67 Lardinois29 37 83 31,47 3,48 0,00051 4,51-219,79 MEF - PETO Vansteenkiste 56 64 23,29 5,64 <0,00001 7,80-69,55 Antoch (Rad) 27 93 13,38 5,73 <0,00001 5,51-32,50 Lardinois 37 83 16,90 5,95 <0,00001 6,66-42,88 MEF - MH Vansteenkiste 56 64 37,06 4,81 <0,00001 8,50-161,70 Antoch (Rad) 27 93 18,01 5,21 <0,00001 6,06-53,50 Lardinois 37 83 24,34 5,19 <0,00001 7,30-81,18 V.1. Aplicaciones clínicas de PET-TAC La PET-TAC ha demostrado una exactitud diagnóstica superior a la PET sola, permitien- do un diagnóstico definitivo en un 20-40% más de casos que con PET25,26,29,30,75, y su uti- lización ha conducido a cambios en el manejo terapéutico de un porcentaje alto de pacien- tes1,25. En esto influye de manera sustancial el aumento en la Sp de la PET-TAC respecto a la PET4. El hecho de combinar en una única explora- ción información anatómica y funcional si- multáneamente hace que esta tecnología pre- sente diversas ventajas frente a la PET y TAC solas: 1) Respecto al diagnóstico tumoral: — La PET-TAC ha demostrado ser superior a la PET y TAC solas en la estadificación ini- cial y re-estadificación tumoral, mejoran- do la localización anatómica y demarca- ción del tumor primario en un 50% de ca- sos4, y valorando la invasión de tejidos adyacentes, la presencia de adenopatías ganglionares locorregionales y la afecta- ción a distancia84. — La PET-TAC aumenta el nivel de confianza en el diagnóstico, disminuyendo de forma significativa el número de lesiones equívo- cas o no concluyentes. La mayor ventaja de la PET-TAC se presenta en la localiza- ción de lesiones en la región abdomino- pélvica (de un 4% de lesiones dudosas con PET-TAC a un 17% con PET y otros MDC por separado)55. Además, esta tecnología facilita la interpretación de captaciones fi- siológicas de la FDG en determinadas es- tructuras, como los músculos cervicales, mucosa gastrointestinal o sistema uri- nario, y contribuye a interpretar correcta- mente captaciones de FDG en tejido graso marrón4,85, reduciendo los falsos positivos y negativos. — Además, permite caracterizar lesiones de dudosa etiología o cambios fibróticos pre- sentes tras tratamientos quirúrgicos y/o radioterápicos, que ocasionan con fre- cuencia modificaciones en la anatomía y que requieren de otras exploraciones para ser diagnosticadas, desde examen físico hasta otras técnicas de imagen o, incluso, biopsias. — Otra indicación de los estudios PET-TAC es la caracterización de lesiones asintomáti- cas detectadas con otras técnicas, como es el caso de incidentalomas detectados por TAC86. — Las imágenes PET-TAC son más fáciles de interpretar, más intuitivas que la PET sola, lo que, unido a la mayor resolución espa- cial y mayor credibilidad de la TAC entre los médicos, en general, permite conven- cer a cirujanos y otros especialistas, influ- yendo más directamente en la toma de de- cisiones clínicas. Esto justificaría el cam- bio observado en el manejo de los pacientes en un 18-25% de los casos29. 2) Como guía para facilitar la realización de biopsias: La PET identificaría las áreas de mayor actividad maligna dentro de una masa tumoral, mientras que la TAC aportaría el de- talle anatómico necesario para guiar la toma de la muestra, reduciendo así el número de biopsias ciegas. Esta tecnología se emplea en un 10% de casos, en los que la TAC sola no es suficiente para guiar la biopsia8. 3) En la planificación del tratamiento RT: La capacidad de la PET para aportar informa- ción sobre la biología tumoral ha llevado a un nuevo concepto de volumen blanco biológico en la planificación de la RT. La PET-TAC se ha utilizado, sobre todo, en la RT de tumores de cabeza y cuello y en el cáncer de pulmón4,87. El ajustar los volúmenes-blanco en la RT per- mitiría establecer con más exactitud el área a irradiar, incluyendo en el mismo lesiones des- conocidas, no detectadas previamente7, con lo que se incrementa la eficacia del trata- miento y se reducen los efectos secundarios3 al minimizar la dosis de radiación sobre órga- nos no afectados. Cuando la PET-TAC se indi- ca con esta finalidad de programar la RT, el paciente debe situarse en la misma posición que para recibir el tratamiento y la TAC debe realizarse con una dosis suficiente como para calcular el volumen blanco; no sirven, por tanto, las TAC a dosis bajas8. Independiente- 63«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 V. Discusión mente del tipo histológico, es necesario el contraste para visualizar las estructuras vas- culares, que en caso de ser dañadas durante la intervención podrían ocasionar sangrados de consideración. Futuras aplicaciones de la PET, en este senti- do, se conseguirían con la utilización de nue- vos radiofármacos diferentes a la FDG que identificarían áreas de hipoxia dentro del tu- mor, como el Cu-ATSM (diacetil-metil-tio-se- micarbazona marcada con cobre emisor de positrones). Estas zonas hipóxicas son áreas más radio-resistentes que las áreas metabóli- camente muy activas. Su detección podría conducir a administrar diferentes dosis de RT, superiores en esas zonas más radio-resis- tentes e inferiores en las radiosensibles88. Otros radiotrazadores como la 18F-FLT (fluoro- timidina) podrían detectar regiones de gran proliferación celular dentro del tumor. 4) Monitorizar el tratamiento QT: Las técni- cas de imagen anatómicas valoran la res- puesta al tratamiento cuando éste ocasiona cambios en la morfología; por ejemplo, una reducción de tamaño del tumor, que en la mayoría de ocasiones ocurre tras varios me- ses. En cambio, la PET puede observar res- puesta a la QT al poco tiempo de iniciarse. Al- gunos autores84,89 recomiendan utilizar la PET-TAC para evaluar la evolución del tumor a la terapia. 5) Dependiendo del nivel de sospecha clíni- ca, las lesiones no concluyentes requieren para su diagnóstico otras pruebas de imagen, biopsias o seguimiento clínico, que van aso- ciadas a un coste adicional para los sistemas de salud, además de un incremento en la car- ga emocional de los pacientes. En este senti- do, la PET-TAC podría ser coste-efectiva al re- ducir el número de exploraciones diagnósti- cas innecesarias y evitando intervenciones quirúrgicas u otros tratamientos no efectivos. 6) Desde el punto de vista técnico, la PET- TAC presenta algunas ventajas frente a la PET sola. Requiere un tiempo global de explora- ción más corto, reduciendo la exploración a 20-30 minutos porque los datos de la TAC se utilizan para corregir la atenuación de las imágenes PET, con lo que se evita realizar el estudio PET de transmisión. Esto supone una mayor comodidad para el paciente y una ma- yor eficiencia del centro PET por incrementar el número de estudios al día. 7) Además, la adquisición de PET y TAC si- multáneamente reduce los problemas rela- cionados con la falta de alineación y el cam- bio de posición del paciente entre ambas ex- ploraciones, evitando también la posibilidad de modificaciones en la patología del pacien- te que se pueden producir en el intervalo de tiempo entre ambas pruebas. 8) Otras aportaciones de interés de la PET- TAC menos exploradas son las siguientes: — Realización de broncoscopia virtual4. — Valoración de la pared aórtica y de sus cal- cificaciones90 y de otras arterias91,92. — Estudio de la función y anatomía car- diacas93,94: de la anatomía de las arterias coronarias, sus calcificaciones o placas de ateroma, y de la perfusión y metabolismo miocárdicos. — Estudios PET en procesos oncológicos pe- diátricos95,96. En el trabajo de Panigraphy y cols.97, la PET-TAC aporta un valor adicio- nal en la caracterización de un 78% de las lesiones y un 88% de los pacientes, y en un 68% de los niños sus resultados en cuanto a la estadificación tumoral suponen un cambio en el manejo terapéutico de los mismos. La PET-TAC contribuye con una mejor localización de los focos hipermeta- bólicos correspondientes a adenopatías en niños con linfoma Hodgkin, que no se ha- bían considerado patológicos en TAC por no presentar aumento de tamaño. Tam- bién permitió diferenciar cambios post- tratamiento de recurrencia tumoral, y una mejor localización y diferenciación entre lesiones en la región de cabeza y cuello y captaciones fisiológicas o grasa marrón. Sin embargo, la fusión de imágenes ha sido un tema de debate en los últimos años. Pre- guntas como la frecuencia con que se precisa recurrir a ella o el nivel de fusión necesario están aún sin responder3. Existen pocos estudios que comparen el co- rregistro de imágenes por software y por hardware, con los que determinar qué tipo de fusión de imágenes es mejor, si esta fusión va a ocasionar cambios en la capacidad diagnós- tica de la PET y si esta supuesta mejora va a traducirse en un mayor beneficio para el pa- ciente. Ante la ausencia de artículos en la li- teratura científica que aclaren esta pregunta, Jager y cols.7 recurren a la opinión de exper- tos, para los cuales, en un 20% de casos se hace completamente necesario recurrir a la TAC ante un estudio PET. Sin embargo, en la mayoría de estos casos, la fusión visual de imágenes anatómicas y funcionales resulta suficiente2. Parece que la ventaja adicional de alinear correctamente ambos estudios es im- portante sólo en casos concretos6. Según al- 64 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 gunos autores, el incremento en los paráme- tros diagnósticos de la PET cuando se adquie- re simultáneamente a la TAC sería pequeño, y también el impacto clínico o diagnóstico de la PET/TAC; de ahí que se cuestione la utiliza- ción rutinaria de esta tecnología en todos los pacientes. Dada la alta exactitud diagnóstica que presenta la PET por sí sola, se espera que la PET-TAC pueda tener impacto clínico no en el 2.º paciente, sino en el 4.º ó 5.º paciente98 (se necesitaría realizar PET-TAC a 4 ó 5 pa- cientes para que esta técnica tenga un impac- to clínico superior al de la PET). Pero ésta es una opinión no generalizada. Otros autores4 consideran que la interpreta- ción de las imágenes PET y TAC por separado puede ser fácil en algunos casos, como en los NPS; sin embargo, se complica cuando exis- ten múltiples lesiones en TAC y pocas en PET o, al revés, también en casos de grandes áreas de aumento inespecífico de contraste en TAC con lesiones de menor tamaño en PET, o en si- tuaciones en las que no aparecen lesiones en TAC. Para estudios de cerebro sí parece demostra- da la utilidad de la tecnología PET-TAC, mien- tras que para el estudio de tórax y abdomen se han descrito diversos problemas relaciona- dos con la falta de una exacta correlación en- tre las imágenes de ambas tecnologías debida a los movimientos98, muchos de ellos invo- luntarios o imposibles de controlar, como los de la respiración y de órganos internos. A pesar de la evolución de los programas de fusión, la utilización de la PET-TAC presenta importantes ventajas2. Entre ellas, que las imágenes se obtienen del mismo dispositivo y no de diferentes, como en el caso de las obte- nidas por software; la camilla empleada en ambos estudios es la misma; el paciente no cambia de posición entre un estudio y otro, por lo que la alineación de las imágenes es completa; se adquieren ambos al mismo tiempo, evitando que aparezcan diferencias entre las imágenes adquiridas en momentos distantes en el tiempo por la evolución de la enfermedad. Otro aspecto para el que todavía no hay una respuesta clara es si la mayor rapidez en la adquisición de los estudios y la gran facilidad para obtener imágenes fusionadas, en com- paración a la fusión por software, compensan los altos costes de esta técnicas y la mayor exposición a la radiación a que se ven someti- dos los pacientes. ¿Supone la PET-TAC un problema de irradia- ción excesiva o innecesaria para ellos? En el caso de pacientes oncológicos, la dosis de ra- diación recibida puede no considerarse un as- pecto clave dada la gravedad de la patología, pero sí lo es en pacientes no oncológicos; de ahí la importancia de ajustar la dosis admi- nistrada10. Además, hay que tener en cuenta que, por el momento, casi todos los pacientes candidatos a PET disponen de una TAC diagnóstica. Es importante diseñar protocolos o algoritmos diagnósticos que establezcan o no la necesi- dad de realizar estos estudios TAC diagnósti- cos previos a todos los pacientes que poste- riormente van a ser sometidos a PET-TAC, y en concreto a TAC-espiral diagnóstico, que implica una exposición a la radiación mucho mayor. Es posible que en algunos casos, como en el seguimiento oncológico tras tratamien- to, los pacientes pudieran ir directamente a PET sin TAC7, o incluso que la PET-TAC pudie- ra llegar a reemplazar a la TAC diagnóstica si fuera suficiente con la realizada en el tomó- grafo PET-TAC. Se ha cuestionado la necesidad de adminis- trar contrastes en todas las PET-TAC basándo- se en que la PET por sí sola aporta suficiente resolución de contraste (lesión-fondo) para detectar y caracterizar las lesiones, y en que la PET-TAC resulta superior a la PET y a la TAC solas en la estadificación tumoral. Razones a favor de la no generalización del uso de con- trastes en TAC son la posibilidad de interferir en la corrección de atenuación y de alterar el cálculo del SUV, además de la mayor irradia- ción a que se somete el paciente. Algunos autores8 consideran necesaria la TAC diagnóstica en todos los pacientes que vayan a realizarse una PET-TAC, incluso en aquellos que disponen de una previa, porque aumenta la capacidad para localizar con mayor exacti- tud una lesión positiva en PET en cerca de un 25% de casos99. Por ejemplo, cuando se realiza el estudio para estadificación inicial y re-esta- dificación y detección de posibles metástasis a distancia, es necesario administrar contras- tes oral y/o intravenoso para lograr un buen contraste en todos los órganos y diferenciar estructuras anatómicas con densidades simi- lares cuya valoración puede resultar compli- cada con TAC sin contraste. Sería casi impres- cindible en algunos tumores malignos que no captan FDG, y resulta de gran valor en los ca- sos en que es necesario diferenciar entre una captación fisiológica y patológica de FDG. La realización de TAC sin contraste puede de- cidirse en casos en los que la PET-TAC se hace para valorar evolución y respuesta al trata- miento radio y/o quimioterápico, o en pacien- 65«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 tes jóvenes tras cirugía con intención curati- va, porque se les irradia menos. Tanto el corregistro de imágenes como la co- rrección de la atenuación han supuesto im- portantes avances tecnológicos, aunque aún faltan por resolver aspectos relacionados con esta tecnología98. Entre los aspectos técnicos que quedan por definir, uno es la intensidad óptima de co- rriente en el tubo de rayos X de la TAC. Si di- cha intensidad es alta, la calidad de la imagen mejora, pero al mismo tiempo se incrementa la dosis de radiación que recibe el paciente. La dosis absorbida estimada con una TAC a 10 mA es de 0,4 mSv, mientras que asciende a 3,3 si la TAC se hace a 80 mA, aunque tam- bién pueden intervenir otros factores. Según Kamel y cols.100, corrientes de 10-120 mA aportan valores de captación de FDG simila- res y un mismo tamaño de la lesión (estima- do por el FWHM, full-width at half-maximum), por lo que consideran suficiente utilizar 10 mA si la TAC sólo se realiza para corregir la atenuación. Se han descrito ligeras diferencias en las me- diciones de la captación de FDG obtenidas a partir de correcciones de la atenuación reali- zadas con los datos de la TAC y de Ge-68. Cuando se analicen las imágenes PET de for- ma cuantitativa o semicuantitativa, habrá que tener en cuenta que la corrección de la atenuación a partir del estudio TAC tiende a sobreestimar la concentración de actividad en los tejidos, siendo mayor cuanto mayor número de unidades Hounsfield (huesos, con- trastes intravenosos o de bario)4. Nakamoto y cols.101 encontraron aumentos de un 11% de media en la medición de la acti- vidad en huesos cuando la atenuación se rea- liza con TAC frente a la realizada con Ge-68, mientras que en tejidos blandos era sólo un 2,1% superior. No obstante, en general, se ha observado101,102 un gran acuerdo entre los da- tos de emisión corregidos con uno y otro mé- todo, con un SUV medio que varía entre un 4-15%. A pesar de estas diferencias, la relevancia clí- nica parece muy pequeña y no se afecta la in- terpretación cualitativa de las imágenes PET4. Sin embargo, se recomienda que el segui- miento de cada paciente se realice con el mis- mo equipo y bajo las mismas condiciones para poder comparar entre unos estudios y otros, especialmente si se van a analizar de forma cuantitativa. Otro aspecto a considerar en el protocolo de actuación es la posición de los brazos durante el tiempo de adquisición de la PET-TAC. Pues- to que el tiempo de exploración de esta técni- ca se ha reducido considerablemente, se aconseja mantener los brazos levantados por encima de la cabeza, evitando con ello el ar- tefacto de truncamiento10. Durante la adquisición del estudio TAC, se le pide al paciente que respire normalmente (respiración superficial, poco profunda), de manera que el diafragma y el hígado se man- tengan en una posición neutral, para que no haya diferencias con el estudio PET36. El he- cho de que el paciente mantenga una normal respiración durante la adquisición de la TAC puede degradar la calidad diagnóstica del es- tudio, pero contribuye a una mejor concor- dancia espacial con las imágenes de emisión del estudio PET12. Se han intentado distintas maniobras para evitar el artefacto ocasionado por la respira- ción, como mantener la respiración al final de una espiración normal (que parece que es lo que menos artefactos ocasiona), pero, en ge- neral, este artefacto no suele conducir a pro- blemas diagnósticos y podemos ayudarnos de la correlación clínica, la valoración de las imágenes no corregidas y la comparación de las imágenes PET y TAC por separado para valorarlo. Es posible que la utilización de TAC multicor- tes y el acortamiento en los tiempos de explo- ración reduzcan la frecuencia de estos arte- factos6. Otros aspectos técnicos a considerar son los diferentes protocolos de reconstrucción de la imagen, las formas de almacenamiento de las mismas y las herramientas de visualización y navegación de la imagen. Otras cuestiones aún sin resolver se refieren a aspectos económicos, puesto que un siste- ma PET-TAC cuesta alrededor de 2 millones de dólares, aproximadamente el doble que un PET. ¿Se justificaría el coste de los PET- TAC? ¿Está justificado en términos de incre- mento de costes y complejidad del estudio? Este precio se reduciría si se extendiera su uso, porque el tiempo medio ahorrado por paciente en un estudio PET realizado en un tomógrafo híbrido es de 20-30 minutos, lo que permite aumentar el número de explo- raciones diarias4. Además, parece que es una tecnología costo- efectiva, pues permite disminuir el número de pruebas diagnósticas que son necesarias en casos de PET no concluyentes y para guiar la toma de muestras histológicas, reduciendo los casos de biopsias ciegas. Sin embargo, en 66 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 muchos países todavía no se ha demostrado que la PET sola resulte costo-efectiva y mu- chos estudios PET no son reembolsados por los sistemas de salud públicos y/o privados. A la hora de evaluar el rendimiento de esta técnica, también hay que considerar la expe- riencia del médico nuclear que interpreta las imágenes. Algunos se preguntan si es adecua- do que los nuevos centros adquieran PET-TAC o si deben primero adquirir experiencia con los PET7. V.2. Discusión del meta-análisis Como se ha indicado, se han contemplado 6 estudios para el MA, 3 de ellos tratan sobre la estadificación ganglionar en cánceres de pul- món de células no pequeñas y 5 de ellos tra- tan de la re-estadificación tumoral, por lo que hay dos estudios (Vansteekiste y cols.76 y Lar- dinois y cols.29) que cumplen ambos objeti- vos. El análisis se ha realizado siempre sobre la base de pacientes y no por lesiones. Como se dijo, en primer lugar se calculó para cada estudio la Se, la Sp y sus intervalos de confianza, los cocientes de probabilidades y la razón del producto cruzado u OR con su in- tervalo de confianza; también se calculó el in- tervalo de confianza para el OR ajustado (ORaj). Los 6 estudios (37,5% del total de estu- dios incluidos en la Revisión) suministraron suficientes datos para calcular las caracterís- ticas de la prueba que se investiga y se agre- garon estadísticamente. V.2.1. Control de sesgos de publicación El índice de Rosenthal demuestra que son ne- cesarios 109 estudios no significativos para anular los resultados significativos obtenidos en el caso de los estudios de re-estadificación tumoral, y 39 estudios no significativos para anular los resultados significativos obtenidos en el caso de los estudios de estadificación ganglionar en el cáncer de pulmón no micro- cítico. V.2.2. Análisis de los estudios (meta-análisis) El factor de correlación de Spearman fue bajo para los 6 estudios incluidos en la síntesis cuantitativa, por lo que se procedió a estudiar la heterogeneidad mediante la prueba Q (Chi cuadrado). Esta prueba dio homogeneidad para la Se pero no para la Sp. Por ello se quitó el estudio de Hany, que tenía muy baja Sp al tener un número de controles excesivamente bajo. Al quitar dicho estudio, la Sp ya fue homogé- nea y se obtuvo, además, un coeficiente de Spearman de –0,667, lo que permitía explicar los resultados de los estudios por diferentes puntos de corte (umbrales) utilizando la cur- va SROC. También la homogeneidad de los es- tudios restantes (n=5) permitía establecer los resultados mediante una estimación puntual sumaria. La curva SROC realizada para los 5 estudios restantes dio un área bajo la curva de 0,94 y un valor Q* de 0,88, lo que representa un alto poder discriminativo de la prueba analizada (PET-TAC). La estimación puntual sumaria arrojó unos parámetros diagnósticos elevados (especial- mente de la Sp) para los 5 estudios analiza- dos: Se de 0,87 con un IC al 95% de 0,79 a 0,92, y Sp de 0,88 y un IC de 0,79-0,94. V.2.3. Análisis de subgrupos Debido a la no homogeneidad de la Sp, se pro- cedió a analizar por separado los 3 estudios que trataban de estadificación ganglionar en CPNM y los 5 estudios que trataban de la re- estadificación tumoral. Los datos obtenidos indican que en el caso de los 5 estudios de re-estadificación tumoral se- guía existiendo heterogeneidad de la Sp debi- do al estudio de Hany. Igualmente, el coefi- ciente de correlación de Spearman fue bajo en ambos subgrupos. En el caso de los 3 estu- dios de estadificación ganglionar pulmonar la prueba Q fue homogénea, lo que permitía realizar una estimación puntual sumaria, que mostró los siguientes datos: Se de 0,85 con un IC al 95% de 0,72 a 0,92 para los 3 estudios analizados, y Sp de 0,84 y un IC de 0,70-0,92. El análisis de subgrupos indicó que la preci- sión diagnóstica de la PET-TAC para la re-es- tadificación tumoral sistémica (OR = 30,71; IC al 95%, 9,57-98,57) era mejor que para la esta- dificación ganglionar en carcinoma de pul- món de células no pequeñas (OR = 23,20; IC al 95%, 8,38-64,26), pero la diferencia no fue es- tadísticamente significativa. Para la estadificación sistémica en general y para enfermos con enfermedad avanzada en particular, al igual que para los estadios me- nos avanzados, el análisis de subgrupos no se 67«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 pudo efectuar debido a la falta de datos sepa- rados para estos subgrupos. El análisis de meta-regresión para los 5 estu- dios de re-estadificación tumoral reveló aso- ciación con las covariables 1 y 2 (año de pu- blicación y número de enfermos). También hubo cierta asociación entre las covariables 3 y 4 (varianza del lnORaji y calidad metodoló- gica de los estudios). El resto de combinacio- nes de todas las demás covariables no reveló asociación significativa. V.2.4. Análisis de sensibilidad Se ha pretendido alcanzar un nivel mínimo de homogeneidad en la metodología emplea- da en los estudios analizados y en los objeti- vos a cumplir. Por lo tanto, la selección de los artículos a incluir se hizo en base a la meto- dología y objetivos de los artículos de forma exclusiva y no se tuvieron para nada en cuen- ta los resultados, eliminando así un posible sesgo de selección. a) Cuando se hizo un MA alternativo inclu- yendo los estudios con los intervalos de los ORaji (OR ajustado) para obtener el ORajw (OR ajustado agregado), se obtuvo un ORajw de 16,39 para los 6 estudios incluidos en el MA y de 17,69 para los 5 estudios restantes después de excluir el de Hany. La prueba Q dio homogeneidad tanto en un caso como en otro, por lo que se procedió a agregar los estu- dios siguiendo el modelo de efectos fijos ya que la varianza inter-estudios era negativa en ambos casos. b) También se realizó un análisis de sensibi- lidad con los estudios que resultaron del aná- lisis de subgrupos (el grupo de 5 para re-esta- dificación tumoral y el grupo de 3 para estadi- ficación ganglionar pulmonar) utilizando distintos métodos o programas de MA, tanto de efectos fijos como de efectos aleatorios. Las cifras del OR variaron entre 16,22 y 35,44 en el primer subgrupo, y en el segundo fueron de 16,76 a 23,61. c) Por último, se realizó otro análisis de sen- sibilidad eliminando de forma secuencial cada estudio primario para cada programa o metodología empleados en el MA. Para los mismos subgrupos de estudios del caso ante- rior, las cifras del OR variaron entre 16,82 a 38,09 en el caso del método aleatorio de Der- simonian-Laird, de 14,80 a 29,37 en el caso del método Peto, y de 17,11 a 53,15 en el caso del método de Mantel-Haenszel (MH), para el subgrupo de re-estadificación tumoral. Para el subgrupo de estadificación ganglionar pul- monar, el OR varió entre 18,08 a 37,65 (Dersi- monian-Laird), entre 13,38-23,29 (Peto) y en- tre 18,01-37,06 (MH). V.2.5. Análisis acumulativo Se realizó un MA acumulativo en el cual se va acumulando cada estudio primario en cada programa o metodología utilizados en el MA, se utilizaron los estudios que se incluyeron en el análisis de subgrupos, es decir, los 5 estu- dios que tratan de la estadificación tumoral y los 3 estudios que se ocupan de la estadifica- ción ganglionar en el CPNM. En el caso del método de Dersimonian-Laird, al añadir el estudio de Hany26 el OR desciende de 16,07 a 15,18, pero al añadir luego el estu- dio de Antoch (JAMA)60 sube de nuevo a tanto como 38,98, quedando al final un OR de 30,73 (al añadir los estudios de Bristow39 y Lardi- nois29). Con el método Peto, la inclusión de los estu- dios de Bristow39 y Lardinois29 hace que el OR previo de 25,37 quede en una cifra final de 23,08. Por último, con el método de MH, al añadir el estudio de Hany26 el OR desciende de 16,07 a 15,54, pero al añadir luego el estudio de An- toch (JAMA)60 sube de nuevo a 44,52, quedan- do al final un OR de 35,44 (al añadir los estu- dios de Bristow39 y Lardinois29). V.2.6. Resultados finales del meta-análisis a) En el caso de los 6 estudios incluidos en el MA (todos los estudios) la Se y la Sp agrega- das son de 0,89 y 0,84 y el OR de 36, respecti- vamente, este último obtenido por el método de efectos aleatorios; por el método de efec- tos fijos (IV) el OR fue de 16,39. b) Por un lado, tenemos los resultados de la estimación puntual sumaria, que nos daban unos valores para la Se y para la Sp de 0,87 y 0,88, respectivamente, en el caso de los 5 es- tudios restantes al quitar el de Hany26, y una Se de 0,85 y Sp de 0,84 para el caso de la esta- dificación ganglionar pulmonar. El MA realizado con el modelo de efectos fi- jos (inverso de la varianza o IV) nos dio en el primer caso un OR de 17,69, que fue de 41,45 por el método aleatorio. Por otro lado, la Se agregada fue de 0,88 y la Sp de 0,89, que, como se aprecia, son prácticamente las mis- mas. 68 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 La curva SROC dio un área bajo la curva de 0,94 y un valor Q* de 0,88, lo que representa un alto poder discriminador de la prueba analizada (PET-TAC), como se indicó anterior- mente. c) Para el subgrupo de los 3 estudios que tratan sobre la estadificación ganglionar pul- monar, el OR obtenido de igual forma que en el caso anterior fue de 17,77, y la Se y la Sp agregadas de 0,85 y 0,84, respectivamente, las mismas que se obtuvieron por la estimación puntual sumaria. El OR obtenido por el méto- do de efectos aleatorio dio una cifra de 23,20. En el análisis de sensibilidad las cifras del OR variaron entre 16,76 a 23,61. En la eliminación secuencial de cada estudio el OR varió entre 18,08 a 37,65 (Dersimonian-Laird), entre 13,38-23,29 (Peto) y entre 18,01-37,06 (MH). d) Por último, para el subgrupo de 5 estu- dios (que incluía el de Hany26) y que trataba sobre re-estadificación tumoral los valores de la Se, Sp y OR fueron, respectivamente, de 0,89, 0,87 y 30,71, este último realizado por el método de efectos aleatorios; el modelo de efectos fijos (IV) dio un OR de 16,22. En el aná- lisis de sensibilidad las cifras del OR variaron entre 16,22 y 35,44. En la eliminación secuen- cial de cada estudio, las cifras del OR variaron entre 16,82 a 38,09 en el caso del método ale- atorio de Dersimonian-Laird, de 14,80 a 29,37 en el caso del método Peto, y de 17,11 a 53,15 en el caso del método de Mantel-Haenszel. Los valores de la Se, la Sp, OR e índice de You- den se pueden apreciar para cada estudio in- cluido, así como sus valores agregados, en la tabla 22. El análisis acumulativo demuestra que los es- tudios de Hany26, Bristow39 y Lardinois29 des- cienden el OR, mientras que los estudios de Antoch lo aumentan, tanto para el caso de re- estadificación tumoral como para el caso de estadificación ganglionar pulmonar. Los OR agregados obtenidos con el método aleatorio son superiores a los obtenidos con el método de efectos fijos, si bien adolecen de un intervalo de confianza más ancho (mayor incertidumbre). Como el componente de la varianza inter-estudios fue siempre negativo, nos parecen más apropiados los OR obtenidos con el método de efectos fijos (inverso de la varianza). Resumiendo los datos agregados obtenidos en el MA, podríamos decir que para los 6 estudios primarios incluidos en la síntesis cuantitativa (todos los estudios incluidos) se obtuvo una Se de 0,89 y una Sp de 0,84, con un OR de 16,39. Como la Sp no era homogénea se quitó el es- tudio de Hany, que tuvo el efecto de convertir a la Sp en homogénea, y los nuevos datos ob- tenidos fueron 0,88 para la Se y 0,89 para la Sp y el OR fue de 17,69, prácticamente igual que antes, si bien aumenta ligeramente la Sp. En el análisis de subgrupos se obtienen cifras parecidas: en el caso de la re-estadificación tumoral la Se fue de 0,89 y la Sp de 0,87, y se obtuvo un OR de 16,22. En el análisis de sensi- bilidad las cifras del OR variaban entre 14,80 y 53,15. En el caso de la estadificación gan- glionar pulmonar la Se fue de 0,85 y la Sp de 0,84, con un OR de 17,77. En el análisis de sensibilidad las cifras del OR variaban entre 13,38 a 37,65. Como se ve y ya se ha comenta- do, la prueba es ligeramente más útil en el caso de re-estadificación tumoral que en el de la estadificación regional (ganglionar): índices de Youden de 0,76 frente a 0,69. Como lo que más interesa es que esta prueba sea de alta Sp (para confirmar diagnósticos previos hechos por TAC o PET), hay que seña- lar que consigue cifras muy buenas, entre 0,84 y 0,89. Por otro lado, la Se está entre 0,85 y 0,89. La performance diagnóstica también es buena, con un OR agregado entre 16,22 y 17,77, una curva SROC de área de 0,94 y un valor Q* de 0,88, con errores estándares pe- queños, lo que representa un alto poder discriminador de la prueba analizada (para el caso de los 5 estudios tras quitar el de Hany26). 69«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 70 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 22 Resultados del meta-análisis de los diferentes subgrupos. Tabla de los 6 estudios incluidos en el meta-análisis Estudio Se Sp OR I. de YOUDEN Vansteenkiste76 0,81 0,79 16,07 0,60 Hany26 0,96 0,33 12,00 0,29 Antoch (JAMA)60 0,93 0,95 226,11 0,88 Bristow39 0,83 0,75 15,00 0,58 Lardinois29 0,88 0,75 22,00 0,63 Antoch (Rad)31 0,89 0,94 136,00 0,83 AGREGADOS 0,89 0,84 36 (16,39 MEF) 0,73 Tabla de los estudios incluidos en el meta-análisis con la excepción del de Hany y cols. Estudio Se Sp OR I. de YOUDEN Vansteenkiste 0,81 0,79 16,07 0,60 Antoch (Rad) 0,89 0,94 136,00 0,83 Antoch (JAMA) 0,93 0,95 226,11 0,88 Bristow 0,83 0,75 15,00 0,58 Lardinois 0,88 0,75 22,00 0,63 AGREGADOS 0,87 0,89 41,45 (17,69 MEF) 0,76 Tabla de los 5 estudios que analizan la re-estadificación tumoral Estudio Se Sp OR I. de YOUDEN Vansteenkiste 0,81 0,79 16,07 0,60 Hany 0,96 0,33 12,00 0,29 Antoch (JAMA) 0,93 0,95 226,11 0,88 Bristow 0,83 0,75 15,00 0,58 Lardinois 0,88 0,75 22,00 0,63 AGREGADOS 0,89 0,87 30,71 (16,22 MEF) 0,76 Tabla que contempla los 3 estudios que analizan la estadificación ganglionar en CPNM Estudio Se Sp OR I. de YOUDEN Vansteenkiste 0,81 0,79 16,07 0,60 Antoch (Rad) 0,89 0,94 136,00 0,83 Lardinois 0,88 0,75 22,00 0,63 AGREGADOS 0,85 0,84 23,20 (17,77 MEF) 0,69 VI.1. Aspectos de la técnica ¿Es mejor la PET-TAC que la PET sola? La PET ya ha demostrado ser mejor prueba diagnós- tica que la TAC en casos de estadificación y detección de recurrencias de diversos tumo- res, como el cáncer de pulmón, colorrectal, linfomas y cáncer de cabeza y cuello. Se nece- sitan estudios prospectivos para determinar la utilidad de la PET-TAC frente a la PET sola en cada una de las indicaciones clínicas y el valor añadido de la PET-TAC en cuanto a téc- nica de diagnóstico por imagen, ya que la ma- yoría de los estudios no comparan PET-TAC frente a PET75. Sin embargo, parece probable que la PET-TAC sea superior a la PET sola dadas las diversas ventajas que esta técnica presenta. En comparación con la fusión por software, la PET-TAC aporta el corregistro exacto de las imágenes procedentes de ambas tecnologías, mayor calidad de imagen y una considerable reducción en el tiempo y personal requeridos para la fusión. Aún está por resolver si existe un grupo espe- cífico de pacientes en los que la PET-TAC de- bería realizarse antes que otras exploracio- nes98. Se podría usar sólo PET en pacientes en remisión completa, para seguimiento rutina- rio, mientras que sería conveniente disponer de PET-TAC en hospitales terciarios, para la valoración (estadificación o re-estadificación) de tumores avanzados, así como en la toma de biopsias y planificación de la RT4. Son ne- cesarios estudios que valoren el impacto que la utilización de la PET-TAC puede tener en la supervivencia de estos pacientes tras este tra- tamiento. La PET-TAC podrá tener, además, un papel im- portante en el futuro2, cuando se utilicen otros radiofármacos PET más específicos que la FDG para los diferentes tumores, pero con los que se visualiza todavía menos anatomía que con la FDG, por lo que la información es- tructural que aporta la TAC sería fundamen- tal en esos casos. La PET-TAC es una tecnología en continua evolución. Se esperan nuevos diseños, meca- nismos más rápidos, con mayor poder de de- tección, cristales centelleadores con mejores características físicas incluso que los LSO, que, además de una mejora tecnológica, su- pongan una reducción en el tiempo de la ex- ploración 2. Una rápida introducción en el mercado pro- bablemente facilitaría la evolución de la tec- nología. Es de esperar que estas mejoras tec- nológicas incrementen la efectividad clínica de la PET-TAC y permitan ajustar al máximo la dosis de radiactividad necesaria, para así reducir todo lo posible los eventuales riesgos a que se somete al paciente. Con la información disponible hasta el mo- mento podemos suponer que esta tecnología va a resultar coste-efectiva, pero es necesario esperar resultados de estudios bien diseñados en nuestro SNS que lo confirmen. Esta tecnología presenta una cierta limitación técnica dada la infraestructura informática que requiere, tanto en hardware como en software. Los programas para estudios multi- modalidad presentan un rendimiento limita- do y cierta dificultad de manejo y navegación a través de las imágenes y datos en varias di- mensiones. Son necesarias mejoras en el dis- play de las imágenes y nuevas herramientas de navegación que permitan una visualiza- ción de los estudios PET-TAC más eficiente, en menos tiempo y de forma más intuitiva y sen- cilla. En los últimos congresos de Medicina Nuclear y Radiología el incremento en el número de resúmenes o abstracts sobre PET-TAC ha sido notable, por lo que se prevé que en los próxi- mos años aumente el número de publicacio- nes originales sobre esta tecnología y se apor- ten nuevas y más concluyentes pruebas sobre su utilidad diagnóstica y sobre el impacto clí- nico y económico que puede representar. VI.2. Análisis cualitativo Como se ha indicado, en los artículos selec- cionados se analiza la utilidad de la PET-TAC en diferentes aspectos del manejo de los pro- 71«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 V. Conclusiones cesos oncológicos. Se seleccionaron 16 artícu- los y en 3 de ellos32,78,79 la prueba se emplea para planificar la RT, mientras que en los de- más se estudia la capacidad diagnóstica de esta técnica en varios tumores. Seis traba- jos29,31,49,76,77,79 se ocupan de la estadificación del cáncer de pulmón no microcítico, dos39,73 de pacientes con posible recurrencia de cán- cer de ovario, uno34 del carcinoma colorrectal, otro78 del cáncer de cabeza y cuello, y en los restantes se incluyen pacientes con diversos tumores. Doce de los estudios incluidos son prospectivos (75%) y 4 retrospectivos (25%); 10 basados en series de casos consecutivos (62,5%), y no consecutivos los otros 6 (37,5%). En 11 estudios se realiza PET-TAC en tomó- grafo híbrido (68,75%); en los otros 5 (31,25%) la PET y TAC se obtienen por separado y las imágenes se fusionan posteriormente por software. En estos últimos las imágenes PET se corrigen con el scan de transmisión reali- zado con una fuente externa de Ge-68. Por el contrario, en la exploración practicada en el equipo híbrido se utiliza la TAC para realizar la corrección de la atenuación, aunque en el estudio de Vansteenkiste76 se emplean las imágenes PET corregidas con el estudio de transmisión PET para valorar el valor añadi- do de la TAC en la interpretación de la PET- TAC frente a la PET sola, y no el impacto de la corrección por TAC. En 4 estudios (25%) se realizó la determinación del SUV en las imá- genes PET; en los demás, la valoración de la PET sólo fue cualitativa. No se ha interpretado la PET-TAC a ciegas del resultado del test de referencia en 3 estu- dios49,78,79 (18,75%) y la interpretación del es- tándar diagnóstico no se realiza a ciegas en 8 estudios30,31,39,49,73,75,78,79 (50%). Nueve trabajos tuvieron un nivel de 2b (ver tabla 22), lo que implica una comparación in- dependiente y ciega, todos los cuales habían pasado por la prueba diagnóstica y el están- dar de referencia, y hubo también uno de ni- vel 3b; todos ellos se corresponden con un grado de recomendación razonable B (62,5% del total). Seis de los 16 estudios (37,5%) tu- vieron un nivel de evidencia 4, indicando que la prueba de referencia no se había aplicado independientemente o que no se había hecho de forma ciega, o bien que no se utiliza un es- tándar de referencia adecuado, lo que se co- rresponde con un bajo grado de recomenda- ción (grado C). En estos estudios, por lo tanto, se aprecia que ha habido posible sesgo en 11 de ellos (69%) consistente en la falta de cegamiento. Sin em- bargo, hubo 10 artículos (62,5%) que se clasifi- caron como 2b o 3b, lo que implicaba una comparación independiente y ciega de la prueba index (PET-TAC) con la de referencia. VI.3. Análisis cuantitativo Se han contemplado 6 estudios para el meta- análisis, 3 de ellos tratan sobre la estadifica- ción ganglionar en CPNM y 5 de ellos tratan de la re-estadificación tumoral. Hay 2 estu- dios (Vansteekiste y cols.76 y Lardinois y cols.29) que cumplen ambos objetivos. El aná- lisis se ha realizado siempre sobre la base de pacientes y no por lesiones. Se calculó para cada estudio la Se, la Sp y sus intervalos de confianza, los cocientes de probabilidades y el OR con su IC; también se calculó el IC para el OR ajustado (ORaj). Los 6 estudios (37,5% del total de estudios incluidos en la Revisión) su- ministraron suficientes datos para calcular las características de la prueba que se investi- ga y se agregaron estadísticamente (ver tabla 22). En el caso de los 6 estudios (n total=293 pa- cientes) incluidos en el meta-análisis (todos los estudios), la Se y la Sp agregadas son de 0,89 y 0,84 y el OR de 36, respectivamente, este último obtenido por el método de efectos aleatorios; por el método de efectos fijos (IV) el OR fue de 16,39. Los resultados de la estimación puntual su- maria nos dan unos valores para la Se y para la Sp de 0,87 y 0,88, respectivamente, en el caso de los 5 (n total=240 pacientes) estudios restantes (al quitar el de Hany por su extre- mada baja Sp, que aumentaba la heterogenei- dad de los estudios). El OR agregado fue de 41,45, pero por el método de efectos fijos (IV) fue de 17,69. En este caso la curva SROC dio un área bajo la curva de 0,94 y un valor Q* de 0,88, lo que representa un alto poder discrimi- nador de la prueba analizada (PET-TAC). Analizando ahora por subgrupos, se obtuvie- ron unos valores de la estimación puntual su- maria tales que arrojaron una Se de 0,85 y una Sp de 0,84 para el caso de la estadifica- ción ganglionar pulmonar (n=3, y n total de pacientes=120), que son prácticamente los mismos valores que los encontrados con el MA de efectos fijos (IV). El OR agregado fue de 23,20. El meta-análisis realizado con el mode- lo de efectos fijos (inverso de la varianza o IV) nos dio, sin embargo, un OR de 17,77. En el análisis de sensibilidad las cifras del OR va- riaron entre 16,76 a 23,61. En la eliminación 72 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 secuencial de cada estudio el OR varió entre 18,08 a 37,65 (método de Dersimonian-Laird), entre 13,38-23,29 (método de Peto) y entre 18,01-37,06 (método MH). Por último, para el subgrupo de 5 estudios (que incluía el de Hany) y que trataba sobre re-estadificación tumoral los valores de la Se, la Sp y OR fueron, respectivamente, de 0,89, 0,87 y 30,71, este último realizado por el mé- todo de efectos aleatorios; el modelo de efec- tos fijos (IV) dio un OR de 16,22. En el análisis de sensibilidad las cifras del OR variaron en- tre 16,22 y 35,44. En la eliminación secuencial de cada estudio las cifras del OR variaron en- tre 16,82 a 38,09 en el caso del método aleato- rio de Dersimonian-Laird, de 14,80 a 29,37 en el caso del método de Peto, y de 17,11 a 53,15 en el caso del método de Mantel-Haenszel. Resumiendo, diremos que los 6 trabajos in- cluidos en la síntesis cuantitativa fueron to- dos (menos uno39 de nivel 4) de nivel 2b, lo que se corresponde con un grado de reco- mendación aceptable (B). Como lo que más interesa es que esta modalidad diagnóstica sea de alta Sp (para confirmar diagnósticos previos hechos por TAC o PET), hay que seña- lar que esta prueba consigue cifras muy bue- nas: entre 0,84 y 0,89. Por otro lado, la Se está entre 0,85 y 0,89. La performance diagnóstica también es adecuada, con OR agregado como mínimo entre 16,22 y 17,77 (probablemente los valores reales sean superiores), una curva SROC (para el caso de los 5 estudios tras qui- tar el de Hany) de área de 0,94 y un valor Q* de 0,88, con errores estándares pequeños, lo que representa un alto poder discriminador de la prueba analizada. Para concluir, diremos que existen cuestiones aún sin resolver, como se indicó antes, respec- to de los aspectos económicos, puesto que un sistema PET-TAC cuesta alrededor de 2 millo- nes de dólares, aproximadamente el doble que un PET4. Por ello, en los EE.UU., Medicare todavía no lo contempla como una indicación única y fac- tura por separado la PET y la TAC103. ¿Se justifica el coste de la PET-TAC? ¿Está jus- tificado en términos de incremento de costes y complejidad del estudio? El coste por pa- ciente se reduciría si se extendiera su uso, porque el tiempo medio ahorrado por pacien- te en un estudio PET realizado en un tomó- grafo híbrido es de 20-30 minutos, lo que per- mite aumentar el número de exploraciones diarias4. Es decir, con un tomógrafo híbrido PET-TAC en una jornada de 8 horas se podrían examinar de 16 a 20 pacientes, quizás más, prácticamente casi el doble que con la PET sola103. Ello determinaría que los costes se aproximaran a los de la PET sola. Otra cues- tión es si hay que realizar un TAC diagnóstico (y no se usa sólo la TAC para realizar la fu- sión), en cuyo caso podrían aumentar de nue- vo los costes (hay que tener en cuenta que, además de un médico nuclear, se necesitaría un radiólogo para la interpretación de las imágenes). Por ello, existen autores104 que opinan que una cuestión definitoria, que tiene muchas re- percusiones aparte de la económica, es el tipo de TAC que se quiere realizar. Ya se dijo en la discusión de este trabajo que es fundamental diseñar protocolos o algoritmos diagnósticos para establecer si es necesario o no realizar estudios TAC diagnósticos previos a todos los pacientes que posteriormente van a ser so- metidos a PET-TAC. Además, parece que es una tecnología costo- efectiva, pues permite disminuir el número de pruebas diagnósticas que son necesarias en ca- sos de PET no concluyentes, y para guiar biop- sias, reduciendo los casos de biopsias ciegas. Sin embargo, en muchos países todavía no se ha demostrado que la PET resulte costo-efecti- va y muchos estudios PET no son reembolsados por los sistemas de salud públicos y/o privados. Algunos se preguntan si es adecuado que los nuevos centros adquieran PET-TAC o si deben primero adquirir experiencia con los PET7. Por todo ello, estimamos conveniente que se realicen estudios de coste-efectividad de esta nueva modalidad tecnológica bien diseñados y que se establezcan correctamente las indi- caciones de la PET-TAC, delimitando cuándo es necesario realizar además un TAC diagnós- tico, con el propósito de evitar la duplicidad, el posible solapamiento o bien la realización de intervenciones diagnósticas no indicadas en su caso, con las molestias y riesgos inhe- rentes para el paciente, además del coste in- necesario. 73«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 75«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Anexo I Tabla 23 Características generales de los estudios incluidos, niveles de calidad y grados de recomendación Interpretación Grupo de Interpretación de los comparación de la prueba estándares claramente sin diagnósticos Estudio (autor, identificado = conocimiento sin año, tipo de N.º de sujetos o >1, libre de Estándares de los conocimiento Grado de tumor y A/ casos Tipo de Indicaciones la patología diagnósticos estándares del resultado Nivel de recomen- localización) B/ controles estudio contempladas en cuestión objetivos diagnósticos de la prueba evidencia dación Cohade C34, A/ 45 Retrospectivo. Estadificación – + + + 2b B 2003 B/ 0 Serie de casos (1) y Ca. colorrectal consecutivos Re-estadificación (44) Ciernik IF32, A/ 39 Prospectivo. Planificación – – + + 2b B 2003 Serie de casos de la RT Varias CC (12) consecutivos localizaciones P (6) U (8) R (6) A (7) B/ 0 Antoch G31, A/ 27 Prospectivo. Estadificación – + + – 2b B 2003 B/ 0 Serie de casos (19) y Ca. pulmón no Re-estadificación célula no consecutivos (8) pequeña Bristow RE39, A/ 22 Prospectivo. Re-estadificación – + + – 4 C 2003 B/ 0 Serie de casos por ↑ Ca 125 con Ca. epitelial consecutivos TAC negativa ovario 76 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 23 (continuación) Interpretación Grupo de Interpretación de los comparación de la prueba estándares claramente sin diagnósticos Estudio (autor, identificado = conocimiento sin año, tipo de N.º de sujetos o >1, libre de Estándares de los conocimiento Grado de tumor y A/ casos Tipo de Indicaciones la patología diagnósticos estándares del resultado Nivel de recomen- localización) B/ controles estudio contempladas en cuestión objetivos diagnósticos de la prueba evidencia dación Bar-Shalom A/ 204 Prospectivo. Detección – – + – 4 C R30, 2003 Serie de casos primaria Varias NPS (20) consecutivos de malignidad localizaciones P (64) (20), GI (34) Estadificación L (33) (35), GU (16) Re-estadificación MA (13) (149) Pi (10) S (5) CC (4) N (2) TOD (2) MES (1) B/ 0 Picchio M73, A/ 25 Prospectivo. Re-estadificación – + + – 3b B 2003 B/ 0 Serie de casos tras cirugía y/o Carcinoma no quimioterapia avanzado de consecutivos ovario Hany TF26, A/ 53 Prospectivo. Estadificación – + + + 2b B 2002 Serie de casos (30) y Varias P (26) consecutivos Re-estadificación localizaciones CC (14) (23) C (3) MA (2) R (1) SEM (1) 77«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 23 (continuación) Interpretación Grupo de Interpretación de los comparación de la prueba estándares claramente sin diagnósticos Estudio (autor, identificado = conocimiento sin año, tipo de N.º de sujetos o >1, libre de Estándares de los conocimiento Grado de tumor y A/ casos Tipo de Indicaciones la patología diagnósticos estándares del resultado Nivel de recomen- localización) B/ controles estudio contempladas en cuestión objetivos diagnósticos de la prueba evidencia dación U (1) CE (1) L (2) B/ 0 Israel O74, A/ 91 Serie de casos Estadificación – + + + 2b B 2003 consecutivos (11) y Varias L (36) Re-estadificación localizaciones P (23) (80) GI (14) Otros (18) B/ 0 Charron M75, A/ 32 Retrospectivo. Detección – – + – 4 C 2000 Serie de casos primaria de P (6) no malignidad y PA (6) consecutivos Estadificación L (4) CC (4) CO (3) E (3) MEL (2) S (1) C (1) GU (1) RN (1) B/ 0 78 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 23 (continuación) Interpretación Grupo de Interpretación de los comparación de la prueba estándares claramente sin diagnósticos Estudio (autor, identificado = conocimiento sin año, tipo de N.º de sujetos o >1, libre de Estándares de los conocimiento Grado de tumor y A/ casos Tipo de Indicaciones la patología diagnósticos estándares del resultado Nivel de recomen- localización) B/ controles estudio contempladas en cuestión objetivos diagnósticos de la prueba evidencia dación Vansteenkiste A/ 55 Prospectivo. Estadificación – + + + 2b B JF76, 1998 B/ 0 Serie de casos ganglionar Ca. pulmón no regional célula no consecutivos pequeña Wahl RL77, A/ 23 Prospectivo. Detección – + + + 2b B 1994 B/ 0 Serie de casos primaria Ca. pulmón no de malignidad célula no consecutivos y Estadificación pequeña Nishioka T78, A/ 21 Retrospectivo. Planificación – – – – 4 C 2002 B/ 0 Serie de casos de la RT Ca. cabeza no y cuello consecutivos Lardinois D29, A/ 49 Prospectivo. Estadificación – + + + 2b B 2003 B/ 0 Serie de casos inicial Ca. pulmón consecutivos célula no pequeña Cohade C49, A/ 36 Retrospectivo. Comparar – – – – 4 C 2003 Serie de casos exactitud Lesiones P (19) consecutivos espacial de malignas Mts (17) PET y TAC en pulmonares lesiones < 5 cm. B/ 0 pulmonares < 5 cm. 79«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 23 (continuación) Interpretación Grupo de Interpretación de los comparación de la prueba estándares claramente sin diagnósticos Estudio (autor, identificado = conocimiento sin año, tipo de N.º de sujetos o >1, libre de Estándares de los conocimiento Grado de tumor y A/ casos Tipo de Indicaciones la patología diagnósticos estándares del resultado Nivel de recomen- localización) B/ controles estudio contempladas en cuestión objetivos diagnósticos de la prueba evidencia dación Vanuytsel LJ79, A/ 73 Prospectivo. Planificación – + – – 4 C 2000 B/ 0 Serie de casos de la RT Ca. pulmón consecutivos célula no pequeña Antoch G60, A/ 98 Prospectivo. Estadificación – + + + 2b B 2003 Serie de casos (82) y Varias P (29) consecutivos Re-estadificación localizaciones TOD (12) (16) CC (13) MEL (13) GU (8) GI (6) MES (6) H (3) HU (2) B/ 0 Abreviaturas: A = ano; C = colon; CC = cabeza y cuello; CE = cérvix; CO = colangiocarcinoma; E = esófago; GI = gastrointestinal; GU = genitourinario; H = hígado; HU = hueso; L = linfoma; MA = mama; MEL = melanoma; MES = mesotelioma; Mtxs = metástasis; N = neuroendocrino; NPS = nódulo pulmonar solitario; P = pulmón; PA = páncreas; Pi = piel; R = recto; RN = renal; S = sarcoma; SEM = seminoma; TOD = tumor origen desconocido; U = útero. 80 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 24 Datos generales de los estudios incluidos: modalidad tecnológica y detalles técnicos ¿La corrección de la atenuación de la PET Si se ha ¿Se ha realizado ¿La TAC de la se ha hecho realizado SUV, TAC diagnóstica PET-TAC con TAC o con indicarlo y N o número aparte de la fue con o sin una fuente dar las cifras Id Autor y año de pacientes Tipo de tumor Modalidad Técnica PET-TAC? contraste? externa? (intervalos) 1 Cohade y cols.34, N = 45 Colorrectal Diagnóstico PET-TAC No Sin contraste Fuente externa No 2003 de 68Ge 2 Ciernik y cols.32, N = 39 Varios (RT) Planificación PET-TAC No Sin contraste TAC No 2003 de la RT 12 cabeza y cuello 6 pulmón 8 ginecológicos 13 colorrectales 3 Antoch y cols.31, N = 27 Cáncer de Diagnóstico PET-TAC No Se inyectó TAC Sí† 2003 pulmón no contraste oral incl. en MA estadificación microcítico e iv. para la ganglionar (N) PET-TAC inicial 4 Bristow y cols.39, N = 22 Ovario Diagnóstico PET-TAC Sí Con contraste TAC No 2003 (contraste oral incl. en MA en todos, salvo en los 5 primeros casos) 5 Bar-Shalom N = 204 Varios Diagnóstico PET-TAC Sí Para corregistro TAC No y cols.30, con PET, TAC 2003 64 pulmón sin contraste. 34 gastrointes- TAC diagnóstica tinales con contraste 33 linfomas 81«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 24 (continuación) ¿La corrección de la atenuación de la PET Si se ha ¿Se ha realizado ¿La TAC de la se ha hecho realizado SUV, TAC diagnóstica PET-TAC con TAC o con indicarlo y N o número aparte de la fue con o sin una fuente dar las cifras Id Autor y año de pacientes Tipo de tumor Modalidad Técnica PET-TAC? contraste? externa? (intervalos) 20 NPS 16 genitourina- rios 13 mama 10 piel 5 sarcomas 4 cabeza-cuello 2 TOD 1 mesotelioma 2 neuroendo- crinos 6 Picchio y cols.73, 25 recurrencias Ovario Diagnóstico FUSIÓN Sí** Con contrastes Fuente externa Sí. 2003 oral e iv de 68Ge 2,89-12,89 7 Hany y cols.26, N = 53 Varios Diagnóstico PET-TAC No No se especifica No se especifica. No 2002 Se supone que incl. en MA 19 pulmón a partir 13 recurrencias de la TAC varias 19 cabeza y cuello 8 Israel y cols.74, N = 91 Varios Diagnóstico PET-TAC Sí Con contraste TAC No 2002 36 linfomas 23 pulmón 14 gastrointes- tinales 18 otros 82 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 24 (continuación) ¿La corrección de la atenuación de la PET Si se ha ¿Se ha realizado ¿La TAC de la se ha hecho realizado SUV, TAC diagnóstica PET-TAC con TAC o con indicarlo y N o número aparte de la fue con o sin una fuente dar las cifras Id Autor y año de pacientes Tipo de tumor Modalidad Técnica PET-TAC? contraste? externa? (intervalos) 9 Charron N = 32 Varios Diagnóstico PET-TAC No Sin contraste TAC No y cols.75, 2000 4 linfomas 3 colangiocarci- nomas 2 melanomas 1 sarcoma 6 páncreas 6 pulmón 1 colon 1 renal 1 próstata 4 cabeza y cuello 3 esófago 10 Vansteenkiste N = 56 Pulmón no Diagnóstico FUSIÓN Sí** Para corregistro Fuente externa No y cols.76, microcítico con PET, TAC de 68Ge 1998 sin contraste. incl. en MA TAC diagnóstica con contraste 11 Wahl y cols.77, N = 23 Pulmón no Diagnóstico FUSIÓN Sí** TAC diagnóstica Fuente externa Sí 1994 microcítico con contraste de 68Ge 6,82 ± 0,983 12 Nishioka N = 21 Oro y Planificación FUSIÓN No*** No se especifica No se especifica No y cols.78, nasofaríngeos de la RT 2002 12 orofaríngeos (RT) 9 nasofaríngeos 83«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 24 (continuación) ¿La corrección de la atenuación de la PET Si se ha ¿Se ha realizado ¿La TAC de la se ha hecho realizado SUV, TAC diagnóstica PET-TAC con TAC o con indicarlo y N o número aparte de la fue con o sin una fuente dar las cifras Id Autor y año de pacientes Tipo de tumor Modalidad Técnica PET-TAC? contraste? externa? (intervalos) 13 Lardinois N = 49 Pulmón no Diagnóstico PET-TAC TAC diagnóstica Sin contraste TAC No y cols.29, microcítico previa con 2003 contraste incl. en Ma 14 Cohade y cols.49, N = 36 Pulmón no Diagnóstico PET-TAC No No se especifica TAC No 2003 microcítico 19 cáncer de pulmón 17 mts pulmonares 15 Vanuytsel N = 73 Pulmón no Planificación FUSIÓN Sí** Con contraste Fuente externa No y cols.79, microcítico (RT) de la RT de 68Ge* 2000 (fusión) 16 Antoch N = 98 Varios Diagnóstico PET-TAC No Con contraste TAC Sí† y cols.105, 2003 29 pulmón incl. en Ma 12 TOD 13 cabeza y cuello 13 melanomas 8 genitourina- rios 6 gastrointesti- nales 6 mesoteliomas 3 hepáticos 2 óseos * Basado en datos de anteriores trabajos publicados por el mismo grupo. ** No se utilizó una cámara híbrida PET-TAC, sino que se realizó una comparación visual y/o mediante software de fusión. *** TAC sólo para planificar la RT. † SUV >2,5 como criterio de malignidad, pero no aportan cifras. 84 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 25 Descripción de los resultados de los estudios incluidos WAHL RL y cols. Radiology 1994;191:371-377 Tipo de tumor y localización Carcinoma de pulmón no microcítico Porcentaje de pacientes en los que la PET-TAC ha cambiado el tratamiento No se especifica Indicaciones clínicas: Detección primaria de malignidad y Estadificación Estadificación N (ganglionar) Estadificación T (tumor) Mediastino Mediastino + hilios pulmonares Parámetros diagnósticos TAC PET TAC PET TAC PET Se 97,5% (80-99,7%) 97,5% (80,0-99,7%) 64% (35-85%) 82% (52-95%) 62% 85% Sp 10,2% (1,1-54,3%) 90,0% (46,3-98,9%) 44% (23-67%) 81% (57-93%) 36% 86% VPP 81,6% (62,1-92,3%) 97,5% (80,0-99,7%) 44% (23-67%) 75% (47-91%) 44% 85% VPN 50,0% (5,5-94,5%) 90,0% (46,3-98,9%) 64% (35-85%) 87% (62-96%) 45% 88% PD 80,3% (61,2-91,4%) 96,0%(80,5-99,3%) 52% (34-69%) 81% (63-92%) 48% 85% CPP 1,09 (0,80-1,23) 9,75 (0,70-135,34) 1,13 (0,53-1,88) 4,36 (1,52-12,56) 0,97 6,1 CPN 0,25 (0,03-34,51) 0,03 (0,00-0,43) 0,83 (0,39-2,57) 0,22 (0,06-0,81) 1,1 0,2 OR 4,43 (0,08-255,44) 351 (6,10-20182,83) 1,36 (0,28-6,58) 19,5 (2,69-141,35) 0,88 30,5 Comentarios: No se utilizó una cámara híbrida PET-TAC, sino que se realizó una comparación visual entre ambos métodos por separado. La PET+TAC cambió la interpretación de la PET y TAC solas en 32 y 72% de pacientes, respectivamente. La PET es superior estadísticamente a la TAC en la estadifi- cación mediastínica y de mediastino e hilios (Test McNemar, p<0,05 y p<0,03, respectivamente.) Cuando la PET es negativa y la TAC es positiva, el VPN de la PET es del 100%; si la PET es claramente positiva y la TAC presenta alteraciones mínimas, el VPP de la PET es del 100%. El SUV de las lesiones malignas es superior al de las lesiones benignas (diferencia estadísticamente significativa entre la media del SUV en lesiones malignas vs benignas, p<0,04). En la localización de lesiones, la fusión PET+TAC con mayor rendimiento fue la digital. Prevalencia tumoral: 80%; prevalencia afectación ganglionar mediastínica: 40,7%. 85«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 25 (continuación) VANSTEENKISTE JF y cols. Eur J Nucl Med 1998;25:1495-1501 Tipo de tumor y localización Cáncer de pulmón no microcítico Porcentaje de pacientes en los que la PET+TAC ha cambiado el tratamiento No se especifica Indicaciones clínicas: Estadificación ganglionar Localización de ganglios individuales Estadio N (ganglionar) Parámetros PET+TAC* diagnósticos TAC PET PET+TAC* visual PET+TAC* fusión TAC PET visual o fusión Se 50% (38-62%) 63% (51-74%) 67% (54-77%) 67% (54-77%) 81% (66-91%) Sp 92% (89-94%) 95% (93-97%) 97% (94-98%) 97% (94-98%) 79% (57-92%) VPP 47% (35-59%) 64% (52-75%) 73% (60-83%) 73% (60-83%) 88% (73-95%) VPN 93% (90-95%) 95% (92-97%) 95% (93-97%) 95% (93-97%) 68% (47-84%) PD 87% (84-90%) 91% (89-94%) 93% (90-95%) 93% (90-95%) 64% 50% 80% (68-89%) CPP 6,37 (4,23-9,6) 13,06 (8,25-20,68) 16,24 (11,35-32,64) 16,24 (11,35-32,64) 3,85 (1,59-9,33) CPN 0,54 (0,41-0,71) 0,39 (0,27-0,54) 0,35 (0,24-0,5) 0,35 (0,24-0,5) 0,24 (0,12-0,48) OR 11,74 (6,34-21,72) 33,89 (17,10-67,16) 55,73 (26,49-117,27) 55,73 (26,49-117,27) 16,07 (4,06-63,63) Análisis estadístico TAC vs PET: p = 0,0315 TAC vs PET: p = 0,0626 (Test McNemar) TAC vs PET+TAC visual y PET+TAC fusión, p = 0,0021 TAC vs PET+TAC visual: p = 0,0164 TAC vs PET+TAC fusión: p = 0,0096 Prevalencia: 66,1%. Comentarios: La obtención de imágenes PET+TAC mediante un software de fusión no aporta más información a la confrontación visual. La PET+TAC es más exacta, fundamentalmente para reducir la sobreestadificación provocada por la TAC sola y la infraestadificación provocada por la PET sola. La PET o la PET+TAC negativas eliminarían la necesidad de mediatinoscopia, dado su alto VPN. La PET o la PET+TAC positivas deben confirmarse por dicho método. * No se utilizó una cámara híbrida PET-TAC, sino que se realizó una comparación entre ambos métodos por separado. En gris: Datos no suministrados ni calculables. 86 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 25 (continuación) CHARRON M y cols. Clin Nucl Med 2000;25:905-910 Tipo de tumor y localización Varias localizaciones Porcentaje de pacientes en los que la PET-TAC ha cambiado el tratamiento 28% Indicaciones clínicas: Detección primaria de malignidad y Estadificación Comentarios: En 10 pacientes (31%) la PET-TAC descubrió lesiones no interpretadas como malignas por la PET por separado. La PET-TAC localizó de forma precisa 13 lesiones, mejorando la planificación del tratamiento quirúrgico en 9 pacientes (28%). Limitaciones: Estudio retrospectivo que no comparó la imagen PET-TAC con PET o TAC realizadas en otros tomógrafos. Las imágenes fueron analizadas por un solo facultativo. En las lesiones metastásicas no hubo confirmación histológica. Tabla 25 (continuación) NISHIOKA T y cols. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2002;53:1051-1057 Tipo de tumor y localización Cáncer de cabeza y cuello Porcentaje de pacientes en los que la PET-TAC ha cambiado el tratamiento En 2 pacientes (11%) por modificación del volumen a irradiar. En 15 pacientes (71%) se realizó una irradiación conservadora de parótidas dados los datos de la fusión. En otro paciente se realizó una irradiación profi- láctica por los datos de la fusión. Indicaciones clínicas: Planificación de la radioterapia Comentarios: La fusión PET+TAC/MRI* cambió la estadificación ganglionar (N) en 4 casos (19%). Tres de los 21 tumores no fueron detectados ni por PET, ni TAC, ni RM. * No se utilizó una cámara híbrida PET-TAC, sino que se realizó una comparación visual entre ambos métodos por separado. 87«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 25 (continuación) VANUYTSEL LJ y cols. Radiotherapy and Oncology 200;55:317-324 Tipo de tumor y localización Cáncer de pulmón no microcítico Indicaciones clínicas: Planificación de la RT Estadificación ganglionar (n = 988 lesiones)* Parámetros diagnósticos TAC PET PET+TAC** p Se 47% (37-58%) 72% (62-80%) Sp 94% (92-95%) 98% (97-99%) VPP 44% (34-54%) 76% (66-84%) VPN 95% (93-96%) 97% (96-98%) PD 90% (88-92%) 95% (94-97%) <0,001 (test McNemar) CPP 7,86 (5,6-11,03) 32,32 (20,56-50,82) CPN 0,56 (0,46-0,69) 0,29 (0,21-0,4) OR 13,98 (8,49-23,03) 112,51 (59,30-213,47) Cálculo correcto volumen tumoral 75% — 89% 0,005 (t Student) Comentarios: La PET+TAC, al localizar mejor las lesiones, cambió el volumen a irradiar correctamente en 36 pacientes. Dosimetría: Reducción de la dosis en 29 ± 18% (p = 0,002) y el Vlung (20) en 25 ± 18% (p = 0,001) (t Student). ** Datos de 105 pacientes analizados en estudios previos (Vansteenkiste y cols., 1998). ** No se utilizó una cámara híbrida PET-TAC, sino que se realizó una confrontación visual de PET y TAC por separado. En gris: Datos no sumunistrados ni calculables. 88 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 25 (continuación) ANTOCH G y cols. Radiology 2003;229:526-533 Tipo de tumor y localización Cáncer de pulmón de célula no pequeña Porcentaje de pacientes en los que la PET-TAC ha cambiado el tratamiento Respecto a la TAC, 19% Respecto a la PET, 15% Indicaciones clínicas: Estadificación (n = 19) y Re-estadificación (n = 8) T (tumor) n = 16 N (ganglios linfáticos) n = 27 Estadificación TNM global Parámetros diagnósticos PET TAC PET-TAC PET TAC PET-TAC PET TAC PET-TAC Se 89% (57-98%) 70% (40-89%) 89% (57-98%) Sp 89% (67-97%) 59% (36-78%) 94% (74-99%) VPP 80% (49-94%) 50% (27-73%) 89% (57-98%) VPN 94% (73-99%) 77% (50-92%) 94% (74-99%) PD 75% 75% 94% 89% (72-96%) 63% (42-78%) 93% (77-98%) 74% 70% 96% CPP 8,0 (2,12-30,16) 1,7 (0,85-3,42) 16,0 (2,35-109%) CPN 0,13 (0,02-0,8) 0,51 (0,18-1,45) 0,12 (0,02-0,75) OR 64,0 (5,02-816,48) 3,33 (0,63-17,57) 136 (7,51-2462,91) Comentarios: La PET-TAC se mostró superior a la TAC y a la PET por separado tanto para el estadio T como para el N. En el estadio M, la TAC se mostró superior a la PET al detec- tar 2 metástasis pulmonares <1 cm. El VPN de la PET-TAC implica que un resultado negativo evitaría la realización de mediastinoscopia, mientras que uno positivo debería confirmarse por dicho mé- todo. En la comparativa de estadificación global, la PET-TAC fue superior a la TAC (96% vs 70%, p = 0,08 según el test de McNemar) y a la PET (96% vs 74%, p = 0,031 según el test de McNemar). La PET-TAC cambió el estadio tumoral en 30% de pacientes (en comparación a la TAC sola) y en 26% pacientes (en comparación a la PET sola). PET, TAC y PET-TAC fueron analizados por separado por tres grupos distintos, uno para cada modalidad. En gris: Datos no suministrados ni calculables. 89«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 25 (continuación) ANTOCH G y cols. JAMA 2003;290:3199-3206 Tipo de tumor y localización Varias localizaciones Porcentaje de pacientes en los que la PET-TAC ha cambiado el tratamiento 12,2% La RM ha cambiado el estadio de un 2% de pacientes Indicaciones clínicas: Estadificación inicial (n = 82) y Re-estadificación (sospecha de recurrencia) (n = 16) Estadio M (metástasis a distancia) Estadio T Estadio N (tumor) (ganglios) Total Pulmón Hígado Hueso Otros Global (TNM) Parámetros diagnósticos PET-TAC RM PET-TAC RM PET-TAC RM PET-TAC RM PET-TAC RM PET-TAC RM PET-TAC RM PET-TAC RM Se 95% 79% 93% 90% 89% 82% 86% 93% 62% 85% 73% 67% (83-99%) (65-89%) (80-97%) (77-96%) Sp 92% 78% 95% 95% 94% 94% 96% 95% 96% 92% 99% 98% (82-96%) (66-87%) (86-98%) (86-98%) VPP 88% 70% 93% 92% 86% 85% 80% 76% 73% 61% 92% 83% (75-95%) (56-82%) (80-97%) (80-97%) VPN 96% 85% 95% 93% 96% 93% 98% 99% 94% 98% 95% 94% (88-99%) (73-92%) (86-98%) (84-97%) PD 80% 52% 93% 79% 94% 93% 93% 91% 95% 95% 92% 91% 95% 93% 77% 54% (66-91%) (37-67%) (86-97%) (70-86%) (87-97%) (86-97%) (67-85%) (44-64%) CPP 11,19 3,61 17,88 17,40 14,8 13,7 21,5 18,6 15,5 10,6 73 33,5 (4,8-26) (2,2 -6) (5,9-54) (5,7-52,6) CPN 0,06 0,26 0,08 0,11 0,12 0,19 0,15 0,07 0,4 0,16 0,27 0,34 (0,01-0,22) (0,14-0,5) (0,03-0,24) (0,04-0,27) OR 199,8 13,71 226,11 165 123,33 72,11 113,16 124,0 38,75 66,25 270,37 98,53 (36,8-385) (5,1-37) (43,3-1181) (34,8-781) Comentarios: La PET-TAC muestra una exactitud diagnóstica estadísticamente superior en la estadificaión T, N y globalmente (p<0,001, test de McNemar). No hay diferencias sig- nificativas en el estadio M (p = 0,99), aunque parece que la PET-TAC es más exacta en pulmón, y la RM en hígado y hueso. En gris: Datos no suministrados ni calculables. 90 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 25 (continuación) BAR-SHALOM R y cols. J Nucl Med 2003; 44:1200-1209 Tipo de tumor y localización Varias localizaciones Porcentaje de pacientes en los que la PET-TAC ha cambiado el tratamiento 25% Indicaciones clínicas: Detección primaria de malignidad (n = 20), estadificación (n = 35), re-estadificación (n = 149) Comentarios: La PET-TAC aportó información adicional (localización precisa, caracterización de las lesiones y detección de nuevas lesiones) en 99 pacientes (49%), 178 lesiones (30%), respecto a la PET y a la TAC por separado, siendo significativo en abdomen (p*<0,003) y en tumores gastrointestinales (p*<0,05). La PET-TAC cambió el manejo clínico (cambio de tratamiento, exclusión de cáncer, biopsia o cirugía dirigidas) en 28 pacientes (14%). La PET-TAC modificó la interpretación de 178 lesiones (30%), de las cuales fue correcta en 169 (95%), con un error diagnóstico global de 1,4%. La información adicional aportada por la PET-TAC evitó otras exploraciones en 5 pacientes con hallazgos equívocos con PET sola; indujo a procedimientos invasivos en 7 pacientes, confirmándose malignidad en 4 de ellos. En 16, la PET-TAC permitió planificar la estrategia terapéutica (en 4 se indicó cirugía; en 1, cirugía de me- tástasis hepática única; en 5 se indicó QT y en 6 se inició o se modificó la pauta de RT; ninguno de ellos previstos antes de la PET-TAC). Limitaciones: Sólo hubo confirmación objetiva de 24 lesiones; en 154, seguimiento clínico y/o radiológico. No se analizan parámetros diagnósticos ni se comparan con otros métodos. * Test de X2. 91«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 25 (continuación) BRISTOW RE y cols. Gynecologic Oncology 2003;90:519-528 Tipo de tumor y localización Carcinoma epitelial de ovario Porcentaje de pacientes en los que la PET-TAC ha cambiado el tratamiento No se especifica Parámetros Indicaciones clínicas: Recurrencia sospechada por aumento de marcador tumoral y TAC negativa o equívoca diagnósticos PET-TAC Paciente por paciente (N = 22) Lesión por lesión (N = 123) Se 83,3% (61-94%) 60,5% (50-70%) Sp 75% (30-95%) 95,2% (84-99%) VPP 93,8% (72-99%) 96,1% (87-99%) VPN 50% (19-81%) 55,5% (44-67%) PD 81,8% (62-93%) 72,4% (64-80%) p* = 0,046 p*<0,001 CPP 3,33 (0,60-18,43) 12,70 (3,25-49,69) CPN 0,22 (0,08-0,65) 0,41 (0,31-0,55) OR 15 (1,14-198,05) 30,63 (0,91-135,67) Comentarios y limitaciones: La PET-TAC muestra una alta sensibilidad y valor predictivo positivo para detectar enfermedad macroscópica potencialmente resecable en estos pacientes, lo cual podría facilitar una cirugía citorreductiva completa. (Se considera enfermedad macroscópica si el tamaño en el estudio histológico >1 cm; y negativa si se trata de focos subcentimétricos.) La PET-TAC no identificó lesiones <0,7 cm. No se compara con otros métodos de imagen, sino que se seleccionan sólo los casos en los que la TAC es negativa o no concluyente. * Test exacto de Fisher. 92 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 25 (continuación) CIERNIK IF y cols. Int J Radiation Oncology Biol Phys 2003;57:853-863 Tipo de tumor y localización Varias localizaciones Porcentaje de pacientes en los que la PET-TAC ha cambiado el tratamiento 1 t Student 2 Test Wilcoxon 3 Coeficiente de correlación de Spearman Indicaciones clínicas: Planificación de la radioterapia Parámetros estudiados referidos a la PET-TAC Cabeza-cuello (n = 12) Pulmón (n = 6) Ginecológico (n = 8) Recto (n = 6) Ano (n = 7) Aumento del GTV >25% con respecto la 17% 17% 25% 50% 43% TAC sola Reducción del GTV >25% con respecto a la 33% 67% 25% 17% 14% TAC sola Media cambios GTV* 32% ± 11% 35% ± 17% 25% ± 8% 50% ± 22% 34% ± 15% Aumento del PTV >20% con respecto a la 25% 17% 12% 33% 43% TAC sola Disminución del PTV >20% con respecto a la 25% 50% 12% 17% 14% TAC sola Media cambios PTV* 20% ± 5% 26% ± 12% 20% ± 10% 20% ± 8% 18% ± 6% Comentarios: La mejor planificación permite que se irradie efectivamente el lecho tumoral, preservando mejor los tejidos vecinos. Limitaciones: La limitada resolución espacial de la PET hace que se escapen lesiones microscópicas, sobre todo en los bordes del tumor. Ausencia de gold-standard histológico para determinar exactamente la extensión del tumor. No hubo seguimento clínico para establecer la efectividad de la RT. No hubo cegamiento. GTV: Volumen tumor primario; PTV: Volumen diana planificado. * Media ± intervalo de confianza al 95%. En el 56% (22/39) la PET-TAC cambió el GTV con respecto a la TAC sola (p1<0,01 para aumento o reducción), lo que supuso una alteración >20% en la planificación en el 46% casos (18/39) (p1<0,01 para aumento o reducción). Cambió la dosis total al tumor (p2<0,07) y a las áreas de potencial invasión microscópica (p2 = 0,03). En el 16% de casos (metástasis a distancia) cambió la estrategia del trata- miento a paliativo, curativo o no RT. Cambió la estrategia, la dosis o el volumen a irradiar en el 63% (25/38). Disminuyó la media del volumen a irradiar interobservador de 25,7 a 9,2 cm3, con reducción de desviación estándar de 38,3 a 13,3 cm3 (p3 = 0,02). 93«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 25 (continuación) ISRAEL O y cols. J Nucl Med 2002;43:1129-1136 Tipo de tumor y localización Varias localizaciones Porcentaje de pacientes en los que la PET-TAC ha cambiado el tratamiento No se especifica Indicaciones clínicas: Estadificación (n = 11) y Re-estadificación (n = 80) Lesión por lesión (n = 201) Parámetros diagnósticos PET TAC PET/TAC* Se 89% (83-93%) 87% (80-92%) 98% (93-100%) Sp 74% (62-83%) 25% (16-36%) 53% (31-74%) VPP 88% (81-92%) 71% (63-77%) 93% (86-96%) VPN 76% (64-85%) 47% (32-63%) 82% (52-94%) PD 84% (78-89%) 67% (60-73%) 92% (86-95%) CPP 3,40 (2,25-5,14) 1,15 (0,99-1,34) 2,08 (1,26-3,45) CPN 0,15 (0,09-0,24) 0,54 (0,32-0,89) 0,04 (0,01-0,14) OR 22,78 (10,54-49,22) 2,14 (1,01-4,54) 57,38 (10,56-311,81) Comentarios: La PET-TAC caracterizó y localizó correctamente el 52% de las lesiones equívocas por PET o TAC solas. La PET no detectó lesiones <15 mm. * Excluidas las lesiones equívocas. 94 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 25 (continuación) COHADE C y cols. J Nucl Med 2003;44:1797-1803 Tipo de tumor y localización Carcinoma colorrectal Indicaciones clínicas: Re-estadificación tras tratamiento Paciente por paciente (n = 36) Lesión por lesión (n = 122) Global Parámetros diagnósticos PET PET-TAC p* PET PET-TAC p* Se 88% (80-93%) 86% (77-91%) 0,8 Sp 56% (34-75%) 67% (44-84%) 0,6 VPP 92% (85-96%) 94% (87-97%) VPN 44% (26-63%) 44% (28-63%) PD1 83% (75-89%) 83% (75-89%) 0,8 78% (62-89%) 89% (74-96%) 0,4 PD2 82% 85% 0,2 CPP 1,97 (1,17-3,32) 2,57 (1,33-4,96) CPN 0,23 (0,13-0,39) 0,22 (0,13-0,35) OR 8,75 (2,92-26,19) 11,87 (3,86-36,46) Comentarios: PET ciega a PET-TAC y viceversa, pero el análisis fue realizado por un solo facultativo. La PET-TAC redujo el número de lesiones de localización incierta en un 55%, y el número de caracterizaciones probables o equívocas en un 50%, respecto a la PET sola. La PET-TAC modificó la estadificación global en un 11% de los pacientes (78% PET vs 89% PET-TAC). La PET-TAC parece ser especialmente útil frente a la PET para detectar enfermedad extrahepática, tanto intra como extraabdominal. Limitaciones: Para el análisis de los parámetros diagnósticos lesión por lesión, sólo se contó con el estándar diagnóstico objetivo (histología) en 31 pacientes. No se analizó la TAC. 1 Cuando las lesiones equívocas son consideradas como positivas para malignidad. 2 Cuando las lesiones equívocas son consideradas como negativas para malignidad. * Test de McNemar. En gris: Datos no suministrados ni calculables. 95«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 25 (continuación) COHADE C y cols. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30:721-726 Tipo de tumor y localización Lesiones malignas de pulmón Indicación: Comparar la exactitud espacial de PET y TAC en las lesiones primarias de pulmón (n = 19) y en metástasis pulmonares (n = 17) Comentarios: El diámetro medio de la lesión pulmonar fue de 15,6 ± 9 mm. La distancia media entre el centro de una lesión y otra fue de 7,55 ± 4,73 mm. La discordancia fue mayor en los segmentos pulmonares inferiores (10,2 ± 6,55 mm vs 6,67 ± 4,28 mm, p* = 0,063) y en el pulmón izquierdo (8,33 ± 5,05 mm vs 6,25 ± 3,92 mm, p* = 0,059). La discordancia afecta más a la corrección por atenuación que a la interpretación del estudio. Discrepancia interobservador: 6,9 ± 3,6 mm vs 6,6 ± 3,6 mm (p* = 0,35). * T Student. 96 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 25 (continuación) HANY TF y cols. Radiology 2002;225:575-581 Tipo de tumor y localización Varias localizaciones Porcentaje de pacientes en los que la PET-TAC ha cambiado el tratamiento No se especifica Indicaciones clínicas: Estadificación (n = 40) y Re-estadificación (n = 13) Lesión por lesión (n = 287) Paciente por paciente (n = 53) Parámetros PET-TAC PET-TAC PET-TAC PET-TAC PET-TAC PET-TAC diagnósticos PET 10 mA 40 mA 80 y 120 mA PET 10 mA 40 mA 80 y 120 mA Se 90% (84-94%) 96% (92-98%) 96% (92-98%) 98% (94-99%) 92% (81-97%) 70% (40-89%) 96% (87-99%) Sp 93% 86-97%) 99% (95-100%) 99% (95-100%) 99% (95-100%) 67% (21-94%) 67% (21-94%) 67% (21-94%) VPP 95% (90-98%) 99% (96-100%) 99% (96-100%) 99% (96-100%) 98% (89-100%) 88% (53-98%) 98% (89-100%) VPN 87% (78-92%) 96% (90-98%) 96% (90-98%) 98% (93-99%) 33% (10-70%) 40% (12-77%) 50% (15-85%) PD 92% (87-95%) 98% (95-99%) 98% (95-99%) 98% (96-99%) 91% (80-96%) 69% (42-87%) 94% (85-98%) CPP 13,57 106,01 108,91 113,48 2,76 (0,56-13,70) 2,10 (0,40-10,95) 2,88 (0,58-14,28) (6,25-29,45) (15,06-746,14) (15,47-766,67) (16,12-798,95) CPN 0,10 (0,06-0,17) 0,04 (0,02-0,09) 0,04 (0,02-0,09) 0,02 (0,01-0,07) 0,12 (0,05-0,31) 0,45 (0,15-1,31) 0,06 (0,02-0,24) OR 132,46 2899,40 2979,20 5175 23 (1,69-312,43) 4,67 (0,30-73,39) 48 (2,96-778,57) (48,42-362,36) (333,72-25190,29) (342,98-25877,95) (531-50434,63) Diferencias estadísticas (Test X2): PET vs PET-TAC 10 mA: p<0,1; PET vs PET-TAC 40 mA: p<0,05 PET vs PET-TAC 80 mA: p<0,05; PET vs PET-TAC 120 mA: p<0,05 PET-TAC x mA vs PET-TAC x mA: No significativa. Comentarios: La PET-TAC mejora la estadificación significativamente, disminuyendo en número de falsos positivos y negativos de la PET sola. Se recomienda el uso de un sistema TAC de baja dosis de 80 mA, ya que el de 120 mA no aporta información adicional. El sistema de PET-TAC con TAC de 80 mA redujo el número de lesiones equívocas al 12%. Prevalencia: 94,3%. Limitaciones: En 40 pacientes sólo se realizó estudio histológico de las lesiones cruciales; el resto se siguió clínicamente. 97«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 25 (continuación) LARDINOIS D y cols. N Eng J Med 2003;348:2500-2507 Tipo de tumor y localización Carcinoma de pulmón no microcítico Porcentaje de pacientes en los que la PET-TAC ha cambiado el tratamiento No se especifica Indicaciones clínicas: Estadificación Estadificación T (tumor) pacientes = 40 Estadificación N (ganglionar) pacientes = 37 Diagnóstico TAC PET PET+TAC* PET-TAC TAC PET PET+TAC* PET-TAC Correcto 58% 40% 65% 88% 59% 49% 59% 81% Correcto pero equívoco 20% 40% 12% 10% 5% 38% 11% 3% Incorrecto 22% 20% 22% 2% 35% 14% 30% 16% Significación estadística PET-TAC vs TAC: p = 0,001 PET-TAC vs TAC: p = 0,12 (paired sign test) PET-TAC vs PET: p<0,001 PET-TAC vs PET: p = 0,013 PET-TAC vs PET+TAC*: p = 0,013 PET-TAC vs PET+TAC*: p = 0,021 Variabilidad κ = 0,56 (p = 0,06) κ = 0,55 (p = 1,0) interobservador Comentarios: Parámetros diagnósticos de la PET-TAC: Se: 88% (70-96%), Sp: 75% (47-91%); VPP: 88% (70-96%); VPN: 75% (47-91%); PD: 84% (69-92%); CPP: 3,52 (1,31-9,48); CPN: 0,16 (3,72-130,24); OR: 22 (3,72-130,24). Prevalencia: 67,6%. La PET-TAC fue superior para el diagnóstico correcto y disminución de los resultados equívocos. La PET detectó metástasis a distancia no sospechadas en 8 pacien- tes (16%). La PET localizó bien 6 y detectó 2 pélvicas, que la PET-TAC situó correctamente en hueso pélvico. La PET-TAC aportó información adicional en 20 de los 49 pacientes (41%) frente a la correlación visual entre PET y TAC. La PET-TAC no sustituye a la mediastinoscopia ya que no detecta enfermedad microscópica <5 mm. * Correlación visual conjunta de la PET y la TAC por separado. 98 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 25 (continuación) PICCHIO M y cols. Q J Nucl Med 2003;47:77-84 Tipo de tumor y localización Cáncer avanzado de ovario Porcentaje de pacientes en los que la PET+TAC ha cambiado el tratamiento 16% (4 pacientes en que la PET detectó metástasis a distancia) Indicaciones clínicas: Re-estadificación tras cirugía (n = 6) o tras cirugía+quimioterapia (n = 19) Re-estadificación local por lesiones (abdomen) Parámetros diagnósticos TAC PET+TAC* Ca 125 (por pacientes) Se 70% (49-84%) 83% (63-93%) 62% (35-82%) Sp 83% (55-95%) 92% (65-99%) 83% (55-95%) VPP 89% (68-97%) 95% (76-99%) 80% (49-94%) VPN 59% (36-78%) 73% (48-89%) 67% (42-85%) PD 74% (58-86%) 86% (71-94%) 72% (52-86%) CPP 4,17 (1,14-15,22) 9,91 (1,5-65,35) 3,69 (0,97-14,05) CPN 0,37 (0,19-0,70) 0,19 (0,08-0,47) 0,46 (0,22-0,97) OR 11,43 (1,97-66,36) 53,25 (5,17-528,36) 8,00 (1,21-52,69) Comentarios y limitaciones: Por su alto valor predictivo negativo, PET+TAC es muy útil para detectar tumor residual viable tras el tratamiento. TAC ciego a PET, PET no ciego a TAC. El mayor valor del SUV correspondió a una lesión benigna inflamatoria (18,84). La PET no detectó enfermedad <1cm. Hay un error en la tabla I: la tercera fila tiene varias columnas desplazadas hacia la izquierda un lugar de su situación correcta. Prevalencia: 65,7%. * No se utilizó una cámara híbrida PET-TAC, sino que se realizó una comparación visual entre ambos métodos por separado. Gráfico 9 Análisis de subgrupos. Re-estadificación tumoral Gráfico 10 Análisis de subgrupos. Estadificación ganglionar en CPNM 99«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Gráfico 11 AS según la metodología del MA. OR. Estadificación ganglionar en CPNM 100 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Gráfico 12 AS según la metodología del MA. OR. Re-estadificación tumoral Tabla 26 Cocientes de probabilidad agregados Tipo de MA CP+ agregado CP– agregado Todos los artículos 4,689 0,170 Todos menos el de Hany 6,152 0,171 Grupo de re-estadificación 4,008 0,174 Grupo de estadificación ganglionar 4,334 0,202 101«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 27 AS: eliminación secuencial de cada estudio. Re-estadificación tumoral Riesgo Relativo Estudio eliminado secuencialmente Métodos N Total Ptes RR z 2P IC 95% MEA - DL Vansteenkiste76 56 210 3,42 2,39 0,017 1,25-9,39 Hany26 53 213 3,95 3,25 0,0012 1,73-9,05 Antoch (JAMA)105 98 168 2,26 4,12 0,00003 1,53-3,33 Bristow39 22 244 3,73 2,85 0,0043 1,51-9,20 Lardinois29 37 229 3,17 2,54 0,011 1,30-7,72 MEF - MH Vansteenkiste 56 210 4,90 6,73 <0,00001 3,08-7,78 Hany 53 213 4,64 7,37 <0,00001 3,08-6,97 Antoch (JAMA) 98 168 2,49 4,45 <0,00001 1,67-3,71 Bristow 22 244 4,64 7,28 <0,00001 3,07-7,01 Lardinois 37 229 4,24 7,11 <0,00001 2,85-6,32 Diferencia de Riesgo Estudio eliminado secuencialmente Métodos N Total Ptes DR z 2P IC 95% MEA - DL Vansteenkiste 56 210 0,63 4,70 <0,00001 0,37-0,90 Hany 53 213 0,67 6,11 <0,00001 0,67-0,45 Antoch (JAMA) 98 168 0,54 6,97 <0,00001 0,55-0,39 Bristow 22 244 0,66 5,62 <0,00001 0,66-0,43 Lardinois 37 229 0,61 4,38 0,00001 0,61-0,34 MEF Vansteenkiste 56 210 0,82 17,64 <0,00001 0,72-0,90 Hany 53 213 0,79 18,27 <0,00001 0,70-0,87 Antoch (JAMA) 98 168 0,55 6,97 <0,00001 0,39-0,70 Bristow 22 244 0,79 18,17 <0,00001 0,70-0,88 Lardinois 37 229 0,79 17,69 <0,00001 0,70-0,88 102 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 28 AS: eliminación secuencial de cada estudio. Estadificación ganglionar Riesgo Relativo Estudio eliminado secuencialmente Métodos N Total Ptes RR z 2P IC 95% MEA - DL Vansteenkiste76 56 64 5,95 2,47 0,013 1,45-24,43 Antoch (Rad)31 27 93 2,97 4,04 0,00005 1,75-5,03 Lardinois29 37 83 5,22 1,96 0,050 1,00-27,14 MEF - MH Vansteenkiste 56 64 5,28 3,89 0,00010 2,28-12,23 Antoch (Rad) 27 93 3,01 4,06 0,00004 1,77-5,13 Lardinois 37 83 3,74 4,48 <0,00001 2,10-6,65 Diferencia de Riesgo Estudio eliminado secuencialmente Métodos N Total Ptes DR z 2P IC 95% MEA - DL Vansteenkiste 56 64 0,75 7,42 <0,00001 0,55-0,94 Antoch (Rad) 27 93 0,59 6,67 <0,00001 0,42-0,76 Lardinois 37 83 0,70 5,18 <0,00001 0,43-0,96 MEF - MH Vansteenkiste 56 64 0,75 8,29 <0,00001 0,57-0,93 Antoch (Rad) 27 93 0,59 6,67 <0,00001 0,42-0,76 Lardinois 37 83 0,70 8,48 <0,00001 0,53-0,85 103«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 29 Resultados acumulativos según la metodología utilizada para el OR, RR y DR en el meta-análisis. PET-TAC en re-estadificación tumoral Odds Ratio Peso Métodos Ptes OR z P IC 95% Q tau2 acum. MEA - DL Vansteenkiste76 56 16,07 3,96 0,000076 4,06-63,63 — — 27,7 Hany26 109 15,18 4,32 0,000016 4,42-52,12 0,03 0,0000 40,3 Antoch (JAMA)105 207 38,98 3,70 0,00022 5,60-271,25 6,62 1,9943 63,9 Bristow39 229 32,74 4,47 <0,00001 7,10-150,90 7,10 1,3550 77,9 Lardinois29 266 30,73 5,78 <0,00001 9,63-98,11 7,31 0,7705 100,0 MEF - PETO Vansteenkiste 56 11,84 4,32 0,000016 3,85-36,39 3,64 Hany 109 13,63 4,67 0,00001 4,56-40,74 75,68 Antoch (JAMA) 207 25,37 9,69 0,00001 13,19-48,80 77,60 Bristow 229 24,62 9,96 0,00001 13,11-46,26 93,92 Lardinois 266 23,08 10,64 <0,00001 12,94-41,15 100,0 MEF - MH Vansteenkiste 56 16,07 3,96 0,000076 4,06-63,63 35,47 Hany 109 15,54 4,29 0,000018 4,44-54,36 44,12 Antoch (JAMA) 207 44,52 7,99 0,00001 17,54-112,99 68,68 Bristow 229 39,51 8,31 0,00001 16,60-94,02 78,76 Lardinois 266 35,44 9,03 <0,00001 16,34-76,86 100,0 104 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 29 (continuación) Riesgo Relativo Peso Métodos Ptes RR z P IC 95% Q tau2 acum. MEA - DL Vansteenkiste 56 2,77 3,20 0,0014 1,49-5,18 — — 23,2 Hany 109 2,10 2,29 0,022 1,11-3,96 1,60 0,0803 44,0 Antoch (JAMA) 207 3,89 2,17 0,030 1,14-13,24 13,29 0,9853 60,9 Bristow 229 3,17 2,54 0,011 1,30-7,72 14,38 0,6427 81,6 Lardinois 266 3,19 3,16 0,016 1,55-6,56 14,59 0,4802 100,0 MEF - MH Vansteenkiste 56 2,77 3,20 0,0014 1,49-5,18 34,33 Hany 109 2,36 3,33 0,00087 1,42-3,92 55,09 Antoch (JAMA) 207 4,94 6,88 <0,00001 3,14-7,80 66,02 Bristow 229 4,24 7,11 <0,00001 2,85-6,32 86,38 Lardinois 266 4,12 7,49 <0,00001 2,84-5,96 100,0 Diferencia de Riesgo Peso Métodos Ptes DR z P IC 95% Q tau2 acum. MEA-DL Vansteenkiste 56 0,56 4,96 <0,00001 0,34-0,79 — — 23,8 Hany 109 0,52 5 <0,00001 0,32-0,73 0,84 0,0000 34,5 Antoch (JAMA) 207 0,65 4,21 0,000026 0,35-0,95 9,79 0,0515 64,5 Bristow 229 0,61 4,38 0,000012 0,34-0,88 12,67 0,0517 79,0 Lardinois 266 0,62 5,67 <0,00001 0,41-0,84 13,86 0,0377 100,0 MEF Vansteenkiste 56 0,56 4,96 <0,00001 0,34-0,79 14,6 Hany 109 0,52 5 <0,00001 0,32-0,73 16,48 Antoch (JAMA) 207 0,81 17,65 <0,00001 0,72-0,90 86,85 Bristow 229 0,79 17,69 <0,00001 0,70-0,88 90,85 Lardinois 266 0,78 18,21 <0,00001 0,69-0,86 100,0 105«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 30 Resultados acumulativos según la metodología utilizada para OR, RR y DR en el MA. PET-TAC en estadificación ganglionar en CPNM Odds Ratio Peso Métodos Ptes OR z P IC 95% Q tau2 acum. MEA - DL Vansteenkiste76 56 16,07 3,96 0,000076 4,06-63,63 — — 54,81 Antoch (Rad)31 83 31,47 3,48 0,00051 4,51-219,79 1,70 0,9421 67,18 Lardinois29 120 23,20 6,05 <0,00001 8,38-64,26 1,71 0,0000 100,0 MEF - PETO Vansteenkiste 56 11,84 4,32 0,000016 3,85-36,39 20,53 Antoch (Rad) 83 16,90 5,95 <0,00001 6,66-42,88 65,73 Lardinois 120 16,76 7,05 <0,00001 7,65-36,68 100,0 MEF - MH Vansteenkiste 56 16,07 3,96 0,000076 4,06-63,63 54,81 Antoch (Rad) 83 24,34 5,19 <0,00001 7,30-81,18 67,18 Lardinois 120 23,61 6,22 <0,00001 8,72-63,97 100,0 106 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 30 (continuación) Riesgo Relativo Peso Métodos Ptes RR z P IC 95% Q tau2 acum. MEA - DL Vansteenkiste 56 2,77 3,20 0,0014 1,49-5,18 — — 55,29 Antoch (Rad) 83 5,22 1,96 0,050 1,00-27,14 2,90 1,0060 66,95 Lardinois 120 3,68 3,66 0,00025 1,83-7,39 2,91 0,1277 100,0 MEF - MH Vansteenkiste 56 2,77 3,20 0,0014 1,49-5,18 66,56 Antoch (Rad) 83 3,74 4,48 <0,00001 2,10-6,65 73,60 Lardinois 120 3,67 5,09 <0,00001 2,22-6,06 100,0 Diferencia de Riesgo Peso Métodos Ptes DR z P IC 95% Q tau2 acum. MEA - DL Vansteenkiste 56 0,56 4,96 <0,00001 0,34-0,79 — — 37,18 Antoch (Rad) 83 0,69 5,18 <0,00001 0,43-0,96 2,70 0,0228 72,59 Lardinois 120 0,68 7,97 <0,00001 0,51-0,84 2,86 0,0065 100,0 MEF Vansteenkiste 56 0,56 4,96 <0,00001 0,34-0,79 38,75 Antoch (Rad) 83 0,69 8,48 <0,00001 0,53-0,85 74,79 Lardinois 120 0,68 9,58 <0,00001 0,54-0,82 100,0 107«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 1. Búsqueda primaria Base de datos Estrategia Fecha Límites Resultados Medline ((PET?CT) OR (PET NEXT CT) 26 nov. 03 Sin límites 322 OR (PET NEAR CT) OR (positron emission tomography/computed tomography scanner) OR («Tomography, Emission-Computed»[MeSH]? («Tomography, X-Ray Computed»[MeSH] OR «Tomography, Spiral Computed»[MeSH]))) SciSearch «PET ADJ CT» 20 nov. 03 Año 2003 96 Cancerlit «PET-CT» 25 nov. 03 Sin límites 141 EMBASE (((computed tomography scanner) 19 nov. 03 Sin límites 41 (Pollution & in AB OR CT in AB) AND ((positron emission Toxicology) tomography) in AB OR PET in AB)) OR (PET-CT OR CT-PET)) TOTAL de las cuatro bases de datos (SCISEARCH, CANCERLIT, MEDLINE, EMBASE): 600 re- ferencias. Todas las de Cancerlit se recuperaron también en la búsqueda en Medline. De Scisearch se obtuvieron 80 referencias nuevas, no recuperadas de Medline, mientras que las restan- tes 16 estaban duplicadas en ambas bases de datos. De EMBASE recuperamos sólo 11 re- ferencias nuevas. Eliminando las que no se refieren exactamente a PET-CT, quedaron en total 209. 2. Búsqueda secundaria La búsqueda se ha realizado el 5 de diciembre de 2003 utilizando las palabras clave PET-CT y PET-TAC, escrutando las siguientes bases de datos: 2.1. Current Controlled Trials en el Meta-Register of Controlled Trials and International Standard Randomised Controlled Trials Number 2.2. National Research Register del NHS británico En la Cochrane Library (Plus) y en el Centro Cochrane Español (http://www.cochrane.es/) se obtu- vieron las siguientes bases de datos. 2.3. Abstracts of Cochrane Reviews 2.4. The Cochrane Database of Systematic Reviews 109«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Anexo II. Fuentes de información y estrategias 2.5. Registro de Ensayos Clínicos Iberoamericanos 2.6. Bandolera 2.7. Informes de gestión clínica y sanitaria 2.8. Agencias Iberoamericanas de Evaluación de Tecnologías Sanitarias 2.9. Kovacs 2.10. Acerca de la Colaboración Cochrane 2.11. La Base de Datos Cochrane de Revisiones Sistemáticas 2.12. The Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL) 2.13. The Cochrane Database of Methodology Reviews 2.14. The Cochrane Methodology Register (CMR) 2.15. About the Cochrane Collaboration Otras bases de datos escrutadas del CRD (Centre for Reviews and Dissemination) del NHS bri- tánico: 2.16. DARE (Database of Abstracts of Reviews of Effects) 2.17. NHS-EED (National Health Service-Economic Evaluation Database) 2.18. HTA (Health Technology Assessment Database) Sólo se localizó un artículo entre 378.160 escrutados en la Cochrane Central Register of Contro- lled Trials (CENTRAL), que ya se había recuperado en la búsqueda en Medline. Se trataba del artículo de Vansteenkiste JF y cols.76. En total se escrutaron 411.854 artículos. Con fecha de 16 de febrero de 2004 se realizó otra búsqueda en la Base de Datos de los Ensayos Clínicos (http://www.clinicaltrials.gov/) de los Institutos Nacionales de Salud de los EE.UU. Esta base de datos suministra información sobre Ensayos Clínicos y Estudios de Investigación en Humanos en fase de reclutamiento de participantes y ya terminados. No se obtuvieron resulta- dos sobre PET-CT. Posteriormente, el 20 de febrero se realizó otra búsqueda en OVID-MEDLINE utilizando la estrategia que se muestra más abajo basada en un informe del CRD británico: CRD Report Number 4 (2nd Edition), marzo 2001. Esta estrategia está diseñada para encontrar Revisio- nes Sistemáticas y es de una sensibilidad y precisión medias. Se encontró una Revisión titu- lada «18F-FDG PET-Applications in Oncology» de Raileanu y cols., del año 2002, publicada en la Revista Medico-Chirurgicala a Societatii de Medici Si Naturalisti Din Iasi. 106(1):14- 23,2002 Jan-Mar. No se tuvo en cuenta por no ser relevante y no estar centrada en la técnica PET-TAC. 1. (systematic adj review$).tw. 2. (data adj synthesis).tw. 3. (published adj studies).ab. 4. (data adj extraction).ab. 5. meta-analysis/ 6. meta-analysis.ti. 7. comment.pt. 8. letter.pt. 9. editorial.pt. 10. animal/ 110 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 11. human/ 12. 10 not (10 and 11) 13. PET-CT.mp. [mp=ti, ab, rw, sh] 14. 13 not (7 or 8 or 9 or 12) 15. or/1-6 16. 14 and 15 111«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 ESTUDIO NÚMERO. AUTOR. AÑO. INFORMACIÓN GENERAL Fecha de la extracción de datos Rasgos identificadores del estudio — Autor — Título del artículo — Fuente (por ejemplo: Revista, Conferencia) Año/Volumen/Páginas/País — Afiliaciones Institucionales (del Primer Autor) y/o dirección de contacto Identificación del Revisor Notas INFORMACIÓN ESPECÍFICA Características del estudio Verificación de la elegibilidad del estudio — Población correcta — Pruebas — Resultados — Diseño del estudio Características de la población y de la situación sanitaria 1. Población diana (describirla) 2. Criterios de inclusión 3. Criterios de exclusión 4. Procedimientos utilizados para el reclutamiento (Consecutivos/ Arbitrarios/ No especifica- dos/ Otros) 5. Características de los participantes 6. Número de participantes en cada situación clínica Calidad metodológica del estudio 1. Diseño del estudio (Cohorte/ Transversal/ Casos y controles/ Otros) 2. Datos recogidos (Prospectivos/ Retrospectivos/ No especificados/ Otros) 3. Evaluación de la calidad 113«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Anexo III. Hoja de extracción de datos Intervenciones 1. Descripciones de las pruebas (Adecuada/ Inadecuada) Situación Fabricante Cronograma Niveles de anormalidad del test casos con test positivo (n = …) casos con test negativo (n = …) 2. Descripción de la prueba de referencia (Adecuada/ Inadecuada) Situación Fabricante Cronograma Niveles de anormalidad del test casos con test positivo (n = …) casos con test negativo (n = …) Verificación parcial (SÍ/ NO; si es SÍ, dar el porcentaje …) Verificación diferencial (SÍ/ NO; si es SÍ, dar el porcentaje más abajo) Verificación de la prueba con casos positivos n = …% Verificación de la prueba con casos negativos n = …% 3. Cegamiento de los resultados del test (SÍ/ NO/ No especificado) Resultados, Medidas de resultados 1. Complicaciones de la prueba 2. Tasa de fallos del test (la prueba no pudo ser llevada a cabo) 3. Aceptabilidad del paciente DATOS 1. Número de pacientes reclutados: A: población original n = B: exclusiones antes del enrolamiento n = (razones; por ejemplo: características de la población) C: reclutados actualmente (A-B) n = D: exclusiones post-enrolamiento n = (razones; por ejemplo: faltan datos, etc.) E: datos analizables (C-D) n = 2. Porcentaje de los que completaron el seguimiento (SE) (SE% = E/C X 100% = …%) 114 «PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Resultados 1. Tabla de contingencia de 2X2 Prueba de referencia TEST Cáncer presente Cáncer no presente Total Positivo Negativo Total 2. Resultados cualitativos (p. ej.: estimadores de Se, Sp, CP, etc.) NOTAS. 115«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Tabla 31 Artículos excluidos Motivo exclusión Autores Por tratarse de estudios Hasegawa106, Brahme107, Antoch108, Dizendorf109, Chen110, Burger102, sobre tecnología, no clínicos Goerres24, Kamel100, Goerres111, Beyer112, Robinson113 Cohade49, Visvikis114, Goerres115, Nakamoto116, Osman117, Kamel17, Mattes118, Antoch119, Huang120, Jaszczak121, Antoch122, Nakamoto101, Osman21, Cohade123, Cohade11, Cohade85, Dizendorf124, Chin125, Chin126, Comtat127, Zaidi128, Goerres16, Nakamoto129, Goerres130, Turkington131, Townsend6, Thomas132, Goerres20, Kinahan133, Tarantola134, Nehmeh135, Sarikaya136 Por ser estudios de Tatsumi137, Chin126, Sweeney138 experimentación en animales Por tratarse de otras Finlay139, Mori140, Ell141, Buenaventura142, Pijl143, Muller144, Huang145, tecnologías, no de PET-TAC Huang146, Yamamoto147, Pisani148, Montaner149, Kono150, Fukuyama151, Emri152, Inagaki153, Tatsumi90, Sasaki154, Marchal155, Gybels156, Sin autores157 Por incluir un número de Trojan158, Freudenberg159, Weiss160, Kluetz25, Heller161, Keidar162, pacientes <12 Freudenberg163, Patel42, Makhija40, Ohue164, Pitman165, Bujenovic166, Antoch51, Zimmer53, Kaim167, Kamel168, Schiesser169, Chander170 Por tratarse de una revisión, Bockisch171, Goerres172, Blecher173, Townsend174, Ell98, Jager7, Beyer1, no de estudios primarios Schoder4, Townsend175, Akhurst176, Townsend177, Costa14, Beyer178, Perez179, Kaim180, Cohade15, Hricak181, Fukui27, Wahl182, Sarinas183 Por tratarse de abstracts o Steinert184, Kluetz185, Martinelli186, Koepfli187, Plott188, Wang56, Jang189, pósters presentados en Namdar93, Patel190, Mawlawi191, Blumstein192, Mehta193, Tatsumi96, congresos Beyer194, Leal195, Lonn196, Malawi197, Tann38, Kwong198, Beyer199, Antoch200, Schiepers201, Pan202, Osman203, Bading204, Ruangma205, Schaefer206, Bagheri207, Nagabhushan208, Mountz209, Syed23, Syed210, Ojha48, Nehmeh211, Nakamoto50, Waldherr212, Trotter213, Adler214, Cohade215, Gelaw43, Erdi216, Tatsumi217, Yoshikawa218, Yau219, Cohade86, Keidar220, Dahlbom221, Dahlbom222, Blumstein223, Freudenberg44, Forster224, Francis35, Antoch225, Campbell47, Campbell226, Carlsen227, Caldwell87, Ben-Haim91, Buck228, Buck229, Carney230, Cohade231, Cohade232, Cohade233, Cohade234, Carney235, Bar33, Bar236, Israel237, Halpern238, Goerres239, Antoch240, Antoch241, Hu242, Jacene243, Erdi244, Anderson245, Shang246, Massoth247, Mathur248, Bettinardi249, Gorges52, Baumert250, Khan251, Reiner252, Blumstein223, Tatsumi253, Sin autores254 Por tratarse de un editorial Schiepers36, Sin autores255, Blomqvist256 o carta, no de estudios primarios 117«PET-TAC: Indicaciones, revisión sistemática y meta-análisis» - AETS - Junio / 2004 Anexo IV 1. Beyer T, Townsend DW, Brun T, Kinahan PE, Charron M, Roddy R, Jerin J, Young J, Byars L, Nutt R. A combined PET/CT scanner for clinical oncology. J Nucl Med 2000;41:1369-1379. 2. Townsend DW, Carney JP, Yap JT, Hall NC. PET/CT Today and Tomorrow. J Nucl Med 2004;45:4S-14S. 3. Vogel WV, Oyen WJ, Barentsz JO, Kaanders JH, Corstens FH. PET/CT: Panacea, Redundancy, or Something in Between? J Nucl Med 2004;45:15S-24S. 4. Schoder H, Erdi YE, Larson SM, Yeung HW. PET/CT: a new imaging technology in nuclear medicine. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30:1419-1437. 5. Wu TH, Huang YH, Lee JJ, Wang SY, Wang SC, Su CT, Chen LK, Chu TC. Radiation exposure during transmission measurements: comparison between CT- and germanium-based techniques with a current PET scanner. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2004;31(1):38-43. 6. Townsend DW, Beyer T, Blodgett TM. PET/CT scanners: a hardware approach to image fusion. Semin Nucl Med 2003;33:193-204. 7. 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